申请/专利权人：梅约医学教育与研究基金会

申请日：2015-06-12

公开（公告）日：2021-05-07

公开（公告）号：CN106604750B

主分类号：A61K47/68(20170101)

分类号：A61K47/68(20170101);A61P31/00(20060101)

优先权：["20140616 US 62/012,804"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.05.07#授权;2017.05.24#实质审查的生效;2017.04.26#公开

摘要：本文提供了涉及治疗骨髓瘤的方法和材料。例如，提供了涉及使用包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物例如，抗CD38多肽抗体复合物的组合物治疗骨髓瘤的方法和材料。

主权项：1.下述组合物在制备用于治疗患有骨髓瘤的哺乳动物的药物中的应用，其中,所述组合物向所述哺乳动物施用并且包含白蛋白-紫杉醇纳米颗粒抗体复合物，其中，所述复合物的平均直径为0.1至0.9μm，施用的白蛋白和紫杉醇的量为50mgm2至150mgm2，施用的抗体的量为5mgkg至20mgkg，并且其中,所述抗体是抗CD38抗体达雷木单抗、MOR202或SAR650984。

全文数据：治疗骨髓瘤[0001]相关申请的交叉引用[0002]本申请要求于2014年6月16日提交的美国临时申请No.62012,804的权益。在先申请公开的内容被认为是本申请的公开内容的一部分并且通过引用并入本文）。[0003]背景1.技术领域[0004]本文涉及治疗骨髓瘤例如，多发性骨髓瘤所涉及的方法和材料。例如，本文涉及使用包含含白蛋白的纳米颗粒例如，ABRAXANE1纳米颗粒和抗体例如，抗CD38多肽抗体，例如达雷木单抗、M0R202或SAR650984的复合物来治疗骨髓瘤的方法和材料。[0005]2.背景信息[0006]多发性骨髓瘤是浆细胞的癌症。在多发性骨髓瘤中，浆细胞群骨髓瘤细胞发生癌变并扩增，从而将浆细胞数目提高到高于正常水平。在许多情况下，多发性骨髓瘤以常规血液和尿液测试的一部分来检测。[0007]概述[0008]本文提供了治疗骨髓瘤例如，多发性骨髓瘤、轻链骨髓瘤和非分泌性骨髓瘤所涉及的方法和材料。例如，本文提供了使用含有含白蛋白的纳米颗粒（例如，ABRΑΧANE纳米颗粒）和抗体（例如，抗CD38多肽抗体，例如达雷木单抗、M0R202或SAR650984的复合物治疗骨髓瘤的方法和材料。[0009]ABRAXANE®可从CelgeneCorp.获得，并且是将紫杉醇与人白蛋白相组合的纳米颗粒制剂。抗CD38多肽抗体例如达雷木单抗、M0R202或SAR650984分别可得自Johnson&JohnsonGenmab、CelgeneCorp·Morphosys或SanofiImmunogen。达雷木单抗是针对CD38多肽的单克隆抗体参见，例如，deWeers等，J.Immunol·，1863:1840-18482011〇[0010]如本文所述，含白蛋白的纳米颗粒（例如，ABRAXANEx纳米颗粒）和抗体（例如，抗⑶38多肽抗体，例如达雷木单抗、M0R202或SAR650984的体外混合可导致大分子复合物的形成，所述大分子复合物的特征例如，大小、抗体含量或化学治疗药物含量可以根据需要定制。在一些情况下，这样的大分子复合物可以保留抗体介导的靶结合特异性，可以保留或表现出增强的化学治疗性肿瘤细胞的细胞毒性，并且可不表现出超过单独的ABRAXANEx纳米颗粒的额外毒性。另如本文所述，在施用至人例如，人骨髓瘤癌症患者）之前使ABRAXANE®与抗⑶38多肽抗体（例如，达雷木单抗、M0R202或SAR650984相接触可产生复合物，当作为复合物施用时，与包括以不形成ABRAXANF抗⑶38多肽抗体复合物的方式分别施用ABRAXANEV和抗CD38多肽抗体的治疗方案相比，具有提高的治疗骨髓瘤的能力。[0011]本文提供的方法和材料可用于提高骨髓瘤患者的无进展生存率。增加无进展生存期可使骨髓瘤癌症患者生存更长时间。[0012]通常，本文的一个方面的特征在于一种用于治疗患有骨髓瘤的哺乳动物的方法。该方法包括或基本上由在无进展生存期的长度增加的条件下向哺乳动物施用包含含有白蛋白的纳米颗粒和与抗CD38多肽抗体复合的紫杉醇的组合物。所述哺乳动物可以是人。所述骨髓瘤可以是多发性骨髓瘤。所述组合物可包含与纳米颗粒复合的达雷木单抗、M0R202或SAR650984。该组合物可以包含与纳米颗粒复合的烷化剂。所述烷化剂可以是铂化合物。所述铂化合物可以是卡铂。抗CD38多肽抗体可以是人源化抗体。抗CD38多肽抗体可以是嵌合抗体。所述组合物可以通过注射施用。无进展生存期可以增加15%。无进展生存期可以增加25%。无进展生存期可以增加50%。无进展生存期可以增加75%。无进展生存期可以增加100%。可以在进展时间增加的条件下施用组合物。[0013]在另一方面，本文的特征在于一种用于治疗患有骨髓瘤的哺乳动物的方法。所述方法包括或基本上由向哺乳动物施用包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的组合物组成，其中所述复合物的平均直径为0.1至0.9μπι，并且其中所述抗体是抗CD38抗体。所述哺乳动物可以是人。所述骨髓瘤可以是多发性骨髓瘤。含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物可以是ABRAXANEV达雷木单抗、M0R202或SAR650984复合物。所述组合物或含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物可包含烷化剂。所述烷化剂可以是铂化合物。所述铂化合物可以是卡铂。所述组合物可包含抗炎剂。抗CD38多肽抗体可以是人源化抗体。抗CD38多肽抗体可以是嵌合抗体。所述组合物可以通过注射施用。所述组合物的施用可以有效地将无进展生存期增加25%。所述组合物的施用可以有效地将无进展生存期增加50%。所述组合物的施用可以有效地将无进展生存期增加75%。所述组合物的施用可以有效地将无进展生存期增加100%。所述组合物的施用可以在患有骨髓瘤的哺乳动物群体的疾病进展的中位时间为至少150天的条件下进行。所述组合物的施用可以在患有骨髓瘤的哺乳动物群体的疾病进展的中位时间为至少165天的条件下进行。所述组合物的施用可以在患有骨髓瘤的哺乳动物群体的疾病进展的中位时间为至少170天的条件下进行。所述复合物的平均直径可以为0.1μπι至0.3μηι。所述复合物的平均直径可以为0.15μηι至0.3μηι。所述复合物的平均直径可以为0·2μηι至0·5μηι。所述复合物的平均直径可以为0·3μηι至0·5μηι。