申请/专利权人：六盘水师范学院

申请日：2018-04-24

公开（公告）日：2021-04-13

公开（公告）号：CN108752256B

主分类号：C07D209/26(20060101)

分类号：C07D209/26(20060101);C07D209/30(20060101);C07D471/04(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.04.13#授权;2018.11.30#实质审查的生效;2018.11.06#公开

摘要：一种基于羧酸烯基酯作为酰基化试剂的N‑酰基吲哚类化合物制备方法，其属于医药化工中间体及相关化学技术领域。该方法使用吲哚类化合物和羧酸烯基酯作为原料，在碱催化作用下，实现了N‑酰基吲哚类化合物的绿色、高效合成。该方法具有选择性高、反应条件温和、官能团兼容性好、底物范围广、环境友好等优点。由于N‑酰基吲哚类化合物是一种重要的有机合成中间体，在有机合成和药学领域有着非常广泛的应用，因此，本发明具有较大的应用价值和社会经济效益。

主权项：1.一种基于羧酸烯基酯作为酰基化试剂的N-酰基吲哚类化合物制备方法，以吲哚类化合物和羧酸烯基酯类化合物为原料，通过碱催化吲哚类化合物与羧酸烯基酯的酰基化反应，合成一系列N-酰基吲哚类化合物，其特征在于，该方法包括以下步骤：合成路线如下： 其中：R1＝氢、C1-6直链或支链烷基、卤素、硝基或氰基，R2＝氢、C1-6直链或支链烷基、甲酰基或乙酰基，R3＝氢、C1-6直链或支链烷基，R4＝氢、C1-6直链或支链烷基，R5＝C1-5直链或支链烷基、苯基、对甲苯基；1将吲哚类化合物、碱催化剂、羧酸烯基酯类化合物和有机溶剂依次加入到反应器中，25～130℃反应8～36h小时；所述吲哚类化合物与羧酸烯基酯类化合物的摩尔比为1:1～1:5，吲哚类化合物与碱催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.5；2反应结束后，减压除去溶剂，用洗脱剂进行硅胶柱分离，得到N-酰基吲哚类化合物；所用碱催化剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氨水、三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶。

