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【发明授权】一种pH稳定的右旋糖酐滴眼液制品及其制备方法_四川科伦药物研究院有限公司_201811450707.7 

申请/专利权人:四川科伦药物研究院有限公司

申请日:2018-11-30

公开(公告)日:2021-05-07

公开(公告)号:CN109956169B

主分类号:B65D30/08(20060101)

分类号:B65D30/08(20060101);B65D33/00(20060101);A61K9/08(20060101);A61K31/721(20060101);A61K47/02(20060101);A61P27/02(20060101)

优先权:["20171214 CN 2017113379293"]

专利状态码:有效-授权

法律状态:2021.05.07#授权;2019.07.26#实质审查的生效;2019.07.02#公开

摘要:本发明涉及一种pH稳定的右旋糖酐滴眼液制品及其制备方法,包括滴眼液药物和容器,所述容器包括内包装和阻隔袋,所述滴眼液药物盛装于内包装中,所述内包装外设置有阻隔袋,所述内包装和所述阻隔袋之间空腔中填充有CO2气体,所述阻隔袋的CO2透过量低于内包装的CO2透过量,所述滴眼液药物包含0.5~2gL的右旋糖酐、1~5gL高分子化合物、0.5~3gL缓冲盐、5~10gL无机盐、适量的pH调节剂和注射液用水,所述缓冲盐能产生二氧化碳气体。本发明的滴眼液制剂在储存过程中稳定性提高;所述制备方法操作简单,成本低、效率高,便于质量控制,更适宜工业化生产。

主权项:1.一种pH稳定的右旋糖酐滴眼液制品,其特征在于:包括滴眼液药物和容器,所述容器包括内包装和阻隔袋,所述滴眼液药物盛装于内包装中,所述内包装外设置有阻隔袋,所述内包装和所述阻隔袋之间空腔中填充有CO2气体,所述阻隔袋的CO2透过量低于内包装的CO2透过量,所述滴眼液药物包含0.5~2gL的右旋糖酐、1~5gL高分子化合物、0.5~3gL缓冲盐、5~10gL无机盐、适量的pH调节剂和注射液用水,所述缓冲盐能产生二氧化碳气体;其中,所述内包装与所述阻隔袋之间的二氧化碳的浓度为6~15%;所述缓冲盐为碳酸氢钠。

