申请/专利权人：葛兰素史克知识产权开发有限公司

申请日：2016-05-31

公开（公告）日：2021-04-13

公开（公告）号：CN107660204B

主分类号：C07D413/14(20060101)

分类号：C07D413/14(20060101)

优先权：["20150602 GB 1509492.3"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.04.13#授权;2018.03.06#实质审查的生效;2018.02.02#公开

摘要：本发明提供了用于制备式IV化合物及其盐的新方法、新中间体及其新的盐和多晶型物。

主权项：1.用于制备式IV化合物或其盐的方法 其中R1是，和R2是；或R1是，和R2是；所述方法包括:a在钯催化剂存在下，使式VII化合物或其盐与式X化合物或其盐反应 其中R1a是或， 其中X是卤素并且P是保护基，得到式XI化合物或其盐 其中R1a和P如上面所定义，随后将式XI化合物或其盐转化成式IV化合物或其盐，b在催化剂系统存在下使式XI化合物或其盐与硼基化试剂反应，得到式XII化合物或其盐 其中R1a和P如上面所定义，随后将式XII化合物或其盐转化成式IV化合物或其盐，c在钯催化剂存在下，使式XII化合物或其盐与式XIV化合物或其盐反应 其中R2如上面所定义并且X1是卤素，得到式XIII化合物或其盐 其中R1a、R2和P如上面所定义，随后将式XIII化合物或其盐转化成式IV化合物或其盐，和d使式XIII化合物或其盐与还原剂反应，然后脱保护。

全文数据：制备吲唑衍生物的方法发明领域[0001]本发明涉及用于制备化合物及其盐的新方法，所述化合物是磷酸肌醇3’OH激酶δ亚型ΡΙ3Κδ的活性或功能的抑制剂;新中间体;及其新的盐和多晶型物。[0002]发明背景国际专利申请PCTEP2010055666公开号W02010125082描述了具有通式（I的化合物：其中R1是9-或10-元二环杂芳基，其中所述9-或10-元二环杂芳基含有1-3个独立地选自氧和氮的杂原子并且任选地被-6烷基、C3-6环烷基、卤素、-CN或-NHSO2R5’取代，或任选地被一个或两个独立地选自Cu烷基、-0R6’、卤素和-NHSO2R7’的取代基取代的吡啶基；R2和R3与它们所连接的氮原子一起连接形成6-或7-元杂环基，其中所述6-或7-元杂环基任选地含有一个氧原子或一个另外的氮原子并且任选地被一个或两个独立地选自Ch烷基的取代基取代；R4’是氢或甲基；R6’是氢或烧基;和R5’和R7’各自独立地是Cm烷基或任选地被一个或两个独立地选自卤素的取代基取代的苯基；及其盐。[0003]冊2010125082的实施例描述了6-1丑-吲哚-4-基）-4-5-{[4-1-甲基乙基）-1_哌嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基-Lff-吲唑的制备，其可以由式（II代表：其在下文中称为“化合物A”及其盐酸盐，以及^V-[5-[4-5-{[2i?，6S-2，6-二甲基-4-吗啉基]甲基}-I，3-噁唑-2-基-Lff-吲唑-6-基]-2-甲基氧基-3-吡啶基]甲磺酰胺的制备，其可以由式III代表：其在下文中称为“化合物B”及其R-扁桃酸盐。[0004]国际专利申请PCTEP2011068604公开号W02012055846描述了化合物A的新的多晶型物和化合物A的盐及其多晶型物，其制备方法，包含它们的药物组合物及其在治疗各种病症中的用途。[0005]国际专利申请PCTEP2011065419公开号W02012032067描述了化合物B的新的多晶型物和盐，其制备方法，包含它们的药物组合物及其在治疗各种病症中的用途。[0006]W02010125082、W02012055846和W02012032067中描述的用于制备化合物A和B的方法不适合于以商业规模制备化合物。例如，所述方法之一在关键的噁唑-吲唑偶联步骤中使用锡烷试剂。锡烷试剂通常是有毒的和对环境有害的。在W02012055846中描述了避免使用锡烷试剂的替代方法。然而，该方法需要大量的步骤，从昂贵的起始原料开始并且具有差的总广率。[0007]因此，仍然需要开发可适合用于商业规模的用于制备化合物A和B的改进的方法。[0008]发明概述本发明提供了用于制备式IV化合物及其盐的新方法其中R1和R2如下所定义，新的中间体及其新的盐和多晶型物。[0009]附图简要说明附图1展示了6-1丑-吲哚-4-基-4-5-{[4-1-甲基乙基-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基-Lff-吲唑苯甲酸盐的多晶型物的X射线粉末衍射XRPD图。[0010]发明详述本发明提供了与方法有关的多个方面，所述方法总结在以下方案1中：因此，一方面，本发明提供了用于制备式IV化合物及其盐的方法其中R1是，和所述方法包括：a在钯催化剂存在下，使式VII化合物或其盐与式⑵化合物或其盐反应其中X是卤素并且P是保护基，得到式XI化合物或其盐其中Rla和卩如上面所定义，随后将式XI化合物或其盐转化成式IV化合物或其盐，b在催化剂系统存在下，使式XI化合物或其盐与硼基化试剂反应，得到式XII化合物或其盐其中Rla和卩如上面所定义，随后将式XII化合物或其盐转化成式（IV化合物或其盐，C在钯催化剂存在下，使式XII化合物或其盐与式XIV化合物或其盐反应其中R2如上面所定义并且X1是卤素，得到式XIII化合物或其盐其中Rla、R2和P如上面所定义，随后将式XIII化合物或其盐转化成式IV化合物或其盐，和或d使式XIII化合物或其盐与还原剂反应，然后脱保护。[0011]本发明提供了用于制备式IV化合物的方法，其包括步骤a至d中的至少一个。本发明的方法可以包括步骤a、b、c和d中的所有四个步骤或一个、两个或三个步骤。[0012]在一个实施方案中，R1是并且R2是使得通过本发明的方法制备的式IV化合物或其盐是化合物A或其盐。[0013]在另一个实施方案中，R1是并且R2是，使得通过本发明的方法制备的式IV化合物或其盐是化合物B或其盐。