申请/专利权人：中国医学科学院药物研究所

申请日：2018-04-08

公开（公告）日：2021-04-13

公开（公告）号：CN108774228B

主分类号：C07D471/22(20060101)

分类号：C07D471/22(20060101);A61K31/4995(20060101);A61P35/00(20060101);A61P35/02(20060101)

优先权：["20170407 CN 2017102218777"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.04.13#授权;2020.02.18#实质审查的生效;2018.11.09#公开

摘要：本发明公开了一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidins的结构类似物。具体包括具有通式Ⅰ所示的化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物的制备方法，本发明还涉及含有通式Ⅰ的化合物的药物组合物及其制备方法，这类化合物和药物组合物在抗肿瘤方面的应用。

主权项：1.下面通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐： 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、C1-C8的直链或带支链的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C8的烷氧基；R9，R10相互独立的选自：H，C1-C8的直链或带支链的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C8的烷基酰基、C1-C8的磺酰基、C1-C8的烷氧酰基；Y选自CN、OH、卤素、SH、NH2；R11选自C6-C10的芳基，C4-C10的杂芳基，C6-C10芳基取代的C1-C4烷基、C4-C10杂芳基取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基取代的C0-C4烷基乙烯基、C1-C10的直链或带支链的烷基，C5-C6环烷基并苯基；这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C8直链或带支链的烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基胺基、C1-C8烷氧C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基；X选自O、NH、S、CH2、N；当X选自N时，N直接与R11相连构成C6-C10芳基并五元二甲酰亚胺环或C4-C10杂芳基并五元二甲酰亚胺环；这些芳基、杂芳基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。

全文数据：一类抗肿瘤天然产物ecteinascidins结构类似物的制备和医药用途技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，涉及一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidin的结构类似物及其药学上可以接受的盐，以及含有上述化合物及其药学上可接受盐的抗肿瘤制剂。背景技术[0002]症是一种严重危害人类健康的恶性疾病之一，全世界每年因患癌症死亡的人数在500万人以上，而且近年来肿瘤的发病率呈逐年上升的趋势，死亡率居各种疾病之首。化疗是目前临床上常用而且有效的癌症治疗手段，然而由于癌细胞的多药耐药性以及现有的抗癌药物的严重毒副作用等原因，临床上迫切需要新的疗效好副作用轻的抗癌药物。[0003]双四氢异喹啉生物碱是一类约由60多个化合物组成的具有强抗肿瘤活性的天然产物家方矣，其中包括ecteinascidins、renieramycins、saframycins等，其中ecteinascidins是从海鞘Ecteinascidiaturbinata中分离得到一类四氢异喹啉生物碱，是这类生物碱中抗肿瘤活性最强的一类。在6^6；[1^8^1；[118这类双四氢异喹啉生物碱中ecteinascidin743简称Et-743,商品名trabectedin,Yondelis是活性最强的一个，其体外抗肿瘤活性比目前临床上使用的Taxol、Camptothecin、Adriamycin、MitomycinC、Cisplatin、Bleomycin和Etopside高出1-3个数量级。已于2007年在德国上市，成为开发成功的第一个海洋药物，用于治疗晚期软组织瘤，随后在欧共体范围内也获得了批准用于该适应症。2008年在韩国上市用于治疗晚期软组织瘤。2009年11月被批准在欧共体27国以及挪威、冰岛和列支敦士登等三国用于卵巢癌的治疗。[0004]由于双四氢异喹啉类天然产物具有极强的抗肿瘤活性以及新颖复杂的化学结构和独特的多重抗肿瘤机制，同时在自然界中含量极低（如Et-743在海鞘中的含量只有0.0001%，难以靠天然提取来提供药物，目前临床用药是以CynosafracinB为原料，经21步反应半合成提供的。因此这类双四氢异喹啉天然产物的全合成和结构改造已成为新型抗肿瘤药物研究开发的热点领域。[0005]此前国际上对该类双四氢异喹啉生物碱的结构改造方法主要有以下三种：[0006]第一类结构改造的思路是在保留天然产物五环分子骨架及抗肿瘤关键药效团的前提下，对分子骨架的取代基进行简化，并总结出了一系列该类天然产物的构效关系，具体的方法可参考E·J·Corey，etal·，Proc·Natl·Acad·Sci·1999，96，3496;A·G·Myers，etal.,J.Am.Chem.Soc.2001，123，5114;S.Aubry，M·Lemaire，etal·，BioorganicMedicinalChemistryLetters·2007，17，2598；C.Avendano,etal·，BioorganicMedicinalChemistry2007，15，112;Z·Z·Liu，etal.,BioorganicMedicinalChemistryLetters.2006,16,1282；Z.Z.Liu,etal.,EuropeanJournalofMedicinalChemistry.2013,62,670.[0007]第二类结构改造的思路是保留五环分子骨架及抗肿瘤关键药效团，改变分子骨架的拓扑构型，总结其对抗肿活性的影响。五环骨架中C-I，3，11，13位手性中心构型的改变会使五环骨架的拓扑构型发生相应的改变，进而影响其抗肿瘤活性。文献Z.Z.Liu，etal.，Tetrahedron.2015，71,4296报道了以天然产物㈠-renieramycinG为例，通过优化计算其优势构象，㈠-renieramycinG和⑴-renieramycinG的拓扑构型呈L型，而ll，13-epi-⑴-renieramycinG和11，13-epi-㈠-renieramycinG的拓扑构型则呈S型。体外抗肿瘤活性数据显示，（+-renieramycinG抗肿瘤活性与天然产物㈠-renieramycinG相当，并且明显优于11，13-epi-+-renieramycinG和11，13_epi_--renieramycinG，由此可知，拓扑构型是影响（_-renieramycinG发挥抗肿瘤作用的一个重要因素。[0008]第三类结构改造的思路是保留抗肿瘤关键药效团，将双四氢异喹啉五环骨架简化为只含有一个四氢异喹啉单元的三环骨架。由于该类三环简化物结构简单，合成难度低，在国际上得到了广泛关注。文献C·Avendano，etal·，BioorganicMedicinalChemistry2007,15,112；C.Avendano,etal.,Bi〇〇rganicMedicinalChemistry,2008,16,9065；C.Avendano,etal.,BioorganicMedicinalChemistry,2010,18,6813;N.Saito,etal.,Tetrahedron,2014,70,6529先后报道了该类双四氢异喹啉天然产物的三环简化物，通过简化天然产物分子骨架复杂的环系，寻找结构简单的强效抗肿瘤化合物。体外活性显示，该类三环简化物的活性均在μΜ水平。发明内容[0009]本发明的要解决的技术问题是提供一类具有通式I的ecteinascidin结构类似物及其药学上可接受的盐；[0010]本发明的要解决的另一个技术问题是提供含有通式I的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物；[0011]本发明的要解决的再一个技术问题是提供通式I的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。[0013]本发明的具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐，结构特点之一是比天然产物6^6；[118^1；[118、代1116抑1115^；[118以及8；1^1115^；[118多出13环和？环；本发明所涉及的这类化合物的另一个结构特点是29位的羧酸是芳基甲酸类、芳基丙烯酸类和脂肪酸类。[0014]本发明所涉及的具有通式I的化合物分子中1、3、14、16和27位的手性中心和相关的天然产物ecteinascidins分子中的绝对构型一致，且为光活体。