全文数据:一种pH稳定的右旋糖酐滴眼液制品及其制备方法技术领域本发明涉及滴眼液制品的技术领域,更具体地讲,涉及一种pH稳定的右旋糖酐滴眼液制品及其制备方法。背景技术塑料包装材料包括聚丙烯PP、聚乙烯PE和环状聚烯烃COC因其质地柔软、轻便、可发生形变、不易破碎、方便运输等特点,常被用作滴眼液制剂的包装内包装,如滴眼液、口服液和注射液的塑料内包装通常采用半渗透性材料制成。若滴眼液制剂中含有可产生气体的组分,气体穿透塑料包装材料,释放到环境中,溶液的pH将发生改变,不利于制剂的质量稳定。例如右旋糖酐滴眼液,制剂处方中含有碳酸氢钠,由于制剂产生的二氧化碳,可透过包装材料流失,造成制剂溶液的pH升高,当制剂中含有在碱性条件下不稳定的组分,如镁离子,则会生成难溶物质析出,进而制剂中该组分含量降低。在实际生产中,这类制剂的pH将作为关键质量属性加以控制。因此,有必要提供一种适宜工业化生产的pH稳定的滴眼液制品及其制备方法。发明内容为了解决现有技术中存在的问题,本发明的目的是提供一种能够更好地保证产品pH值和质量稳定的右旋糖酐滴眼液制品及其制备方法。本发明人意外发现,通过在内包装和阻隔袋之间充入一定浓度的CO2气体,能使滴眼液中的pH稳定,避免pH值升高导致的产品质量改变,提高了制剂的稳定性。本发明一方面提供了一种右旋糖酐滴眼液制品,包括滴眼液药物和容器,所述容器包括内包装和阻隔袋,所述滴眼液药物盛装于内包装中,所述内包装外设置有阻隔袋,所述内包装和所述阻隔袋之间空腔中填充有CO2气体,所述阻隔袋的CO2透过量低于内包装的CO2透过量,所述滴眼液药物包含0.5~2gL的右旋糖酐、1~5gL高分子化合物、0.5~3gL缓冲盐、5~10gL无机盐、适量的pH调节剂和注射液用水,所述缓冲盐能产生二氧化碳气体。作为本发明的一些实施例,所述缓冲盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。作为本发明的一些实施例,所述内包装与所述阻隔袋之间的二氧化碳的浓度为3~20%,优选为6~15%,进一步优选为8~12%。本发明的“二氧化碳浓度”是指二氧化碳在所填充的混合气体中的体积百分比%。作为本发明的一些实施例,所述阻隔袋的CO2透过量<0.5cm3m2.24h.0.1MPa。作为本发明的一些实施例,所述无机盐选自氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化锌、氯化钾中的一种或多种,优选地,所述无机盐包括氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化锌和氯化钾;更优选地,所述无机盐由氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化锌和氯化钾组成。作为本发明的一些实施例,所述高分子化合物选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素中的一种或多种;优选地,所述高分子化合物为羟丙甲纤维素。作为本发明的一些实施例,所述内包装的熔融指数为0.85-0.95g10min230±2℃,2.16Kg,所述内包装选自聚丙烯软袋、聚丙烯滴眼液瓶、聚丙烯安瓿、聚乙烯滴眼液瓶、聚乙烯安瓿或环烯烃滴眼液瓶中的一种。在本发明的一些实施例中,所述内包装为聚丙烯滴眼液瓶,所述瓶体的高度为3.8~4.5cm、厚度为0.5~1.5mm。瓶体的高度和厚度是通过反复试验得到的,瓶体的厚度为0.5~1.5mm,在储存和运输过程中能够满足抗压性,且保证滴眼液瓶在使用时能够方便将滴眼液挤压。所述阻隔袋为铝塑复合袋,所述铝塑复合袋选自聚酯铝箔聚乙烯复合袋、聚酯铝箔尼龙聚乙烯复合袋、聚丙烯铝箔聚乙烯复合袋、聚丙烯铝箔尼龙聚乙烯复合袋、尼龙铝箔聚乙烯复合袋、尼龙铝箔尼龙聚乙烯复合袋、聚酯镀铝聚酯聚乙烯复合袋和镀铝聚酯聚乙烯复合袋中的一种。作为本发明的优选,所述阻隔袋袋体的长度为10~12cm、宽度为7.5~9.5cm。作为本发明的一些实施例,每1L滴眼液包含1g的右旋糖酐、3g高分子化合物、1.2g缓冲盐、7.9g无机盐、适量的pH调节剂;更优选地,每1L滴眼液中包含1g右旋糖酐、3g羟丙甲纤维素、1.2g碳酸氢钠、6.5g氯化钠、1.2g氯化钾、0.1g氯化镁、0.1g氯化钙,用pH调节剂调节pH值至5.8~8.0,优选调节pH为6.0~8.0。作为本发明的一些实施例,所述pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、硫酸、硼酸、三乙醇胺、二乙醇胺、甲基葡胺中的一种或多种。本发明的另一方面提供了一种适宜工业化生产的pH稳定的滴眼液制品的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:a、将活性成分和辅料溶解于注射用水中,得到滴眼液药物;b、将所述步骤a制备的滴眼液药物封装于内包装中,并装入阻隔袋中;c、向内包装和阻隔袋之间的空腔中充入CO2气体,封袋。根据本发明滴眼液制品的制备方法的优选实施方式,所述制备方法还包括利用pH调节剂将滴眼液药物的pH值调节至5.8~8.0,优选调节pH为6.0~8.0的步骤。根据本发明一种pH稳定的滴眼液制品的制备方法的优选实施方式,上述调节pH值的步骤在步骤b之前进行。