申请/专利权人：江苏天晟药业股份有限公司

申请日：2018-08-23

公开（公告）日：2021-04-27

公开（公告）号：CN108929220B

主分类号：C07C65/03(20060101)

分类号：C07C65/03(20060101);C07C27/02(20060101);C07C51/02(20060101);C07C51/47(20060101);C07C51/43(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.04.27#授权;2018.12.28#实质审查的生效;2018.12.04#公开

摘要：本发明公开了一种没食子酸的制备方法，属于医药化工领域。本发明以生产茶多酚及其相关儿茶素单体过程中产生的废液进行回收处理，经过大孔树脂柱、萃取以及重结晶技术，从中制备出没食子酸。该制备方法简单、高效，所制得的没食子酸颜色好、纯度高，充分发掘植物资源优势，实现了最大化的利用。

主权项：1.一种没食子酸的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：1取生产茶多酚及其相关儿茶素单体过程中产生的废液，向其中加入碱性溶液，混合反应；2步骤1反应完全后，向其中加入酸，调节pH4-6，然后浓缩，放置冷却，过滤，保留滤液，即得碱降解水溶液；3将步骤2所述碱降解水溶液上样至大孔吸附树脂柱，并用水洗脱，然后收集洗脱液，加入水饱和乙酸乙酯萃取多次，合并乙酸乙酯溶液，浓缩至浸膏状；4将步骤3所述浸膏用水热溶，澄清后，低温冷却，再加入晶种，放置析晶，即得没食子酸。