[0014]可根据本发明制备的化合物A和B的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐例如半富马酸盐）、苹果酸盐、酒石酸盐、梓檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐p-aminosalieyelate、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐例如半琥珀酸盐）、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐例如半双羟萘酸盐）、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐（estolate、甲烷磺酸盐（甲磺酸盐）、乙烷磺酸盐（乙磺酸盐）、2_轻基乙烧磺酸盐、苯磺酸盐benzenesulfonate苯磺酸盐besylate、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐p-toluenesulfonate甲苯磺酸盐tosylate、萘-2-磺酸盐、萘二磺酸盐例如半萘二磺酸盐）、均三甲苯磺酸盐、联苯二磺酸盐例如半联苯二磺酸盐）、肉桂酸盐例如半肉桂酸盐）、癸二酸盐例如半癸二酸盐）、均苯四甲酸盐例如半均苯四甲酸盐和苯二丙烯酸盐例如半苯二丙烯酸盐）。[0015]在一个实施方案中，本发明的方法可用于制备化合物A的半琥珀酸盐。在另一个实施方案中，本发明的方法可用于制备化合物A的苯甲酸盐。化合物A的苯甲酸盐具有某些性质，所述性质可以使其特别适合于作为吸入药物的开发，特别是其具有在模拟肺液中的合适的溶解度、良好的化学和物理稳定性以及合适的吸湿性。因此，6-Lff-吲哚-4-基）ΐ{[4-1-甲基乙基-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基-Lff-吲唑苯甲酸盐形成了本发明的另一方面。[0016]在本发明范围内还包括6-1丑-吲哚-4-基-4-5-{[4-1-甲基乙基-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基）-Lff-吲唑苯甲酸盐的任何溶剂合物如水合物、络合物和多晶型形式。6-1丑_吲哚-4-基-4-5-{[4-1-甲基乙基-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基-Lff-吲唑苯甲酸盐可以以结晶或非结晶形式存在，或以其混合物形式存在。对于结晶形式的盐，技术人员将理解可以形成药学上可接受的溶剂合物，其中溶剂分子在结晶期间结合到晶格中。溶剂合物可以包括非水溶剂如乙醇、异丙醇、DMS0、乙酸、乙醇胺和EtOAc，或者它们可以包含水作为结合到晶格中的溶剂。其中水是结合到晶格中的溶剂的溶剂合物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。如技术人员将理解的，水的量可以取决于条件，例如湿度。例如，随着湿度降低，水的量可以减少，并且随着湿度的增加，水的量可以增加。水的量的这种变化包括在本发明的范围内。[0017]在一个实施方案中，本发明提供了6-1H-吲哚-4-基-4-5-{[4-α-甲基乙基-1-哌嗪基]甲基}-1，3_噁唑-2-基-IH-吲唑苯甲酸盐的多晶型物，其特征在于其提供了包含在约6.7和或约8.7和或约11.6和或约12.9和或约13.3和或约16.2处的峰（°2Θ的XRH图。[0018]在一个实施方案中，本发明提供了6-1H-吲哚-4-基-4-5-{[4-1-甲基乙基-1-哌嗪基]甲基}-l，3-噁唑-2-基-IH-吲唑苯甲酸盐的多晶型物，其特征在于其提供了包含在约6.7、约8.7、约11.6、约12.9、约13.3和约16.2处的峰（°2Θ的XRTO图。[0019]在另一个实施方案中，本发明提供了6-1Η-吲哚-4-基）-4-5-{[4-1-甲基乙基-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基-IH-吲唑苯甲酸盐的多晶型物，其特征在于其提供了包含基本上如表1中所示的峰的XRI3D图。[0020]在另一个实施方案中，本发明提供了6-1H-吲哚-4-基）-4-5-{[4-1-甲基乙基-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基-IH-吲唑苯甲酸盐的多晶型物，其特征在于其提供了基本上根据图1的XRTO图。[0021]当本文指出在给定值处存在XRPD图中的峰时，通常意味着峰在所引用的值的土0.2内，例如在所引用的值的±0.1内。[0022]在另一方面，本发明提供了用于制备式XI化合物及其盐的方法其中1^是，并且P是保护基，所述方法包括在钯催化剂存在下，使式VII化合物或其盐与式〇化合物或其盐反应其中R1In上面所定义，其中X是卤素并且P如上面所定义。[0023]在另一方面，本发明提供了用于制备式IV化合物及其盐的方法所述方法包括在钯催化剂存在下，使式VII化合物或其盐与式OO化合物或其盐反应其中R1In上面所定义，其中X和P如上面所定义，得到式XI化合物或其盐其中Rla和卩如上面所定义，随后将式XI化合物或其盐转化成式（IV化合物或其盐。[0024]在一个实施方案中，1?13是在另一个实施方案中，1?13是[0025]保护基P可以是在例如Wuts和Greene的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileySons中描述的任何合适的保护基。在一个实施方案中，保护基是四氛比喃_2_基。[0026]在一个实施方案中，X是氯。在另一个实施方案中，X是溴。[0027]用于形成上述式XI化合物的钯催化剂可以是任何合适的钯催化剂络合物，例如具有合适的配位体的钯络合物。配位体可以是，例如，BuchwaId配位体如XPhos2-二环己基膦基-三异丙基联苯或RuPhos2-二环己基膦基-2^6'-二异丙氧基联苯）。在一个实施方案中，钯催化剂是具有XPhos的钯络合物。[0028]式（VII化合物或其盐可以如下从卩惡卩坐-5-甲酸乙酯（61:1171〇132〇16-5-carboxylicacid，BP式V化合物或其盐制备：将其水解，得到噁唑-5-甲酸，即式VI化合物或其盐随后用1-异丙基哌嗪或2i?