根据本发明一种pH稳定的滴眼液制品的制备方法的优选实施方式,在步骤b中,滴眼液转移至内包装时,为确保pH值在规定范围内,根据需要,还任选地包括向滴眼液中通入CO2气体的步骤。在某些优选的制备方法实施例中,滴眼液配制及灌装操作需要在相对封闭环境下进行。根据本发明一种pH稳定的滴眼液制品的制备方法的优选实施方式,将步骤a得到的滴眼液进一步过滤,优选地采用0.45μm和或0.22μm滤器加压过滤方式进行过滤。根据本发明一种pH稳定的滴眼液制品的制备方法的优选实施方式,步骤a还任选地包括湿热灭菌和或过滤除菌的步骤。根据本发明一种pH稳定的滴眼液制品的制备方法的优选实施方式,所述制备方法包括:a、将活性成分和辅料除高分子化合物外溶解于注射用水中,采用0.45μm和或0.22μm滤器加压过滤;使用pH调节剂调节溶液pH值至5.8~8.0,优选调节pH为6.0~8.0,得到溶液A;b、将高分子化合物溶解于注射用水中,分散均匀使其完全溶解,灭菌,过滤,得到无菌溶液B;c、将溶液B加入溶液A中,混合均匀,得到滴眼液;d、将步骤c制备的滴眼液转移至内包装,根据pH值需要任选地向滴眼液中通入CO2气体,封装;将装有滴眼液的内包装装入阻隔袋中;e、向内包装和阻隔袋之间的空腔中充入CO2气体,并封装。上述步骤a中活性成分和辅料可单独溶解,再混合,或逐一溶解,进一步的溶解方式可采用加热、搅拌、剪切的方式进行;上述步骤a中,还任选地包括除菌的步骤,除菌方式可采用湿热灭菌和或过滤除菌;上述步骤b中的灭菌方式可采用湿热灭菌和或过滤除菌的方式进行。上述步骤d中封装采用封口、焊盖或加塞的方式。本申请中的“CO2透过量”是指在规定的温度和湿度条件下,一定压差的氧气在24h内透过1m2的测试样品的CO2气体体积换算成相当于1个大气压的体积,其单位为cm3m2.24h.0.1MPa本发明提供一种右旋糖酐滴眼液制品,所述滴眼液药物盛装于内包装中,所述内包装外设置有阻隔袋,所述内包装和所述阻隔袋之间空腔中填充有CO2气体,所述内包装的CO2透过量高于阻隔袋的CO2透过量,所述阻隔袋的CO2透过量<0.5cm3m2.24h.0.1MPa。采用向内包装和阻隔袋之间充入一定量CO2气体的方式,可以使制剂的pH稳定,避免pH过高导致的产品质量改变,提高了制剂的稳定性;本发明提供的滴眼液制品pH值稳定,经考察,在室温下24个月、40℃下6个月或60℃下30天的pH变化均不超过±0.5,有效保障了产品质量的稳定。具体实施方式本说明书中公开的所有特征,或公开的所有方法或过程中的步骤,除了互相排斥的特征和或步骤以外,均可以以任何方式组合。下面先对本发明一种pH稳定的滴眼液制品及其制备方法进行详细的说明。根据本发明的示例性实施例,所述滴眼液药物包括能产生CO2气体的缓冲盐,缓冲盐用于保持溶液pH的相对稳定,其中,所述缓冲盐选自能产生二氧化碳的碳酸氢盐或碳酸盐。根据本发明的一种pH稳定的滴眼液制品及其制备方法的部分实施例,所使用的缓冲盐为碳酸氢钠。具体地,本发明内包装与阻隔袋之间的CO2气体的浓度为3~20%,优选为6~15%,进一步优选为8~12%。本发明的滴眼液中除了采用上述缓冲盐,还包含无机盐、高分子化合物、糖类中的一种或几种。还任选地包含渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂和表面活性剂中的一种或多种。根据一种pH稳定的滴眼液制品及其制备方法的部分实施例,所述滴眼液中可能含有碱性条件下不稳定的组分,如镁离子。此外,根据本发明,需控制所得滴眼液的pH值为5.8~8.0优选6.0~8.0,因此,当所得溶液的pH值不合适时,还需要使用pH调节剂对pH值进行调节。所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、枸橼酸、硫酸、硼酸、三乙醇胺、二乙醇胺、甲基葡胺等。下面将结合具体实施例对本发明的一种pH稳定的滴眼液制品及其制备方法作进一步说明。实施例1:右旋糖酐滴眼液制品及其制备方法表1实施例1中使用的各原料组分及其用量1加入适量注射用水,加入表1中除羟丙甲纤维素外的所有原料组分并搅拌溶解。2将所得溶液依次经孔径为0.45μm、0.22μm的滤器过滤,得到无菌的溶液A。3将羟丙甲纤维素加入注射用水中,以4000rpm剪切20min,直至羟丙甲纤维素分散均匀,完全溶解,经10μm孔径滤膜过滤,滤液经121℃湿热灭菌12min,得到无菌溶液B。4视情况用10%枸橼酸溶液调节溶液A的pH值至7.0后,加入溶液B,并混合均匀,制得滴眼液。5将滴眼液灌装入0.5ml低密度聚乙烯滴眼液瓶中,得到滴眼液。6将盛有滴眼液的聚乙烯滴眼液瓶装入聚酯铝箔聚乙烯复合袋中,向聚乙烯滴眼液瓶和聚酯铝箔聚乙烯复合袋的之间空腔中充入二氧化碳,封袋。实施例2右旋糖酐滴眼液制品及其制备方法表2实施例2中使用的各原料组分及其用量1加入适量注射用水,加入表2中除羟丙甲纤维素外的所有原料组分并搅拌溶解。2将所得溶液依次经孔径为0.45μm、0.22μm的滤器过滤,得到无菌的溶液A。3将羟丙甲纤维素加入注射用水中,以4000rpm剪切20min,直至羟丙甲纤维素分散均匀,完全溶解,经10μm孔径滤膜过滤,滤液经121℃湿热灭菌12min,得到无菌溶液B。4视情况用10%盐酸溶液调节溶液A的pH值至7.0后,加入溶液B,并混合均匀,制得滴眼液。