所述复合物的平均直径可以为0.2μηι至0.8μηι。所述复合物的平均直径可以为0.2μηι至0.7μηι。[0014]在另一方面，本文的特征在于一种用于治疗患有骨髓瘤的哺乳动物的方法。该方法包括或基本上由向哺乳动物施用包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的组合物，其中所述组合物中的至少5%的复合物的平均直径为0.1至0.9μπι，并且其中所述抗体是抗⑶38抗体。所述哺乳动物可以是人。所述骨髓瘤可以是多发性骨髓瘤。所述含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物可以是ABRAXANE®达雷木单抗、M0R202或SAR650984复合物。所述组合物或含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物可包含烷化剂。所述烷化剂可以是铂化合物。所述铂化合物可以是卡铂。所述组合物可包含抗炎剂。抗CD38多肽抗体可以是人源化抗体。抗CD38多肽抗体可以是嵌合抗体。所述组合物可以通过注射施用。所述组合物的施用可以有效地将无进展生存期增加25%。所述组合物的施用可以有效地将无进展生存期增加50%。所述组合物的施用可以有效地将无进展生存期增加75%。所述组合物的施用可以有效地将无进展生存期增加100%。所述组合物的施用可以在患有骨髓瘤的哺乳动物群体的疾病进展的中位时间为至少150天的条件下进行。所述组合物的施用可以在患有骨髓瘤的哺乳动物群体的疾病进展的中位时间为至少165天的条件下进行。所述组合物的施用可以在患有骨髓瘤的哺乳动物群体的疾病进展的中位时间为至少170天的条件下进行。所述组合物中至少5%的复合物的平均直径可以为0.2μπι至0.9μπι。所述组合物中至少5%的复合物的平均直径可以为Ο·2μηι至Ο·8μηι。所述组合物中至少5%的复合物的平均直径可以为Ο·2μηι至Ο·7μm。所述组合物中至少5%的复合物的平均直径可以为0.2μηι至0.6μηι。所述组合物中至少5%的复合物的平均直径可以为〇.2μπι至0.5μπι。所述组合物中至少5%的复合物的平均直径可以为0.2以111至0.4以1]1。所述组合物中至少10%的复合物的平均直径可以为0.1至0.9以1]1。所述组合物中至少50%的复合物的平均直径可以为0.1至0.9μπι。所述组合物中至少75%的复合物的平均直径可以为0.1至0.9μπι。所述组合物中至少90%的复合物的平均直径可以为0.1至0·9μηι〇[0015]除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料可用于实施本发明，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用整体并入。在冲突的情况下，以本说明书包括定义）为准。此外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的，而无意于限制。[0016]在附图和下面的描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。从说明书和附图以及从权利要求书中，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。[0017]详述[0018]本文提供了治疗骨髓瘤例如，多发性骨髓瘤、轻链骨髓瘤和非分泌性骨髓瘤所涉及的方法和材料。例如，本文提供了使用包含含白蛋白的纳米颗粒（例如，ABRAXVNE1''纳米颗粒和抗体例如，抗CD38多肽抗体，例如达雷木单抗、M0R202或SAR650984的复合物治疗骨髓瘤的方法和材料。[0019]本文提供的方法和材料可用于治疗任何类型的骨髓瘤。例如，本文提供的方法和材料可用于治疗多发性骨髓瘤、轻链骨髓瘤或非分泌性骨髓瘤。在一些情况下，本文提供的方法和材料可用于治疗任何类型的哺乳动物的骨髓瘤，所述哺乳动物包括但不限于小鼠、大鼠、狗、猫、马、牛、猪、猴和人。[0020]在一些情况下，可以将包含含白蛋白的纳米颗粒（例如，ABRAXANE®纳米颗粒和抗体例如，抗⑶38多肽抗体，例如达雷木单抗、M0R202或SAR650984的复合物设计为具有大于lMi的平均直径。例如，可以使用适当浓度的含白蛋白的纳米颗粒和抗体，使得形成平均直径大于lMi的复合物。在一些情况下，可以利用诸如离心的操作形成含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的制剂，其中那些复合物的平均直径大于Ιμπι。在一些情况下，本文提供的含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的制剂可以具有lwn至5μηι例如，1.Ιμπι至5μηι、1.5μηι至5ym、2ym至5ym、2·5ym至5ym、3ym至5ym、3·5ym至5ym、4ym至5μηι、4·5ym至5ym、1·lym至4·5ym、1·Ιμπι至4μηι、1·Ιμπι至3·5μηι、1·Ιμπι至3μηι、1·Ιμπι至2·5μηι、1·Ιμπι至2μηι或1·Ιμπι至1·5μηι的平均直径。本文提供的平均直径为Ιμπι至5μπι的含有白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的制剂可以全身例如，静脉内）施用，以治疗位于哺乳动物体内的骨髓瘤。在一些情况下，本文提供的含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的制剂可具有5μηι至50μηι例如，6μηι至50μηι、7μηι至50μm、ΙΟμπι至50ym、15ym至50ym、20ym至50ym、25ym至50ym、30ym至50ym、35ym至50ym、5ym至45μm、5μηι至40μηι、5μηι至35μηι、5μηι至30μηι、5μηι至25μηι、5μηι至20μηι、5μηι至15μηι或ΙΟμπι至30μηι的平均直径。本文提供的平均直径为5μπι至50μπι的含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的制剂可施用至哺乳动物体内。[0021]在一些情况下，本文提供的含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的制剂可以有大于60%例如大于65%、70%、75%、80%、90%、95%或99%的复合物的直径为Ιμπι至5μπι例如，1·lym至5ym、1·5ym至5ym、2ym至5μηι、2·5ym至5ym、3ym至5μηι、3·5ym至5ym、4ym至5ym、4·5μπι至5μηι、1·Ιμπι至4·5μηι、1·Ιμπι至4μηι、1·Ιμπι至3·5μηι、1·Ιμπι至3μηι、1·Ιμπι至2·5μηι、1·Ιμπι至2μLΉ或Ι.