[0015]其中，1^、1?2、1?3、1?4、1?5、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：!1、卤素、0!1、3!1、順2、00!1、0卩3、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、C1-C8的直链或带支链的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C8的烷氧基；[0016]R9，Riq相互独立的选自：H，C1-C8的直链或带支链的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C8的烷基酰基、C1-C8的磺酰基、C1-C8的烷氧酰基；[0017]Y选自CN、0H、卤素、SH、NH2;[0018]R11选自C6-C1Q的芳基，C4-C1Q的杂芳基，C6-C1Q芳基取代的C1-C4烷基、C4-C1Q杂芳基取代的C1-C4烷基、C6-C1O芳基取代的C0-C4烧基乙烯基、C1-C1O的直链或带支链的烷基，C5-C6环烷基并苯基;这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C8直链或带支链的烷基、Cl-C8烧氧基、Cl-C8烧基胺基、Cl-C8烧氧Cl-C8烧基、、C2_C8稀基、C2_C8块基、C6_C8的芳基、C4-C8的杂环芳基；[0019]X选自0、冊、3、〇12、1当乂选自圈寸』直接与1?11相连构成：6-：1芳基并五元二甲酰亚胺环或C4-C1Q杂芳基并五元二甲酰亚胺环;这些芳基、杂芳基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C3直链或带支链的烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基。[0020]优选的心、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、順2、〇0!1、〇卩3、醛基、氨基甲酰基、NO2XNX1-C6的直链或带支链的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C6的烷氧基；[0021]R9，Riq相互独立的选自：HA1-C6的直链或带支链的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C6的烷基酰基、C1-C6的磺酰基、C1-C6的烷氧酰基；[0022]Y选自CN、0H、卤素、SH、NH2;[0023]R11选自C6-Ciq的芳基、C4-C1Q的杂芳基、C6-Ciq芳基取代的C1-C2烷基、C4-C1Q杂芳基取代的C1-C2烷基、C6-C8芳基取代的Co-C2烷基乙烯基、C1-C6的直链或带支链的烷基、C5-C6环烷基并苯基;这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自Η、0Η、3!1、冊2、00!1、0?3、醛基、氨基甲酰基、卤素、冊2、^：1-：6直链或带支链的烷基、Cl-C6烧氧基、Cl-C6烧基氨基、Cl-C6烧氧Cl-C6烧基、C2_C6稀基、C2_C6块基、C6_C8的芳基、C4-C8的杂环芳基；[0024]X选自0、NH、CH2、N;当X选自N时，N直接与R11相连构成C6-Ciq的芳基并五元二甲酰亚胺环或C4-C1Q的杂芳基并五元二甲酰亚胺环;这些芳基、杂芳基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、0H、SH、NH2、C00H、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C3直链或带支链的烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基。[0025]更优选的心、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、冊2、〇0!1、CF3、醛基、氨基甲酰基、NO2XNJ1-C4的直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C4的烷氧基；[0026]R9，Riq相互独立的选自：H，C1-C4的直链或带支链的烷基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C4的烷基酰基、-C4的磺酰基、C1-C4的烷氧酰基；[0027]Y选自CN、0H、卤素、SH、NH2;[0028]R11选自C6-Ciq的芳基、C4-C1Q的杂芳基、C6-Ciq芳基取代的C1-C2烷基、C4-C1Q杂芳基取代的C1-C2烷基、C6-C8芳基取代的Co-C2烷基乙烯基、C1-C4的直链或带支链的烷基、C5-C6环烷基并苯基;所述的芳基如:苯基、萘基;所述的杂芳基如:呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、口引噪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基;所述的C5-C6环烷基并苯基如：四氢萘基;这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2XOOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基、〇6_〇8的芳基、C4_C8的杂环芳基；[0029]X选自0、NH、CH2、N;当X选自N时，N直接与R11相连构成C6-C1Q的芳基并五元二甲酰亚胺环或C4-C1Q的杂芳基并五元二甲酰亚胺环;这些芳基、杂芳基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、0H、SH、NH2、C00H、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C3直链或带支链的烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基。[0030]最优选的心、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、冊2、〇0!1、CF3、醛基、氨基甲酰基、N02、CN、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C2的烷氧基；[0031]R9，R1Q相互独立的选自：H，甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C2的烷基酰基、C1-C2的磺酰基、C1-C2的烷氧酰基；[0032]Y选自CN、0H、卤素、SH、NH2;[0033]R11选自C6-Ciq的芳基、C4-C1Q的杂芳基、C6-Ciq芳基取代的C1-C2烷基、C4-C1Q杂芳基取代的C1-C2烷基、C6-C8芳基取代的Co-C2烷基乙烯基、C1-C4的直链或带支链的烷基、C5-C6环烷基并苯基;所述的芳基如:苯基、萘基;所述的杂芳基如:呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、口引噪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基;所述的C5-C6环烷基并苯基如：四氢萘基;这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、0H、SH、NH2X00H、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基、〇6_〇8的芳基、C4_C8的杂环芳基；[0034]X选自0、NH、CH2、N;当X选自N时，N直接与R11相连构成C6-C1Q的芳基并五元二甲酰亚胺环或C4-C1Q的杂芳基并五元二甲酰亚胺环;这些芳基、杂芳基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、0H、SH、NH2、C00H、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C3直链或带支链的烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基。[0035]最优选的发明化合物选自下列小组：[0036]1^、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、冊2、〇0!1、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3;[0037]R9，Riq相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOCCH33;[0038]Y选自CN、0H;[0039]X选自0、ΝΗ、Ν;当X选自N时，N直接与Rn相连构成C6-C1Q的芳基并五元二甲酰亚胺环或C4-C1Q的杂芳基并五元二甲酰亚胺环;这些芳基、杂芳基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自11、0!1、3!1、順2、00!1、0?3、醛基、氨基甲酰基、卤素、从2、^：1-：3直链或带支链的烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基。R11可分别取自下列基团：[0041]I、苯基苯环上的取代基可以是一个或多个;例如苯环可以是单取代，也可以是二取代和三取代;单取代苯环上的取代位置为2-，3-或4-位;二取代苯环上取代基的位置为2，4-、3，4-、2，3-或3，4-;三取代苯环的取代位置为2，3，4-或3，4，5-位;这些取代基分别独立，可选自下列取代基：[0042]!1、0!1、3!1、順2、〇0!1、〇卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；当二取代苯环上的取代基为相邻位置时，相邻的两个取代基可以相互连接成：5-〇5环烷基并苯基，取代基选自-CH2CH2-、-CH2-。