申请/专利权人：河南师范大学

申请日：2017-12-21

公开（公告）日：2021-04-13

公开（公告）号：CN108047128B

主分类号：C07D213/06(20060101)

分类号：C07D213/06(20060101);C07D213/30(20060101);C07D213/08(20060101);C07D409/14(20060101);C07D213/26(20060101);C07D405/14(20060101)

优先权：

专利状态码：失效-未缴年费专利权终止

法律状态：2022.11.29#未缴年费专利权终止;2018.06.12#实质审查的生效;2018.05.18#公开

摘要：本发明公开了一种合成E‑2‑甲基‑4‑苯基‑6‑苯乙烯基取代吡啶化合物的方法，属于有机化学技术领域。以2E,3E‑4‑苯基丁‑3‑烯‑2‑酮‑O‑乙酰肟类化合物为原料，在亚硫酸氢钠和溴化亚铜存在下，反应溶剂中加热反应得到E‑2‑甲基‑4‑苯基‑6‑苯乙烯基取代吡啶化合物。本发明利用两分子2E,3E‑4‑苯基丁‑3‑烯‑2‑酮‑O‑乙酰肟，一步反应即可构建功能性多取代吡啶类化合物，反应收率高，底物适用范围广泛。

主权项：1.一种合成E-2-甲基-4-苯基-6-苯乙烯基取代吡啶化合物的方法，其特征在于，包括以下操作：将2E,3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-O-乙酰肟1在溴化亚铜和亚硫酸氢钠存在下，1,4-二氧六环中100℃反应得到E-2-甲基-4-苯基-6-苯乙烯基取代吡啶化合物2，反应方程式如下： 所述2E,3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-O-乙酰肟1、溴化亚铜与亚硫酸氢钠摩尔比为1：0.05：1.5。

