申请/专利权人：瑞士伊兰科动物保健有限公司

申请日：2017-04-28

公开（公告）日：2021-04-27

公开（公告）号：CN109311841B

主分类号：C07D401/04(20060101)

分类号：C07D401/04(20060101);C07D401/14(20060101);C07D405/14(20060101);C07D403/04(20060101);A61K31/454(20060101);A61K31/506(20060101);A61P33/14(20060101)

优先权：["20160505 US 62/332004"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.04.27#授权;2019.03.05#实质审查的生效;2019.02.05#公开

摘要：本发明提供了式I的化合物:其中:X是O或S；Q1和Q2独立地是CR5或N，条件是Q1和Q2中的至少一个是N；Y是直接键或CH2；R1是H、任选取代的烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、苄基或氧杂环丁烷‑3‑基‑CH2‑；R2是任选取代的苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪；R3是烷基或卤代烷基；R4是任选取代的吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪；R5是H、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基CO‑或烷氧基2CH‑；或其盐。所述化合物可用于控制动物体表的外寄生虫。

主权项：1.下式的化合物 其中:X是O或S；Q1和Q2独立地是CR5或N，条件是Q1和Q2中的至少一个是N；Y是直接键或CH2；R1是H；任选被选自以下的一个取代基取代的C1-C6烷基:CN和-SiCH33；C1-C6卤代烷基；C2-C6炔基；C2-C6卤代炔基；C3-C4环烷基-C1-C2烷基-，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；氧杂环丁烷-3-基-CH2-；或任选被卤素取代的苄基；R2是苯基或吡啶，其中所述苯基或吡啶任选被一至三个取代基取代，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至基团的碳毗邻的任一碳上，各自独立地选自:C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、CN、CONH2和CSNH2；R3是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R4是吡啶或嘧啶，其中所述吡啶或嘧啶任选被选自以下的一个取代基取代:C1-C3烷氧基或卤素；R5是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基CO-或C1-C3烷氧基2CH-；或其盐。

全文数据：用于控制外寄生虫的杂芳基-1,2,4-三唑和杂芳基-四唑化合物本发明涉及新的杂芳基-1,2,4-三唑和杂芳基-四唑化合物，涉及包含所述化合物的制剂和其在控制动物体表的外寄生虫中的用途。本发明属于害虫控制领域，特别是控制动物体表的外寄生虫。由于感染本身和由寄生虫传播的疾病，寄生虫感染导致动物的显著痛苦。此外，家畜动物中的寄生虫感染可导致显著的经济损失。这例如在养牛业中被观察到，其中蜱寄生尤其导致重大损失。当蜱大量进食时，它们会消耗大量血液，这会导致贫血和营养物质流失。此外，由蜱引起的刺激导致牛的食物摄入减少。所有这些因素都会对体重增加和产奶量产生负面影响Rajput等人,J.ZhejiangUniv.SCIENCEB,2006,711:912-921。此外，蜱对兽皮造成伤害Rajput等人并使牛易受细菌和真菌感染。已知许多疾病通过蜱传播的病原体传播，其中有牛疾病牛巴贝斯虫病，也称为梨形虫病或血尿热，和牛边虫病，也称为牛胆病Rajput等人。这些疾病导致更低的体重增加、减少的产奶量和增加的死亡率。有许多市售的化合物常用于控制外寄生虫。对于家畜动物，这些包括双甲脒；氟啶蜱脲；合成拟除虫菊酯，例如氯菊酯；大环内酯类，例如伊维菌素；和有机磷酸酯。对于伴侣动物，这些包括氟虫腈；合成拟除虫菊酯；和GABA-门控氯离子通道抑制剂，例如fluralaner。尽管市场上有大范围的产品，仍然需要有效控制外寄生虫的备择化合物。WO2006004924公开了一系列杂芳基-咪唑化合物，其是CXCR3受体的调节剂。CXCR3受体的调节剂可用于治疗和预防某些炎症性和免疫调节性障碍和疾病。本发明提供了新的杂芳基-1,2,4-三唑和杂芳基-四唑化合物，其可用于控制害虫，尤其是控制动物体表的外寄生虫。本发明提供了式I的化合物:其中:X是O或S；Q1和Q2独立地是CR5或N，条件是Q1和Q2中的至少一个是N；Y是直接键或CH2；R1是H；任选被选自以下的一个取代基取代的C1-C6烷基:CN、CONH2、COOH、NO2和-SiCH33；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基；C2-C6卤代烯基；C2-C6炔基；C2-C6卤代炔基；C3-C4环烷基-C1-C2烷基-，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；氧杂环丁烷-3-基-CH2-；或任选被卤素或C1-C3卤代烷基取代的苄基；R2是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪，其中所述苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪任选被一至三个取代基取代，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至基团的碳毗邻的任一碳上，各自独立地选自:C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、NO2、SF5、CN、CONH2、COOH和CSNH2；R3是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R4是吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪，其中所述吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪任选被选自以下的一个取代基取代:C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C4环烷基、卤素或羟基；R5是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基CO-或C1-C3烷氧基2CH-；或其盐。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物:其中:X是O或S；Q1和Q2独立地是CR5或N，条件是Q1和Q2中的至少一个是N；Y是直接键或CH2；R1是H；任选被选自以下的一个取代基取代的C1-C6烷基:CN、CONH2、COOH和NO2；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基；C2-C6卤代烯基；C2-C6炔基；C2-C6卤代炔基；C3-C4环烷基-C1-C2烷基-，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；氧杂环丁烷-3-基-CH2-；或任选被卤素或C1-C3卤代烷基取代的苄基；R2是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪，其中所述苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪任选被一至三个取代基取代，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至基团的碳毗邻的任一碳上，各自独立地选自:C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、NO2、SF5、CN、CONH2和COOH；R3是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R4是吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪，其中所述吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪任选被选自以下的一个取代基取代:C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C4环烷基、卤素或羟基；R5是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基或C1-C3烷氧基；或其盐。本发明还提供了包含本发明化合物或其盐，和至少一种可接受的载体的制剂。本发明提供了用于治疗的本发明化合物或其盐。本发明提供了用于控制动物体内或体表寄生虫的本发明化合物或其盐。本发明进一步提供了用于控制动物体表的外寄生虫的本发明化合物或其盐。本发明进一步提供了用于预防和或治疗由外寄生虫传播的疾病的本发明化合物或其盐。本发明提供了本发明化合物或其盐在制备用于控制动物体内或体表寄生虫的药物中的用途。本发明进一步提供了本发明化合物或其盐在制备用于控制动物体表的外寄生虫的药物中的用途。本发明进一步提供了本发明化合物或其盐在制备用于预防和或治疗由外寄生虫传播的疾病的药物中的用途。本发明提供了本发明化合物或其盐在控制动物体内或体表寄生虫中的用途。本发明进一步提供了本发明化合物或其盐在控制动物体表的外寄生虫中的用途。本发明提供了一种控制有需要的动物体内或体表的寄生虫的方法，包括给予有效量的本发明化合物或其盐。本发明进一步提供了一种控制有需要的动物体表的外寄生虫的方法，包括给予有效量的本发明化合物或其盐。本发明进一步提供了一种预防和或治疗由外寄生虫传播的疾病的方法，包括将有效量的本发明化合物或其盐给予有需要的动物。本发明另外提供了一种控制害虫的方法，包括使害虫或其环境与有效量的本发明化合物或其盐接触。如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指具有一至六个碳原子的直链或支链的、单价饱和脂族链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。类似地，术语“C1-C3烷基”包括甲基、乙基、异丙基等。如本文所用，术语“C1-C6卤代烷基”指被一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代的C1-C6烷基基团。实例包括三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4-氯丁基等。类似地，术语“C1-C3卤代烷基”包括三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、3,3,3-三氟丙基等。如本文所用术语“C1-C3卤代烷硫基”指通过硫原子连接的C1-C3卤代烷基基团。如本文所用，术语“C3-C4环烷基”指环丙基或环丁基。如本文所用，术语“C3-C4环烷基-C1-C2烷基-”指通过C1-C2烷基链连接的C3-C4环烷基。如本文所用，术语“C2-C6烯基”指具有二至六个碳原子和一个双键的直链或支链烯基链，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-2-烯基等。如本文所用，术语“C2-C6卤代烯基”指被一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代的C2-C6烯基基团。如本文所用，术语“C2-C6炔基”指具有2-6个碳原子和一个三键的直链或支链炔基链，例如乙炔基、丙-2-炔基、丁-3-炔基等。如本文所用，术语“C2-C6卤代炔基”指被一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代的C2-C6炔基基团。如本文所用，术语“卤素”指氯、溴、碘或氟原子。如本文所用，术语“C1-C3烷氧基”指与氧原子连接的具有1至3个碳原子的直链或支链烷基链，例如乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。如本文所用，术语“C1-C3卤代烷氧基”指被一个或多个可以相同或不同的卤素原子取代的C1-C3烷氧基基团。实例包括三氟甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、4-氯丁氧基等。如本文所用，术语“控制”指减少害虫或寄生虫的数量，消除害虫或寄生虫和或防止进一步的害虫或寄生虫侵扰。如本文所用，术语“治疗”指抑制、减缓、停止或逆转现有症状或疾病的进展或严重性。如本文所用，术语“预防”指避免症状或疾病在动物中发展。如本文所用，术语“动物”可以指哺乳动物和非哺乳动物，例如鸟或鱼。