，6S-2,6-二甲基吗啉胺化。[0029]可替代地，式VII化合物或其盐可以通过在酶存在下用1-异丙基）哌嗪或（2i?，6S-2,6-二甲基吗啉处理噁唑-5-甲酸乙酯而直接制备。在一个实施方案中，所述酶是冻干的脂肪酶TL。[0030]式X化合物或其盐可以如下制备:使式VIII化合物或其盐与亚硝酸异戊酯反应，随后进行保护其中X如上面所定义。[0031]可替代地，在另一方面，本发明提供了用于制备式XI化合物及其盐的方法其中Rla是和P如上面所定义，所述方法包括在钯催化剂存在下，使式Va化合物或其盐与式00化合物或其盐反应其中护是^烷基如乙基（以得到如上面所定义的式V化合物），其中X是卤素并且P如上面所定义，随后水解并用1-异丙基哌嗪或2R，6S-2,6-二甲基吗啉胺化。[0032]在另一方面，本发明提供了用于制备式IV化合物及其盐的方法其中R1和R2如上面所定义，所述方法包括在钯催化剂存在下，使式Va化合物或其盐与式〇化合物或其盐反应其中R3如上面所定义，其中X和P如上面所定义，随后水解并用1-异丙基）哌嗪或（2R，6S-2,6-二甲基吗啉胺化，得到式XI化合物或其盐其中Rla和卩如上面所定义，随后将式XI化合物或其盐转化成式（IV化合物或其盐。[0033]在另一方面，本发明提供了用于制备式XII化合物及其盐的方法其中R1IPP如上面所定义，所述方法包括在催化剂系统存在下，使式XI化合物或其盐与硼基化试剂反应其中Rla和?如上面所定义。[0034]在另一方面，本发明提供了用于制备式IV化合物及其盐的方法其中R1和R2如上面所定义，所述方法包括在催化剂系统存在下，使式XI化合物或其盐与硼基化试剂反应其中Rla和卩如上面所定义，得到式XII化合物或其盐其中Rla和卩如上面所定义，随后将式XII化合物或其盐转化成式（IV化合物或其盐。[0035]根据本发明使用的硼基化试剂可以是任何合适的硼基化试剂，例如频哪醇硼烷。[0036]根据本发明使用的催化剂系统可以是任何合适的催化剂系统，例如铱、镍、铁、铑或钴催化剂系统。合适的催化剂系统描述于例如Chem.Commun.,2015，51，6508-6511;J.Am.Chem.Soc.，2013，135，17258-17261;和J.Am.Chem.Soc.，2014，136，4133-4136中。在一个实施方案中，催化剂系统是铱催化剂系统，例如（1，5-环辛二烯）（甲氧基铱I二聚体。[0037]在另一方面，本发明提供了用于制备式XIII化合物及其盐的方法其中Rla、R2和P如上面所定义，所述方法包括在钯催化剂存在下，使式XII化合物或其盐与式XIV化合物或其盐反应其中Rla和?如上面所定义，其中R2如上面所定义并且X1是卤素。[0038]在另一方面，本发明提供了用于制备式（IV化合物及其盐的方法其中R1和R2如上面所定义，所述方法包括在钯催化剂存在下，使式XII化合物与式XIV化合物反应其中Rla和?如上面所定义，其中R2如上面所定义并且X1是卤素，得到式XIII化合物其中Rla、R2和P如上面所定义，随后将式XIII化合物或其盐转化成式IV化合物或其盐。[0039]在一个实施方案中，X1是氯。在另一个实施方案中，X1是溴。[0040]用于形成上述式XIII化合物的钯催化剂可以是任何合适的钯催化剂络合物，例如具有合适的配位体的钯络合物。配位体可以是，例如，Buchwald配位体如XPhos2-二环己基膦基-2'，4'，6'-三异丙基联苯或三环己基膦。在一个实施方案中，钯催化剂是具有XPhos的钯络合物。[0041]另一方面，本发明提供了用于制备式IV化合物及其盐的方法其中R1和R2如上面所定义，所述方法包括使式XIII化合物或其盐与还原剂反应，然后脱保护其中Rla、R2和P如上面所定义。[0042]还原剂可以是任何合适的还原剂如氢化物，例如氢化铝锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝DIBAL或双2-甲氧基乙氧基氢化铝钠Red-AI。在一个实施方案中，还原剂是氢化铝锂。[0043]如本领域技术人员将理解的那样，脱保护所需的条件将取决于保护基的性质。如果使用的保护基是四氢-2-吡喃-2-基，则其可以在酸性条件下除去。式VII、（XI、（XII和XIII的中间体化合物是新的，因此所述化合物及其盐形成了本发明的另一方面。[0044]在一个实施方案中，本发明提供了式（VII化合物或其盐，其中1?13是[0045]在另一个实施方案中，本发明提供了式（XI化合物或其盐，其中1?13是并且P是四氢-2丑_吡喃-2-基。[0046]在另一个实施方案中，本发明提供了式（XII化合物或其盐，其中1?13是并且P是四氢-2丑_吡喃-2-基。[0047]在另一个实施方案中，本发明提供了式（XIII化合物或其盐，其中1?13是，R2是并且P是四氛HR比喃-2-基。[0048]本发明的具体实施方案在下面的方案2中示出，并且在以下实施例中详细描述，其仅用于说明，而不是意图以任何方式限制本发明的范围。[0049]如本文所使用的，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例与在当代科学文南犬，例如，JooftheAmericanChemicalSociety或JournalofBiological中使用的那些是一致的。除非另有说明，否则所有起始原料均得自商业供应商并且未经进一步纯化地使用。具体来说，可以在实施例和整个说明书中使用以下缩写：Ac乙酰基COD1,5-环辛二烯CPME环戊基甲基醚DHP3，4_二氢-2-吡喃DMSO二甲基亚砜Et乙基EtOAc乙酸乙酯g克h小时IPA异丙醇iPr异丙基HPLC高效液相色谱法kg千克L升Me甲基Mg_克MIBK甲基异丁基酮Min分钟ml毫升mol摩尔mmol毫摩尔Pin频哪醇RuPhos2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯Rt保留时间TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TMS三甲基甲硅烷XPhos2-—环己基勝基_2',4，6-二异丙基联苯XRPDX射线粉末衍射。