全文数据：一种合成E-2-甲基-4-苯基-6-苯乙烯基取代吡啶化合物的方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种合成E-2-甲基-4-苯基-6-苯乙烯基取代吡啶化合物的方法。背景技术[0002]吡啶作为一种重要的含氮杂环，存在于多种重要的化合物中，包括吖嗪、维生素烟酸、吡哆醇。它不仅是化学品和药物的前体，也是重要的助染剂和变性剂。吡啶衍生物是众多化合物的母体或片段结构，其构成了天然产物、功能材料、药物化学中的一类重要组成部分。正是由于其在各领域中的潜在应用前景，从而引起了科学家的重视与关注，并对此进行了大量研究，取得了众多有价值的科研成果。[0003]吡啶衍生物的合成，尤其是取代的吡啶化合物，通常采用传统的交叉偶联反应，如金属催化的吡啶卤化物的反应，现有技术中已有诸多相关报道。传统的方法或工艺中均或多或少的存在诸多缺陷，例如：（1采用昂贵的金属有机试剂、特殊的膦配体等，成本高昂，不利于工业化生产；（2需要高温、多步反应，条件苛刻，限制了反应的实际应用；（3产率、选择性仍不够高，有待进一步改进等等。因此，对于开发一种采用廉价催化剂、操作简便、成本低、收率高的取代吡啶衍生物的合成工艺，成为广大科研工作者的目标所在，其不但具有迫切的研究价值，也具有良好的经济效益和工业应用潜力。发明内容[0004]为了克服上述所指出的诸多缺陷，进而寻求合成取代吡啶化合物的简便方法，本发明公开了一种简单、有效、便捷合成E-2-甲基-4-苯基-6-苯乙烯基取代吡啶化合物的方法。从简单易得的试剂出发，经由简便的操作步骤，在温和的反应条件下，经过一步反应即可得到E-2-甲基-4-苯基-6-苯乙烯基取代的吡啶化合物的方法，避免了传统合成方法原料复杂、条件苛刻等弊端，成功合成了多官能化吡啶。[0005]—种合成E-2-甲基-4-苯基-6-苯乙烯基取代吡啶化合物的方法，本发明采用的技术方案，其特征在于，包括以下操作:将2E，3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-0-乙酰肟1、在铜催化剂和亚硫酸氢钠存在下，有机溶剂中加热反应得到E-2-甲基-4-苯基-6-苯乙烯基取代吡啶化合物2。[0007]其中：[0008]Ar选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-叔丁基苯基、2，4_二甲基苯基、3，4_二甲基苯基、2，4，6_三甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基，3-氣苯基、3_氣苯基、2_甲氧基苯基，2_氣苯基、2_氣苯基、联苯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基。[0009]进一步地，所述铜催化剂为溴化亚铜。所述加热反应时，温度控制在60-150°C，优选80-120°C。[0010]进一步地，所述反应溶剂选自1，4-二氧六环、甲苯、氯苯、乙腈、THF、DMAC、DMF或NMP;进一步地，在使用1-4当量的亚硫酸氢钠做为还原剂时，反应能达到很好的促进效果。[0011]进一步地，反应在惰性气体保护下进行，优选氮气保护。[0012]进一步地，为了更好的理解本发明，以Ar=苯基为底物进行条件优化为例:在氮气气氛下，将〇.6mmol2E，3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-0-乙酰肟I、0.9mmol亚硫酸氢钠、0.03mmol溴化亚铜和2mL1,4-二氧六环依次加入到Schlenk反应管中，在IKA恒温磁力搅拌器）中恒温加热至l〇〇°C搅拌反应12h。反应结束后，冷却至室温，用20mL乙酸乙酯将反应液转移出来，减压旋蒸制样，经过柱层析分离得到目标产物2，收率68%，改变其它反应条件时，结果如下：[0014]在上述反应中，改变反应条件时，结果如下：[0015]1将溴化亚铜的量更换至0.015臟〇1和0.06臟〇1时，分离收率分别为39%和52%。[0016]2将亚硫酸氢钠的量更换至0.6111111〇1和1.2111111〇1时，分离收率分别为45%和57%。采用亚硫酸钠替换亚硫酸氢钠时，没有检测到反应产物。[0017]3采用氯化亚铜、碘化亚铜、溴化铜、醋酸铜、乙酰丙酮铜或溴化亚铜体系时，分离收率分别为45%、46%、52%、30%、47%、68%。[0018]4采用其它反应溶剂，如甲苯、氯苯、乙腈、1，4_二氧六环、THF、DMAC、DMF或NMP时，产率分别为45%、59%、43%、68%、54%、47%、55%、29%。[0019]5反应温度为80°C、90°C、120°C、130°C时，反应收率分别对应为40%，64%，41%和45%。[0020]为了进一步理解反应机理，做了如下对比试验：[0022]推测反应机理如下：[0024]一分子反应物2E，3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-0-乙酰肟化合物在铜催化剂的条件下，N-O键断裂形成氮自由基，含氮自由基前体进攻另一分子的不饱和键受体，然后通过还原消除，氧化加成得到目标产物。[0025]发明有益效果：[0026]1本发明方法实验步骤少，技术难度低，条件温和，易于操作。本发明方法避免了使用多步反应的过程，反应一步即可完成。[0027]2本发明实现了一种反应物既可以做自由基前体，又可以做自由基受体，解决了含氮自由基进攻不饱和键的环加成选择性加成。具体实施例：[0028]通过以下实例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。[0029]本实施例1-9研究了多种苯环被吸电子基和供电子基取代，以及萘和杂环取代的2E，3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-0-乙酰肟化合物自身偶联反应。[0030]根据以上实验可以发现，该反应对苯环的烷基、甲氧基、氟代、氯代、溴代等取代基以及杂环均有广泛的底物适应性，得到了较高产率的对应目标产物。[0031]代表性反应过程操作如下：[0032]在氮气气氛下，将0.6mmol2E，3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-0-乙酰肟化合物1、0.9!11111〇1亚硫酸氢钠、0.031]11]1〇1溴化亚铜和21111^1，4-二氧六环依次加入到3〇1116111^反应管中，在IKA恒温磁力搅拌器）中恒温加热至HKTC搅拌反应12h。反应结束后，冷却至室温，用20mL乙酸乙酯将反应液转移出来，减压旋蒸制样，经过柱层析分离得到目标产物2a-2i。反应方程式如下：[0037]实施例I:E-2-甲基-4-苯基-6-苯乙烯基吡啶2a[0039]在氮气气氛下，将0.6mmol2E，3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-0-乙酰肟类化合物la、0.9!11111〇1亚硫酸氢钠、0.031]11]1〇1溴化亚铜和21111^1，4-二氧六环依次加入到3〇1116111^反应管中，在IKA中恒温加热至100°C搅拌反应12h。反应结束后，冷却至室温，用20mL乙酸乙酯将反应液转移出来，减压旋蒸制样，经过柱层析分离得到目标产物2a68%。该化合物的表征数据如下=1HNMR600MHz，CDC13:7.65dd，J=12.0,6.0Hz，3H，7.60d，J=6.0Hz，2H,7.49t,J=9.0Hz,2H,7.43t,J=6.OHz,2H,7.37t,J=6.OHz,2H,7.29t,J=6.OHz,1H,7.24dd，J=12.0,6.0Hz,2H,2.65s，3H;13CNMR101MHz,CDCl3:158.8,155.7,149.3,138.7.136.8.132.6.129.0.128.9.128.7.128.5.128.2.127.1.127.1.119.9.117.2.24.8;HRMS,calculatedforC20Hi8NM+H+:272.1434,found:272.1433.[0040]实施例2:E-2-甲基-6-4-甲基苯乙烯基-4-对甲苯基吡啶2b[0042]在氮气气氛下，将0.6mmol2E，3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-0-乙酰肟类化合物lb、0.9!11111〇1亚硫酸氢钠、0.031]11]1〇1溴化亚铜和21111^1，4-二氧六环依次加入到3〇1116111^反应管中，在IKA中恒温加热至100°C搅拌反应12h。反应结束后，冷却至室温，用20mL乙酸乙酯将反应液转移出来，减压旋蒸制样，经过柱层析分离得到目标产物2b59%。