在哺乳动物的情况下，它可以是人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括但不限于家畜动物和伴侣动物。家畜动物包括但不限于牛、骆驼、猪、绵羊、山羊和马。伴侣动物包括但不限于狗、猫和兔。如本文所用，术语“害虫”包括但不限于动物和植物害虫。该术语包括害虫生命周期的所有阶段。“寄生虫”是生活在宿主动物体内或宿主动物体表的害虫，并且通过损害宿主动物获得营养而获益。“内寄生虫”是生活在宿主动物体内的寄生虫。“外寄生虫”是生活在宿主动物体表的寄生虫。外寄生虫包括但不限于螨、昆虫和甲壳纲动物例如海虱。螨或蜱螨目子类包括蜱和螨。蜱包括但不限于以下属的成员：扇头蜱属Rhipicephalus，例如，微小扇头蜱Rhipicaphalusmicroplus微小牛蜱Boophilusmicroplus和血红扇头蜱Rhipicephalussanguineus；钝眼蜱属Amblyomma；矩头蝉属Dermacentor；血蜱属Haemaphysalis；璃眼蜱属Hyalomma；硬蜱属Ixodes；扇革蜱属Rhipicentor；巨肢蜱属Margaropus；锐缘蜱属Argas；耳蜱属Otobius；和钝缘蜱属Ornithodoros。螨包括但不限于以下属的成员:足螨属Chorioptes，例如牛足螨Chorioptesbovis；痒螨属Psoroptes，例如羊痒螨Psoroptesovis；姬螯螨属Cheyletiella；皮刺螨属Dermanyssus；例如鸡皮刺螨Dermanyssusgallinae；禽刺螨属Ortnithonyssus；蠕形螨属Demodex，例如犬蠕形螨Demodexcanis；疥螨属Sarcoptes，例如疥螨Sarcoptesscabiei；和疮螨属Psorergates。昆虫包括但不限于以下目的成员:蚤目Siphonaptera、双翅目Diptera、虱毛目Phthiraptera、鳞翅目Lepidoptera、鞘翅目Coleoptera和同翅目Homoptera。蚤目的成员包括但不限于猫蚤Ctenocephalidesfelis和犬栉头蚤Ctenocephalidescanis。双翅目的成员包括但不限于家蝇属种Muscaspp；肤蝇，例如肠胃蝇Gasterophilusintestinalis和羊狂蝇Oestrusovis；螫蝇bitingflies；马蝇horseflies，例如麻虻属种Haematopotaspp.和Tabunusspp.；黑角蝇属haematobia，例如角蝇haematobiairritans；螫蝇属Stomoxys；绿蝇Lucilia；摇蚊midges；和蚊子mosquitoes。虱毛目类别的成员包括但不限于吸血虱和羽虱，例如羊毛虱BovicolaOvis和牛羽虱BovicolaBovis。如本文所用，术语“有效量”指本发明化合物或其盐的量或剂量，其在单剂量或多剂量给予动物后，在动物体内或动物体表提供所需效果。作为本领域技术人员，通过使用已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果，主治诊断医师可以容易地确定有效量。在确定有效量时，主治诊断医师考虑到许多因素，包括但不限于：哺乳动物的物种；它的大小、年龄和一般健康状况；要控制的寄生虫和侵扰程度；所涉及的特定疾病或障碍；疾病或障碍的程度、牵涉度或严重性；个体的反应；给予的具体化合物；给予方式；给予的制剂的生物利用度特征；选择的给药方案；伴随药物的使用；和其它相关情况。本发明化合物可通过任何具有所需效果的途径给予动物，所述途径包括但不限于局部、口服、肠胃外和皮下。局部给予是优选的。适于局部给予的制剂包括例如溶液、乳剂和悬浮液，并且可以采用浇泼、喷滴、喷涂、sprayrace或浸渍的形式。或者，本发明化合物可以通过耳标或颈圈给予。本发明化合物的盐形式包括药学上可接受的盐和兽医学上可接受的盐。药学上和兽医学上可接受的盐和制备它们的常用方法是本领域熟知的。参见，例如，Gould,P.L.,“Saltselectionforbasicdrugs,”InternationalJournalofPharmaceutics,33:201-2171986；Bastin,R.J.,等人“SaltSelectionandOptimizationProceduresforPharmaceuticalNewChemicalEntities,”OrganicProcessResearchandDevelopment,4:427-4352000；和Berge,S.M.,等人,“PharmaceuticalSalts,”JournalofPharmaceuticalSciences,66:1-19,1977。合成领域的技术人员将理解，使用本领域普通技术人员熟知的技术和条件，本发明的化合物易于转化为盐，并可以以盐，例如盐酸盐的形式分离。此外，合成领域的技术人员将理解，本发明的化合物易于转化为相应的游离碱并且可以从相应的盐中作为相应的游离碱分离。如本领域普通技术人员将理解的，式I化合物含有立体中心，其在下面的结构中用星号表示：本发明考虑了外消旋体和单独的对映体。具有优选立体化学的化合物如下所述。优选的式Ⅰ化合物或其盐包括具有一个或多个下列特征的化合物：aY是直接键；bX是O；cX是S；dR3是甲基；eQ1是N；fQ2是CR5并且R5是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基CO-或C1-C3烷氧基2CH-；gQ2是CR5并且R5是H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基2CH-；hQ2是CR5并且R5是H或C1-C3烷基；iQ2是CR5并且R5是H、甲基或CH3CH2O2CH-；jQ2是CR5并且R5是H或甲基；kQ2是CR5并且R5是H；lQ1是N、Q2是CR5并且R5是H、甲基或CH3CH2O2CH-；mQ1是N、Q2是CR5并且R5是H或甲基；nR4是2-吡啶；或任选被C1-C3烷氧基或卤素取代的2-嘧啶；oR4是2-吡啶；或任选被C1-C3烷氧基取代的2-嘧啶；pR4是2-吡啶或2-嘧啶；qR4是2-嘧啶；rR1是H；C1-C6卤代烷基；任选被CN或SiCH33取代的C1-C6烷基；C3-C6炔基；C3-C4环烷基-C1-C2烷基，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；氧杂环丁烷-3-基-CH2-；或任选被卤素取代的苄基；sR1是H；C1-C6卤代烷基；任选被CN或SiCH33取代的C1-C6烷基；C3-C6炔基；或C3-C4环烷基-C1-C2烷基-，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；tR1是C1-C6卤代烷基；C1-C6烷基；C3-C6炔基；C3-C4环烷基-C1-C2烷基-，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；uR1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-、2,2-二氟环丙基-CH2、2,2-二氯环丙基-CH2-、H、CH3-、CH33SiCH2-、CH3CH2-或CN-CH2-；vR1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-、2,2-二氟环丙基-CH2-或2,2-二氯环丙基-CH2-；wR1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-、2,2-二氟环丙基-CH2-、H、CH3、CH33SiCH2-或CH3CH2-；xR1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-或2,2-二氟环丙基-CH2-；xR1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-或FCH2CH2CH2-；yR1是CH≡C-CH2-、环丙基-CH2-、H或CH3；zR1是CH≡C-CH2-或环丙基-CH2-；aaR1是环丙基-CH2-；bbR2是被一或两个选自以下的取代基取代的苯基、3-吡啶或4-吡啶:C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、CN或CSNH2，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至基团的碳毗邻的任一碳上；ccR2是被一或两个选自以下的取代基取代的苯基、3-吡啶或4-吡啶:C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤素或CN，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至基团的碳毗邻的任一碳上；ddR2是被一或两个选自以下的取代基取代的苯基或3-吡啶:C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤素或CN，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至基团的碳毗邻的任一碳上；eeR2是3,5-双三氟甲基苯基,3,5-二氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基、5-三氟甲基吡啶-3-基、3-溴-5-三氟甲基苯基、3-氰基-5-三氟甲基-苯基或2,6-双三氟甲基吡啶-4-基；ffR2是3,5-双三氟甲基苯基、3,5-二氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基、5-三氟甲基吡啶-3-基、3-溴-5-三氟甲基苯基或3-氰基-5-三氟甲基-苯基；ggR2是3,5-双三氟甲基苯基、3,5-二氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基或5-三氟甲基吡啶-3-基；hhR2是3,5-双三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基、5-三氟甲基吡啶-3-基或3-氰基-5-三氟甲基苯基；iiR2是3,5-双三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基或5-三氟甲基吡啶-3-基；jjR2是3,5-双三氟甲基苯基。本发明的优选的化合物是式II'的化合物:X是O或S；R1是H；C1-C6卤代烷基；任选被CN或-SiCH33取代的C1-C6烷基；C3-C6炔基；C3-C4环烷基-C1-C2烷基，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；氧杂环丁烷-3-基-CH2-；或任选被卤素取代的苄基；R2是被一或两个选自以下的取代基取代的苯基、3-吡啶或4-吡啶:C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、CN或CSNH2，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至基团的碳毗邻的任一碳上；R4是2-吡啶；或任选被C1-C3烷氧基或卤素取代的2-嘧啶；R5是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基CO-或C1-C3烷氧基2CH-，或其盐。本发明的优选的化合物是式II的化合物:其中:R1是C1-C6卤代烷基；C1-C6烷基；C3-C6炔基；或C3-C4环烷基-C1-C2烷基，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；R2是被一或两个选自以下的取代基取代的苯基或3-吡啶：C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、卤素或CN，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至基团的碳毗邻的任一碳上；R4是2-吡啶；或任选被C1-C3烷氧基取代的2-嘧啶；R5是H或C1-C3烷基，或其盐。本发明的特别优选的化合物是式II'a或IIa的化合物:其中X、R1、R2、R4和R5各自如针对式II'或式II所定义；或其盐。优选的式I、II'和II'a的化合物或其盐，包括其中R1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-、2,2-二氟环丙基-CH2-、2,2-二氯环丙基-CH2-、H、CH3、CH33SiCH2-、CH3CH2-或CN-CH2-；R2是3,5-双三氟甲基苯基、3,5-二氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基、5-三氟甲基吡啶-3-基、3-溴-5-三氟甲基苯基、3-氰基-5-三氟甲基苯基或2,6-双三氟甲基吡啶-4-基；R4是2-吡啶、或任选被C1-C3烷氧基取代的2-嘧啶；并且R5是H、甲基或CH3CH2O2CH-的那些。