实施例[0050]中间体1P,惡挫_5_甲酸将氢氧化锂一水合物的水溶液（由将49.44kg氢氧化锂一水合物溶解于319kg水中制备的124.5kg溶液，398mol加入到5-噁唑甲酸乙酯（54kg，382.7mol于水（54kg中的溶液中（保持温度低于25°C。将反应搅拌6.5h，然后加入浓HCl水溶液64.8kg保持温度低于25°C，将结晶冷却至5°C并保持Ih。将产物滤出，用冷水88kg洗涤，然后用异丙醇（171kg洗涤并在50°C真空干燥，得到标题化合物37.88kg，87.5%。[0051]1HNMR400MHz,DMSO-J6δppm13.68br.s.，IΗ，8.59s，IΗ和7·88s，IΗ〇[0052]中间体24-异丙基哌嗪-1-基）（噁唑-5-基）甲酮方法A将草酰氯47.7kg，375.8mol加入到噁唑-5-甲酸32.88kg，290.8mol于乙酸异丙酯（144kg中的溶液中（保持温度在52-58°C。将温度升至58.5°C，搅拌5h，然后冷却至20°C。将反应混合物加入到1-异丙基哌嗪41kg,319.8mol和碳酸钾（118.4kg于乙酸异丙酯（348kg和水（103kg中的溶液中（保持温度低于25°C。将反应搅拌15min，将温度升至33°C并将有机相用水（191kg洗涤，减压浓缩至95L并冷却至20°C。加入正庚烷（157kg并将结晶搅拌2h，并将产物滤出，用正庚烷（157kg洗涤并40°C真空干燥，得至銜题化合#57·14kg，88·0%。[0053]1HMffi400MHz，CDCl3-ciSppm7.94s，lH，7.56s，lH，3.9h3.73m,4Η,2.75spt·，J=6.5Hz,IΗ,2.63-2.52m,4Η和1.06d，J=6.6Hz，6Η〇[0054]方法B将1-异丙基哌嗪（1.06g,8.24mmol和卩惡挫-5-甲酸乙酯（1.16g,8.24mmol加入至IJ5A分子筛8.0g于环戊基甲基醚40mL中的悬浮液中并在55°C搅拌Ih。加入冻干的脂肪酶TL2.0g，将反应混合物搅拌28.75h，然后通过玻璃纤维纸过滤，用环戊基甲基醚3X6mL彻底洗涤。将合并的滤液和洗涤液减压浓缩并将粗残余物在甲基环己烷6mL中再浆化，滤出，用甲基环己烷2X5mL洗涤并真空干燥，得到标题化合#1.40g，76%〇[0055]中间体34-氯-Iff-吲唑在25°C将乙酸酐69kg，675.9mol加入到3-氯-2-甲基苯胺30kg，211.9mol、乙酸钾（25kg，254.7mol和甲基四氢呋喃（302L的搅拌的浆料中，然后搅拌2h。将亚硝酸异戊酯44.5kg，379.9mol加入到浆料中并将内容物加热至73°C保持18h。将浆料冷却至20°C，然后加入水90L，并将反应冷却至5°C。加入NaOH的水溶液（105L，32%ww，将溶液加热至40°C并搅拌2h。除去下面的水相并将有机层用水（150L洗涤，然后用盐水18kg于90L水中）洗涤。通过常压蒸馏将有机层浓缩至90L并通过常压蒸馏进行至正庚烷的溶剂交换，达到240L的最终体积。将浆料冷却至7°C，搅拌2h并通过过滤分离固体。将滤饼用庚烷2X60L洗涤并真空干燥，得至1摘?题化合#23.6kg，73%。[0056]1HNMR400MHz，MeOD-cUδ=8.08s,1Η,7.48d,=8.6Hz,1Η,7.33dd,=7.5,8.4Hz,1Η,7.14d,=7.3Hz,1ΗHPLCr.t-1.94min〇[0057]中间体44-氯-1-四氢-2Η-吡喃-2-基-IH-吲唑将三氟乙酸（3.5kg，30.7mol加入到4-氯-1丑-吲唑（23kg，15.1mol和3,4-二氢-2丑-吡喃43.1kg，512.7mol于乙酸乙酯（235L中的溶液中。将反应混合物加热至80°C保持4h，然后冷却至23°C，加入三乙胺（3.2kg，31.6mol并搅拌30min。使用常压蒸馏将溶剂交换成异丙醇，达到138L的最终体积。将溶液冷却至55°C并加入水（138L保持温度）。将溶液冷却至42°C并加入晶种（8g，然后冷却至30°C，保持10h，并加入水46L，冷却至18°C，并将浆料搅拌2h，然后滤出，用6:1vv水2-丙醇2X46L洗涤并在50°：真空干燥，得至1摘?题化合#28.81^，80.7%。[0058]1HNMR500MHz，DMS〇-d6δ=8.18s,1Η,7.74d,=8.5Hz,1Η,7.42dd,=7.5,8.4Hz,1Η,7.27d,=7.3Hz,1Η,5.88dd,=2.5,9.5Hz,1Η,3.90-3.85m,1Η,3.79-3.70m,1Η,2.44-2.35m,1Η,2.07-1.95m，2Η，1.81-1.69m，1Η，1.64-1.53m，2Η。[0059]中间体54-异丙基哌嗪-1-基）（2-1-泗氢-2ff-吡喃-2-基-Iff-吲唑-4-基噁唑-5-基）甲酮方法A将氯化钯（0.74kg,4.2mol和XPhos4.36kg,9.1mol悬浮于环戊基甲基醚372L中。加入4-氯-卜（四氢-2丑-吡喃-2-基）-1丑-吲唑（36kg，152.1mol、（4-异丙基哌嗪-1-基）（噁唑-5-基）甲酮（34.78kg，155.8mol和碳酸钾（325目，35.64kg，257.9mol并用环戊基甲基醚2.58kg漂洗。加入溶解于环戊基甲基醚（10L中的新戊酸溶液9.294kg，91.0mol，随后用环戊基甲基醚（10L漂洗一次。将反应真空脱气并用氮气回填三次，然后加热至回流保持5h并将内容物冷却至40°C。将反应混合物用水（144L洗涤，然后用5%wv氯化钠水溶液（151.2kg洗涤并将有机相在大气压下浓缩至288L。将反应混合物过滤至另一容器中并将过滤器用环戊基甲基醚36L洗涤，然后在大气压下蒸馏至108L。将甲基环己烷（162L加入到容器保持温度在75°C中，然后将内容物冷却至62-65Γ并且加入在冷冻的甲基环己烷0.52L中浆化的（4-异丙基哌嗪-1-基）（2-1-四氢-2丑-吡喃-2-基-Lff-吲唑-4-基噁唑-5-基）甲酮（90g的晶种来结晶。将结晶在62°C保持30min，冷却至7°C，然后在7°C保持过夜。将产物滤出，用甲基环己烷2X72L洗涤并在真空烘箱中在50°C干燥，得到标题化合物57.2kg，88.9%。