如：四氢萘基。[0044]2、2-吡啶基：2_吡啶环上的取代基可以是一个或多个;例如吡啶环上可以是单取代也可以是二取代；单取代吡啶环上取代基的位置为4-和6-位;二取代吡啶环上取代基的位置为3，5-、3，4-、3，6-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：[0045]!1、0!1、3!1、順2、〇0!1、〇卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基；[0047]3、4_吡啶基:4_吡啶环上的取代基可以是一个或多个;例如吡啶环上可以是单取代也可以是二取代；单取代吡啶环上取代基的位置为2-和3-位;二取代吡啶环上取代基的位置为2，3-、3，5-、2，6-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：[0048]!1、0!1、3!1、順2、〇0!1、〇卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基；[0050]4、3_吡啶基：3_吡啶环上的取代基可以是一个或多个;例如吡啶环上可以是单取代也可以是二取代;单取代吡啶环上取代基的位2-、4-、5_和6-位;二取代吡啶环上取代基的位置为4，6-、5，6-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：[0051]!1、0!1、3!1、順2、00!^?3、醛基、氨基甲酰基、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基；[0053]5、α-萘基：α-萘基环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在萘环上4-、5_、或8-位上;二取代基为萘环上的4，5-、4，8-或5，8-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：[0054]!1、0!1、3!1、順2、00!^?3、醛基、氨基甲酰基、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基；[0056]6、β-萘基：β-萘基环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在萘环上卜、4-、5_、或8-位上；二取代基为萘环上的1，4-、4，5-、4，8-或5，8-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：[0057]!1、0!1、3!1、順2、00!^?3、醛基、氨基甲酰基、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基；[0059]7、4_喹啉基:4_喹啉环上的取代基可以是一个或多个;例如单取代基在喹啉环上2-、5-、6-、7-或8-位上;二取代基为喹啉环上的5，6-、5，7-、5，8-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：[0060]!1、0!1、3!1、順2、00!^?3、醛基、氨基甲酰基、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基；[0062]8、3_喹啉基:3_喹啉环上的取代基可以是一个或多个;例如单取代基在喹啉环2_、4-、5-、6_、7-或8-位上;二取代基为喹啉环上的5,6-、5,7-、5,8-或6,7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：[0063]!1、0!1、3!1、順2、00!^卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基；[0065]9、2_喹啉基:2_喹啉环上的取代基可以是一个或多个;例如单取代基在喹啉环3_、4-、5-、6_、7-或8-位上;二取代基为喹啉环上的5,6-、5,7-、5,8-或6,7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：[0066]!1、0!1、3!1、順2、00!^?3、醛基、氨基甲酰基、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基；[0068]10、3_吲哚基：3_吲哚环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在吲哚环2-、4-、5-、6-或7-位上;二取代基为吲哚环上的4,5-、5,6-、5,7-、4,6-、4,7-或6,7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：[0069]!1、0!1、3!1、順2、00!^卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基;R’为H、Cl-C4直链或带支链的烷基。[0071]11、2_吲哚基：2_吲哚环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在吲哚环3-、4-、5_、6-或7-位上;二取代基为吲哚环上的4,5-、5,6-、5,7-、4,6-、4,7-或6,7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：[0072]!1、0!1、3!1、順2、00!^卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基;R”为H、Cl-C4直链或带支链的烷基。[0074]12、2_苯并呋喃基:2_苯并呋喃环上的取代基可以是一个或多个;例如单取代基在苯并呋喃环3-、4-、5-、6_或7-位上;二取代基为苯并呋喃环上的4,5-、5,6-、5,7-、4,6-、4，7-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：[0075]!1、0!1、3!1、順2、00!^卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基；[0077]13、3_苯并呋喃基:3_苯并呋喃环上的取代基可以是一个或多个;例如单取代基在苯并呋喃环2-、4-、5-、6_或7-位上;二取代基为苯并呋喃环上的4,5-、5,6-、5,7-、4,6-、4，7-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：[0078]!1、0!1、3!1、順2、00!^卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基；[0080]14、2-苯并噻吩基:2-苯并噻吩环上的取代基可以是一个或多个;例如单取代基在苯并噻吩环3-、4-、5-、6_或7-位上;二取代基为苯并噻吩环上的4,5-、5,6-、5,7-、4,6-、4，7-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：[0081]!1、0!1、3!1、順2、00!^?3、醛基、氨基甲酰基、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基；[0083]15、3_苯并噻吩基:3_苯并噻吩环上的取代基可以是一个或多个;例如单取代基在苯并噻吩环2-、4-、5-、6_或7-位上;二取代基为苯并噻吩环上的4,5-、5,6-、5,7-、4,6-、4，7-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：[0084]!1、0!1、3!1、順2、00!^?3、醛基、氨基甲酰基、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氨基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基；[0086]16、2_呋喃基：2_呋喃环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在呋喃环3-、4_或5-位上;二取代基为呋喃环上的3，4_、3，5-或4，5-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：10!1、3!1、順2、00!1、0?3、醛基、氨基甲酰基、：1、8厂1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烧基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；[0088]17、3-呋喃基：3-呋喃环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在呋喃环2-、4_或5-位上;二取代基为呋喃环上的2，4_、2，5-或4，5-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：10!1、3!1、順2、00!1、0?3、醛基、氨基甲酰基、：1、8厂1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烧基