优选的式I、II'、II、II'a和IIa的化合物或其盐，包括其中R1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-、2,2-二氟环丙基-CH2-或2,2-二氯环丙基-CH2-；R2是3,5-双三氟甲基苯基、3,5-二氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基或5-三氟甲基吡啶-3-基；R4是2-吡啶、或任选被C1-C3烷氧基取代的2-嘧啶并且R5是H或甲基的那些。进一步优选的式I、II'、II、II'a和IIa的化合物或其盐，包括其中R1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-或2,2-二氟环丙基-CH2-；R2是3,5-双三氟甲基苯基、3,5-二氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基甲基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基或5-三氟甲基吡啶-3-基；R4是2-吡啶、或任选被C1-C3烷氧基取代的2-嘧啶；并且R5是H或甲基的那些。进一步优选的式I、II'、II、II'a和IIa的化合物或其盐，包括其中R1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-或FCH2CH2CH2-；R2是3,5-双三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基或5-三氟甲基吡啶-3-基；R4是2-吡啶或2-嘧啶；并且R5是H或甲基的那些。进一步优选的式I、II'和II'a的化合物或其盐，包括其中R1是CH≡C-CH2-、环丙基-CH2-、H或CH3；R2是3,5-双三氟甲基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基、5-三氟甲基吡啶-3-基或3-氰基-5-三氟甲基苯基；R4是2-吡啶或2-嘧啶；并且R5是H、甲基或CH3CH2O2CH-的那些。本发明的优选的化合物是N-环丙基甲基-N-[1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺，或其盐。尤其优选的化合物是N-环丙基甲基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺，或其盐。本发明的另一优选的化合物是N-丙-2-炔基-N-[1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺，或其盐。尤其优选的化合物是N-丙-2-炔基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺,或其盐。本发明的另一优选的化合物是N-甲基-N-[1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺，或其盐。尤其优选的化合物是N-甲基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺，或其盐。本发明化合物可用于控制寄生虫。特别地，它们可用于控制动物体表的外寄生虫。在一个实施方案中，本发明的化合物可用于控制牛体表的蜱。在一个备选实施方案中，本发明化合物可用于控制绵羊体表的蜱。在另一个备选实施方案中，本发明化合物可用于控制绵羊体表的虱。在另一个备选实施方案中，本发明化合物可用于控制狗或猫体表的蜱。在另一个备选实施方案中，本发明化合物可用于控制狗或猫体表的跳蚤。在另一个备选实施方案中，本发明化合物可用于控制狗或猫体表的虱。本发明化合物还可用于预防和或治疗由外寄生虫传播的疾病，例如原生动物、细菌和病毒疾病。特别地，它们可用于预防和或治疗巴贝斯虫病、无浆体病和莱姆病。本发明化合物可单独使用或与一种或多种对寄生虫或害虫有活性的其它化合物组合使用，所述其它化合物包括阿福拉纳afoxolaner、fluralaner、lotilaner、surolaner、阿苯达唑albendazole、坎苯达唑cambendazole、芬苯哒唑fenbendazole、氟苯达唑flubendazole、甲苯哒唑mebendazole、奥芬达唑oxfendazole、parabendazole、噻苯哒唑tiabendazole、三氯苯达唑triclabendazole、双甲脒amitraz、得米地曲demiditraz、克洛索隆clorsulon、氯氰碘柳胺closantel、羟氯扎胺oxyclonazide、雷复尼特rafoxanide、苯醚氰菊酯cyphenothrin、氟氯苯菊酯flumethrin、氯菊酯permethrin、环丙氨嗪cyromazine、得曲恩特derquantel、diamphenetide、环虫腈dicyclanil、呋虫胺dinotefuran、吡虫啉imidacloprid、烯啶虫胺nitenpyram、噻虫嗪thiamethoxam、阿巴美丁abamectin、多拉克丁doramectin、埃玛菌素emamectin、依立诺克丁eprinomectin、伊维菌素ivermectin、莫西克丁moxidectin、司拉克丁selamectin、米尔贝肟milbemycinoxime、emodepside、依西太尔epsiprantel、氟虫腈fipronil、氟佐隆fluazuron、fluhexafon、茚虫威indoxacarb、左旋咪唑levamisol、氯芬奴隆lufenuron、氰氟虫腙metaflumizone、烯虫酯methoprene、monepantel、莫仑太morantel、氯硝柳胺niclosamide、硝异硫氰二苯醚nitroscanate、硝羟碘苄腈nitroxynil、诺伐隆novaluron、奥克太尔oxantel、吡喹酮praziquantel、噻嘧啶pyrantel、pyriprole、蚊蝇醚pyriproxyfen、维吉霉素sisapronil、多杀菌素spinosad、乙基多杀菌素spinetoram和三氟苯嘧啶triflumezopyrim。式I、II'、II、II'a和IIa的化合物可以由本领域普通技术人员按照本领域公认的技术和程序制备。更具体地，式I、II'、II、II'a和IIa的化合物可以如以下所述的方案、方法和实施例中所述制备。本领域技术人员将认识到，可以改变以下方案中的各个步骤以提供式I、II'、II、II'a和IIa的化合物。本领域普通技术人员容易获得所述试剂和原料。除非另有说明，否则所有取代基如前所定义。为了清楚起见，在以下方案中某些立体中心未被指定并且已经删除了某些取代基，并且不旨在以任何方式限制所述方案的教导。此外，本领域普通技术人员可以在合成本发明化合物或其药学上可接受的盐的任何方便的点通过诸如选择性结晶技术或手性色谱法的方法分离或拆分单个对映体参见例如,J.Jacques,等人,"Enantiomers,Racemates,andResolutions",JohnWileyandSons,Inc.,1981,以及E.L.Eliel和S.H.Wilen,”StereochemistryofOrganicCompounds”,Wiley-Interscience,1994。缩写和符号AcOH:乙酸aq.:水性的br:宽峰d:双峰DCC:N,N'-二环己基碳二亚胺DIPEA:二异丙基乙基胺DMF:N,N-二甲基甲酰胺DMSO:二甲基亚砜ee:对映体过量eq.:当量ES:电喷雾电离EtOAc:乙酸乙酯HATU:1-[双二甲基氨基亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐HOBt:1-羟基苯并三唑水合物HPLC:高效液相色谱iPrOH:异丙醇J:偶合常数LCMS:液相色谱–质谱法mz:质荷比M:摩尔浓度m:多重峰MeOH:甲醇NMR:核磁共振q:四重峰r.t.:室温Rt:保留时间s:单峰sat.:饱和的T:温度t:三重峰T3P:正丙基膦酸酐THF:四氢呋喃wt.:重量δ:化学位移λ:波长。式I'的化合物可以如以下方案中所示制备，其中R1、R2、R3、R4Q1、Q2和Y如先前所定义。方案1使式a的唑类化合物与式b的羧酸反应，形成式I的化合物。例如，将式a的唑类化合物、式b的羧酸、合适的偶联剂如T3P®、HATU、DCC或HOBt、合适的碱如三乙胺或DIPEA在合适的溶剂如乙酸乙酯或DMF中的混合物在约0至100℃的温度下混合，提供式I的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。式b的羧酸可商购或可通过技术人员已知的方法合成。所需的式a的唑类化合物可以如以下方案中所示制备，其中R1、R3、R4、Q1、Q2和Y如前所述并且LG是合适的离去基团。方案2使式c的胺与式d的取代的唑类化合物反应，形成式a的化合物。例如，将式d的唑类化合物、式c的胺、合适的碱如K2CO3、NaH或DIPEA在合适的溶剂如乙腈或DMF中的混合物在约20至120℃的温度下混合，提供式a的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。或者，使式d的取代的唑类化合物与氨反应，形成式e的化合物。例如，将氨在合适溶剂如甲醇中的溶液和式d的取代的唑类化合物在密封管中在约0至25℃的温度下混合，提供式e的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如研磨纯化。将式e的取代的唑类化合物、式f的化合物、合适的碱如K2CO3或DIPEA在合适的溶剂如乙腈或DMF中在约20至120℃的温度下混合，提供式a的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。式c的胺和式f的化合物可商购获得或可通过技术人员已知的方法合成。所需的式d的唑类化合物可以如以下方案中所示制备，其中R3、R4、R5、Q1、Q2和Y如前所述，LG是合适的离去基团。方案3使式h的酰胺与N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛g反应，形成式i的化合物，其随后在酸性条件下与肼j反应，形成式d的化合物。例如，式h的化合物和式g的N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛在合适的溶剂如CH2Cl2中在回流下反应，提供式i的化合物。除去溶剂后，式i的化合物与取代的肼j在合适的溶剂如1,4-二噁烷、乙酸或这些溶剂的混合物中在约20至100℃的温度下反应，提供式d的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。或者，使式k的羧酸衍生物与式l的胺和合适的碱如三乙胺或DIPEA在合适的溶剂如甲苯中在约0至120℃的温度范围内反应。然后可以分离所得化合物m，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。将得到的式m的酰胺和五氯化磷在合适的溶剂如CH2Cl2中于室温下反应，然后在0℃下向混合物中加入三甲基甲硅烷基叠氮化物，并在室温下搅拌混合物，提供式d的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。式g的N,N-二甲基酰胺缩醛、式h的酰胺、式k的羧酸衍生物和式j的肼可商购获得或可通过技术人员已知的方法合成。式I''的化合物可以如以下方案中所示制备，其中R1、R2、R3、R4、R5和Y如前文所定义。方案4使式n的酰胺与式g的N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛反应，形成式o的化合物，其随后在酸性条件下与式j的取代的肼反应，形成式I''的化合物。例如，式n的化合物和式g的N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛在合适的溶剂如CH2Cl2中在回流下反应，提供式o的化合物。除去溶剂后，将式o的化合物与式j的取代的肼在合适的溶剂如1,4-二噁烷、乙酸或这些溶剂的混合物中在约20至100℃的温度下反应。然后可以分离所得的式I''的化合物，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。所需的式n的酰胺可以如以下方案中所示制备，其中R1、R2、R3和Y如前文所述。方案5使式p的氨基酰胺与式b的羧酸反应，形成式n的化合物。例如，将式p的氨基酰胺、羧酸b、合适的偶联剂（如T3P®、HATU、DCC或HOBt）、合适的碱如三乙胺或DIPEA在合适的溶剂如乙酸乙酯或DMF中的混合物在约0至100℃的温度下混合，提供式n的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。或者，将式q的氨基酸与亚硫酰氯在合适的溶剂如MeOH中于室温下反应，提供式r的氨基酯。将得到的氨基酯r与醛或酮、合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠、脱水剂如Na2SO4在合适的溶剂如乙酸中在室温下反应，提供式s的化合物。然后使得到的式s的氨基酯与式b的羧酸、合适的偶联剂如T3P®、合适的碱如DIPEA在合适的溶剂如乙酸乙酯中在约90℃下反应，提供式t的酰氨基酯，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。将所得的式t的酰氨基酯在合适的溶剂如MeOH中在约80℃下在密封管中与氮化镁反应，提供式n的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法或萃取纯化。