全文数据：一种没食子酸的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种没食子酸的制备方法，属于医药化工领域。背景技术[0002]没食子酸亦称“五倍子酸”、“掊酸”。学名“3，4，5-三羟基苯甲酸”，分子式C7H6O5。广泛存在于掌叶大黄、大叶桉、山茱萸等植物中，是自然界存在的一种多酚类化合物，在食品、生物、医药、化工等领域有广泛的应用。[0003]没食子酸具有抗炎、抗突变、抗氧化、抗自由基等多种生物学活性；同时没食子酸具有抗肿瘤作用，可以抑制肥大细胞瘤的转移，从而延长生存期；也是相对适宜的杀锥虫候选药物;对肝脏具有保护作用，可以抵抗四氯化碳诱导的肝脏生理和生化的转变;可以通过抑制内皮NO的生成诱导血管内皮依赖性收缩和对内皮依赖性松弛。[0004]现如今生产没食子酸的方法主要有四种:酸水解、碱水解、酶解法以及合成法。其中酸水解、碱水解和酶解法均是采用掌叶大黄、大叶桉、山茱萸等植物原料直接热提取液进行水解后经过脱色结晶等一系列手段得到没食子酸，这些方法仅以没食子酸为单一目标物，但合成法条件复杂、所用试剂毒性较强，得到的产品纯度低，且不利于人体健康。发明内容[0005]针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种没食子酸的制备方法，以解决现有技术中存在的合成法条件复杂、所用试剂毒性较强，得到的产品纯度低的问题。[0006]本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。[0007]—种没食子酸的制备方法，具体步骤如下：[0008]1取生产茶多酚及其相关儿茶素单体过程中产生的废液，向其中加入碱性溶液，混合反应；[0009]⑵步骤⑴反应完全后，向其中加入酸调节pH4-6，然后浓缩，放置冷却，过滤，保留滤液，即得碱降解水溶液；[0010]3将所述步骤2所述碱降解水溶液上样至大孔吸附树脂柱，并用水洗脱，然后收集洗脱液，加入水饱和乙酸乙酯萃取多次，合并乙酸乙酯溶液，浓缩至浸膏状；[0011]4将步骤3所述浸膏用水热溶，澄清后，低温冷却，再加入晶种，放置析晶，即得没食子酸。[0012]进一步的，步骤1中所述废液与碱性溶液体积比为1:0.1〜1;反应温度为60〜90cC。[0013]进一步的，所述的碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾的水溶液;所述碱性溶液质量浓度为〇.5〜50%。[0014]进一步的，步骤2中所述反应完全指在薄层色谱展开后不再显现表没食子儿茶素没食子酸酯EGCG、表儿茶素没食子酸酯ECG和表没食子儿茶素EGC斑点，所述酸为盐酸或者乙酸。[0015]进一步的，步骤⑶所述树脂用量为碱降解水溶液重量的18〜12倍量;所述树脂柱径高比为14〜I15;上样及洗脱流速均为I-3BVh，洗脱体积为I-3BV;所述乙酸乙酯加入量为洗脱液体积的I1〇〜14，萃取次数为1〜3次。[0016]进一步的，步骤3中所述大孔吸附树脂型号为HPD-100、HPD-200、HPD-400、HPD-826、AB-8以及DM130中的一种或者两种以上的混合。[0017]进一步的，步骤⑷中所述低温环境温度为4〜15°C。[0018]本发明的优点：[0019]本发明通过大量实验研究，率先以绿茶提取纯化后所剩下的生产废液为原料，通过碱水解、树脂柱纯化以及重结晶技术，得到了一种白色晶体物质，通过结构确证判定其为3,4,5_三羟基苯甲酸，即没食子酸，纯度在99.0%以上，该方法合成条件简单、所用试剂毒性较低；[0020]本发明率先以绿茶植物为基础，从其生产茶多酚及其相关儿茶素单体过程中产生的废料中回收并制备得到没食子酸产品，实现了植物资源最大化开发，创造了更大的市场价值；[0021]本发明在传统的水解法制备没食子酸基础上，增加了大孔吸附树脂纯化技术，对于最终产品的纯化起到了增强的作用。附图说明[0022]图1为实施例1的液相色谱图，图中保留时间5.34峰位置为没食子酸的主峰。具体实施方式[0023]为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的详细说明。[0024]实施例1:[0025]取生产表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG过程中产生的废液1L，向其中加入IOOmL的10%氢氧化钠水溶液，在80°C下反应;反应完全后，稀盐酸调节反应液至pH=5，浓缩至无醇味，放置冷却后过滤，即得碱降解水溶液830g;将上述水溶液以2BVh上样至装有200g型号为HPD-400大孔吸附树脂柱（径高比1:5，以lBVh水洗脱1BV，并收集洗脱液750mL，加入150mL水饱和乙酸乙酯萃取两次，回收乙酸乙酯溶液至浸膏；加入150mL水将上述浸膏热溶澄清后转移至5°C环境中冷却，再加入少许晶种，放置析晶，过滤洗涤，即得没食子酸8.6g，经检测HPLC纯度达99.1%，液相色谱图参见图1。[0026]实施例2:[0027]取生产表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG过程中产生的废液1L，向其中加入500mL的50%氢氧化钾水溶液，在60°C下反应;反应完全后，稀盐酸调节反应液至pH=6，浓缩至无醇味，放置冷却后过滤，即得碱降解水溶液770g;将上述水溶液以3BVh上样至装有IOOg型号为HPD-100大孔吸附树脂柱（径高比1:10，以lBVh水洗脱2BV，并收集洗脱液600mL，加入150mL水饱和乙酸乙酯萃取三次，回收乙酸乙酯溶液至浸膏；加入150mL水将上述浸膏热溶澄清后转移至5°C环境中冷却，再加入少许晶种，放置析晶，过滤洗涤，即得没食子酸7.7g，经检测HPLC纯度达98.7%。[0028]实施例3:[0029]取生产表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG过程中产生的废液1L，向其中加入500mL的1%氢氧化钠水溶液，在80°C下反应;反应完全后，稀盐酸调节反应液至pH=4，浓缩至无醇味，放置冷却后过滤，即得碱降解水溶液1220g;将上述水溶液以2BVh上样至装有500g型号为HPD-400大孔吸附树脂柱（径高比1:5，以2BVh水洗脱1BV，并收集洗脱液2700mL，加入270mL水饱和乙酸乙酯萃取两次，回收乙酸乙酯溶液至浸膏;加入270mL水将上述浸膏热溶澄清后转移至l〇°C环境中冷却，再加入少许晶种，放置析晶，过滤洗涤，即得没食子酸8.2g，经检测HPLC纯度达99.1%。[0030]实施例4:[0031]取生产表没食子儿茶素没食子酸酯EGCG过程中产生的废液1L，向其中加入IL的0.5%氢氧化钠水溶液，在90°C下反应;反应完全后，稀盐酸调节反应液至pH=5，浓缩至无醇味，放置冷却后过滤，即得碱降解水溶液1200g;将上述水溶液以2BVh上样至装有600g型号为HPD-400大孔吸附树脂柱径高比1:15，以2BVh水洗脱3BV，并收集洗脱液800mL，加入200mL水饱和乙酸乙酯萃取一次，回收乙酸乙酯溶液至浸膏；加入250mL水将上述浸膏热溶澄清后转移至15°C环境中冷却，再加入少许晶种，放置析晶，过滤洗涤，即得没食子酸8.2g，经检测HPLC纯度达99.1%。[0032]本发明按照上述实施例进行了说明应当理解，上述实施例不以任何形式限定本发明，凡采用等同替换或等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。[0033]表1表示实施例1中制得的没食子酸的核磁共振氢谱1H-NMR数据表。[0034]表2表示实施例1中制得的没食子酸的核磁共振碳谱13C-NMR数据表。[0035]表1[0040]核磁共振NMR测定条件：[0041]测定仪器:BrukerAV-500;[0042]测定方法:DMS0-d6为溶剂，化学位移参比TMS，温度303K。[0043]高效液相色谱HPLC测定条件：[0044]仪器：岛津高效液相色谱仪LC-20A带SIL-20A自动进样器及LabsolutionDB工作站）[0045]色谱柱：Angilent_TCC18,250mmX4.6mm，5um[0046]波长：270nm[0047]流速：1.0mlmin[0048]进样量:20uL[0049]薄层色谱TLC测定条件：[0050]仪器:硅胶GF254板[0051]展开剂:氯仿:丙酮：乙酸:水=10:10:1.5:0.5[0052]以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入本发明要求保护的范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