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；[0090]18、2-噻吩基：2-噻吩环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在噻吩环3-、4_或5-位上;二取代基为噻吩环上的3，4_、3，5-或4，5-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：10!1、3!1、順2、00!1、0?3、醛基、氨基甲酰基、：1、8厂1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烧基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；[0092]19、3-噻吩基：3-噻吩环上的取代基可以是一个或多个；例如单取代基在噻吩环2-、4_或5-位上;二取代基为噻吩环上的2，4_、2，5-或4，5-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：10!1、3!1、順2、00!1、0?3、醛基、氨基甲酰基、：1、8厂1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烧基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；[0094]20、苯乙烯基烯烃碳碳双键可以为Z-构型或E-构型；苯环上的取代基可以是一个或多个;例如苯环可以是单取代，也可以是二取代和三取代;单取代苯环上的取代位置为2-，3-或4-位;二取代苯环上取代基的位置为2，4-、3，4-、2，3-或3，4-;三取代苯环的取代位置为2，3，4-或3，4，5-位;这些取代基分别独立，可选自下列取代基：[0095]!1、0!1、3!1、順2、00!^卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；当二取代苯环上的取代基位置为2，3-或3，4-时，相邻的两个取代基可以相互连接成五元或六元环，取代基选自-CH2CH2-、-CH2-〇[0096]21、烷基-:C1-C4的直链或带支链的烷基;例如，甲基、乙基、异丙基、叔丁基等。[0097]最优选的式I所示的化合物包括但不限定于IC所示的化合物[0099]所述的选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯乙烯基，C1-C6的直链或支链烷基；[0100]R14表示一个或多个取代基、这些取代基可以和在任意适宜的位置相连接，这些取代基独立的选自10!^!1、冊2、00!1、醛基、氨基甲酰基、卤素、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。最优选的式IC所示的化合物包括但不限定于ICl所示的化合物[0102]R14I选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、CI、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；当二取代苯环上的取代基为相邻位置时，相邻的两个取代基可以相互连接成：5-〇5环烷基并苯基，取代基选自-CH2CH2-、-CH2-。如：四氢萘基。[0103]最优选的式IC所示的化合物包括但不限定于IC2所示的化合物[0105]R142选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、CI、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烧基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。[0106]最优选的式IC所示的化合物包括但不限定于IC3所示的化合物[0108]R143选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、CI、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烧基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。[0109]最优选的式IC所示的化合物包括但不限定于IC4所示的化合物[0111]R144选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、CI、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、-C4烷氧基、C1-C4烧基氨基、C1-C4烷氧-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。[0112]最优选的式IC所示的化合物包括但不限定于IC5所示的化合物[0114]R145选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、CI、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烧基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。[0115]最优选的式IC所示的化合物包括但不限定于IC6所示的化合物[0117]R146选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、CI、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烧基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。[0118]最优选的式IC所示的化合物包括但不限定于IC7所示的化合物[0120]R147选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、CI、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烧基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；[0121]R”为H、C1-C4直链或带支链的烷基。[0122]最优选的式IC所示的化合物包括但不限定于IC8所示的化合物[0124]R148选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、CI、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烧基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。[0125]最优选的式IC所示的化合物包括但不限定于IC9所示的化合物[0127]R149选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、CI、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、-C4烷氧基、C1-C4烧基氨基、C1-C4烷氧-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。[0128]最优选的式IC所示的化合物包括但不限定于IClO所示的化合物[0130]Rmo选自H、0H、SH、NH2、C00H、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。[0131]最优选的式IC所示的化合物包括但不限定于ICll所示的化合物[0133]R1411选自C1-C6的直链或带支链的烷基;例如，甲基、乙级、异丙基、叔丁基等。[0134]最优选的式I所示的化合物包括但不限定于ID所示的化合物[0136]R15表示一个或多个取代基、这些取代基可以在邻苯二甲酰亚胺基的芳环上任意适宜的位置相连接，这些取代基独立的选自10!^!1、順2、00!1、醛基、氨基甲酰基、卤素、冊2、CNX1-C3直链或带支链的烷基X1-C3烷氧基X1-C3烷基氨基、C1-C3烷氧C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3块基。[0137]其中30位碳原子可以和R11在芳基或杂芳基任意适宜的位置相连接。[0138]本发明的心-心直链或支链烷基中优选的是C1-C6直链或支链烷基。本发明的C1-C6直链或支链烷基中优选的是C1-C4直链或支链烷基。本发明的C1-C4直链或支链烷基中优选的是甲基或乙基。本发明的C2-C8稀基中优选的是：2-〇5稀基。本发明的C2-C6稀基中优选的是C2-C4烯基。本发明的C2-C4烯基中优选的是乙烯基。[0139]本发明的-：8炔基中优选的是：2-〇5炔基。本发明的C2-C6炔基中优选的是：2_：4炔基。本发明的C2-C4炔基中优选的是乙炔基。[0140]优选的C1-C6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基。[0141]优选的是C1-C4直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基。[0142]优选的芳基选自苯基、萘基。[0143]优选的杂芳基选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基。所述的卤素选自、F、Cl、Br、I。