式b和q的化合物可商购获得。所需的式p的氨基酰胺化合物可商购获得或者可以如以下方案中所示制备，其中R1、R3和Y如前文所述并且LG是合适的离去基团。式c和h的化合物可商购获得。方案6使式c的胺与式h的酰胺反应，形成式p的化合物。例如，将式c的胺、式h的酰胺、合适的碱如K2CO3或DIPEA在合适的溶剂如乙腈或DMF中的混合物在25-80℃下混合，提供式p的化合物，然后可以将其分离出来，并且如果必要和需要，使用本领域熟知的技术如色谱法纯化。方案7使式q的盐酸脒与式r的酸反应，形成式t的化合物，其随后在酸性条件下与式j的取代的肼反应，形成式I''的化合物。制备12-[5-1-溴乙基-1,2,4-三唑-1-基]吡啶将N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛3.00mL加入至2-溴丙酰胺2.28g于CH2Cl250mL中的溶液中并在回流下搅拌1h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷AcOH15mL15mL，加入2-肼基吡啶1.80g并在90℃搅拌2h。冷却至室温，在减压下浓缩，在NaHCO3饱和水溶液（aq.sat.）和CH2Cl2之间分配残余物。分离各层，用CH2Cl2萃取水相三次，经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供2-[5-1-溴乙基-1,2,4-三唑-1-基]吡啶2.82g,74%。LCMS方法2:Rt1.31min,mzES+=253[M79Br+H]+和255[M81Br+H]+。制备22-[5-1-溴乙基-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶加入N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛3.3mL至2-溴丙酰胺2.5g于CH2Cl230mL中的溶液中并在回流下搅拌1.5h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷AcOH15mL15mL，加入2-肼基嘧啶2.2g并在50℃搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩并在水和EtOAc之间分配残余物。分离各层，用NaHCO3饱和水溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供2-[5-1-溴乙基-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶2.0g,48%。LCMS方法4:Rt0.55min,mzES+=254[M79Br+H]+和256[M81Br+H]+。制备3N-环丙基甲基-1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙胺将环丙烷甲基胺8.29mL加入至2-[5-1-溴乙基-1,2,4-三唑-1-基]吡啶12.2g和K2CO320.1g于DMF100mL中的悬浮液中并在80℃搅拌混合物2h。冷却混合物至室温并通过Celite®过滤用EtOAc洗涤。在减压下浓缩滤液并在水和EtOAc之间分配残余物。分离各层并用EtOAc萃取水层两次。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供N-环丙基甲基-1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙胺11.4g,97%。1HNMR400MHz,CDCl3δppm−0.09-0.112H,m,0.36-0.472H,m,0.83-1.031H,m,1.593H,d,J6.6Hz,2.291H,dd,J11.9,7.5Hz,2.501H,dd,J11.7,6.6Hz,4.961H,q,J6.8Hz,7.31-7.381H,m,7.90-7.932H,m,7.971H,s,8.521H,dt,J4.7,1.3Hz。表1中列出的制备4-19的化合物可以基本上如制备3中所述制备。制备201-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙胺将氨7M于MeOH中,15mL加入至2-[5-1-溴乙基-1,2,4-三唑-1-基]嘧啶1.14g中并在室温搅拌24h。在减压下浓缩，提供1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙胺1.27g,61%纯度,90%。LCMS方法5:Rt0.35min,mzES+=191[M+H]+。制备21甲磺酸2,2-二氟环丙基甲酯在0℃将甲磺酰氯600μL加入至三乙胺1.4mL和2,2-二氟环丙基甲醇677mg于CH2Cl210mL中的混合物中并搅拌2h。温热至室温并搅拌过夜。在水和CH2Cl2之间分配，分离各层，用CH2Cl2萃取水相两次，经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下浓缩，提供甲磺酸2,2-二氟环丙基甲酯1.17g,86%。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.27–1.351H,m,1.631H,tdd,J11.4,8.2,4.9Hz,1.97–2.141H,m,3.043H,s,4.18–4.382H,m。制备22N-[2,2-二氟环丙基甲基]-1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙胺在密封管中在0℃将氨饱和的，在MeOH中,1.8mL加入至2-[5-1-溴乙基-1,2,4-三唑-1-基]吡啶1.80g中并搅拌1h。使之温热至室温并搅拌过夜。在减压下浓缩并在戊烷中研磨残余物，提供1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙胺1.10g,82%。LCMS方法8:Rt2.51min,mzES+=190[M+H]+。将甲磺酸2,2-二氟环丙基甲酯500mg加入至1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙胺660mg和K2CO31.11g于DMF5.0mL中的混合物中并在室温下搅拌过夜。用水稀释并用EtOAc萃取三次。用NaCl饱和水溶液洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供N-[2,2-二氟环丙基甲基]-1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙胺250mg,32%。LCMS方法7:Rt1.66min,mzES+=280[M+H]+。制备232-溴-N-嘧啶-2-基-丙酰胺将2-氨基嘧啶1.72g和三乙胺1.85mL加入至2-溴丙酰氯900μL于甲苯30mL中的溶液中并在回流下搅拌2h。冷却至室温并在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配，分离各层，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供2-溴-N-嘧啶-2-基-丙酰胺750mg,40%。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.643H,d,J6.7Hz,5.031H,q,J6.7Hz,7.201H,t,J4.8Hz,8.672H,d,J4.9Hz,10.421H,s。制备242-[5-1-溴乙基四唑-1-基]嘧啶将五氯化磷360mg加入至2-溴-N-嘧啶-2-基-丙酰胺304mg于CH2Cl26.5mL中的溶液中并在室温搅拌5h。冷却至0℃，加入三甲基甲硅烷基叠氮化物280μL，温热至室温并搅拌过夜。在NaHCO3饱和水溶液和CH2Cl2之间分配，分离各层并用水洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供2-[5-1-溴乙基四唑-1-基]嘧啶333mg,38%。1HNMR400MHz,CDCl3δppm2.203H,d,J6.9Hz,6.16–6.221H,m,7.571H,t,J4.9Hz,9.002H,dd,J4.9,1.1Hz。制备25N-环丙基甲基-1-1-嘧啶-2-基四唑-5-基乙胺将K2CO3213mg和环丙基甲胺90μL加入至2-[5-1-溴乙基四唑-1-基]嘧啶120mg于乙腈2.0mL中的溶液中并在回流下搅拌3.5h并在室温搅拌5天。在减压下浓缩，在水和EtOAc之间分配残余物，分离各层并用EtOAc萃取水相。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供N-环丙基甲基-1-1-嘧啶-2-基四唑-5-基乙胺34mg,29%。LCMS方法5:Rt0.56min,mzES+=246[M+H]+。实施例1N-环丙基甲基-N-[1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将3,5-双三氟甲基苯甲酸12.1g加入至N-环丙基甲基-1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙胺10.4g和DIPEA24.6mL于EtOAc415mL中的溶液中并在室温搅拌混合物10min。加入T3P®≥50wt.%于EtOAc中,45.7mL并在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配混合物，分离各层并用水、NaHCO3饱和水溶液和NH4Cl饱和水溶液相继洗涤有机相。经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供N-环丙基甲基-N-[1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺17.2g,83%。LCMS方法2:Rt1.86min,mzES+=484[M+H]+。表2中所述的实施例2-32和50-60的化合物可以基本上如实施例1中所述制备。实施例33N-环丙基甲基-N-[1-1-嘧啶-2-基四唑-5-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将3,5-双三氟甲基苯甲酸43mg和T3P®≥50wt.%于EtOAc中,130μL加入至N-环丙基甲基-1-1-嘧啶-2-基四唑-5-基乙胺30mg和DIPEA73μL于EtOAc1.5mL中的溶液中并在室温搅拌2.5h。在水和EtOAc之间分配，分离各层并用水、NaHCO3饱和水溶液和NH4Cl饱和水溶液相继洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供N-环丙基甲基-N-[1-1-嘧啶-2-基四唑-5-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺32mg,54%。LCMS方法2:Rt1.76min,mzES+=486[M+H]+。制备262-丙-2-炔基氨基丙酰胺将K2CO355g和炔丙基胺17mL加入在乙腈320mL中的2-溴丙酰胺20.2g中并在80℃搅拌3.5h并在室温过夜。在减压下浓缩，在水和EtOAc之间分配残余物，分离各层并用EtOAc萃取水相两次。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下浓缩，提供2-丙-2-炔基氨基丙酰胺15.7g,93%。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.363H,d,J7.0Hz,1.581H,brs,2.231H,t,J2.4Hz,3.341H,dd,J17.1,2.4Hz,3.411H,q,J7.0Hz,3.491H,dd,J17.1,2.5Hz,5.391H,brs,6.931H,brs。制备272-环丙基甲基氨基丙酰胺将K2CO31.45g和环丙基甲胺560μL加入在乙腈8mL中的2-溴丙酰胺490mg中并在80℃搅拌1h。冷却至室温，经Celite®过滤并用乙腈洗涤。在水和EtOAc之间分配残余物，分离各层并用EtOAc萃取水相两次。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下浓缩，提供2-环丙基甲基氨基丙酰胺351mg,77%。1HNMR400MHz,CDCl3δppm0.06–0.232H,m,0.44–0.582H,m,0.83–1.021H,m,1.363H,d,J6.9Hz,1.731H,brs,2.421H,dd,J12.4,6.9Hz,2.551H,dd,J12.1,6.6Hz,3.241H,q,J6.9Hz,5.391H,brs,7.181H,brs。制备282-三甲基甲硅烷基甲基氨基丙酰胺将K2CO3628mg和氨基甲基三甲基甲硅烷341mg加入在乙腈5mL中的2-溴丙酰胺456mg中并在回流下搅拌过夜。冷却至室温，过滤，用乙腈洗涤并在减压下干燥所得固体，提供2-三甲基甲硅烷基甲基氨基丙酰胺512mg,98%。