ΙμLΉ至1.5μLΉ。本文提供的含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物大于60%例如大于65%、70%、75%、80%、90%、95%或99%的复合物的直径为Ιμπι至5μπι的制剂可全身（例如，静脉内）施用以治疗位于哺乳动物体内的骨髓瘤。在一些情况下，本文提供的含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的制剂可以有大于60%例如大于65%、70%、75%、80%、90%、95%或99%的复合物的直径为5μηι至50μηι例如，6μηι至50μηι、7μηι至50μηι、ΙΟμπι至50μηι、15μηι至50μηι、20μηι至50μηι、25μηι至50μηι、30μηι至50μηι、35μηι至50μηι、5μηι至45μηι、5μηι至40μηι、5ym至35μηι、5μηι至30μηι、5μηι至25μηι、5μηι至20μηι、5μηι至15μηι、或ΙΟμπι至30μηι。本文提供的含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物大于60%例如大于65%、70%、75%、80%、90%、95%或99%的复合物的直径为5μπι至50μπι的制剂可以施用至患有骨髓瘤的哺乳动物。[0022]在一些情况下，可以将包含含白蛋白的纳米颗粒（例如，ABRAXANE'K纳米颗粒和抗体例如，抗⑶38多肽抗体，例如达雷木单抗、M0R202或SAR650984的复合物设计为具有小于lMi的平均直径。例如，可以使用适当浓度的含白蛋白的纳米颗粒和抗体例如，达雷木单抗、M0R202或SAR650984，使得形成具有小于Ιμπι的平均直径的复合物。在一些情况下，本文提供的含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的制剂可以具有〇.Ιμπι至Ιμπι例如，0.ΙμLΉ至0·95μηι、0·lym至0·9μηι、0·lym至0·8μηι、0·lym至0·7μηι、0·lym至0·6μηι、0·lym至0·5μηι、0·1μπι至0.4μηι、0.Ιμπι至0.3μηι、0.Ιμπι至0.2μηι、0.2μηι至1μηι、0.3μηι至1μηι、0.4μηι至1μηι、0.5μηι至1μπι、0.2μηι至0.6μηι、0.3μηι至0.6μηι、0.2μηι至0.5μηι、或者0.3μηι至0.5μηι的平均直径。本文提供的平均直径为〇.Ιμπι至0.9μπι的含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的制剂可以全身例如，静脉内）施用以治疗位于哺乳动物体内的骨髓瘤。[0023]在一些情况下，本文提供的含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的制剂可以有大于60%例如大于65%、70%、75%、80%、90%、95%或99%的复合物的直径为0·Ιμπι至0·9μπι例如，0·lwii至0·95μηι、0·Ιμπι至0·9μηι、0·Ιμπι至0·8μηι、0·Ιμπι至0·7μηι、0·Ιμπι至0·6μηι、0·Ιμπι至0.5μηι、0.Ιμπι至0.4μηι、0.Ιμπι至0.3μηι、0.Ιμπι至0.2μηι、0.2μηι至1μηι、0.3μηι至1μηι、0.4μηι至1μπι、0·5μηι至1μηι、0·2μηι至0·6μηι、0·3μηι至0·6μηι、0·2μηι至0·5μηι、或者0·3μηι至0·5μηι。本文提供的含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物大于60%例如大于65%、70%、75%、80%、90%、95%或99%的复合物的直径为0.Ιμπι至0.9μπι的制剂可以全身例如，静脉内）施用以治疗位于哺乳动物体内的骨髓瘤。[0024]通常，在施用至人之前，可以使含白蛋白的纳米颗粒例如，ABRΑΧΑΝΕ'Κ与抗体例如抗CD38多肽抗体例如，达雷木单抗、M0R202或SAR650984相接触以形成含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物例如，ABRAXVNEV抗CD38多肽抗体复合物）。如本文所述，可以使用任何合适的含白蛋白的纳米颗粒制剂和任何合适的抗体。例如，如本文所述，可以使用AJBRAXAME®纳米颗粒。可用于形成如本文所述的含白®白的纳米颗粒抗体复合物的抗体的实例包括但不限于达雷木单抗、M0R202和SAR650984。例如，可以将适当剂量的ABRAXANEκ和适当剂量的达雷木单抗、M0R202或SAR650984在同一容器中混合在一起。可以将该混合物在合适的温度例如，室温、15°C至30°C、15°C至25°C、20°C至30°C或20°C至25°C孵育一段时间（例如，约30分钟、或约5分钟至约60分钟、约5分钟至约45分钟、约15分钟至约60分钟、约15分钟至约45分钟、约20分钟至约400分钟、或约25分钟至约35分钟之间），然后施用至癌症患者（例如，多发性骨髓瘤患者）。在一些情况下，可以通过将ABRAXANE®和抗CD38多肽抗体二者单独地或作为预混合组合注射到含有IV袋溶液的IV袋中，使ABRAXAME®与抗⑶38多肽抗体相接触。可将包含ABRAXANE®抗⑶38多肽抗体复合物的IV袋的内容物引入待治疗的患者。[0025]在一些情况下，可以使含白蛋白的纳米颗粒例如与抗体例如抗⑶38多肽抗体例如，达雷木单抗、M0R202或SAR650984相接触以形成含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物例如，ABRAJCANlfy抗CD38多肽抗体复合物），其在施用至癌症患者例如，骨髓瘤患者之前储存。例如，可以如本文所述形成包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的组合物，并且在施用至癌症患者之前储存一段时间（例如，数天或数周）。[0026]任何合适的方法均可用于获得含白蛋白的纳米颗粒例如abraxaNET和抗体例如抗⑶38多肽抗体。例如，ABRAXANE'K可以从CelgeneCorp.获得或如别处所述美国专利6,537,579。达雷木单抗、]«01?202或5六1?650984可分别获自1〇11118〇11&1〇11118〇11Genmab、CelgeneCorp.Morphosys或SanofiImmunoge。