5将滴眼液灌装入0.5ml低密度聚乙烯滴眼液瓶中,得到滴眼液;6将盛有滴眼液的聚乙烯滴眼液瓶装入聚酯铝箔尼龙聚乙烯复合袋中,向聚乙烯滴眼液瓶和复合袋之间的空腔中充入二氧化碳,封袋。实施例3:右旋糖酐滴眼液及其制备方法表3实施例3中使用的各原料组分及其用量1加入适量注射用水,加入表3中除羟丙甲纤维素外的所有原料组分并搅拌溶解。2将所得溶液依次经孔径为0.45μm、0.22μm的滤器过滤,得到无菌的溶液A。3将羟丙甲纤维素加入注射用水中,以4000rpm剪切20min,直至羟丙甲纤维素分散均匀,完全溶解,经10μm孔径滤膜过滤,滤液经121℃湿热灭菌12min,得到无菌溶液B。4视情况用10%盐酸溶液调节溶液A的pH值至5.8后,加入溶液B,并混合均匀,制得滴眼液。5将滴眼液灌装入0.5ml低密度聚乙烯滴眼液瓶中,得到滴眼液。6将滴眼液装入聚酯铝箔聚乙烯复合袋中,封袋。对照例1:右旋糖酐滴眼液及其制备方法表4对照例1中使用的各原料组分及其用量1加入适量注射用水,加入表4中除羟丙甲纤维素外的所有原料组分并搅拌溶解。2将所得溶液依次经孔径为0.45μm、0.22μm的滤器过滤,得到无菌的溶液A。3将羟丙甲纤维素加入注射用水中,以4000rpm剪切20min,直至羟丙甲纤维素分散均匀,完全溶解,经10μm孔径滤膜过滤,滤液经121℃湿热灭菌12min,得到无菌溶液B。4视情况用10%盐酸溶液调节溶液A的pH值至7.0后,加入溶液B,并混合均匀,制得滴眼液。5将滴眼液灌装入0.5ml低密度聚乙烯滴眼液瓶中,得到滴眼液。6将滴眼液装入聚酯铝箔聚乙烯复合袋中,封袋。对照例2:右旋糖酐滴眼液及其制备方法表5对照例2中使用的各原料组分及其用量1加入适量注射用水,加入表5中除羟丙甲纤维素外的所有原料组分并搅拌溶解。2将所得溶液依次经孔径为0.45μm、0.22μm的滤器过滤,得到无菌的溶液A。3将羟丙甲纤维素加入注射用水中,以4000rpm剪切20min,直至羟丙甲纤维素分散均匀,完全溶解,经10μm孔径滤膜过滤,滤液经121℃湿热灭菌12min,得到无菌溶液B。4视情况用10%盐酸溶液调节溶液A的pH值至7.0后,加入溶液B,并混合均匀,制得滴眼液。5将滴眼液灌装入0.5ml低密度聚乙烯滴眼液瓶中,得到滴眼液。以下通过试验对本发明的一种pH稳定的滴眼液制进行性能检测,阐述相对于现有技术,本发明滴眼液的优异性能和有益效果。试验例1:考察不同滴眼液的pH和Mg2+含量的稳定性本试验例将实施例1、实施例3、对照例1和对照例2样品在60℃放置10天,对样品和对照品中的滴眼液pH进行检测,考察不同组合物在加速条件下,溶液pH的稳定性,并测定实施例1、实施例3、对照例1和对照例2样品中的Mg2+含量,考察制剂稳定性。其中,滴眼液中Mg2+采用离子色谱法进行测定,pH直接采用酸度计进行测定。检测结果见下表:表6不同滴眼液中的pH和Mg2+含量上述结果显示,实施例1和实施例3由内包装、阻隔袋和二氧化碳气体组成的滴眼液高温放置10天后pH值均维持在7.0左右,且电解质含量无显著变化,制剂稳定性良好。对照例1内包装和阻隔袋之间不充入CO2气体、对照例2仅有内包装,不包含阻隔袋制剂的pH和或电解质含量发生显著变化,制剂稳定性差。上述实验结果表明通过向内包装和阻隔袋之间充入CO2的制备方法,滴眼液成品中的pH值接近,且电解质含量稳定,产品质量稳定。试验例2:考察二氧化碳浓度对滴眼液pH稳定性的影响在本试验例中,除了二氧化碳浓度不同以外,滴眼液的处方及制备方法均与实施例1相同,其他实验条件参照实施例1的方法制备各样品和对照品。按照表7向滴眼液阻隔袋中充入不同浓度的CO2气体,同时将样品室温放置10天,在放置过程中分别于1天,5天,10天时对样品和对照品中的滴眼液pH进行检测。检测结果见表7:表7含有不同浓度二氧化碳的滴眼液组合物的pH上述结果显示,向阻隔袋和内包装之间充入3-20%的CO2气体,滴眼液pH稳定性良好,CO2气体浓度在6-15%时,滴眼液pH与成品pH相近,二氧化碳气体浓度在8-12%时,制剂pH几乎保持恒定。说明本发明的滴眼液制品中CO2气体浓度在3-20%范围内,制剂的pH稳定性良好,而不通过二氧化碳时对照例1或通过二氧化碳的浓度≥25%对照例2,滴眼液制品的pH稳定性差。试验例3:考察滴眼液在不同条件下的稳定性在本试验例中,实验条件参照实施例1的处方和方法制备样品,其中,阻隔袋和内包装之间充入CO2气体的浓度为10%。将样品分别于室温放置24个月,40℃放置6个月,60℃放置30天,测定样品pH及Mg2+含量,测定方法参照试验例1。表8不同条件下滴眼液的pH和Mg2+含量如表8的结果显示,滴眼液在室温下24个月,40℃下6个月,60℃下30天,其pH变化均不超过±0.5,其电解质Mg2+含量变化不超过±5%。说明本发明的滴眼液制品的稳定性良好。综上所述,采用本发明的内包装与阻隔袋之间充入一定比例的CO2气体的方式,一方面可以防止滴眼液产生的气体释放到空气中造成的制剂pH改变;另一方面可以通过同时控制pH和CO2气体的方式控制成品pH,利于放大生产的产品质量控制,而且,本发明的滴眼液使用常用的药用包装材料和医用无菌气体,且不需要增加额外的辅料或更换玻璃包材,用药方便、安全,能够满足临床用药需求。本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合,以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