1HNMR400MHz,CDCl3δppm0.059H,s,1.313H,d,J6.9Hz,3.091H,q,J6.9Hz,5.631H,brs,7.041H,brs。制备292-甲基氨基丙酰胺将K2CO34.15g和甲基胺2M于THF中,10mL加入在乙腈30mL中的2-溴丙酰胺1.53g中并在80℃搅拌过夜。冷却至室温，过滤，用MeOH洗涤并在减压下干燥所得固体，提供2-甲基氨基丙酰胺792mg,77%。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.083H,d,J6.9Hz1.831H,brs2.183H,s2.77-2.901H,m6.921H,brs7.231H,brs。制备30N-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基-N-丙-2-炔基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将DIPEA73.7g加入至2-丙-2-炔基氨基丙酰胺24.0g和3,5-双三氟甲基苯甲酸58.9g于EtOAc528mL中的溶液中。冷却至0℃并逐滴加入T3P®≥50wt.%于EtOAc中,170mL。温热至室温并搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配，分离各层，用NaHCO3饱和水溶液和NaOH水溶液，1M洗涤有机相。经Na2SO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过用戊烷研磨纯化残余物，提供N-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基-N-丙-2-炔基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺50g,72%。LCMS方法7:Rt2.17min,mzES+=367[M+H]+。表3中所述的制备31-40的化合物可以基本上如制备30中所述制备。制备41N-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将DIPEA587mg加入至2-氨基丙酰胺661mg和3,5-双三氟甲基苯甲酸387mg于DMF7mL中的溶液中。加入T3P®≥50wt.%于EtOAc中,1.79mL并在室温搅拌过夜。在减压下浓缩，在水和EtOAc之间分配，分离各层，用NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤有机相。经Na2SO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩，提供N-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺387mg,79%。LCMS方法4:Rt1.27min,mzES-=327[M-H]-。制备42N-[1S-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将DIPEA0.5mL加入至L-丙氨酰胺263mg和3,5-双三氟甲基苯甲酸250mg于DMF4mL中的溶液中。加入T3P®≥50wt.%于EtOAc中,1.0mL并在室温搅拌过夜。在减压下浓缩，在水和EtOAc之间分配，分离各层，用NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩，提供N-[1S-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺299mg,94%。LCMS方法4:Rt1.26min,mzES+=329[M+H]+。制备433-氨基-2-甲基-丙酸甲酯将亚硫酰氯1.41mL加入至3-氨基-2-甲基-丙酸87%纯度,1.15g于MeOH10mL中的溶液中并在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，提供3-氨基-2-甲基-丙酸甲酯1.13g,100%。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.353H,d,J7.3Hz,2.95–3.363H,m,3.803H,s,8.462H,brs。制备443-[[3,5-双三氟甲基苯甲酰基]-环丙基甲基氨基]-2-甲基-丙酸甲酯将3-氨基-2-甲基-丙酸甲酯1.13g加入至环丙烷甲醛867μL和Na2SO413.8g于AcOH10mL中的混合物中并在室温搅拌20min。加入NaBHOAc36.16g并搅拌4h。在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配，用NaOH水溶液，2M调节水相的pH至10，分离各层，用NaCl饱和水溶液洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，提供3-环丙基甲基氨基-2-甲基-丙酸甲酯。将残余物和3,5-双三氟甲基苯甲酸3.73g溶解于EtOAc30mL中，加入T3P®≥50wt.%于EtOAc中,11.7mL和DIPEA7.56mL并在90℃搅拌3h。在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配，分离各层并用EtOAc萃取水相三次。经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供3-[[3,5-双三氟甲基苯甲酰基]-环丙基甲基氨基]-2-甲基-丙酸甲酯100mg,2%。LCMS方法1:Rt2.75min,mzES+=412[M+H]+。制备45N-3-氨基-2-甲基-3-氧代-丙基-N-环丙基甲基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺在0℃将Mg3N2123mg加入至3-[[3,5-双三氟甲基苯甲酰基]-环丙基甲基氨基]-2-甲基-丙酸甲酯100mg于MeOH2.3mL中的溶液中并在密封管中搅拌1h。加热至80℃并搅拌4天。在水和CHCl3之间分配，分离各层，用HCl水溶液，2M洗涤有机相，用CHCl3萃取水相3次，经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下浓缩，提供N-3-氨基-2-甲基-3-氧代-丙基-N-环丙基甲基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺55mg,57%。LCMS方法1:Rt2.42min,mzES+=397[M+H]+。制备464-甲基苯磺酸[1R-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯在0℃将对甲苯磺酰氯154g和DIPEA113mL加入至R-+-乳酰胺48.1g于CH2Cl21.3L中的溶液中，温热至室温并搅拌3天。在减压下浓缩，在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配，分离各层，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并将残余物溶解于CH2Cl2。加入戊烷，过滤沉淀并再次在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配，分离各层，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩，提供4-甲基苯磺酸[1R-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯69.7g,48%。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.313H,d,J6.9Hz,2.433H,s,4.701H,q,J6.9Hz,7.291H,brs,7.43–7.542H,m,7.80–7.852H,m。制备472S-2-丙-2-炔基氨基丙酰胺在乙腈10mL中混合炔丙基胺240μL、4-甲基苯磺酸[1R-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯493mg和K2CO3790mg并在30℃搅拌3天。经Celite®过滤并用乙腈洗涤。在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供2S-2-丙-2-炔基氨基丙酰胺49mg,21%。1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.373H,d,J7.3Hz,,1.751H,brs,2.241H,t,J2.6Hz,3.361H,dd,J17.2,2.6Hz,3.421H,q,J6.9Hz3.491H,dd,J17.2,2.6Hz,5.481H,brs,6.951H,brs。制备482S-2-环丙基甲基氨基丙酰胺在乙腈700mL中混合环丙基甲胺44mL、4-甲基苯磺酸[1R-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯69.3g和K2CO3107g并在30℃搅拌6h。冷却至室温，经Celite®过滤并用乙腈洗涤。在减压下浓缩滤液并通过色谱法纯化残余物，提供2S-2-环丙基甲基氨基丙酰胺29.7g,81%。1HNMR400MHz,CDCl3δppm0.09–0.182H,m,0.44–0.572H,m,0.87–0.981H,m,1.353H,d,J6.9Hz,1.601H,brs,2.401H,dd,J12.1,7.3Hz,2.541H,dd,J12.1,6.6Hz,3.211H,q,J6.9Hz,5.311H,brs,7.141H,brs。制备492S-2-甲基氨基丙酰胺在乙腈1mL中混合甲基胺2M于THF中,1.0mL、4-甲基苯磺酸[1R-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯243mg和K2CO3419mg并在室温搅拌3天。经Celite®过滤并用乙腈洗涤。在减压下浓缩滤液，提供2S-2-甲基氨基丙酰胺50%w,46mg,22%。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.093H,d,J6.94Hz,1.841H,brs,2.193H,s,2.861H,q,J6.81Hz,6.941H,brs,7.251H,brs。制备50N-[1S-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-丙-2-炔基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将T3P®≥50wt.%于EtOAc中,350μL和3,5-双三氟甲基苯甲酸120mg加入至DIPEA200μL和2S-2-丙-2-炔基氨基丙酰胺49mg于EtOAc1.0mL中的溶液中并在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配，分离各层，用水、NH4Cl饱和水溶液和NaOH水溶液，1M洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供N-[1S-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-丙-2-炔基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺58mg,38%。LCMS:方法4Rt1.48min,mzES-365[M-H]-。制备51N-[1S-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-环丙基甲基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将T3P®≥50wt.%于EtOAc中,185mL和3,5-双三氟甲基苯甲酸64.3g加入至DIPEA109mL和2S-2-环丙基甲基氨基丙酰胺29.5g于EtOAc590mL中的溶液中并在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配，分离各层，用水、NH4Cl饱和水溶液和NaOH水溶液，1M洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过从CH2Cl2和戊烷沉淀纯化残余物，提供N-[1S-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-环丙基甲基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺49.1g,62%。LCMS:方法4Rt1.61min,mzES+383[M+H]+。表4中所述的制备52的化合物可以基本上如制备51中所述制备。制备53N-[1S-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将3,5-双三氟甲基苯甲酸900mg和T3P®≥50wt.