[0043]实施例3:E-4-4-甲氧基苯基-2-4-甲氧基苯乙烯基-6-甲基吡啶2c[0045]在氮气气氛下，将0.6mmol2E，3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-0-乙酰肟类化合物lc、0.9!11111〇1亚硫酸氢钠、0.031]11]1〇1溴化亚铜和21111^1，4-二氧六环依次加入到3〇1116111^反应管中，在IKA中恒温加热至100°C搅拌反应12h。反应结束后，冷却至室温，用20mL乙酸乙酯将反应液转移出来，减压旋蒸制样，经过柱层析分离得到目标产物2c63%。该化合物的表征数据如下：111匪1?4001抱，0：13:7.63-7.53111，5!1，7.398，1!1，7.18-7.08111，2!1，7.02-7.00m，2H,6.91d，J=8.0Hz，2H,3.87s，3H,3.84s，3H,2.63s，3H;13C匪R151MHz,CDCl3:160.4,159.8,158.5,155.9,148.7,132.1,131.0,130.5,129.6,128.4，128.2.128.0.126.4.119.0.116.4.114.4.114.3.114.2.113.7.55.4.55.3.24.7；HRMS,calculatedforC22H22NO2M+H+:332.1645,found:332.1643.[0046]实施例4:E-2-甲基-4-萘-2-基-6-2-萘-2-基）乙烯基吡啶2d[0048]在氮气气氛下，将0.6mmol2E，3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-0-乙酰肟类化合物ld、0.9!11111〇1亚硫酸氢钠、0.031]11]1〇1溴化亚铜和21111^1，4-二氧六环依次加入到3〇1116111^反应管中，在IKA中恒温加热至100°C搅拌反应12h。反应结束后，冷却至室温，用20mL乙酸乙酯将反应液转移出来，减压旋蒸制样，经过柱层析分离得到目标产物2d89%。该化合物的表征数据如下=1HNMR400MHz，CDC13:8.15s，lH,7.98-7.94m，3H,7.91-7.78m，7H，7.62s，1H,7.57-7.44m，4H,7.42-7.38m，2H,2.71s，3H;13C匪R101MHz，CDC13:158.9,155.8,149.2,135.9,134.4,133.7,133.5,133.4,133.4,132.8,128.8,128.8,128.4，128.4,128.2,127.7,127.7,126.7,126.7,126.4,126.2,124.7,123.8,120.I,117.5,24.8;HRMS,calculatedforC28H22NM+H+:372.1747,found:372.1748.[0049]实施例5:E-2-甲基-4-噻吩-3-基-6-2-噻吩-3-基）乙烯基吡啶2e[0051]在氮气气氛下，将0.6mmol2E，3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-0-乙酰肟类化合物le、0.9!11111〇1亚硫酸氢钠、0.031]11]1〇1溴化亚铜和21111^1，4-二氧六环依次加入到3〇1116111^反应管中，在IKA中恒温加热至100°C搅拌反应12h。反应结束后，冷却至室温，用20mL乙酸乙酯将反应液转移出来，减压旋蒸制样，经过柱层析分离得到目标产物2e56%。该化合物的表征数据如下=1HNMR400MHz,CDCl3:7.66-7.62m，2H,7.44-7.37m，5H,7.33-7.31m，lH，7.20s，lH，7.04d，J=16.0Hz，lH,2.61s，3H;13CNMR101MHz，CDC13:158.8,155.8,143.5,139.9,139.7,128.3,126.9,126.7,126.3,125.9,125.2,124.1,122.8,118.9，116.1,24.7；HRMS,calculatedforCi6HwNS2M+H+:284.0562,found:284.0559.[0052]实施例6:E-4-三甲苯基-2-甲基-6-2,4,6-三甲基苯乙烯基吡啶2f[0054]在氮气气氛下，将0.6mmol2E，3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-0-乙酰肟类化合物lf、0.9!11111〇1亚硫酸氢钠、0.031]11]1〇1溴化亚铜和21111^1，4-二氧六环依次加入到3〇1116111^反应管中，在IKA中恒温加热至100°C搅拌反应12h。反应结束后，冷却至室温，用20mL乙酸乙酯将反应液转移出来，减压旋蒸制样，经过柱层析分离得到目标产物2f52%。[0055]实施例7:E-4-4-氟苯基-2-4-氟苯乙烯基-6-甲基吡啶2g[0057]在氮气气氛下，将0.6mmol2E，3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-0-乙酰肟类化合物lg、0.9!11111〇1亚硫酸氢钠、0.031]11]1〇1溴化亚铜和21111^1，4-二氧六环依次加入到3〇1116111^反应管中，在IKA中恒温加热至100°C搅拌反应12h。反应结束后，冷却至室温，用20mL乙酸乙酯将反应液转移出来，减压旋蒸制样，经过柱层析分离得到目标产物2g78%。该化合物的表征数据如下NMR400MHz，CDC13:7.62td，J=8.0,4.0Hz，3H，7.56td，J=6.0,4.0Hz，2H，7·36d，J=4.0Hz，lH,7.19-7.04m，6H,2.64s，3H;13CNMR151MHz,CDCl3:163.3Jcf=249Hz,162.7Jcf=248Hz,158.9,155.6,148.3,134.7Jcf=3.0Hz,132.9Jcf=3.0Hz,131.6,128.8Jcf=7.6Hz,128.7Jcf=7.6Hz,128.0Qcf=1.5Hz,119.7,117.1,116.OQcf=21.1Hz,115.7Jcf=21.1Hz,24.8；HRMS,calculatedforC20Hi6NF2M+H+:308.1245,found:308.1252.[0058]实施例8:E-4-呋喃-2-基-2-2-呋喃-2-基）乙烯基-6-甲基吡啶2h[0060]在氮气气氛下，将0.6mmol2E，3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-0-乙酰肟类化合物lh、0.9!11111〇1亚硫酸氢钠、0.031]11]1〇1溴化亚铜和21111^1，4-二氧六环依次加入到3〇1116111^反应管中，在IKA中恒温加热至100°C搅拌反应12h。反应结束后，冷却至室温，用20mL乙酸乙酯将反应液转移出来，减压旋蒸制样，经过柱层析分离得到目标产物2h44%。[0061]实施例9:E-4-苯并[b]噻吩-2-基-2-2-苯并[b]噻吩-2-基）乙烯基-6-甲基吡啶2i[0063]在氮气气氛下，将0.6mmol2E，3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-0-乙酰肟类化合物li、0.9!11111〇1亚硫酸氢钠、0.031]11]1〇1溴化亚铜和21111^1，4-二氧六环依次加入到3〇1116111^反应管中，在IKA中恒温加热至100°C搅拌反应12h。反应结束后，冷却至室温，用20mL乙酸乙酯将反应液转移出来，减压旋蒸制样，经过柱层析分离得到目标产物2i74%。该化合物的表征数据如下NMR400MHz，CDC13:7.92d，J=16.0Hz，lH,7.87-7.85m，lH,7.80td，J=8·0,4·0Ηζ，2Η,7.75-7.71m，2H,7.45s，lH,7.39-7.37m，3H,7.33-7.31m，3H,7.07d，J=16.0Hz，lH,2.65s，3H;13CNMR151MHz,CDCl3:159.2,155.1,142.3,142.2，141.3,140.2,140.I,139.8,139.4,129.8,126.6,125.4,125.2,125.I,124.9,124.6，124.2,123.7,122.5,122.3,121.9,118.8,116.6,24.8；HRMS,calculatedforC24Hi8NS2M+H+:384.0875,found:384.0884.[0064]以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