[0144]以上优选化合物与酸形成的药学上可接受的盐也构成本发明的一部分，本发明中的化合物分子中的碱性氮原子可以与酸形成盐，只要是与碱能够成盐，且是药学上可以接受的酸都可以，对此没有特别限制。可列举盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等有机酸。[0145]本发明中的具有通式⑴的ecteinascidins类似物及其药学上可接受的盐的某些步骤的合成方法在下列有关文献中已有所涉及，可参考文献Corey，E.J.etal.J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202；Fukuyama,T.etal.,J.Am.Chem.Soc.2002,124,6552；Cuevas,C.etal.,Org.Lett.2000,2,2545；Cuevas,C.etal,J.Org.Chem.2003,68,8859；Zhu,J.etal,J.Am.Chem.Soc.2006,128,87；Danishefsky,S.J.etal.,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,1754；Chandrasekhar,S.etal.,Tetrahedron,2006,62，12098；ffilliams,R.M.etal.,Org.Lett.2006,8,3299；ffi11iams,R.M.etal.,J.Org.Chem.2008,73,9594；Avendano,C.etal.,Tetrahedron,2005,61,7447；Avendano,C.etal.,Tetrahedron,2009,65,2201；Liu,Z.Z.etal.,TetrahedronLett.2003,44,7091；Liu，Z.Z.etal·,Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,1282。[0146]具体的制备路线如下：[0148]I、采用四氢咔啉前体化合物A和Boc保护的色氨酸B在BOPCl的作用下，在无水二氯甲烷中，室温反应48h，得中间体化合物1;适宜的缩合剂包括DCC、EDCI、HATU;适宜的反应温度为-30°C〜30°C;最适的反应温度为25°C;反应可选择的溶剂包括二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮；[0149]2、采用中间体化合物1，在Boc2O的作用下，对两个吲哚环的氮原子引入保护基团，得到中间体化合物2;[0150]3、采用中间体化合物2,在四丁基氟化铵的作用下，脱去氧原子的叔丁基二甲基硅基保护基团，得到中间体化合物3;[0151]4、采用中间体化合物3，通过Swern氧化的方法，得到中间体化合物4;[0152]5、采用中间体化合物4,在三氟乙酸、三氟甲磺酸、冰乙酸、无水甲酸、以及路易斯酸的作用下，脱掉氮原子上的叔丁氧羰基保护基团，之后发生分子内的PS环合反应，得到中间体化合物5;[0153]6、采用中间体化合物5,在甲醛水溶液和氰基硼氢化钠的作用下，对氮原子进行甲基化，得到中间体化合物6;[0154]7、采用中间体化合物6,在10%氢氧化钯碳催化下，通入氢气，在50psi的压力下，室温脱掉氧原子上的苄基保护基团，得到中间体化合物7;[0155]8、采用中间体化合物7,先通过氢化铝锂还原，再在三甲基氰基硅烷和三氟化硼乙醚的条件下，进行氰基化反应，得到中间体化合物8;[0156]9、采用中间体化合物8,在偶氮二羧酸二异丙酯、三苯基膦和邻苯二甲酰亚胺的作用下，发生Mitsunobu反应，得到中间体化合物9，即为具有通式ID的目标产物。；[0157]10、采用中间体化合物9,在水合肼的作用下，使邻苯二甲酰亚胺基发生肼解，得到前体胺C;[0158]11、采用前体胺C，在缩合剂EDCI的作用下，和取代基R11为前面通式I所列举情况的羧酸进行脱水缩合，得到具有通式IC的目标产物。R11的定义和前述相同。[0159]本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为〇.1-95重量％。[0160]本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。[0161]给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂包括真溶液和胶体溶液）、乳剂包括〇V型、wο型和复乳）、混悬剂、注射剂包括水针剂、粉针剂和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。[0162]本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。[0163]为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等;崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。[0164]还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。[0165]为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。[0166]为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、PH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β_环糊精等;PH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等;渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。[0167]此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。[0168]为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。本发明中的化合物可以和其他抗癌药物一起用于治疗肿瘤，这也是本发明的一部分，这些抗癌药物包括：taxol，paclitaxeI，taxotere,docetaxel,vincristine,vinblastine,5-fluorouracil,cytarabine,gemcitabine,pentostatin,methotrexane,cyclophosphamide,ifosphamide,adriamycin,doxorubicin,pharmorubicin,epirubicin,etoposide,tamoxifen,flutamide,leuprorelin,gosereIin,cyorotrone,octreotide,herceptin,cis-platin,carboplatin,oxaplatin,dexamethasone等。[0169]本发明的化合物还可与属于以下各类抗肿瘤药物中的化合物联合使用，这也是本发明的一部分，这些药物包括：紫杉醇类、鬼白毒素类、长春碱类、氮芥类、蒽醌类、雌激素类、抗雌激素类、雄激素类、抗雄激素类、抗体衍生物类、铂类、基质蛋白酶抑制剂类等。[0170]本发明的化合物也可以和属于下列各类抗肿瘤药物的化合物联合使用，这也构成本发明的一部分，这些抗肿瘤药物包括:微管蛋白调节剂、抗代谢药物、烷基化药物、以DNA为靶标的抗肿瘤药物、以拓扑异构酶为靶标的药物、激素类和激素激动剂或拮抗剂、以癌细胞内信号传导为靶标的药物、基因治疗或反义治疗药物、抗体治疗药物、海洋来源的活性化合物、激素类似物、抗炎药物或止吐药物。[0171]本发明的化合物单独或作为药用活性成分可用于治疗患有自白血病、黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌等病人。本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为〇.〇〇1-15〇11^1^体重，优选为0.1-10〇11^1^体重，更优选为1-60mgKg体重，最优选为2-30mgKg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。[0172]本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。具体实施方式[0173]下面列举实施例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不仅限于这些实施例。[0174]化合物1-20的制备[0175]可由共同前体胺C经一步酰化反应制备，前体胺C是经由四氢咔啉中间体A和羧酸中间体B经多步反应制备的，制备方法如下：[0176]1、四氢咔啉中间体A的制备：[0179]中间体A-I的制备:将20g的L-色氨酸溶于500ml甲醇中，冰浴冷却至TC，缓慢滴加18ml氯化亚砜，滴毕，升温至回流，反应5h。减压蒸干溶剂，残留固体用乙酸乙酯溶解，饱和NaHCO3水溶液调pH至8，依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，石油醚打浆，过滤，得粗产物19g，直接用于下步反应。[0180]中间体A-2的制备:将66g中间体A-I溶于700ml二氯甲烷中，加入50g苄氧乙醛和5g粉末状4A分子筛，冰浴冷却至〇°C，缓慢滴加12ml三氟乙酸，滴毕，0°C搅拌1小时，再缓慢滴加25ml三氟乙酸，0°C搅拌4小时。过滤，饱和碳酸氢钠溶液调pH值至8，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱层析得棕红色油状液体67g，收率63%。