%于EtOAc中,4.2mL加入至L-丙氨酰胺1.25g和DIPEA1.9mL于DMF15mL中的混合物中。在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配，分离各层，用NaHCO3饱和水溶液和NaCl饱和水溶液洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩，提供N-[1S-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺1.05g,92%。LCMS:方法4Rt1.27min,mzES+329[M+H]+。表5中所述的制备54的化合物可以基本上如制备53中所述制备。实施例343-氰基-N-环丙基甲基-N-[1-[5-甲基-2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙基]苯甲酰胺将N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛88μL加入至N-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基-3-氰基-N-环丙基甲基苯甲酰胺108mg于CH2Cl23.0mL中的溶液中并在回流下搅拌1h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷AcOH1mL1mL，加入2-肼基吡啶87mg并在90℃搅拌2h。冷却至室温，在减压下浓缩，在水和EtOAc之间分配残余物。分离各层，用NaHCO3饱和水溶液洗涤有机相。用EtOAc萃取合并的水相两次，用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供3-氰基-N-环丙基甲基-N-[1-[5-甲基-2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙基]苯甲酰胺104mg,68%。LCMS方法3:Rt2.66min,mzES+=387[M+H]+。表6中所述的实施例61的化合物可以基本上如实施例34中所述制备。实施例35N-丙-2-炔基-N-[1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛2.8mL加入至N-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基-N-丙-2-炔基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺5.00g于CH2Cl270mL中的溶液中并在回流下搅拌2h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷AcOH80mL8mL，加入2-肼基嘧啶2.48g并在50℃搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩，在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配残余物。分离各层，用EtOAc萃取水相三次，经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供N-丙-2-炔基-N-[1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺2.97g,46%。LCMS方法2:Rt1.52min,mzES+=469[M+H]+。手性HPLC:柱ChiralpakAD-H250×4.6mm,庚烷iPrOH二乙胺95:5:0.1,流速1mLmin,室温,λ240nm,Rt13.8和16.6min。表7中所述的实施例36的化合物可以基本上如实施例35中所述制备。实施例373-氯-N-环丙基甲基-N-[1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-5-三氟甲氧基苯甲酰胺将N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛60μL加入至N-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基-3-氯-N-环丙基甲基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺106mg于CH2Cl25mL中的溶液中并在回流下搅拌1h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷AcOH1.5mL1.5mL中，加入2-肼基嘧啶48mg并在90℃搅拌1h。冷却至室温，在减压下浓缩，在NaHCO3饱和水溶液和CH2Cl2之间分配残余物。分离各层，用CH2Cl2萃取水相三次，经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供3-氯-N-环丙基甲基-N-[1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-5-三氟甲氧基苯甲酰胺101mg,59%。LCMS方法2:Rt1.64min,mzES+=467[M+H]+。表8中所述的实施例38-45和62-69的化合物可以基本上如实施例37中所述制备。实施例46N-丙-2-炔基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛32μL加入至N-[1S-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-丙-2-炔基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺58mg于CH2Cl20.7mL中的溶液中并在回流下搅拌1h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷AcOH0.7mL0.7mL，加入2-肼基嘧啶23mg并在50℃搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩，在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配残余物。分离各层，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供N-丙-2-炔基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺38mg,58%。LCMS:方法4Rt1.59min,mzES469[M+H]+。手性HPLC:柱ChiralpakAD-H250×4.6mm,庚烷iPrOH二乙胺95:5:0.1,流速1mLmin,室温,λ240nm,Rt14.1min,ee99%。实施例473-氰基-N-环丙基甲基-N-[1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙基]硫代苯甲酰胺i3-氰基-N-环丙基甲基-N-[1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙基]苯甲酰胺将3-氰基苯甲酸81mg加入至N-环丙基甲基-1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙胺60mg和DIPEA287μL于EtOAc6mL中的溶液中并在室温搅拌混合物10min。加入T3P®≥50wt.%于EtOAc中,534μL并在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配混合物，分离各层并用水、NaHCO3饱和水溶液和NH4Cl饱和水溶液相继洗涤有机相。经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供3-氰基-N-环丙基甲基-N-[1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙基]苯甲酰胺160mg,85%。LCMS方法1:Rt2.32min,mzES+=373[M+H]+。ii3-氰基-N-环丙基甲基-N-[1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙基]硫代苯甲酰胺将劳森试剂191mg加入至3-氰基-N-环丙基甲基-N-[1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙基]苯甲酰胺160mg于甲苯10mL中的溶液中并在回流下搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物并用戊烷研磨，提供3-氰基-N-环丙基甲基-N-[1-[2-2-吡啶基-1,2,4-三唑-3-基]乙基]硫代苯甲酰胺145mg,87%。LCMS方法1:Rt2.58min,mzES+=389[M+H]+。实施例70N-环丙基甲基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基硫代苯甲酰胺将劳森试剂92mg加入至N-环丙基甲基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺100mg于甲苯5mL中的溶液中并在回流下搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物并用戊烷研磨，提供N-环丙基甲基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基硫代苯甲酰胺61mg,59%。LCMS方法4:Rt2.19min,mzES+=501[M+H]+。实施例713-硫代甲酰氨基-N-甲基-N-[1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]苯甲酰胺将三乙胺0.1mL和硫化铵水溶液，40-48wt.%,126mg加入至3-氰基-N-甲基-N-[1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]苯甲酰胺224mg于吡啶2mL中的溶液中并在50℃搅拌1h。冷却至室温，在水和CH2Cl2之间分配混合物，分离各层并经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供3-硫代甲酰氨基-N-甲基-N-[1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]苯甲酰胺62mg,24%。LCMS方法4:Rt0.41min,mzES+=368[M+H]+。表9中所述的实施例72的化合物可以基本上如实施例71中所述制备。制备552-[[3,5-双三氟甲基苯甲酰基]氨基]丙酸将DL-丙氨酸918mg加入至NaOH1.74g于水6.0mL和乙腈2.0mL中的溶液中。将混合物冷却至0℃，加入3,5-双三氟甲基苯甲酰氯2.0mL并在0℃搅拌30min。温热至室温并搅拌2h。在减压下浓缩，加入HCl水溶液，12M,1.0mL并过滤所得固体。在真空下干燥固体，提供2-[[3,5-双三氟甲基苯甲酰基]氨基]丙酸3.00g,54%。LCMS方法4:Rt1.52min,mzES+=330[M+H]+。实施例73N-[1-[5-二乙氧基甲基-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将N,N-二异丙基胺3.84mL加入至2,2-二乙氧基乙脒盐酸盐1.33g、2-[[3,5-双三氟甲基苯甲酰基]氨基]丙酸3.00g和HATU3.05g于DMF10mL中的混合物中。在室温搅拌3h。加入2-肼基嘧啶1.20g，随后加入AcOH4.18mL并在80℃搅拌1h。冷却至室温并用EtOAc50mL稀释。相继用NaHCO3饱和水溶液和水洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤并在减压下浓缩，提供N-[1-[5-二乙氧基甲基-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基]乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺900mg,23%。LCMS方法4:Rt1.96min,mzES-=531[M-H]-。表10中所述的实施例74的化合物可以基本上如实施例73中所述制备。实施例48N-环丙基甲基-N-[1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺i2-环丙基甲基氨基丙酰胺将K2CO31.45g和环丙基甲胺560μL加入在乙腈8mL中的2-溴丙酰胺490mg中并在80℃搅拌1h。冷却至室温，经Celite®过滤并用乙腈洗涤。在水和EtOAc之间分配残余物，分离各层并用EtOAc萃取水相两次。经MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并在减压下浓缩，提供2-环丙基甲基氨基丙酰胺351mg,77%。