另参见deWeers等，J.Immunol。，1863:1840-18482011〇[0027]在一些情况下，含白蛋白的纳米颗粒例如ABEAXAME®和抗体例如抗⑶38多肽抗体的组合可包括一种或多种其它试剂，例如烷化剂例如铂化合物）。可用作烷化剂的铂化合物的实例包括但不限于卡铂（PARAPLATM®，顺铂（PLATINOL®、奥沙利铂ELOXATIN"和BBR3464。可以包括在本文提供的含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物中的其它试剂的实例包括但不限于泼尼松、地塞米松、沙利度胺、雷利度、泊马度胺、美法仑、硼替佐米、环磷酰胺、长春新碱、苯达莫司汀、来那度胺、贝伐单抗、卡非佐米、依托泊苷和阿糖胞苷。例如，本文提供的含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物例如ABRΑΧANE7抗CD38多肽抗体复合物可包括硼替佐米或沙利度胺作为复合物的一部分。[0028]任何合适的方法均可用于向哺乳动物施用本文提供的含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物例如ABRAXANE®抗⑶38多肽抗体复合物）。例如，可通过注射例如皮下注射、肌内注射、静脉内注射或鞘内注射）施用包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物（例如ABRAXANEV抗CD38多肽抗体复合物）的组合物。[0029]在向哺乳动物施用本文提供的包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的组合物例如ABRAXANF?,抗CD38多肽抗体复合物之前，可对哺乳动物进行评估以确定哺乳动物是否患有骨髓瘤。可以使用任何适当的方法来确定哺乳动物是否患有骨髓瘤。例如，可以使用标准诊断技术将哺乳动物例如，人鉴定为患有骨髓瘤。[0030]在将哺乳动物鉴定为患有骨髓瘤后，可以向哺乳动物施用本文提供的包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的组合物（例如ABRAXANE®!抗CD38多肽抗体复合物）。例如，可以在其它骨髓瘤治疗例如，干细胞移植或放射治疗之前或代替其它骨髓瘤治疗来施用包含ABRAXANE'V抗⑶38多肽抗体复合物的组合物。在一些情况下，可以在干细胞移植或放射治疗后施用本文提供的包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物（例如ABRAXANEκ抗〇〇38多肽抗体复合物的组合物。[0031]本文提供的包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物例如ABRAXANEV抗⑶38多肽抗体复合物的组合物可以以任何合适的量、以任何合适的频率施用至哺乳动物，并且持续有效实现期望的结果例如，增加无进展生存期）的任何合适的时间段。在一些情况下，可以将本文提供的包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物例如抗CD38多肽抗体复合物）的组合物施用至患有骨髓瘤的哺乳动物以将骨髓瘤的进展速率降低5%、10%、25%、50%、75%、100%或更多。例如，可以降低进展速率，使得检测不到额外的癌症进展。任何合适的方法均可用于确定骨髓瘤的进展速率是否降低。例如，可以通过在不同时间点评估患者并确定由所存在的骨髓瘤细胞产生的蛋白质的量或存在的骨髓瘤细胞的量来评估骨髓瘤的进展速率。可以比较在不同时间测定的这些量以确定进展速率。在如本文所述的治疗后，可以在另一时间间隔再次测定进展速率。在一些情况下，可以测定治疗后的癌症阶段例如，多发性骨髓瘤），并与治疗前阶段进行比较，以确定进展速率是否降低。[0032]在一些情况下，可以在如下条件下将本文提供的包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物例如ABRAXANE'V抗CD38多肽抗体复合物的组合物施用至患有骨髓瘤的哺乳动物，所述条件为:无进展生存期与如下哺乳动物的无进展生存期的中值相比增加例如，增加5%、10%、25%、50%、75%、100%或更大百分比），所述哺乳动物为具有未治疗骨髓瘤的相应的哺乳动物或在不形成ABJRAXANE"抗体复合物（例如，不形成ABRAXANEa^CDSS多肽抗体复合物）的条件下具有用抗体例如，抗-CD38多肽抗体治疗的骨髓瘤的相应的哺乳动物。在一些情况下，可以向患有骨髓瘤的哺乳动物施用本文提供的包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物例如，ABRAXANE®抗CD38多肽抗体复合物）的组合物，以使得与患有骨髓瘤并且已经接受单独的ABRAXANE"或抗体例如，抗CD38多肽抗体的相应哺乳动物的中值无进展生存期相比无进展生存期增加5%、10%、25%、50%、75%、100%或更大百分比。无进展生存可以在任何时间长度例如，一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或更久测量。[0033]在一些情况下，在哺乳动物群体8周的无进展生存率是未接受本文提供的包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物例如，_抗[038多肽抗体复合物的组合物的堪比的哺乳动物群体中所观察到的无进展生存率的65%或更大例如，66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%或更高）的条件下，可以向患有骨髓瘤的哺乳动物施用本文提供的包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物例如，ABRAXANE®抗CD38多肽抗体复合物）的组合物。在一些情况下，在哺乳动物群体的疾病进展中位时间是至少150天例如，至少155、160、163、165或170天的条件下，向患有骨髓瘤的哺乳动物施用本文提供的包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物（例如ABRAXANEK抗CD38多肽抗体复合物的组合物。[0034]本文提供的包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物例如ABRAXANEV抗⑶38多肽抗体复合物的组合物的有效量可以是降低骨髓瘤进展速率、增加无进展生存率、或增加进展的中位时间而对哺乳动物不产生显著毒性的任何量。