申请/专利权人：成都恒汇化成医药科技有限公司

申请日：2017-09-22

公开（公告）日：2021-04-27

公开（公告）号：CN107602471B

主分类号：C07D231/14(20060101)

分类号：C07D231/14(20060101)

优先权：

专利状态码：失效-未缴年费专利权终止

法律状态：2022.08.30#未缴年费专利权终止;2018.02.13#实质审查的生效;2018.01.19#公开

摘要：本发明提供了一种达罗鲁胺的晶型制备方法，其包括如下步骤：1将达罗鲁胺溶解于混合溶剂中，升温机械搅拌至完全溶解；2向步骤1所得物滴加脂肪烷烃，加毕后缓慢降温，机械搅拌1～16小时，过滤析出的固体，烘干，得到所述达罗鲁胺的晶型；所述达罗鲁胺的晶型在X‑射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：8.3±0.2°、10.2±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、24.1±0.2°。相对于现有技术而言，本发明操作简单，显著的缩短了结晶所需时间，更利于实际生产。

主权项：1.一种达罗鲁胺的晶型制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：1将达罗鲁胺溶解于混合溶剂中，升温至60℃，机械搅拌至完全溶解；2向步骤1所得物滴加烃类物质，加毕后缓慢降温至5～10℃，机械搅拌1～16小时，过滤析出的固体，烘干，得到所述达罗鲁胺晶型的产物；其中，所述混合溶剂为四氢呋喃和碳原子个数为1～3的低级醇，所述四氢呋喃和低级醇的体积比为10:1；所述烃类物质为正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种；所述达罗鲁胺的化学结构式如式Ⅰ所示： 所述达罗鲁胺的晶型在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：8.3±0.2°、10.2±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、24.1±0.2°。