[0060]1HNMR400MHz，DMSO-I6δppm8.59s，1H，8.00d，J=8.6Hz,IΗ，7.95s,1H,7.91d,=7.3Hz,IH,7.62dd,=7.3,8.3Hz,1H,5.97dd,=2.0,9.5Hz,1H,4.03-3.85m,1H,3.84-3.70m,1H,3.66br.s.,4H,2.72spt.,=6.5Hz,IH,2.57-2.40m,5H,2.11-1.96m,2H,1.85-1.68m,1H,1.68-1.47m,2H,0.99d,J=6.4Hz,6H。[0061]方法B将4-氯-1-四氢-2-吡喃-2-基-Lff-吲唑（10g,42.2mmol、（4-异丙基哌嗪-I-基）噁唑-5-基）甲酮（9.67g,43.3mmol、碳酸钾（325目，9.93g,71.8mmol和新戊酸2.59g，25.3mmol悬浮于CPME90mL中。将反应在室温搅拌10min，然后真空脱气并用氮气回填三次。加入氯化钯（206mg,1.16mmol和XPhos1.21g,2.53mmol并用CPME10mL漂洗。将反应混合物真空脱气并用氮气回填三次，然后加热至回流保持5h并将内容物冷却回50°C。将反应混合物用3%ww氯化钠水溶液30mL洗涤，然后用20%ww氯化钠水溶液30mL洗涤并将有机相在大气压下浓缩至80mL。将反应混合物冷却至室温并保持过夜。然后将反应混合物过滤到另一个容器中并将滤器用CPME20mL洗涤，然后在大气压下蒸馏至30mL。将内容物冷却至80°C并将甲基环己烷45mL加入到容器中（保持温度在75°C，然后将内容物冷却至62-65°C并且加入4-异丙基哌嗪-1-基）（2-1-四氢-2丑_吡喃-2-基-Lff-吲唑-4-基噁唑-5-基）甲酮的晶种来结晶。结晶在63°C保持30min，经6h冷却至5°C，然后在5°C保持过夜。将产物滤出，用冷冻的甲基环己烷2X20mL洗涤并在真空烘箱中在50°C干燥，得到标题化合物13.52g，76%。[0062]1HNMR400MHz,DMSO-deδppm8.59s,1Η,8.00d,=8.6Hz,IΗ,7.95s,1Η,7.91d,=7.3Hz,1Η,7.62dd,=7.3,8.3Hz,1Η,5.97dd,=2.0,9.5Hz,1Η,4.03-3.85m,1Η,3.84-3.70m,1Η,3.66br.S.,4Η,2.72spt.,=6.5Hz,1Η,2.57-2.40m,5Η,2.11-1.96m,2Η,1.85-1.68m,1Η,1.68-1.47m,2Η,0.99d,J=6.4Ηζ,6Η。[0063]中间体64-异丙基哌嗪-1-基）（2-1-四氢-2ff-吡喃-2-基-6-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-Iff-吲唑-4-基噁唑-5-基）甲酮在20°C将频哪醇硼烷40.80kg，318.8mol加入到4-异丙基哌嗪-1-基）（2-1-四氢-2丑-吡喃-2-基-1丑-吲唑-4-基噁唑-5-基）甲酮54.00kg,127.5mol、（1,5-环辛二烯）（甲氧基）铱⑴二聚体0.864kg，1.30mol和3，4,7，8-四甲基-I，10-菲咯啉1.51kg，6.39mol于THF243.2kg中的搅拌的溶液中。将反应加热至回流保持8h，然后冷却至20°C并转移到含有异丙醇253.8kg的容器中，用THF23.8kg彻底洗涤。将溶剂在200mbar下蒸馏至270L并加入异丙醇253.8kg，然后在100mbar下再蒸馏至324L。将结晶加热至40°C保持4h，冷却至20°C，搅拌过夜，滤出，用异丙醇84.8kg洗涤，并在真空烘箱中在50°C干燥，得到标题化合物57.35kg，82.8%。[0064]1H400MHz，CDCh-dδppm8.70s，1H，8.40s，1H，8.17s，1H,7.74s,1H,5.85dd,=2.4,9.5Hz,1H,4.11-4.03m,1H,3.97-3.77m,5H,2.78spt.,=6.4Hz,IH,2.70-2.59m,5H,2.24-2.14m,1H,2.14-2.03m,1H,1.86-1.72m,2H,1.72-1.62m,1H,1.40s，12H，1.08d，J=6.4Hz,6H。[0065]中间体72-6-Iff-吲哚-4-基-I-四氢-2ff-吡喃-2-基-Iff-吲唑-4-基噁唑-5-基）（4-异丙基哌嗪-1-基）甲酮方法A将4-氯吲哚（13.8kg，91.04mol加入到4-异丙基哌嗪-1-基）（2-1-泗氢-2丑-吡喃-2-基-6-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-1丑-吲唑-4-基噁唑-5-基）甲酬（50kg,91.00mol、乙酸钮（0.2kg,0.89mol、XPhos0.65kg,1.36mol和磷酸钾46.4kg，218.6mol于MIBK176kg和水250kg中的搅拌的溶液中。将反应混合物真空脱气3x，然后加热至82°C保持78min，并加入MIBK300L。将各相混合30min，然后分离并将有机相用由碳酸钾2.75kg乙酰半胱氨酸5.2kg和水250kg组成的水溶液洗涤，然后用水（250kg洗涤并在大气压下蒸馏至300L。将结晶冷却至20°C，搅拌5h，滤出，用MIBK80kg洗涤并在真空烘箱中在50°C干燥，得到标题化合物36.15kg,73.7%。[0066]1HNMR400MHz,CDCh-dδppm8.72s，IH，8.38br.s，IH，8.35d,=1.0Hz,IΗ,8.06s,IΗ,7.81s,IΗ,7.52-7.46m,1Η,7.36-7.30m,3Η,6.79-6.75m,1Η,5.84dd,=9.17,2.32Hz,1Η,4.10-4.04m,1Η,3.88br.s.,4Η,3.84-3.72m,1Η,2.76spt.,=6.5Hz,1Η,2.68-2.59m,5Η,2.30-2.12m,2Η,1.86-1.73m,2Η,1.73-1.64m,1Η，1.07d,J=6.60Ηζ,6Η。[0067]方法B将4-氯吲哚8.71kg，57.46mol加入到4-异丙基哌嗪-1-基）（2-1-泗氢-2丑-吡喃-2-基-6-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-1丑-吲唑-4-基噁唑-5-基）甲酮（34.55kg,62.88mol和磷酸钾（32.1kg,151.2mol于MIBK139.2kg和水172.8kg中的搅拌的溶液中。