1HNMR400MHz,CDCl3δppm0.06–0.232H,m,0.44–0.582H,m,0.83–1.021H,m,1.363H,d,J6.9Hz,1.731H,brs,2.421H,dd,J12.4,6.9Hz,2.551H,dd,J12.1,6.6Hz,3.241H,q,J6.9Hz,5.391H,brs,7.181H,brs。iiN-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基-N-环丙基甲基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将T3P®≥50wt.%于EtOAc中,6.2mL和DIPEA4mL加入至2-环丙基甲基氨基丙酰胺990mg和3,5-双三氟甲基苯甲酸2.02g于EtOAc20mL中的混合物中并在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配，分离各层，用EtOAc萃取水相两次。用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。在NaOH水溶液，1M和CH2Cl2之间分配残余物，分离各层，用CH2Cl2萃取水相三次，经Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在减压下浓缩，提供N-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基-N-环丙基甲基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺2.37g,78%。LCMS:方法2Rt1.52min,mzES-=381[M-H]-。iiiN-环丙基甲基-N-[1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛220μL加入至N-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基-N-环丙基甲基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺408mg于CH2Cl25mL中的溶液中并在回流下搅拌1.5h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷AcOH6mL0.6mL，加入2-肼基嘧啶183mg并在50℃搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩，在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配残余物。分离各层，经MgSO4干燥有机相，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供N-环丙基甲基-N-[1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺173mg,33%。LCMS方法5:Rt2.16min,mzES+=485[M+H]+。手性HPLC:柱ChiralpakAD-H250×4.6mm,庚烷iPrOH二乙胺95:5:0.1,流速1.3mLmin,T=30℃,λ240nm,Rt13.5和16.9min。实施例49N-环丙基甲基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺i4-甲基苯磺酸[1R-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯在0℃将对甲苯磺酰氯154g和DIPEA113mL加入在CH2Cl21.3L中的R-+-乳酰胺48.1g中，温热至室温并搅拌3天。在减压下浓缩，在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配，分离各层，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并将残余物溶解于CH2Cl2中。加入戊烷，过滤沉淀并再次在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配，分离各层，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩，提供4-甲基苯磺酸[1R-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯69.7g,48%。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.313H,d,J6.9Hz,2.433H,s,4.701H,q,J6.9Hz,7.291H,brs,7.43–7.542H,m,7.80–7.852H,m。ii2S-2-环丙基甲基氨基丙酰胺在乙腈700mL中混合环丙基甲胺44mL、4-甲基苯磺酸[1R-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯69.3g和K2CO3107g并在30℃搅拌6h。冷却至室温，经Celite®过滤并用乙腈洗涤。在减压下浓缩滤液并通过色谱法纯化残余物，提供2S-2-环丙基甲基氨基丙酰胺29.7g,81%。1HNMR400MHz,CDCl3δppm0.09–0.182H,m,0.44–0.572H,m,0.87–0.981H,m,1.353H,d,J6.9Hz,1.601H,brs,2.401H,dd,J12.1,7.3Hz,2.541H,dd,J12.1,6.6Hz,3.211H,q,J6.9Hz,5.311H,brs,7.141H,brs。iiiN-[1S-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-环丙基甲基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将T3P®≥50wt.%于EtOAc中,185mL和3,5-双三氟甲基苯甲酸64.3mg加入至DIPEA109mL和2S-2-环丙基甲基氨基丙酰胺29.5g于EtOAc590mL中的溶液中并在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配，分离各层，用水、NH4Cl饱和水溶液和NaOH水溶液，1M洗涤有机相。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过从CH2Cl2和戊烷沉淀纯化残余物，提供N-[1S-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-环丙基甲基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺49.1g,62%。LCMS:方法4Rt1.61min,mzES+=383[M+H]+。ivN-环丙基甲基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛25.5mL加入至N-[1S-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-环丙基甲基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺48.7g于CH2Cl2490mL中的溶液中并在回流下搅拌1h15min。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷AcOH275mL275mL，加入2-肼基嘧啶16.9g并在50℃搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩，并在水和EtOAc之间分配残余物。经Celite®过滤，分离各层，用NaHCO3饱和水溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥有机相，在减压下浓缩并通过色谱法以及从乙醚和石油醚沉淀纯化残余物，提供N-环丙基甲基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺29.7g,48%。LCMS:方法4Rt1.79min,mzES=485[M+H]+。手性HPLC:柱ChiralpakAD-H250×4.6mm,庚烷iPrOH二乙胺95:5:0.1,流速1.3mLmin,T=30℃,λ240nm,Rt13.5min,R-对映体的Rt16.9minee99%。实施例75N-甲基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺i4-甲基苯磺酸[1R-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯将对甲苯磺酰氯891mg和DIPEA2.1mL加入在CH2Cl210mL中的R-+-乳酰胺891mg中并在室温搅拌2天。在减压下浓缩，在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配，分离各层，经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化，提供4-甲基苯磺酸[1R-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯1.32g,54%。LCMS:方法4Rt0.71min,mzES+=244[M+H]+。ii2S-2-甲基氨基丙酰胺在乙腈1mL中混合甲胺2M于THF中,1mL、4-甲基苯磺酸[1R-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]酯243mg和K2CO3419mg并在室温搅拌过夜。经Celite®过滤并用乙腈洗涤。在减压下浓缩滤液，提供2S-2-甲基氨基丙酰胺50%w.,46mg,22%。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm1.093H,d,J6.94Hz,1.841H,brs,2.193H,s,2.861H,q,J6.81Hz,6.941H,brs,7.251H,brs。iiiN-[1S-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将T3P®≥50wt.%于EtOAc中,320μL和3,5-双三氟甲基苯甲酸70mg加入至DIPEA140μL和2S-2-甲基氨基丙酰胺50%w.,46mg于DMF1.3mL中的溶液中并在室温搅拌过夜。在水和EtOAc之间分配，分离各层，用EtOAc萃取水相一次，用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机萃取物。经MgSO4干燥有机相，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供N-[1S-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺90%w.纯度,82mg,80%。LCMS:方法4Rt1.28min,mzES-=341[M-H]-。ivN-甲基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺将N,N-二甲基酰胺二甲基缩醛38μL加入至N-[1S-2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺90%w.纯度,72mg于CH2Cl22mL中的溶液中并在回流下搅拌1.5h。冷却至室温，在减压下浓缩，将残余物溶解于1,4-二噁烷AcOH0.5mL0.5mL，加入2-肼基嘧啶25mg并在50℃搅拌过夜。冷却至室温，在减压下浓缩，并在水和EtOAc之间分配残余物。经Celite®过滤，分离各层，用NaCl饱和水溶液洗涤有机相，经MgSO4干燥有机相，在减压下浓缩并通过色谱法纯化残余物，提供N-甲基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺41mg,49%。LCMS:方法4Rt1.50min,mzES+=445[M+H]+。手性HPLC:柱DiacelChiralpakIC-3150×4.6mm,于H2O中的0.1%TFA于MeCN中的0.1%TFA48:52,流速0.3mLmin,T=25℃,λ235nm,Rt16.4minR-对映异构体的Rt15.4min,ee99.3%。分析方法在每种情况下使用Waters自动纯化HPLCMS系统或Agilent自动纯化HPLCMS系统具有反相柱使用下述方法之一进行样品分析。样品由mz和保留时间或者通过NMR光谱法使用BrukerAvance400光谱仪表征。方法1:柱:XterraMSC185µm×4.6mm×50mm洗脱液:水A和乙腈B流速:0.6mLmin梯度:时间[min]A[%]B[%]090102.05954.0595方法2:柱:XterraMSC185µm×4.6mm×50mm洗脱液:于水中的0.1%甲酸A和于乙腈中的0.1%甲酸B流速:2mLmin梯度:时间[min]A[%]B[%]070300.570302.55952.85952.970303.07030方法3:柱:BischoffSC-03-150DaisogelSP-120-ODS-AP5.0µm×3.0mm×150mm洗脱液:于水中的0.1%甲酸A和于乙腈中的0.1%甲酸B流速:2mLmin梯度:方法4:柱:XterraMSC18,5µm×4.6mm×50mm洗脱液:于水中的0.1%甲酸A和于乙腈中的0.1%甲酸B流速:2mLmin梯度:方法5:柱:XBridgeC185µm×2.1mm×50mm洗脱液:于水中的0.1%甲酸A和于乙腈中的0.1%甲酸B流速:0.6mLmin梯度:。