全文数据：一种达罗鲁胺的晶型制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种达罗鲁胺的晶型制备方法。背景技术[0002]前列腺癌是男性泌尿生殖系较为普遍的恶性肿瘤之一。欧洲联盟癌症死亡率预测表明，前列腺癌死亡率位居第3,并且将会有766200例男性死于该肿瘤。我国的前列腺癌发病率虽低于欧美国家，但近年来也呈明显上升趋势随着对前列腺癌疾病的研究，前列腺癌的治疗方法也发生了一些变化。[0003]达罗鲁胺是一种新型选择性雄激素受体AR拮抗剂，能够阻断AR核转运，用于治疗激素难治性前列腺癌和去势疗法难治性前列腺癌。达罗鲁胺的化学名称为:N_[S-I-5-3-氯-4-氰基苯基-IH-吡唑-1-基丙基-2-基]-5-1-羟乙基-IH-吡唑-3-甲酰胺，其结构式如下：[0004][0005]达罗鲁胺可以延长患者的生存时间，减轻临床症状，提高生活质量，目前正处于三期临床研究，因此达罗鲁胺的研究具有重要意义。原研厂家Orion公司在专利W02016120530公开了达罗鲁胺的一种晶型制备方法，向达罗鲁胺加入乙腈和水，升温到75°C，缓慢降到室温，搅拌3天，过滤，洗涤，烘干得到结晶型产物。此发明结晶时间长。发明内容[0006]针对现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种达罗鲁胺的晶型制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：[0007]1将达罗鲁胺溶解于混合溶剂中，升温机械搅拌至完全溶解；[0008]2向步骤（1所得物滴加脂肪烷烃，加毕后缓慢降温，机械搅拌1〜16小时，过滤析出的固体，烘干，得到所述达罗鲁胺的晶型；[0009]其中，所述混合溶剂包括四氢呋喃和碳原子个数为1〜3的低级醇；[0010]所述达罗鲁胺的化学结构式如式〈1所示：[0011][0012]所述达罗鲁胺的晶型在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2Θ反射角测定的特征峰：8·3±0·2°、10·2±0·2°、16·4±0·2°、16·7±0·2°、24·1±0·2°。[0013]本发明所述达罗鲁胺的晶型经X-粉末衍射，在表1中所示2Θ角位置有特征吸收峰，与专利W02016120530公开的晶型一致。[0014]表1[0017]优选的，所述低级醇包括甲醇或乙醇。更优选的，所述低级醇为乙醇。[0018]优选的，所述低级醇与四氢呋喃的体积比为1:1〜20。更优选的，所述低级醇与四氢呋喃的体积比为1:10〜20。[0019]步骤⑵选用的脂肪烷烃选自碳原子个数为5〜7的脂肪烃中的一种或多种。[0020]所述脂肪烷烃包括正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚中的一种或多种。[0021]优选的，所述脂肪烷烃与所述混合溶剂的体积比为1〜5:1。[0022]可选的，步骤⑴中，进行所述升温操作时，将温度升至60°C。[0023]可选的，步骤⑵中，进行所述降温操作时，将温度降至5〜10°C。[0024]本发明的有益效果：[0025]相对于现有技术而言，本发明显著的缩短了结晶所需时间，更利于实际生产。另夕卜，本发明在产率上，略优于W02016120530。不过本发明的产物为分散性良好的颗粒，容易过滤和干燥，而W02016120530中的产物比较黏稠，不容易过滤，不利于实际生产操作。附图说明[0026]图1为本发明X-射线粉末衍射图谱。具体实施方式[0027]下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。[0028]以下实施例中所述的“达罗鲁胺”为N_[S-1-5-3-氯-4-氰基苯基-IH-吡唑-1-基丙基-2-基]-5-1-羟乙基-IH-吡唑-3-甲酰胺，化学结构式为：[0029][0030]以下实施例中所述的“类白色结晶性粉末”，为本发明所述的“达罗鲁胺的晶型”。[0031]实施例1[0032]将5.Og达罗鲁胺加入IOOml三口瓶中，加入无水乙醇5ml，四氢呋喃50ml，升温到60°C，搅拌至溶解完全，将55ml正己烷缓慢滴加到上述混合溶液中，加毕后缓慢降温到5〜10。：，搅拌过夜。次日过滤，烘干，得到类白色结晶性粉末4.3g。粉末X衍射，与W02016120530公开的晶型一致。见附图1。[0033]实施例2[0034]将5g达罗鲁胺加入IOOml三口瓶中，加入无水乙醇5ml，四氢呋喃50ml，升温到60°C，搅拌至溶解完全，将55ml正戊烷缓慢滴加到上述混合溶液中，加毕后缓慢降温到10摄氏度，搅拌过夜。次日过滤，烘干，得到类白色结晶性粉末4.2g。粉末X衍射，与实施例1图谱一致。[0035]实施例3[0036]将5.Og达罗鲁胺加入IOOml三口瓶中，加入甲醇5ml，四氢呋喃50ml，升温到60°C，搅拌至溶解完全，将55ml正戊烷缓慢滴加到上述混合溶液中，加毕后缓慢降温到5〜HTC，搅拌过夜。次日过滤，烘干，得到类白色结晶性粉末4.lg。粉末X衍射，与实施例1图谱一致。[0037]实施例4[0038]将5.Og达罗鲁胺加入IOOml三口瓶中，加入无水乙醇5ml，四氢呋喃50ml，升温到60°C，搅拌至溶解完全，将55ml正庚烷缓慢滴加到上述混合溶液中，加毕后缓慢降温到5〜10°C，搅拌过夜。次日过滤，烘干，得到类白色结晶性粉末4.3g。粉末X衍射，与实施例1图谱一致。[0039]实施例5[0040]将5.Og达罗鲁胺加入IOOml三口瓶中，加入无水乙醇5ml，四氢呋喃50ml，升温到60°C，搅拌至溶解完全，将55ml环己烷缓慢滴加到上述混合溶液中，加毕后缓慢降温到5〜10°C，搅拌过夜。次日过滤，烘干，得到类白色结晶性粉末4.Og。粉末X衍射，与实施例1图谱一致。[0041]实施例6[0042]将5.Og达罗鲁胺加入IOOml三口瓶中，加入无水乙醇5ml，四氢呋喃50ml，升温到60°C，搅拌至溶解完全，将IOOml石油醚60-90缓慢滴加到上述混合溶液中，加毕后缓慢降温至IJ5〜HTC，搅拌过夜。次日过滤，烘干，得到类白色结晶性粉末4.4g。粉末X衍射，与实施例1图谱一致。

权利要求：1.一种达罗鲁胺的晶型制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：1将达罗鲁胺溶解于混合溶剂中，升温机械搅拌至完全溶解；⑵向步骤⑴所得物滴加脂肪烷烃，加毕后缓慢降温，机械搅拌1〜16小时，过滤析出的固体，烘干，得到所述达罗鲁胺晶型的产物；其中，所述混合溶剂包括四氢呋喃和碳原子个数为1〜3的低级醇；所述达罗鲁胺的化学结构式如式〈1所示：所述达罗鲁胺的晶型在X-射线粉末衍射图谱中包含以下2Θ反射角测定的特征峰:8.3±0·2°、10·2±0·2°、16·4±0·2°、16·7±0·2°、24·1±0·2°。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述低级醇包括甲醇，乙醇，正丙醇和异丙醇。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述低级醇为乙醇。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述低级醇与四氢呋喃的体积比为1:1〜20〇5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述低级醇与四氢呋喃的体积比为1:10〜20〇6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2选用的脂肪烷烃选自碳原子个数为5〜7的脂肪烃中的一种或多种。7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，所述脂肪烷烃包括正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚中的一种或多种。8.根据权利要求1、6或7所述的制备方法，其特征在于，所述脂肪烷烃与所述混合溶剂的体积比为1〜5:1。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1中，进行所述升温操作时，将温度升至60°C。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，进行所述降温操作时，将温度降至5〜10°C。

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