权利要求：1.一种没食子酸的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：1取生产茶多酚及其相关儿茶素单体过程中产生的废液，向其中加入碱性溶液，混合反应；⑵步骤⑴反应完全后，向其中加入酸，调节PH4-6,然后浓缩，放置冷却，过滤，保留滤液，即得碱降解水溶液；3将步骤2所述碱降解水溶液上样至大孔吸附树脂柱，并用水洗脱，然后收集洗脱液，加入水饱和乙酸乙酯萃取多次，合并乙酸乙酯溶液，浓缩至浸膏状；⑷将步骤3所述浸膏用水热溶，澄清后，低温冷却，再加入晶种，放置析晶，即得没食子酸。2.根据权利要求1所述的一种没食子酸的制备方法，其特征在于，步骤⑴中所述废液与碱性溶液体积比为1:0.1〜1;反应温度为60〜90°C。3.根据权利要求2所述的一种没食子酸的制备方法，其特征在于，所述的碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾的水溶液;所述碱性溶液质量浓度为0.5〜50%。4.根据权利要求1所述的一种没食子酸的制备方法，其特征在于，步骤2中所述反应完全指在薄层色谱展开后不再显现表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶素斑点，所述酸为盐酸或者乙酸。5.根据权利要求1所述的一种没食子酸的制备方法，其特征在于，步骤3所述树脂用量为碱降解水溶液重量的18〜12倍量;所述树脂柱径高比为14〜115;上样及洗脱流速均为I-3BVh，洗脱体积为I-3BV;所述乙酸乙酯加入量为洗脱液体积的I10〜14，萃取次数为1〜3次。6.根据权利要求5所述的一种没食子酸的制备方法，其特征在于，步骤3中所述大孔吸附树脂型号为冊0-100、即0-200、即0-400、冊0-826^8-8以及01130中的一种或者两种以上的混合。7.根据权利要求1所述的一种没食子酸的制备方法，其特征在于，步骤4中所述低温环境温度为4〜15°C。

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