[0181]中间体A-3的制备：将23g中间体A-2溶于200ml无水四氢呋喃中，冰浴冷却至0°C，缓慢加入2.5g四氢铝锂，在0°C反应5分钟。冰浴下缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，抽滤，滤液减压蒸除大部分四氢呋喃，残留物用二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱层析得白色固体Hg，收率65%t[0182]四氢咔啉中间体A的制备:将28g中间体A-3溶于300ml二氯甲烷中，加入21g咪唑室温搅拌5分钟，加入26g叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌4小时。反应毕，饱和食盐水洗涤，减压蒸干，硅胶柱层析得棕红色油状液体35g，收率92%。[0183]2、前体胺C的制备：[0186]中间体1的制备:将20g四氢咔啉中间体A与15gBoc保护的色氨酸B溶于200ml二氯甲烷中，依次加入HgBOPCl和13ml三乙胺，氩气保护小，室温搅拌三天。加入二氯甲烷稀释反应液，饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，娃胶柱层析得棕红色油状液体l〇g，收率31%。[0187]中间体2的制备：将IOg中间体1溶于150ml二氯甲烷中，加入7.5gBoc20,0.33gDMAP和6ml三乙胺，室温搅拌5小时。饱和NaHCO3洗涤，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得棕红色油状液体中间体2粗品，产物无需纯化直接用于下步反应。[0188]中间体3的制备：将13g中间体2粗品溶于200ml四氢呋喃中，向其中加入27mllmol·L_1四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，室温反应2小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压蒸除大部分四氢呋喃，加入二氯甲烷溶解浓缩物，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱层析得淡黄色油状液体9g，两步总收率81%。[0189]中间体4的制备:将1.25ml草酰氯溶于200ml无水二氯甲烷中，氩气保护下，降至-78°C，将2.Iml二甲基亚砜用20ml二氯甲烷稀释，缓慢滴加二甲基亚砜的二氯甲烷溶液，滴毕，反应30分钟后，将6g中间体3用20ml二氯甲烷稀释，缓慢滴加中间体3的二氯甲烷溶液，滴毕，反应1小时，滴加5.3ml三乙胺，反应30分钟，缓慢升至室温。饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，产物不经纯化直接用于下步反应。[0190]中间体5的制备:冰浴中将6g中间体4粗品溶于15ml三氟乙酸中，冰浴搅拌1小时，升至室温反应6小时。反应毕，蒸除大部分三氟乙酸，乙酸乙酯稀释，饱和NaHCO3将反应液pH值调至8,饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱层析得白色固体lg，两步总收率28%〇[0191]中间体6的制备：将Ig中间体5溶于20ml无水甲醇中，依次加入0.5ml37%的甲醛水溶液，0.26g氰基硼氢化钠和0.2ml冰醋酸，室温反应30分钟。反应毕，冰浴下饱和Na2CO3淬灭反应，并调pH至9,乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱层析得白色固体0.9g，收率87%。[0192]中间体7的制备：将2g中间体6置于氢化瓶中，加入30ml无水甲醇溶解，依次加入0.2gPdOH2C和Iml冰醋酸，通入氢气，于50psi压力下反应24小时。过滤，滤液于冰浴下用饱和Na2CO3水溶液调pH值至9，整除大部分甲醇，乙酸乙酯溶解，饱和NaCl洗涤，减压蒸干，硅胶柱层析得白色固体lg，收率61%。[0193]中间体8的制备：将Ig中间体7溶于20ml无水四氢呋喃中，降温至-17°C，缓慢加入〇.18g四氢铝锂，氩气保护下于-17°C反应1小时，升温至TC反应1小时，升至室温反应1小时。冰浴中，饱和NaHCO3淬灭反应，乙酸乙酯多次萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。将该粗产物溶于20ml干燥二氯甲烷中，降温至-30°C，氩气保护下滴加0.3ml三氟化硼乙醚溶液，搅拌5分钟后，滴加0.9ml三甲基氰基硅烷，于-30°C反应3小时。冰浴中，饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，分出有机层，饱和NaCl洗涤，减压蒸干，硅胶柱层析得白色固体〇.8g，收率78%。[0194]中间体9化合物20的制备:将0.5g中间体8溶于IOml无水四氢呋喃中，加入0.23g邻苯二甲酰亚胺和〇.93g三苯基膦，降温至-25°C，将0.48ml偶氮二甲酸二异丙酯用3ml无水四氢呋喃稀释，氩气保护下，向其中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯的四氢呋喃溶液，滴毕，于-25°C反应2小时，升温至0°C反应1小时。在冰浴中用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，减压蒸干，硅胶柱层析得淡黄色固体0.48g，收率74%。[0195]前体胺C的制备:将0.48g中间体9溶于无水15ml无水乙醇中，加入0.2ml水合肼，升温至50°C，反应1小时。减压蒸除大部分溶剂，乙酸乙酯溶解，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，硅胶柱层析得白色固体〇.3g，收率81%。[0196]3、化合物1-19的制备[0197]化合物1的制备：[0199]将IOmg前体胺C溶于2ml二氯甲烷中，室温下加入3.5mg2-呋喃甲酸，6mgEDCI和8.5mgDMAP，氩气保护下室温反应30分钟。二氯甲烷稀释反应液，饱和NaHCO3水溶液洗涤，减压蒸干，娃胶柱层析，得白色固体l〇mg，收率83%c[0200]化合物2的制备：[0202]化合物2的制备方法同化合物1。[0203]化合物3的制备：[0205]化合物3的制备方法同化合物1。[0206]化合物4的制备：[0208]化合物4的制备方法同化合物1。[0209]化合物5的制备：[0211]化合物5的制备方法同化合物1。[0212]化合物6的制备：[0214]化合物6的制备方法同化合物1。[0215]化合物7的制备：[0217]化合物7的制备方法同化合物1。[0218]化合物8的制备：[0220]化合物8的制备方法同化合物1。[0221]化合物9的制备：[0223]化合物9的制备方法同化合物1。[0224]化合物10的制备：[0226]化合物10的制备方法同化合物1。[0227]化合物11的制备：[0229]化合物11的制备方法同化合物1。[0230]化合物12的制备：[0232]化合物12的制备方法同化合物1。[0233]化合物13的制备：[0235]化合物13的制备方法同化合物1。[0236]化合物14的制备：[0238]化合物14的制备方法同化合物1。[0239]化合物15的制备：[0241]化合物I5的制备方法同化合物1。[0242]化合物16的制备：[0244]化合物16的制备方法同化合物1。[0245]化合物17的制备：[0247]将IOmg前体胺C溶于2ml二氯甲烷中，室温下加入2.7mg乙酸酐，3mg三乙胺和0.6mgDMAP，氩气保护下室温反应30分钟。二氯甲烷稀释反应液，饱和NaHCO3水溶液洗涤，减压蒸干，娃胶柱层析，得白色固体IOmg，收率91%。[0248]化合物18的制备：[0250]化合物18的制备方法同化合物1。[0251]化合物19的制备：[0253]化合物19的制备方法同化合物1。[0254]化合物20的制备方法及数据参见中间体9的制备。[0255]药理实验[0256]实验例1:体外活性研究：[0257]实验材料：[0258]结肠癌细胞株HCT-116、肝癌细胞株HepG2、胃癌细胞株BGC-823、乳腺癌细胞株MCF7、卵巢癌细胞株A2780、结肠癌细胞株HT-29由中国医学科学院基础医学研究所细胞中心保存及传代。DMEM培养基及胰酶Trypsin购自Gibco公司，胎牛血清FCS为Hyclone公司产品，100Uml青霉素、100gml链霉素购自Lonza公司;MTT购自Sigma公司。[0259]实验方法：[0260]MTT法测定体外抗肿瘤活性：[0261]选取人实体瘤细胞株:结肠癌细胞株HCT-116、肝癌细胞株HepG2、胃癌细胞株BGC-823、乳腺癌细胞株MCF7、卵巢癌细胞株A2780、结肠癌细胞株HT-29，将含10%血清的DMEM培基，在37°C、5%CO2条件下培养的细胞，用0.25%胰酶消化、计数按照一定比例加入96孔板中（37°C、5%CO2培养24h。样品均用DMSO溶后再用10%血清的RPMI1640培基稀释至工作夜浓度，加入96孔板其终浓度为100、10、ΙμΜ。药物与细胞接触96h后，加MTT0.05%在37°：、5%〇2条件下培养411，加入0150。810—1^0450型酶标仪，在450-57011111双波长处检测光密度，并计算其IC5Q值。[0262]实验结果：[0263]表1.化合物对六种人体肿瘤细胞株的体外抑制活性[0265]体外活性研究结果分析与讨论：[0266]该类化合物的抗肿瘤活性主要在HT6〜lT7m〇lL的范围，其中化合物7,8和20选择性的对几种肿瘤细胞株的抑制活性可以达到lT8m〇lL，特别是化合物6对选取的六种肿瘤细胞株的抑制活性均为HTVolL，是潜在的广谱抗肿瘤化合物；由以上活性数据可以看出，该类以双四氢咔啉分子骨架为母体的化合物，与双四氢异喹啉类五环简化物相比，抗肿瘤活性有一定的提高，证明四氢咔啉结构的引入对抗肿瘤活性的提高具有一定的优越性。