通常，ABRAXANE"的有效量可以是约50mgm2至约150mgm2例如，约80mgm2，抗⑶38多肽抗体（例如达雷木单抗、M0R202或SAR650984的有效量可以为约5mgkg至约20mgkg例如，约10mgkg或375mgm2。如果特定哺乳动物未能对特定量响应，那么可将或抗CD38多肽抗体的量增加例如两倍。在接受该较高浓度后，可以监测哺乳动物对治疗和毒性症状这两者的反应性，并相应地进行调整。有效量可保持恒定或可根据哺乳动物对治疗的反应按比例进行调节或以可变剂量进行调整。多种因素可影响用于特定应用的实际有效量。例如，施用频率、治疗持续时间、使用多种治疗剂、施用途径和骨髓瘤的严重性可能增加或减少实际施用的有效量。[0035]施用频率可以是降低骨髓瘤的进展速率、增加无进展生存率或增加疾病进展的中位时间而对哺乳动物不产生显著毒性的任何频率。例如，施用频率可以是约每月一次至约每月三次、或约每月两次至约每月六次、或约每两个月一次至约每两个月三次。施用频率可以保持恒定或在治疗持续时间期间是可变的。施用包ABRAXANE'K抗CD38多肽抗体复合物的组合物的治疗过程可包括休息期。例如，包含ABRAXANEK抗〇038多肽抗体复合物的组合物可以在两周的时间段内施用，随后是两周的休息期，并且这样的方案可以重复多次。与有效量一样，多种因素可以影响用于特定应用的实际施用频率。例如，有效量、治疗持续时间、多种治疗剂的使用、施用途径和骨髓瘤的严重性可能增加或减少施用频率。[0036]用于施用本文提供的组合物的有效持续时间可以是降低骨髓瘤的进展速率、增加无进展生存率或增加疾病进展的中位时间而对哺乳动物不产生显著毒性的任何持续时间。因此，有效持续时间可以为数天至数周、数月或数年。通常，治疗骨髓瘤的有效持续时间可以为数周至数月。在一些情况下，有效持续时间可以是个体哺乳动物生存的时间。多个因素可以影响用于特定治疗的实际有效持续时间。例如，有效持续时间可以随给药频率、有效量、多种治疗剂的使用、施用途径和骨髓瘤的严重程度而变化。[0037]本文提供的包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物（例如，ABRAXANF'抗CD38多肽抗体复合物的组合物可以是任何适当的形式。例如，本文提供的组合物可以是含或不含稀释剂的溶液或粉末的形式，以制备可注射的悬浮液。所述组合物还可含有其它成分，包括但不限于药学上可接受的载剂。药学上可接受的载剂可以是例如盐水、水、乳酸、甘露醇或其组合。[0038]在向哺乳动物施用本文提供的组合物后，可以监测哺乳动物以确定骨髓瘤是否得到治疗。例如，可以在治疗后评估哺乳动物，以确定骨髓瘤的进展速率是否降低（例如，停止）。如本文所述，可以使用任何方法来评估进展和生存率。[0039]在一些情况下，可以实施例3给出的方法将实施例1中所述的ABRAXANE®达雷木单抗、M0R202或SAR650984复合物的制剂施用至人骨髓瘤患者。[0040]在一些情况下，如本文所述，可以用含白蛋白的纳米颗粒例如，具有白蛋白外壳的纳米颗粒）和除紫杉醇以外的试剂代替ABRAXANE®或与ABRAXANE®组合。例如，设计为携带癌症化疗剂的含白蛋白的纳米颗粒可用于形成纳米颗粒抗CD38多肽抗体复合物，该复合物可如本文所述那样使用。这样的癌症化疗剂的实例包括但不限于环磷酰胺、美法仑、硼替佐米、来那度胺、泊马度胺、沙利度胺、阿霉素和长春新碱。[0041]在一些情况下，可以将组合物配制成包括与抗体、试剂或抗体和试剂的组合缀合的含有白蛋白的纳米颗粒例如，具有白蛋白外壳的纳米颗粒），从而形成用于治疗骨髓瘤的复合物。例如，可以将白蛋白纳米颗粒配制成包括泼尼松、地塞米松、沙利度胺、雷利度、泊马度胺、美法仑、硼替佐米、环磷酰胺、长春新碱、苯达莫司汀、来那度胺、贝伐单抗、卡非佐米、依托泊苷、阿糖胞苷或其组合，含或不含抗-CD38多肽抗体，例如达雷木单抗、M0R202或SAR650984。[0042]在一些情况下，可以将包含白蛋白的纳米颗粒（例如，具有白蛋白外壳的纳米颗粒或本文所述的复合物例如，ABRAXANE"达雷木单抗、M0R202或SAR650984复合物）配制成包括一种或多种设计成减少存在于癌症患者体内的免疫功能障碍和或慢性炎症的总体状态的抗慢性炎症治疗剂。例如，可以将留体抗炎剂例如，泼尼松）、非留体抗炎剂例如，萘普生）、淋巴细胞清除性细胞毒性剂例如，环磷酰胺）、免疫细胞和或细胞因子靶向抗体例如，英夫利昔单抗或其组合掺入含白蛋白的纳米颗粒或ABRAXANEκ达雷木单抗、M0R202或SAR650984复合物中。在一些情况下，可以将抗IL-4剂例如，抗IL-4抗体）、抗IL-13剂例如，可溶性IL-13受体及其组合掺入含白蛋白的纳米颗粒或ABRAXANE®达雷木单抗、M0R202或SAR650984复合物。[0043]可以使用任何适当的方法来评估在抗-慢性炎症治疗后免疫功能障碍和或慢性炎症的总体状态是否降低。例如，可以在抗慢性炎症治疗之前和之后评估血液中存在的细胞因子谱例如11-4、几-13、几-4、11^-13、11^-5、几-10、几-2和干扰素丫）以确定免疫功能障碍和或慢性炎症的总体状态是否降低。[0044]将在以下实施例中进一步描述本发明，这些实施例不限制权利要求中描述的本发明的范围。实施例[0045]实施例1-制备ABRAXANEV达雷木单抗、M0R202或SAR650984复合物[0046]用不同浓度增加的达雷木单抗、M0R202或SAR650984孵育abraxanE。以形成直径增加的λβιαχαμε®达雷木单抗、M0R202SSAR650984复合物。将10毫克的ABRAXANE®在ImL的达雷木单抗、M0R202或SAR650984中以0、2、4、6、8和10mgmL复溶，并将混合物在室温下孵育30分钟。孵育后，用Mastersizer2000测定粒度的分布。中值粒度的范围可以为0.05μπι至1Ομπι。孵育ABRΑΧΑΝΕκ的抗体浓度可影响纳米颗粒的大小。调节颗粒的大小可以改变药物复合物的药代动力学及其生物分布，这继而可以改善药物复合物的临床功效。[0047]实施例2-相对于单独的ABRAXANE^、单独的抗⑶38多肽抗体以及依次使用抗CD38多肽抗体和ABRAXANE'使用ABRAXAHE"达雷木单抗、M0R202或SAR650984复合物更有效地抑制骨髓瘤进展[0048]向雌性无胸腺裸小鼠注射1X106个骨髓瘤细胞。约21天后进行治疗。在a第0天用单剂量的1〇^1^1^、〇3第0天用单剂量的达雷木单抗、101?202或341?6509841211^1^、C第0天用单剂量的ABRAXANE'k530mgkg、⑷第0天用单剂量的达雷木单抗、M0R202或SAR65098412mgkg，然后第1天用单剂量的ABRAXANE'K3〇mgkg或（e第〇天用单剂量的AD160等效于30mgkgARRAXANE®处理小鼠。