全文数据：一种基于羧酸烯基酯作为酰基化试剂的N-酰基吲哚类化合物制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药化工中间体及相关化学技术领域，涉及到一种基于吲哚与羧酸烯基酯的酰基化反应、以吲哚类化合物与羧酸烯基酯类化合物为原料的N-酰基吲哚类化合物的制备方法。背景技术[0002]N-酰基吲哚类化合物是一类重要的合成天然产物、药物或功能分子中间体，在有机合成领域有着非常广泛的应用。N-酰基吲哚类化合物，尤其在医药和农药等合成方面表现出巨大的用途，因而N-酰基吲哚类化合物的合成是当前的研究热点之一。利用吲哚与酰卤或酸酐的酰基化是合成N-酰基吲哚或3-酰基吲哚的一种重要合成手段，N-酰基吲哚的经典制备方法是以酰齒或酸酐为酰基化试剂，通过酰基化试剂、反应温度或溶剂的调控实现其酰基化反应[SM:aZhang，X.;Foote，C.S.;Khan，S.I.J.0rg.Chem.l993,58,47.bOttoni,0.；Cruz,R.；Alves,R.Tetrahedron1998,54,13915.cKuwano,R.；Kashiwabara，M.0rg.Lett.2006,8,2653.yKuwano，R.;Kashiwabara，M.;Sato，K.;Ito，T·;Kanedaa，K.;Ito，Υ·Tetrahedron:Asymmetry2006,17,521·]。但是该类方法存在以下缺点：酰卤或酸酐的高反应活性导致其选择性低；官能团兼容性差;反应后处理困难;反应条件苛刻等。目前亦开发了几种其它的吲哚选择性3-酰基化反应体系[参见：（aOkauchi，T.；Itonaga1M.；Minami,T.；Owa,T.；Kitoh1K.；Yoshino,H.Org.Lett.2000,2,1485.bOttoni,0.；Neder,A.deV.F.；Dias,A.K.B.；Cruz,R.P.A.；Aquino,L.B.Org.Lett.2001,3,1005.cTaylor,J.E.；Jones,M.D.；Williams,J.M.J.；Bull,S.D.Org.Lett.2010,12,5740.dffu,ff.；Su,ff.J.Am.Chem.Soc.2011,133,11924.eJiang,T.-S.；ffang,G.-ff.Org.Lett.2013,15,788.fJohansson,H.；Urruticoechea,A.；Larsen,I.；Pedersen,D.S.J.Org.Chem.2015，80，471.]，但是高选择性吲哚N-酰基化方法较少。因而开发一种选择性和收率高、反应条件温和、原子经济性高、催化效果好的N-酰基吲哚类化合物的合成方法具有重要意义。发明内容[0003]本发明提供了一种新的吲哚酰基化反应体系，用于制备N-酰基吲哚类化合物，该方法使用吲哚和羧酸烯基酯类化合物为原料，实现了有机碱和无机碱催化的吲哚和羧酸烯基酯类化合物的酰基化反应，合成N-酰基吲哚类化合物。该方法具有催化体系简单、选择性好、条件温和、原子经济性好、环境友好、易实现工业化等优点。本发明具有较大的应用价值和社会经济效益。[0004]本发明采用的技术方案为:一种基于羧酸烯基酯作为酰基化试剂的N-酰基吲哚类化合物制备方法，以吲哚和羧酸烯基酯类化合物为原料，通过碱催化酰基化反应，合成一系列N-酰基吲哚类化合物，该方法包括以下步骤：[0005]合成路线如下：[0007]其中：R1=氢、Ck直链或支链烷基、卤素、硝基或氰基，R2=氢、Ck直链或支链烷基、C3-6环烷基、苯基、对甲苯基、甲酰基或乙酰基，R3=氢、-6直链或支链烷基、芳基，R4=氢、-6直链或支链烷基，R5=-5直链或支链烷基、苯基、对甲苯基；[0008]1将吲哚、碱催化剂、羧酸烯基酯类化合物和有机溶剂依次加入到反应器中，25〜130°C反应8〜36h小时;所述吲哚与羧酸烯基酯类化合物的摩尔比为1:1〜1:5,吲哚与碱催化剂的摩尔比为1:0.01〜1:0.5;[0009]2反应结束后，减压除去溶剂，用洗脱剂进行硅胶柱分离，得到N-酰基类化合物。[0010]吲哚类化合物包括含有烷基、含有卤素、含有硝基、含有氰基、含有芳基、含有甲酰基、含有乙酰基的吲哚;羧酸烯基酯类化合物包括含有烷基的乙酸乙烯酯或含有芳环的乙酸乙烯酯类化合物；D引噪环上的R1是氢、CV6直链或支链烷基、齒素、硝基或氰基；B引噪环上的R2是氢、Cm直链或支链烷基、C3-6环烷基、苯基、对甲苯基、甲酰基或乙酰基;羧酸烯基酯类化合物上的R3是氢、-6直链或支链烷基、芳基;羧酸烯基酯类化合物上的R4是氢、-6直链或支链烷基;羧酸烯基酯类化合物上的妒是-5直链或支链烷基、苯基、对甲苯基；吲哚与羧酸烯基酯类化合物的摩尔比为1:1〜1:5。[0011]反应温度范围为25〜130°C，优选90〜120°C。[0012]反应时间范围为8〜36h，优选18〜24h。[0013]所用碱是有机胺类或碱式盐，选自碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氨水、三乙胺、三丁胺、N，N_二异丙基乙基胺、吡啶；[00M]有机溶剂的量为1〜200mL，所述有机溶剂选自苯、甲苯、1，4_二氧六环、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、叔丁醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、正丁醚、四氯化碳、己二酸二甲酯、乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、丙酮、N，N_二甲基甲酰胺、乙腈、环己烷、正己烷中的一种或几种。[0015]吲哚与碱盐催化剂的摩尔比为1:0.01〜1:0.5。[0016]吲哚与羧酸烯基酯类化合物的摩尔比为1:1〜1:5[0017]有益效果:本发明的N-酰基吲哚合成方法，具有选择性高、反应条件温和、官能团兼容性好、底物适用范围广、环境友好等优点，具体为：[0018]1该方法中使用有机碱或无机碱为催化剂，降低了催化体系的成本;反应后处理简单;避免了使用金属催化剂引起的催化剂中毒、反应条件苛刻等问题。[0019]2该方法是针对底物吲哚类化合物进行的酰基化反应，现有技术中因N-酰基化和3-酰基化的选择性竞争，导致吲哚酰基化选择性差，而很难用酰卤或酸酐为酰基化试剂，造成反应体系复杂，反应条件苛刻。本申请中，因羧酸烯基酯类酰基化试剂的使用，在反应体系中实现产物乙烯醇的互变异构，避免了酰基化逆反应的进行，能采用温和、简单条件，实现吲哚类化合物的酰基化反应。[0020]⑶催化效果好，选择性和收率高，根据所掌握的资料，在目前报道的剛噪酰基化反应中，未见吲哚与羧酸烯基酯类化合物的酰基化反应的相关报道。分别以碳酸钠、三乙胺、碳酸钾、吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠、甲酸钠等作为催化剂为例，本申请中的收率为75%以上，如下表所示。[0023]综上，该方法为选择性好、反应条件温和、原子经济性高、催化效果好、收率高的N-酰基吲哚类化合物的合成方法。由于N-酰基吲哚是一种重要的有机合成中间体，在药学领域有着非常广泛的应用，因此，本发明具有较大的应用价值和社会经济效益。附图说明[0024]图1为化合物3a的1H-NMR。[0025]图2为化合物3a的13C-NMR。[0026]图3为化合物3b的1H-NMR。[0027]图4为化合物3b的13C-NMR。[0028]图5为化合物3c的1H-NMR。[0029]图6为化合物3c的13C-NMR。[0030]图7为化合物3d的1H-NMR。[0031]图8为化合物3d的13C-NMR。[0032]图9为化合物3e的1H-NMR。[0033]图10为化合物3e的13C-NMR。[0034]图11为化合物[0035]图12为化合物3f的13C-NMR。具体实施方式[0036]本发明所述的N-酰基吲哚的制备方法，具有原料价廉易得、反应选择性好、反应条件温和、环境友好、原子经济性高等优点，展现出良好的应用前景。[0037]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。[0038]实施例1:1-lH-indol-l-ylethanone3a的合成[0040]准确称取卩引噪（59·Omg，0·5mmol、乙酸乙稀酯（86·Img，1·0mmol、三乙胺10·2mg，0·Immol，并依次加入到50mL的Schlenk瓶中，加入1,4-二氧六环6.OmL，置于60°C油浴中反应24h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，N-乙酰基吲哚收率为98%。[0041]实施例2:1，1’-lH-indole-1，3_diyldiethanone的合成[0043]准确称取3-乙酰基吲哚79.6mg，0.5mmol、乙酸乙烯酯（172.2mg，2.Ommol和碳酸钾6.9mg，0.05mmol，并依次加入到50mL的Schlenk瓶中，加入二甲基亚砜20.0mL，置于130°C油浴中反应10h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，1，3-二乙酰基吲哚收率为95%t[0044]实施例3:l-acetyl-lH-indole-5-carbonitrile3c的合成[0046]准确称取5-氰基吲哚71.Img，0.5mmo1、乙酸乙烯酯215.2mg，2.5mmo1和氢氧化钠（10.0mg，0.25mmol，并依次加入到50mL的Schlenk瓶中，加入乙醇（lO.OmL，置于80°C油浴中反应30h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，1-乙酰基-2-氰基吲哚收率为88%[0047]实施例4:1-lH-indol-l-ylhexan-l-one3d的合成[0049]准确称取卩引噪（59.Omg,0.5mmol、正己酸乙稀酯（284.4mg,2.0mmol和氢氧化钾5.6mg,0.Immol，并依次加入到50mL的Schlenk瓶中，加入甲苯（2.0mL，置于120°C油浴中反应18h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，N-正己酰基吲哚收率为90%。[0050]实施例5:lH-indol-l-ylphenylmethanone3e的合成[0052]准确称驭卩引噪（59.Omg，0.5mmol、苯甲酸乙稀酯（148.2mg，1.0mmol和卩比啶15.8mg，0.2mmol，并依次加入到50mL的Schlenk瓶中，加入四氢呋喃（15.0mL，置于90°C油浴中反应20h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，N-苯甲酰基吲哚收率为80%,[0053]实施例6:1-5-methoxy-lH-indol-l-ylethanone3f的合成[0055]准确称取5-甲氧基卩引噪（73.6mg，0.5mmol、乙酸乙稀酯（43.0mg，0.5mmol和磷酸钾40.2mg，0.2mmol，并依次加入到50mL的Schlenk瓶中，加入环己焼25.0mL，置于60°C油浴中反应26h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，5-甲氧基-N-乙酰基吲哚收率为94%。