将反应混合物真空脱气3X，然后加入乙酸钯0.14kg，0.62mol和XPhos0.45kg，0.94mol，用MIBKIkg漂洗。将反应加热至回流保持1h。将反应冷却至低于40°C并加入V-乙酰半胱氨酸3.59kg，随后加入MIBK138.2kg。将各相加热至82°C，混合，然后分离并将有机相用由碳酸钾（1.9kg乙酰半胱氨酸3.59kg、MIBK27.6kg和水（173.8kg组成的水溶液洗涤，然后用水（172.8kg洗涤并在大气压下蒸馏至155L。将结晶冷却至20°C，搅拌22h，滤出，用MIBK2X55.3kg洗涤并在真空烘箱中在50°C干燥，得到标题化合物24.72kg，73%。[0068]1HNMR400MHz,CDCh-dδppm8.72s，IΗ，8.38br.s，IΗ，8.35d,=1.0Hz,IΗ,8.06s,1Η,7.81s,1Η,7.52-7.46m,1Η,7.36-7.30m,3Η,6.79-6.75m,1Η,5.84dd,=9.17,2.32Hz,1Η,4.10-4.04m,1Η,3.88br.s.,4Η,3.84-3.72m,1Η,2.76spt.,=6.5Hz,1Η,2.68-2.59m,5Η,2.30-2.12m,2Η,1.86-1.73m,2Η,1.73-1.64m,1Η，1.07d,J=6.60Ηζ,6Η。[0069]实施例12-6-Iff-吲哚-4-基-Iff-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-1-基）甲基噁唑甲醇溶剂合物方法A将氯化铝（2.94kg，22mol加入到THF216kg中并搅拌至溶解。将2-6-1丑-吲哚-4-基-1-四氢-2丑-吡喃-2-基-Lff-吲唑-4-基噁唑-5-基）（4-异丙基哌嗪-1-基）甲酮34.75kg，64.5mol加入到容器中，用THF0.5kg洗涤并将内容物冷却至0°C。加入氢化铝锂于THF10%ww，22.6kg，59.6mol中的溶液保持温度在低于20°〇,随后用THF0.9kg洗涤管道（line。将反应搅拌30min，然后加入EtOAc15.6kg，随后搅拌Ih。加入三乙醇胺2.36kg于THF2.1L中的溶液，随后加入三乙醇胺36.8kg，然后加入NaOH水溶液（15%ww，121kg。将各相分离并将有机相用NaOH水溶液（15%ww，121kg洗涤，加入THF17kg，并将溶剂在大气压下蒸馏至104L。通过加入MeOH174L进行恒定体积蒸馏（104L，然后加入MeOH193.3kg。加入氯三甲基甲硅烷（35.8kg，329.5mol并将反应加热至50°C保持3h，然后加入三乙胺（35.8kg，353.8mol并将结晶冷却至20°C，滤出，用MeOH2X55kg洗涤并在真空烘箱中在50°C干燥，得到标题化合物24.80kg,81%。[0070]1HNMR400MHz,DMSO-deδppm13.43br.s.,1H,11.36br.s.,1Η,8.61s,1Η,8.09d,J=I.2Hz,1Η,7.92m,1Η,7.51-7.46m,2Η,7.32s,1Η,7.28-7.22m,2Η,6.61m,1Η,4.09q,=5.3Hz,1Η,3.73s,2Η,3.18d,=4.9Hz,3Η,2.60br.s.,1Η,2.56-2.40m,4Η,0.94d,J=6·4Hz，6Η。[0071]方法B将氯化铝4.25g，31.8mmol加入到THF250mL中并搅拌至溶解。将2-6-1丑-叼丨噪-4-基-I-四氢-2丑-吡喃-2-基-m-吲唑-4-基噁唑-5-基）（4-异丙基哌嗪-1-基）甲酮50g，93mmol加入到容器中，用THF100mL洗涤并将内容物冷却至0-5°C。加入氢化铝锂于THF10%ww，35.6mL，85111111〇1中的溶液保持温度在低于20°：。将反应搅拌105min，然后加入EtOAc25mL，随后搅拌Ih。加入三乙醇胺（50.5mL，随后加入NaOH水溶液（15%ww，150mL。将各相分离并将有机相用NaOH水溶液（15%ww，150mL洗涤，并将溶剂在大气压下蒸馏至150mL。通过加入MeOH250mL进行恒定体积蒸馏（150mL。在单独的容器中，将氯三甲基甲硅烷59.3mL，464mol小心地加入至MeOH400mL中。将反应加热至50-55°C并经大约2h加入底物的甲醇溶液。将反应在55°C搅拌3.25h，然后加入三乙胺71.21^，511臟〇1保持温度在低于60°〇并将结晶在50°：保持211，经211冷却至20°C，在20°C保持2天，滤出，并用MeOH2X100mL洗涤并在真空烘箱中在50°C干燥，得到标题化合物35.4g，81%。[0072]1HNMR400MHz,DMSO-deδppm13.43br.s.,1Η,11.36br.s.,1Η,8.61s,1Η,8.09d,J=I.2Hz,1Η,7.92m,1Η,7.51-7.46m,2Η,7.32s,1Η,7.28-7.22m,2Η,6.61m,1Η,4.09q,=5.3Hz,1Η,3.73s,2Η,3.18d,=4.9Hz,3Η,2.60br.s.,1Η,2.56-2.40m,4Η,0.94d,J=6·4Hz，6Η。[0073]实施例22-6-Iff-吲哚-4-基-Iff-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-1-基）甲基噁唑半琥珀酸垫方法A在85°C将2-6-1丑_吲哚-4-基-Lff-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-1-基）甲基噁唑甲醇溶剂合物（729.1g,1.54mol和琥珀酸（109.6g,0.93mol溶解于10%ww水于DMSO中的溶液4.35L。将溶液过滤到另一个容器中，将管道用热的10%ww水于DMSO中的溶液725mL洗涤并将溶液保持在85°C。