[0267]本发明化合物C-28位取代基的改变对抗肿瘤活性影响明显，其中C-28位为芳杂环甲酰胺类的化合物抗肿瘤活性要好于取代苯甲酰类化合物的活性;对于取代苯甲酰胺类的化合物，苯环上取代基电性及位阻的改变对于抗肿瘤活性影响不大;此外，C-28位为芳基丙烯酰胺和脂肪酰胺类的化合物活性也明显低于芳杂环甲酰胺类的化合物。由此证明，C-28位对于该类化合物是关键的抗肿瘤结构修饰位点。[0268]该类化合物对结肠癌细胞株HCT-116和肝癌细胞株HepG2都具有较强的活性，对卵巢癌细胞株的抑制活性最强，因此针对卵巢癌细胞A2780选取了活性最强的化合物6进行了体内抗肿瘤活性评价。[0269]实验例2:体内活性研究：[0270]在裸鼠皮下异体移植瘤模型上评价化合物6单药对人卵巢癌A2780的体内抗肿瘤药效。[0271]实验材料：[0272]Balbc裸鼠，17_19g，SPF级，雌性，由斯贝福生物技术有限公司提供，实验动物质量合格证号11401300045101。[0273]实验方法：[0274]无菌条件下收集人卵巢癌A2780肿瘤细胞，用灭菌生理盐水调整细胞密度至IXIO7个ml，取0.2ml接种于裸鼠腋背部皮下，待肿瘤生长至直径Icm大小，无菌条件下取出，切成1_XImm大小的瘤块，均勾接种于裸鼠腋背部皮下。7日后待肿瘤生长至100〜300mm3后，将动物随机分组，开始给药记为第〇天）。待测化合物每天腹腔给药;顺铂腹腔给药，每周1次。每周两次称量体重并用游标卡尺测量肿瘤的长度和宽度，给药21天后将裸鼠脱臼处死，剥离肿瘤组织，称重并拍照。最后计算肿瘤抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度。[0275]实验结果：[0276]表2.化合物6对人卵巢癌A2780裸鼠皮下异体移植瘤的生长抑制作用[0278]#给药14天后将剂量由0.5mgkg调整为5mgkg[0279]※对照组1只裸鼠肿瘤未生长[0280]NA:不适用。

权利要求：1.下面通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：其中，1?1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、順2、〇0!1、〇卩3、醛基、氨基甲酰基、NO2XNX1-C8的直链或带支链的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C8的烷氧基；R9，Riq相互独立的选自：HA-C8的直链或带支链的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C8的烷基酰基、C1-C8的磺酰基、C1-C8的烷氧酰基；Y选自CN、0H、卤素、SH、NH2;Rn选自C6-Ciq的芳基，C4-Ciq的杂芳基，C6-Ciq芳基取代的C1-C4烷基、C4-Ciq杂芳基取代的C1-C4烷基、C6-Ciq芳基取代的C『C4烷基乙烯基、C1-Ciq的直链或带支链的烷基，C5-C6环烷基并苯基;这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自!1、0!1、3!1、順2、00!1、0?3、醛基、氨基甲酰基、卤素、勵2、^：1-：8直链或带支链的烷基、：1-C8烧氧基、Cl-C8烧基胺基、Cl-C8烧氧Cl-C8烧基、C2_C8稀基、C2_C8块基、C6_C8的芳基、C4_C8的杂环芳基；X选自0、NH、S、CH2、N;当X选自N时，N直接与R11相连构成C6-C1Q芳基并五元二甲酰亚胺环或C4-Ciq杂芳基并五元二甲酰亚胺环;这些芳基、杂芳基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、0H、SH、NH2、C00H、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。2.根据权利要求1的式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：尺1、1?2、1?3、1?4、抱、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、順2、00!1、0?3、醛基、氨基甲酰基、NO2XNX1-C6的直链或带支链的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C6的烷氧基；R9，Riq相互独立的选自：HA-C6的直链或带支链的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C6的烷基酰基、C1-C6的磺酰基、C1-C6的烷氧酰基；Y选自CN、0H、卤素、SH、NH2;Rn选自C6-Ciq的芳基、C4-Ciq的杂芳基、C6-Ciq芳基取代的C1-C2烷基、C4-Ciq杂芳基取代的C1-C2烷基、C6-C8芳基取代的Co-C2烷基乙烯基、C1-C6的直链或带支链的烷基、C5-C6环烷基并苯基;这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C6直链或带支链的烷基、C1-C6烧氧基、Cl-C6烧基氛基、Cl-C6烧氧Cl-C6烧基、C2_C6稀基、C2_C6块基、C6_C8的芳基、C4_C8的杂环芳基；X选自0、順、〇12、1当乂选自圆寸小直接与1?11相连构成：6-：1的芳基并五元二甲酰亚胺环或C4-C1Q的杂芳基并五元二甲酰亚胺环;这些芳基、杂芳基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自11、0!1、3!1、順2、00!1、0卩3、醛基、氨基甲酰基、卤素、勵2、^：1-：3烷基、：1-：3烷氧基。3.根据权利要求1-2中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA所示所述的选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、喹啉基、剛噪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯乙烯基，C1-C6的直链或支链烷基；尺1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、順2、〇0!1、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3;R9，Rio相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOCCH33;X选自0、ΝΗ;Y选自CN、0H;R12表示一个或多个取代基、这些取代基可以和苯环在任意适宜的位置相连接，这些取代基独立的选自11、0!1、3!1、顺2、00!1、醛基、氨基甲酰基、卤素、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氛基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基。4.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IAl所示尺1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、順2、〇0!1、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3;R9，Rio相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOCCH33;X选自0、ΝΗ;Y选自CN、0H;Rm选自11、0!1、3!1、順2、〇0!1、〇卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。当二取代苯环上的取代基为相邻位置时，相邻的两个取代基可以相互连接成：5_〇5环烷基并苯基，取代基选自-QfeQfe-、_CH2_〇5.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA2所示尺1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、順2、〇0!1、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3;R9，Rio相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOCCH33;X选自0、ΝΗ;Y选自CN、0H;R122选自11、0!1、3!1、順2、〇0!1、〇卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氛基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基。6.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA3所示尺1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、順2、〇0!1、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3;R9，Rio相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOCCH33;X选自0、ΝΗ;Y选自CN、0H;R123选自11、0!1、3!1、順2、〇0!1、〇卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氛基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基。