然后测定生存时间。[0049]如下产生AD160复合物。将lOmgABRAXANE®在5〇〇μ10.9%盐水中的2mg达雷木单抗、M0R202或SAR650984中复溶，并在室温下孵育1小时。孵育后，用0.9%盐水将AD160调至lmL。将AD160再稀释，并以与12mgkg的达雷木单抗、M0R202或SAR650984和30mgkg的ABRAXAME®等效的剂量向小鼠施用1〇〇此。AD160的平均粒度为约160nm。[0050]实施例3-ABRAXANEV达雷木单抗、M0R202或SAR650984复合物作为骨髓瘤的靶向疗法[0051]ABRAXANEV达雷木单抗、M0R202或SAR650984复合物的治疗方案每月海28天+_3天）以所示剂量递增方案表2和剂量限制性毒性表3重复或直到疾病进展、患者拒绝或产生不可接受的毒性表1。[0052]表1·[0054]*一个治疗周期=28天+_3天[0055]表2.剂量递增方案·[0057]*起始剂量。[0058]表3.剂量限制性毒性DLT.[0060]最大耐受剂量MTD的确定[0061]最大耐受剂量被定义为在测试的那些剂量中的最高剂量水平，其中六位患者中最多有一位患者在其第二治疗周期开始之前发展DLT，并且下一最高剂量水平使得以该剂量水平治疗的最多六位患者中有两位患者在其第二治疗周期开始之前发展DLT。[0062]MTD的招募和确定[0063]最少两位或最多六位患者入选给定剂量水平。对于剂量水平1并且如果入选，剂量水平-1和-2，在每位患者招募之后暂时停止招募，以便在其治疗的第一周期期间收集急性不良事件数据。对于剂量水平2和3,患者入选这些剂量水平，使得在任何给定时间，不超过两位患者接受其第一周期的治疗，并且在第一治疗周期期间所有其它以当前剂量水平治疗的患者的急性不良事件数据是已知的。如果在招募过程中的任何时间，以当前剂量水平治疗的两位患者在治疗的第一周期期间发展DLT，则关闭招募至此剂量水平。如果以此剂量水平治疗的患者少于6位，则重新开启招募至接下来的更低剂量水平。如果在给定剂量水平治疗的前三位患者中没有一个在第一周期的治疗期间发展DLT，则关闭该剂量水平的招募，并且在下一个更高剂量水平重新开放招募。如果没有其它要测试的更高剂量水平，则以当前剂量水平招募另外三位患者以确认MTD。如果在给定剂量水平治疗的前三位患者中的一个在第一周期的治疗期间发展DLT，则将额外三位患者招募顺序地到当前剂量水平。如果在这三位额外患者的招募中的任何时间，患者发展DLT，则关闭招募至该剂量水平。如果在此剂量水平治疗少于6位患者，则重新开放招募至接下来的更低剂量水平。如果这三位额外的患者中没有一个在第一周期的治疗期间发展DLT，则关闭该剂量水平的招募，并且在下一个更高剂量水平重新开放招募。如果没有其它更高的剂量水平要测试，则认为这一剂量水平为MTD。[0064]对于该方案，患者根据时间表返回用于评价和再治疗（至少每28+-3天）。如果患者由于毒性以外的原因不能完成第一周期的治疗，则招募另一位患者来替换该患者。[0065]基于不良事件的剂量修改[0066]遵循表4中的修改，直到确定单独的治疗耐受性。如果看到多种不良事件表5，则基于观察到的任何单一不良事件所需的最大减少施用剂量。剂量修改适用于前一周期中给予的治疗，并且基于自先前剂量以来观察到的不良事件。[0067]表4.基于不良事件的剂量水平。[0069]*剂量水平1是指起始剂量。[0070]表5.[0075]辅助治疗支持性护理[0076]不推荐常规使用集落刺激因子G-CSF或GM-CSF。在研究期间不允许预防性使用集落刺激因子。在患有严重中性粒细胞减少并发症例如，组织感染、败血症综合征、真菌感染等）的患者中的治疗性用途可以由医生酌情考虑。允许重组促红细胞生成素保持足够的血红蛋白水平并避免包装的红细胞输血。[0077]在进行这项研究时，患者应该接受全面的支持性护理。这包括血液产品支持、抗生素治疗和其它新诊断的或并发的医学疾患的治疗。从最开始施用研究药物直至最后剂量后30天接受的所有血液产品和伴随药物例如止泻药、止痛药和止吐药都应记录在医学记录中。不应考虑参与I期项目临床试验的患者招募入涉及药理学试剂药物、生物制剂、免疫疗法方法、基因治疗法的任何其它研究，无论是用于症状控制还是治疗目的。[0078]超敏反应[0079]患者在施用扫_达雷木单抗、M0R202或SAR650984复合物之前不需要前驱给药。在不太可能的超敏反应事件的情况下，建议使用抗组胺药、Η2阻滞剂和皮质类固醇治疗。对于随后的周期，患者应该用紫杉醇方案的典型方案前驱给药。在不太可能的轻度超敏反应事件的情况下，可以使用机构通常用于基于溶剂的紫杉醇的前驱给药方案来施用前驱给药。[0080]召兄达雷木单抗、M0R202或SAR650984复合物[0081]将ABRAXANE®达雷木单抗、M0R202或SAR650984复合物制备为有害的低风险产品。ABRAXANE®作为在5〇mL-次性使用的小瓶中的白色至灰白色的冻干粉末供应，其含有100mg紫杉醇和约900mg白蛋白人USPHA作为稳定剂。每个小瓶的冻干产品如下所述复溶。未复溶的ABRAXANE'"在其纸箱中在受控的室温下储存。立即使用复溶的ABRAXANEκ。[0082]获得剂量适当数量的达雷木单抗、M0R202或SAR650984小瓶，并且每个小瓶根据以下指导进一步稀释至4mgmL。获得剂量适宜数量的ABRAXANE'5紫杉醇）l〇〇mg小瓶，并且每个小瓶根据以下指导复溶至含有10mgmL纳米颗粒白蛋白结合的nab紫杉醇的最终浓度。在施用期间在制备或串联过滤器中不需要使用过滤针。此外，应避免孔径小于15微米的过滤器。[0083]与其它细胞毒性抗癌药物一样，在处理ABRAXAN3B®时应小心谨慎。建议使用手套。[0084]使用无菌3mL注射器，取出1.6mL40mg的达雷木单抗、M0R202或SAR65098425mgmL，并在最少1分钟内缓慢注射到每个含有100mgABRΑΧΑΝΕ的小瓶的内壁上。弃去留在25mgmL小瓶中的未使用的达雷木单抗、M0R202或SAR650984。避免将达雷木单抗、M0R202或SAR650984溶液直接注射到冻干饼上，因为这将导致起泡。使用无菌的12mL无菌注射器，取出8.4mL的0.9%氯化钠注射液（USP，并在最少1分钟内缓慢注射到每个含有ABRAXANE'Kl〇〇mg和达雷木单抗、M0R202或SAR65098440mg的小瓶的内壁上。一旦在每个小瓶中加入达雷木单抗、M0R202或SAR6509841.6mL和0.9%氯化钠注射液，USP8.4mL完成，将每个小瓶缓慢地旋转和或缓慢倒置至少2分钟，直到任何滤饼粉末发生完全溶解。避免泡沫的产生。每个小瓶的浓度为1〇〇mg1OmLABRAXANE®和4〇mg1OmL达雷木单抗、M0R202或SAR650984。