权利要求：1.一种合成E-2-甲基-4-苯基-6-苯乙烯基取代吡啶化合物的方法，其特征在于，包括以下操作：将2E，3E_4_苯基丁_3_稀_2_酮-〇-乙酰H亏1、在铜催化剂和亚硫酸氢钠存在下，有机溶剂中加热反应得到E-2-甲基-4-苯基-6-苯乙烯基取代吡啶化合物2，反应方程式如下：Q2.根据权利要求1一种合成E-2-甲基-4-苯基-6-苯乙烯基取代吡啶化合物的方法，其特征在于:所述Ar选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-叔丁基苯基、1，4_二甲基苯基、3，4_二甲基苯基、2,4,6_三甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基，3_氣苯基、3_氯苯基、2_甲氧基苯基，2_氣苯基、2_氯苯基、联苯基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基或苯并呋喃基。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述铜催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、溴化铜、醋酸铜、乙酰丙酮铜中的任意一种。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述有机溶剂为四氢呋喃、1，4_二氧六环、甲苯、氯苯、乙腈、01^、匪?、01^0、0嫩：中的任何一种。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述2E，3E-4-苯基丁-3-烯-2-酮-O-乙酰、铜催化剂与亚硫酸氢钠摩尔比为1:〇.05-1:1-5。6.根据权利要求1所述的合成方法:所述加热反应时，温度控制在60-150°C。7.根据权利要求1所述的合成方法:所述反应在惰性气体保护下进行。

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