7.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA4所示尺1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、順2、〇0!1、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3;R9，Rio相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOCCH33;X选自0、ΝΗ;Y选自CN、0H;Rm选自11、0!1、3!1、順2、00!1、0卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氛基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基。8.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA5所示尺1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、順2、〇0!1、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3;R9，Rio相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOCCH33;X选自0、ΝΗ;Y选自CN、0H;Rm选自11、0!1、3!1、順2、00!1、0卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氛基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基。9.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA6所示尺1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、順2、〇0!1、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3;R9，Rio相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOCCH33;X选自0、ΝΗ;Y选自CN、OH;Ri26选自11、0!1、3!1、順2、00!1、0卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氛基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基。10.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA7所示尺1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、順2、〇0!1、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3;R9，Rio相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOCCH33;X选自0、ΝΗ;Y选自CN、0H;Rm选自11、0!1、3!1、順2、〇0!1、〇卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烧基氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；R’为HX1-C4直链或带支链的烷基。11.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA8所示尺1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、順2、〇0!1、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3;R9，Rio相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOCCH33;X选自0、ΝΗ;Y选自CN、0H;Ri28选自11、0!1、3!1、順2、〇0!1、〇卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氛基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基。12.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA9所示尺1、1?2、1?3、1?4、^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、-〇13、-：2!15、-0〇13;R9，Rio相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOCCH33;X选自0、ΝΗ;Y选自CN、0H;Ri29选自11、0!1、3!1、順2、〇0!1、〇卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氛基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、、C2_C4稀基、C2_C4块基。13.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IAlO所示尺1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、順2、〇0!1、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3;R9，Rio相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOCCH33;X选自0、ΝΗ;Y选自CN、0H;Rmo选自11、0!1、3!1、順2、〇0!1、〇卩3、醛基、氨基甲酰基、卩、：1、8广1、勵2、^：1-〇4直链或带支链的烧基、Cl-C4烧氧基、Cl-C4烧基氛基、Cl-C4烧氧Cl-C4烧基、C2_C4稀基、C2_C4块基。14.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IAll所示尺1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、順2、〇0!1、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3;R9，Rio相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOCCH33;X选自0、ΝΗ;Y选自CN、0H;Rm1选自C1-C6的直链或带支链的烷基。15.根据权利要求1-2中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IB所示尺1、1?2、1?3、1?4、1^、1?6、1?7、1?8相互独立的选自：11、卤素、0!1、3!1、順2、〇0!1、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3;R9，Rio相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOCCH33;Y选自CN、0H;R13表示一个或多个取代基、这些取代基可以和苯环在任意适宜的位置相连接，这些取代基独立的选自11、0!1、3!1、顺2、00!1、醛基、氨基甲酰基、卤素、勵2、^：1-：3直链或带支链的烧基、Cl-C3烧氧基、Cl-C3烧基氛基、Cl-C3烧氧Cl-C3烧基、C2_C3稀基、C2_C3块基。16.根据权利要求1-2中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其中：所述的化合物选自17.—种药物组合物，其特在在于，含有权利要求1-16中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。18.根据权利要求17的药物组合物，其中所述有效量为0.001-150mgKg体重。19.根据权利要求17的药物组合物，其中所述载体包括一种或多种选自下列的分别适用于液体剂型、固体剂型和或半固体剂的载体:稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。20.根据权利要求17〜19中任一项的药物组合物，其还包含可与所述化合物及其药学上可接受的盐联合给药的其它活性成分。21.根据前述权利要求1〜16中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，在制备用于治疗下列疾病的药物中的应用，所述疾病选自：白血病、黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌。

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