加入水725mL保持温度在85°C，然后将内容物经2h冷却至40°C，并加入在25%ww水于DMSO中的溶液54mL中浆化的2-6-l丑-吲哚-4-基-m-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-l-基）甲基噁唑半琥珀酸盐3.63g的晶种来结晶，随后用25%ww水于DMSO中的溶液（18.5mL洗涤管道。将浆料在40°C老化30mini后经Ih加入水（1.81L，将内容物在40°C搅拌Ih，然后经Ih将结晶冷却至20°C，然后老化17h，滤出，用40%ww水于DMSO中的溶液（1.45L、水（1.45L、异丙醇2X1.45L洗涤并在50°C真空干燥，得至丨摘?题化合#626g，81%。[0074]1HNMR400MHz,DMSO-deδppm13.431Η,brs,11.361Η,s,10.00br.s,1Η8.601Η,d,J=0.9Hz,8.081Η,d,J=1.3Hz,7.90-7.921Η,m,7.47-7.501Η,m,7.471Η,t,J=2.8Ηζ,7.411Η,m,7.241Η,t,J=7.3Ηζ,7.231Η,dd,=7.3,1.7Hz,6.59-6.621Η,m,2.661Η,m,2.40-2.618Η,m,2.382Η,s,1.226Η,d,=6.5Ηζ。[0075]方法B在85°C将2-6-Lff-吲哚-4-基-Lff-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-1-基）甲基噁唑甲醇溶剂合物（10.0kg,21.2mol和琥珀酸（1.50kg,12.7mol溶解于DMSO50L中。将溶液过滤到另一个容器中，将管道用热的DMSO10L洗涤并将溶液保持在85°C。加入水（17L保持温度在82-88°C，然后将内容物以0.2°Cmin冷却至40°C，并加入在25%ww水于DMSO中的溶液500mL中浆化的2-6-1丑-吲哚-4-基-Lff-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-1-基）甲基噁唑半琥珀酸盐50g的晶种来结晶，随后用25%ww水于DMSO中的溶液500mL洗涤管道。将浆料老化30min，然后经8h加入水30L，将内容物搅拌Ih，然后经Ih将结晶冷却至20°C，然后老化14h，滤出，用40%ww水于DMSO中的溶液40L、水40L、异丙醇（3X60L洗涤（作为浆料洗涤液）并在50°C真空干燥，得到标题化合#7.25kg,68%。[0076]1HNMR400MHz,DMSO-deδppm13.431H,brs,11.361H,s,10.00br.s,1Η8.601Η,d,J=0.9Hz,8.081Η,d,J=1.3Hz,7.90-7.921Η,m,7.47-7.501Η,m,7.471Η,t,J=2.8Ηζ,7.411Η,m,7.241Η,t,J=7.3Ηζ,7.231Η,dd,=7.3,1.7Hz,6.59-6.621Η,m,2.661Η,m,2.40-2.618Η,m,2.382Η,s,1.226Η,d,=6.5Ηζ。[0077]方法C在85°C将2-6-Lff-吲哚-4-基-Lff-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-1-基）甲基噁唑甲醇溶剂合物（629.3g,1.33mol和琥珀酸（94.4g,0.80mol溶解于DMSO2.83L中。将溶液过滤到另一个容器中，将管道用热的DMSO629mL洗涤并将溶液保持在85°C。加入水（1.132L保持温度在85°C，然后经Ih将内容物冷却至70°C，并加入在25%vv水于DMSO中的溶液31.5mL中浆化的2-6-1丑-吲哚-4-基-1丑-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-1-基）甲基噁唑半琥珀酸盐3.147g的晶种来结晶，随后用25%ww水于DMSO中的溶液31.5mL洗涤管道。将浆料老化120min，然后经2.5h加入水1.573L，将内容物搅拌0.5h，然后经3h将结晶冷却至20°C，然后老化17h，滤出，用40%vv水于DMSO中的溶液2.52L、水（2.52L、异丙醇（2X2.52L洗涤并在50°C真空干燥，得到标题化合#501.4g，75%。[0078]1HNMR700MHz,DMSO-deδppm13.431H,brs,11.361H,s,10.00br.s,1Η8.601Η,d,J=0.9Hz,8.081Η,d,J=1.3Hz,7.90-7.921Η,m,7.47-7.501Η,m,7.471Η,t,J=2.8Ηζ,7.411Η,m,7.241Η,t,J=7.3Ηζ,7.231Η,dd,=7.3,1.7Hz,6.59-6.621Η,m,3.752Η,s,2.661Η,m,2.40-2.618Η,m,2.382Η,s,1.226Η,d,=6.5Ηζ。[0079]实施例32-6-Iff-吲哚-4-基-Iff-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-1-基）甲基噁唑苯甲酸盐在加入异丙醇（57mL前将2-6-Lff-吲哚-4-基）-Lff-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-1-基）甲基）噁唑（28.55g,64.8mmol和苯甲酸（8.326g,68.2mmol溶解于DMSO57mL中并温热至40°C。加入2-6-Lff-吲哚-4-基-Lff-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-基）甲基H惡卩坐苯甲酸盐*183.6mg的晶种来结晶并搅拌20min，加入异丙醇（114mL，冷却至20°C并老化过夜，然后滤出，用异丙醇（171mL洗涤并在40°C真空干燥，得到标题化合#25.95g，71%。[0080]1HNMR400MHz,DMSO-deδ=13.41br.s.,1H,11.36br.s.,1H,8.60d,=0.7Hz,1H,8.08d,=1.0Hz,1H,8.00-7.86m,3H,7.64-7.57m,1H,7.52-7.45m,5H,7.32s,1H,7.28-7.21m,2H,6.61br.s.,1H,3.74s,2H,2.63sept,=6.6Hz,1H2.55-2.41m,8H,0.95d,J=6.6Hz,6H。