使含有ABRAXANE®和达雷木单抗、M0R202或SAR650984的小瓶静置60分钟。每10分钟轻轻地旋转和或倒置小瓶以继续混合复合物。经过60分钟后，使用无菌的60至100-mL注射器（用于所施用体积的适当尺寸）从每个小瓶中取出计算剂量体积的ABRAXANEκ和达雷木单抗、M0R202或SAR650984。加入足量的0.9%氯化钠注射液，USP以使得最终浓度为ABRAXANE®5mgmL和达雷木单抗、M0R202或SAR6509842mgmL。将注射器轻轻地旋转和或倒置1分钟以混合。最终稀释后储存并且稳定性在室温下长达4小时。[0085]施用[0086]经由注射栗在60分钟内输注IV初始复合剂量。如果良好地耐受初始输注，则可以缩短输注至30分钟。在输注过程中针对输注反应的体征症状密切监测输注。在施用20mL0.9%氯化钠后，冲洗患者管线patient'sline。示例性计算和准备如下：[0087]剂量水平1:AB:RAXANE®125mgm2达雷木单抗、M0R202或SAR65098450mgm2[0088]BSA=2m2[0089]所需剂量:ABRAXANE®25〇mg达雷木单抗、M0R202或SAR650984100mg[0090]获得三个l〇〇mg小瓶的ABRAXANF」'[0091]获得一个100mg小瓶的达雷木单抗、M0R202或SAR65098425mgmL。[0092]取出1.6mL40mg的达雷木单抗、M0R202或SAR65098425mgmL，并在1分钟内缓慢注射到1〇Omg的ABRAXANE®小瓶的内壁上。分别对余下的两个ABRAXANE&10〇mg小瓶重复此步骤。[0093]将8.4mL0.9%氯化钠注射液，1^?加入到含有人&1^；^]^£@和达雷木单抗、M0R202或SAR650984的小瓶中的一个小瓶的内壁上。分别对余下的两个和达雷木单抗、M0R202或SAR650984小瓶重复该步骤。[0094]让混合物静置60分钟（每10分钟旋转）。每个小瓶的最终浓度应为100mgABRAXANE'1'I〇mL和40mg达雷木单抗、M0R202或SAR65098410mL〇[0095]从含有ABRAXANF:和达雷木单抗、M0R202或SAR650984的小瓶中取出25mL并置于100mL无菌注射器中。加入25mL0.9%氯化钠注射液，USP，最终ABRAXANE®浓度为5mgmL，并且达雷木单抗、M0R202或SAR650984浓度为2mgmL。在60分钟内经由注射栗输注第一剂，30分钟后续剂量）。[0096]对达雷木单抗、M0R202或SAR650984复合物治疗的响应[0097]监测每个患者对用ABRAXANE'V达雷木单抗、M0R202或SAR650984复合制剂治疗的响应。[0098]其它实施方案[0099]应当理解，虽然已经结合详细描述对本发明进行了描述，但是前面的描述旨在说明而非限制由所附权利要求的范围限定的本发明的范围。其它方面、优点和修改在所附权利要求的范围内。

权利要求：1.一种用于治疗患有骨髓瘤的哺乳动物的方法，所述方法包括在无进展生存期的长度增加的条件下向所述哺乳动物施用包含含白蛋白的纳米颗粒和与抗CD38多肽抗体复合的紫杉醇的组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。3.如权利要求1所述的方法，其中，所述骨髓瘤是多发性骨髓瘤。4.如权利要求1所述的方法，其中，所述组合物包含与所述纳米颗粒复合的达雷木单抗、M0R202或SAR650984。5.如权利要求1所述的方法，其中，所述组合物包含与所述纳米颗粒复合的烷化剂。6.如权利要求5所述的方法，其中，所述烷化剂是铂化合物。7.如权利要求6所述的方法，其中，所述铂化合物是卡铂。8.如权利要求1所述的方法，其中，所述抗CD38多肽抗体是人源化抗体。9.如权利要求1所述的方法，其中，所述抗CD38多肽抗体是嵌合抗体。10.如权利要求1所述的方法，其中，所述组合物通过注射施用。11.如权利要求1所述的方法，其中，所述无进展生存期增加15%。12.如权利要求1所述的方法，其中，所述无进展生存期增加25%。13.如权利要求1所述的方法，其中，所述无进展生存期增加50%。14.如权利要求1所述的方法，其中，所述无进展生存期增加75%。15.如权利要求1所述的方法，其中，所述无进展生存期增加100%。16.如权利要求1所述的方法，其中，所述组合物在进展时间增加的条件下施用。17.-种用于治疗患有骨髓瘤的哺乳动物的方法，其中，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的组合物，其中所述复合物的平均直径为〇.1至0·9μπι，并且其中，所述抗体是抗⑶38抗体。18.如权利要求17所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。19.如权利要求17所述的方法，其中，所述骨髓瘤是多发性骨髓瘤。20.如权利要求17所述的方法，其中，所述骨髓瘤是轻链骨髓瘤。21.如权利要求17所述的方法，其中，所述骨髓瘤是非分泌性骨髓瘤。22.如权利要求17所述的方法，其中，所述含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物是ABRAXANE®达雷木单抗、MOR2〇2或SAR65O984复合物。23.如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物或所述含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物包含烷化剂。24.如权利要求23所述的方法，其中，所述烷化剂是铂化合物。25.如权利要求24所述的方法，其中，所述铂化合物是卡铂。26.如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物包含抗炎剂。27.如权利要求17所述的方法，其中，所述抗CD38多肽抗体是人源化抗体。28.如权利要求17所述的方法，其中，所述抗CD38多肽抗体是嵌合抗体。29.如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物通过注射施用。30.如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物的所述施用将无进展生存期有效增加25%〇31.如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物的所述施用将无进展生存期有效增加50%ο32.如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物的所述施用将无进展生存期有效增加75%。