权利要求：1.一种基于羧酸烯基酯作为酰基化试剂的N-酰基吲哚类化合物制备方法，以吲哚类化合物和羧酸烯基酯类化合物为原料，通过碱催化吲哚与羧酸烯基酯的酰基化反应，合成一系列N-酰基吲哚类化合物，其特征在于，该方法包括以下步骤：合成路线如下：其中：R1=氢、CV6直链或支链烷基、卤素、硝基或氰基，R2=氢、CV6直链或支链烷基、甲酰基或乙酰基，R3=氢、-6直链或支链烷基，R4=氢、-6直链或支链烷基，R5=-5直链或支链烷基、苯基、对甲苯基；1将吲哚、碱催化剂、羧酸烯基酯类化合物和有机溶剂依次加入到反应器中，25〜130°C反应8〜36h小时;所述吲哚与羧酸烯基酯类化合物的摩尔比为1:1〜1:5,吲哚与碱催化剂的摩尔比为1:0.01〜1:0.5;⑵反应结束后，减压除去溶剂，用洗脱剂进行硅胶柱分离，得到N-酰基类化合物。2.根据权利要求1所述的一种基于羧酸烯基酯作为酰基化试剂的N-酰基吲哚类化合物制备方法，其特征在于:所述碱催化剂选自碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氨水、三乙胺、三丁胺、N，N-二异丙基乙基胺、吡啶。3.根据权利要求1所述的一种基于羧酸烯基酯作为酰基化试剂的N-酰基吲哚类化合物制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自苯、甲苯、1，4_二氧六环、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、叔丁醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、正丁醚、四氯化碳、己二酸二甲酯、乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、环己烷、正己烷中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的一种基于羧酸烯基酯作为酰基化试剂的N-酰基吲哚类化合物制备方法，其特征在于:所述的有机溶剂的量为1〜200mL。

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