[0081]在PANalyticalX’PertPro粉末衍射仪，型号PW304060使用X’Celerator检测器上获得X射线粉末衍射XRPD数据。采集条件为:辐射：CuΚα，发生器电压generatortension:40kV,发生器电流：45mA,起始角：2.0°2Θ,终止角：40.0°2Θ,步长：0.0167°2Θ，每步时间：31.75秒。通过将几毫克样品安置在硅片零背景板上制备样品，得到一薄层粉末。[0082]2-6-1丑-吲哚-4-基-1丑-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-1-基）甲基噁唑苯甲酸盐的多晶型物的XRro数据显示于图1中。[0083]固态形式的特征性XRPD角度和d间距总结在表1中。使用X’PertHighscore软件测量峰位置。表1。[0084]*在如下进行的盐筛中得到2-6-m-吲哚-4-基-Lff-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-1-基）甲基噁唑苯甲酸盐晶种：1.将750μ1溶剂分配到含有2-6-Lff-吲哚-4-基-Lff-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-1-基）甲基噁唑〜20mg的2-mLHPLC小瓶中2.向小瓶中加入化学计量的量的酸3.搅拌溶液悬浮液，同时将温度在40°C和5°C之间循环48小时4.通过过滤分离结晶固体5.将作为溶液或非结晶产物的样品在_20°C下快速冷却，然后在室温下进行缓慢溶剂蒸发。[0085]具体地说，通过将作为溶剂的乙腈加入到2-6-Lff-吲哚-4-基-Lff-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-1-基）甲基）噁唑（19mg中，随后加入一当量的苯甲酸于THF中的溶液3M获得2-6-1丑-吲哚-4-基-Lff-吲唑-4-基-5-4-异丙基哌嗪-1-基）甲基噁唑苯甲酸盐晶种。

权利要求：I.用于制备式IV化合物或其盐的方法所述方法包括：a在钯催化剂存在下，使式VII化合物或其盐与式⑻化合物或其盐反应其中X是卤素并且P是保护基，得到式XI化合物或其盐其中Rla和卩如上面所定义，随后将式XI化合物或其盐转化成式IV化合物或其盐，b在催化剂系统存在下使式XI化合物或其盐与硼基化试剂反应，得到式XII化合物或其盐其中Rla和卩如上面所定义，随后将式XII化合物或其盐转化成式（IV化合物或其盐，C在钯催化剂存在下，使式XII化合物或其盐与式XIV化合物或其盐反应R'-XsXIV其中R2如上面所定义并且X1是卤素，得到式XIII化合物或其盐其中Rla、R2和P如上面所定义，随后将式XIII化合物或其盐转化成式（IV化合物或其盐，和或d使式XIII化合物或其盐与还原剂反应，然后脱保护。2.根据权利要求1的方法，其包括在钯催化剂存在下，使式VII化合物或其盐与式X化合物或其盐反应其中Rla如权利要求1中所定义，其中X和P如权利要求1中所定义，得到式XI化合物或其盐其中R1IPP如权利要求1中所定义，随后将式XI化合物或其盐转化成式（IV化合物或其盐。3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其包括在催化剂系统存在下，使式XI化合物或其盐与硼基化试剂反应其中R1IPP如权利要求1中所定义，得到式XII化合物或其盐其中R1和P如权利要求1中所定义，随后将式XII化合物或其盐转化成式IV化合物或其盐。4.根据前述权利要求中的任一项的方法，其包括在钯催化剂存在下，使式XII化合物或其盐与式XIV化合物或其盐反应其中R1IPP如权利要求1中所定义，其中R2和X1如权利要求1中所定义，得到式XIII化合物或其盐其中Rla、R2和P如权利要求1中所定义，随后将式XIII化合物或其盐转化成式（IV化合物或其盐。5.根据前述权利要求中的任一项的方法，其包括使式XIII化合物或其盐与还原剂反应，然后脱保护其中Rla、R2和P如权利要求1中所定义。6.根据前述权利要求中的任一项的方法，其中R1是并且R2是7.根据权利要求1的方法，其中X和X1各自独立地是氯。8.用于制备式XI化合物或其盐的方法其中1^是，并且P是保护基，所述方法包括在钯催化剂存在下，使式VII化合物或其盐与式⑻化合物或其盐反应其中R1In上面所定义，其中X是卤素并且p如上面所定义。9.用于制备式XII化合物或其盐的方法其中1^是，并且P是保护基，所述方法包括在催化剂系统存在下，使式XI化合物或其盐与硼基化试剂反应其中Rla如上面所定义。10.用于制备式XIII化合物或其盐的方法其中俨是：并且R2是，或Rla^:并且R2是，并且P是保护基，所述方法包括在钯催化剂存在下，使式XII化合物或其盐与式XIV化合物或其盐反应其中Rla如上面所定义，其中R2如上面所定义并且X1是卤素。11.式VII化合物或其盐12.式XI化合物或其盐其中R1I:并且P是四氢-2丑-吡喃-2-基。13.式XII化合物或其盐其中1^是并且P是四氢-2丑-吡喃-2-基。14.式XIII化合物或其盐其中1^是牛且P是四氢-2-吡喃-2-基。15.6-1丑-吲哚-4-基-4-5-{[4-1-甲基乙基-1-昵嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基-Lff-吲唑苯甲酸盐。16.6-1丑_吲哚-4-基-4-5-{[4-1-甲基乙基-1-昵嗪基]甲基}-1，3-噁唑-2-基-Lff-吲唑苯甲酸盐的多晶型物，其特征在于其提供了包含在约6.7和或约8.7和或约11.6和或约12.9和或约13.3和或约16.2处的峰（°2Θ的XRTO图。

百度查询： 葛兰素史克知识产权开发有限公司 制备吲唑衍生物的方法

免责声明
1、本报告根据公开、合法渠道获得相关数据和信息，力求客观、公正，但并不保证数据的最终完整性和准确性。
2、报告中的分析和结论仅反映本公司于发布本报告当日的职业理解，仅供参考使用，不能作为本公司承担任何法律责任的依据或者凭证。

阅读全文 双屏查看 官方信息 专利公告 收藏专利 下载PDF 下载WORD