方法6:柱:XBridgeC182.5µm×2.1mm×50mm洗脱液:于水中的0.5%氨A和于乙腈中的0.5%氨B流速:0.6mLmin梯度:方法7:柱:BEHC181.7µm×2.1mm×50mm洗脱液:于水中的5mM乙酸铵+0.1%甲酸A和于乙腈中的0.1%甲酸B流速:0.55mLmin梯度:方法8:柱:XBridgeC183.5µm×4.6mm×50mm洗脱液:于水中的0.1%氨A和于乙腈中的0.1%氨B流速:1.00mLmin梯度:时间[min]A[%]B[%]0.019555.0010905.805957.205957.2195510.00955实施例1至49的所有示例化合物均显示出以下一种或多种：在体外猫蚤测定测定A中在32ppm下大于80％的效力EC80；在体外澳大利亚绵羊丽蝇测定测定A中在3.2ppm下大于80％的效力EC80；或在体外犬蜱测定测定A中在10ppm下大于80％的效力EC80。实施例50至75的所有示例化合物显示出以下一种或多种：在体外猫蚤测定测定B中在10ppm下大于50％的效力EC50；在体外澳大利亚绵羊丽蝇测定测定B中在10ppm下大于50％的效力EC50；或在体外犬蜱测定测定B中在20ppm下大于50％的效力EC50。体外抗猫栉头蚤猫蚤活性–测定A将混合的成年蚤群放置在适当格式化的96孔板中，允许蚤通过人工饲喂系统接近并进食经处理的血液。将蚤用经处理的血液饲喂24h，之后记录化合物效果。基于从饲喂系统回收的死蚤的数量确定杀虫活性。在该测试中，以下实施例显示在100ppm下大于80％的EC80效力:1至11、13至22、24至32和34至49。在该测试中，实施例18的化合物显示10ppm的EC80。体外抗猫栉头蚤猫蚤活性–测定B将测试化合物加入人工饲喂容器中所含的有机牛血液中。包括具有已知杀虫活性的化合物以用作阳性对照。将从实验室群体中新出现的未饲喂的成年蚤吸入每个小瓶中。使用人工饲喂装置维持测试笼以允许摄取化合物。在侵扰后48小时评估蚤的％死亡率。显示正常运动和或跳跃能力的蚤被认为是有活力的并且显示没有运动的那些被评为死亡的。在该测试中，以下实施例在10ppm下显示出大于50％EC50的效力:50至61、63至73和75。在该测试中，实施例59的化合物显示1.6ppm的EC50。体外抗铜绿蝇澳大利亚绵羊丽蝇活性–测定A将新产的丽蝇卵用于接种含有测试物质的适当格式化的微量板，以评估抗寄生虫活性。通过连续稀释测试每种化合物以确定其最小效力剂量。将测试化合物包埋在基于琼脂的营养培养基中，使卵充分发育成3龄期幼虫。孵育在28℃和60％相对湿度下持续4天。还记录了卵孵化和随后的幼虫发育，以鉴定可能的生长调节活性。在该测试中，以下实施例在32ppm下显示大于80%EC80的效力:1至4、6至33、35至46、48和49。在该测试中，实施例41的化合物显示1ppm的EC80。体外抗铜绿蝇澳大利亚绵羊丽蝇活性–测定B将配制在牛血清中的化合物分配到闪烁中。将牙科棉卷添加到每个小瓶中以吸收化合物溶液。将铜绿蝇幼虫添加到每个处理小瓶中。将小瓶加盖并在适当的温度、湿度和光暗循环的环境室中保持24小时。评估仅在24小时进行，因为24小时后死亡的幼虫可能会被剩余的活幼虫蚕食。检查小瓶的死亡率百分比。在该测试中，以下实施例在10ppm下显示出大于50%EC50的效力:50、51、53、56至70、72和75。在该测试中，实施例59的化合物显示出0.77ppm的EC50。体外抗血红扇头蜱犬蜱活性–测定A通过用连续稀释的化合物预涂微量板进行接触测试，以允许通过与蜱接触来评估抗寄生虫活性。然后将混合的成年蜱群分配到平板的每个孔中，并在28℃和80％相对湿度下孵育7天，在此期间监测测试化合物的效果。如果并当成年蜱死亡时，确认杀螨活性。在该测试中，以下实施例在100ppm下显示大于80%EC80的效力:1至4、6、9至15、19、20、24、26至32、34至43和47至49。在该测试中，实施例41的化合物显示32ppm的EC80。体外抗血红扇头蜱犬蜱活性–测定B使用测试化合物的溶液涂覆在每个小瓶的底部含有滤纸的玻璃小瓶的内壁。还涂覆第二滤纸并将其放置在小瓶的盖子中。使小瓶和盖子干燥过夜。每个处理过的小瓶都被蜱侵扰。通过将小瓶保持在受控环境中诱导蜱与残余物的接触，并且在施用后48小时与未处理的玻璃小瓶和溶剂处理的玻璃小瓶相比进行评估。在该测试中，以下实施例在20ppm下显示出大于50%EC50的效力:50、54、55、58至63、65、67至70和73至75。在该测试中，实施例59的化合物显示出14ppm的EC50。体外抗饱血雌微小扇头蜱牛蜱活性通过预先涂覆具有待评估抗寄生虫活性的化合物的连续稀释液的6孔微量板进行接触测试。将有机磷抗性Ultimo株的10个饱血雌蜱一式三份地分配到每个孔中。然后将板在28℃和80％相对湿度下孵育。基于死亡率、产卵和孵化的幼虫，在28天后进行评估。如下雌性的数量显示了测试化合物的活性的指征：·产卵前快速死亡，·存活一段时间而不产卵，·产卵，其中没有形成胚胎，·产卵，其中形成胚胎，没有幼虫从中孵化，和·产卵，其中形成胚胎，幼虫通常在26至27天内从其孵化在该测试中，以下实施例在200ppm下显示出大于80%EC80的效力:1至4、6至12、14至25、35至41、44至46和48。在蒙古沙鼠长爪沙鼠上的体内抗血红扇头蜱若虫的活性喷雾施用在第0天，通过浇泼施用，用给定剂量的测试化合物治疗沙鼠。在第+1+2天，用血红扇头蜱的若虫侵扰动物。将蜱留在动物身上直至完全饱食。在侵扰后七天，收集并计数脱落的完全充血的若虫。保持它们直至蜕皮，以还评价测试化合物的生长调节活性。使用艾波特公式，将杀灭和生长调节效力表达为与安慰剂治疗组相比的蜱数和蜕皮蜱数的减少。n=活蜱的数量,T=治疗组,Co=对照安慰剂组。在该测试中，以下实施例在32mgkg下显示大于90%EC90的效力:1、8至12、14、16、18至20、23、26、28、29、31、35、37、39至41、44、45、48和49。在兔上的体内抗血红扇头蜱犬蜱的活性在第0天，通过仅在其耳朵上喷雾施用，用给定剂量的测试化合物治疗兔。在第+1天，用成年血红扇头蜱性别比1:1在它们的耳朵上侵扰动物。通过计数从动物中回收的死亡的和活的蜱的数量，在侵扰后24小时、48小时和72小时进行效力评估。使用艾波特公式，将效力表示为与安慰剂治疗组的比较：n=蜱的数量,T=治疗组,Co=对照安慰剂组。在该测试中，以下实施例在60mgm2下显示出大于90%EC90的效力:28、32、35、40、41和48。在小鼠局部中的体内抗虱锯多板虱的活性在第0天，通过浇泼施用，用配制的测试化合物治疗天然感染了锯多板虱的小鼠。在第+4天和第+14天，通过计数双目镜下活虱的数量来评估效力。将两个时间点的效力表示为使用Henderson&Tilton公式在治疗前对同一只小鼠计数的虱数量的比较，同时还考虑在用空制剂安慰剂组治疗的小鼠上发现的虱数量：n=虱的数量,T=治疗组,Co=对照安慰剂组。在该测试中，以下实施例在32mgkg下显示出大于90%EC90的效力:1、7、10至12、15至21、24、25、27、28、30、35至41、48和49。化合物抗在牛上用微小扇头蜱牛蜱属的实验性蜱侵扰的活性进行研究以评价当在实验性侵扰的牛上以浇泼施用时化合物对牛蜱—微小扇头蜱牛蜱属的治疗和预防活性。年轻的成年牛大约80-250千克，每组n=5被单独圈养在有屋顶的畜舍中，但暴露在环境条件下。在30天的顺应期期间，将所有动物每周在颈部背侧区域侵扰三次，每次侵扰采用大约5000只微小扇头蜱牛蜱属幼虫。在顺应期结束时，用浇泼在每只小牛的背线上的实验制剂治疗动物第0天。对于实验制剂，将化合物溶解-举例而言-在苯甲醇、碳酸丙烯酯和异丙醇中。设定剂量以达到≤10mgkg体重的点剂量。治疗后，持续用微小扇头蜱牛蜱属幼虫侵扰动物，频率为每周两次侵扰，直至研究结束。从治疗后第1天开始，根据Holdsworth等人W.A.A.V.P.guidelinesforevaluatingtheefficacyofacaricidesagainstticksIxodidaeonruminants,VetParasitol.,1361:29-432005每天从每只动物收集成年饱血雌蜱。该方案允许评估疗效疗效开始以及残余保护。动物的侵扰和蜱的每日收集一直持续到研究第77天。

权利要求：1.下式的化合物其中:X是O或S；Q1和Q2独立地是CR5或N，条件是Q1和Q2中的至少一个是N；Y是直接键或CH2；R1是H；任选被选自以下的一个取代基取代的C1-C6烷基:CN、CONH2、COOH、NO2和-SiCH33；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基；C2-C6卤代烯基；C2-C6炔基；C2-C6卤代炔基；C3-C4环烷基-C1-C2烷基-，其中所述C3-C4环烷基任选被1或2个卤素原子取代；氧杂环丁烷-3-基-CH2-；或任选被卤素或C1-C3卤代烷基取代的苄基；R2是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪，其中所述苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪任选被一至三个取代基取代，条件是所述一个或多个取代基不在与键合至基团的碳毗邻的任一碳上，各自独立地选自:C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、卤素、NO2、SF5、CN、CONH2、COOH和CSNH2；R3是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R4是吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪，其中所述吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪任选被选自以下的一个取代基取代:C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C3-C4环烷基、卤素或羟基；R5是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基CO-或C1-C3烷氧基2CH-；或其盐。2.根据权利要求1的化合物或盐，其中Y是直接键。3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或盐，其中X是O。4.根据权利要求1至3中的任一项的化合物或盐，其中R3是甲基。5.根据权利要求1至4中的任一项的化合物或盐，其中Q1是N，Q2是CR5并且R5是H、甲基或CH3CH2O2CH-。6.根据权利要求1至5中的任一项的化合物或盐，其中R4是2-吡啶，或任选被C1-C3烷氧基取代的2-嘧啶。7.根据权利要求6的化合物或盐，其中R4是2-嘧啶。8.根据权利要求1至7中的任一项的化合物或盐，其中R1是环丙基-CH2-、正丙基、CH≡C-CH2-、CF3CH2CH2-、FCH2CH2-、FCH2CH2CH2-、2,2-二氟环丙基-CH2-、2,2-二氯环丙基-CH2-、H、CH3、CH33SiCH2-、CH3CH2-或CNCH2-。9.根据权利要求8的化合物或盐，其中R1是环丙基-CH2-、CH≡C-CH2-、H或CH3。10.根据权利要求1至9中的任一项的化合物或盐，其中R2是3,5-双三氟甲基苯基、3,5-二氯苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氰基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基、或5-三氟甲基吡啶-3-基、3-溴-5-三氟甲基苯基、3-氰基-5-三氟甲基苯基或2,6-双三氟甲基吡啶-4-基。11.根据权利要求10的化合物或盐，其中R2是3,5-双三氟甲基苯基。12.根据权利要求1的化合物或盐，其为N-环丙基甲基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺,N-丙-2-炔基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺或N-甲基-N-[1S-1-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基乙基]-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺。13.制剂，其包含根据权利要求1至12中的任一项的化合物或盐和至少一种可接受的载体。14.根据权利要求1至12中的任一项的化合物或盐，其用于治疗。15.根据权利要求1至12中的任一项的化合物或盐，其用于控制动物体表的外寄生虫。16.控制有需要的动物体表的外寄生虫的方法，包括给予有效量的根据权利要求1至12中的任一项的化合物或盐。

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