33.如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物的所述施用将无进展生存期有效增加100%〇34.如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物的所述施用在患有所述骨髓瘤的哺乳动物群体的疾病进展中位时间为至少150天的条件下进行。35.如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物的所述施用在患有所述骨髓瘤的哺乳动物群体的疾病进展中位时间为至少165天的条件下进行。36.如权利要求17所述的方法，其中，所述组合物的所述施用在患有所述骨髓瘤的哺乳动物群体的疾病进展中位时间为至少170天的条件下进行。37.如权利要求17所述的方法，其中，所述复合物的平均直径为0.Ιμπι至0.3μπι。38.如权利要求17所述的方法，其中，所述复合物的平均直径为0.15μπι至0.3μπι。39.如权利要求17所述的方法，其中，所述复合物的平均直径为0.2μπι至0.5μπι。40.如权利要求17所述的方法，其中，所述复合物的平均直径为0.3μπι至0.5μπι。41.如权利要求17所述的方法，其中，所述复合物的平均直径为0.2μπι至0.8μπι。42.如权利要求17所述的方法，其中，所述复合物的平均直径为0.2μπι至0.7μπι。43.-种用于治疗患有骨髓瘤的哺乳动物的方法，其中，所述方法包括向所述哺乳动物施用包含含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物的组合物，其中，所述组合物中的至少5%的所述复合物的平均直径为〇.1至〇.9μπι，并且其中，所述抗体是抗⑶38抗体。44.如权利要求43所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。45.如权利要求43所述的方法，其中，所述骨髓瘤是多发性骨髓瘤。46.如权利要求43所述的方法，其中，所述骨髓瘤是轻链骨髓瘤。47.如权利要求43所述的方法，其中，所述骨髓瘤是非分泌性骨髓瘤。48.如权利要求43所述的方法，其中，所述含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物是ABRAXANEC7达雷木单抗,M0R202或SAR650984复合物。49.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物或所述含白蛋白的纳米颗粒抗体复合物包含烷化剂。50.如权利要求49所述的方法，其中，所述烷化剂是铂化合物。51.如权利要求50所述的方法，其中，所述铂化合物是卡铂。52.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物包含抗炎剂。53.如权利要求43所述的方法，其中，所述抗CD38多肽抗体是人源化抗体。54.如权利要求43所述的方法，其中，所述抗CD38多肽抗体是嵌合抗体。55.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物通过注射施用。56.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物的所述施用将无进展生存期有效增加25%〇57.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物的所述施用将无进展生存期有效增加50%〇58.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物的所述施用将无进展生存期有效增加75%。59.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物的所述施用将无进展生存期有效增加100%〇60.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物的所述施用在患有所述骨髓瘤的哺乳动物群体的疾病进展中位时间为至少150天的条件下进行。61.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物的所述施用在患有所述骨髓瘤的哺乳动物群体的疾病进展中位时间为至少165天的条件下进行。62.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物的所述施用在患有所述骨髓瘤的哺乳动物群体的疾病进展中位时间为至少170天的条件下进行。63.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物中的至少5%的所述复合物的平均直径为0.2μηι至0.9μηι。64.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物中的至少5%的所述复合物的平均直径为0.2μηι至0.8μηι。65.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物中的至少5%的所述复合物的平均直径为0.2μηι至0.7μηι。66.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物中的至少5%的所述复合物的平均直径为0.2μηι至0.6μηι。67.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物中的至少5%的所述复合物的平均直径为0.2μηι至0.5μηι。68.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物中的至少5%的所述复合物的平均直径为0.2μηι至0.4μηι。69.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物中的至少10%的所述复合物的平均直径为0.1至〇.9μηι。70.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物中的至少50%的所述复合物的平均直径为0.1至〇.9μηι。71.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物中的至少75%的所述复合物的平均直径为0.1至〇.9μηι。72.如权利要求43所述的方法，其中，所述组合物中的至少90%的所述复合物的平均直径为0.1至〇.9μηι。

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