权利要求:1.一种pH稳定的右旋糖酐滴眼液制品,其特征在于:包括滴眼液药物和容器,所述容器包括内包装和阻隔袋,所述滴眼液药物盛装于内包装中,所述内包装外设置有阻隔袋,所述内包装和所述阻隔袋之间空腔中填充有CO2气体,所述阻隔袋的CO2透过量低于内包装的CO2透过量,所述滴眼液药物包含0.5~2gL的右旋糖酐、1~5gL高分子化合物、0.5~3gL缓冲盐、5~10gL无机盐、适量的pH调节剂和注射液用水,所述缓冲盐能产生二氧化碳气体。2.根据权利要求1所述的滴眼液制品,其特征在于:所述缓冲盐选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。3.根据权利要求1或2所述的滴眼液制品,其特征在于:所述内包装与所述阻隔袋之间的二氧化碳的浓度为3~20%,优选为6~15%,进一步优选为8~12%。4.根据权利要求2或3所述的滴眼液制品,其特征在于:所述阻隔袋的CO2透过量<0.5cm3m2.24h.0.1MPa。5.根据权利要求1-4任一项所述的滴眼液制品,其特征在于:所述无机盐选自氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化锌、氯化钾中的一种或多种;优选地,所述无机盐包含氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化锌和氯化钾;更优选地,所述无机盐由氯化钠、氯化镁、氯化钙、氯化锌和氯化钾组成;所述高分子化合物选自聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素中的一种或多种;优选地,所述高分子化合物为羟丙甲纤维素。6.根据权利要求1-5任一项所述的滴眼液制品,其特征在于:所述内包装选自聚丙烯软袋、聚丙烯滴眼液瓶、聚丙烯安瓿、聚乙烯滴眼液瓶、聚乙烯安瓿或环烯烃滴眼液瓶中的一种,所述阻隔袋为铝塑复合袋,所述铝塑复合袋选自聚酯铝箔聚乙烯复合袋、聚酯铝箔尼龙聚乙烯复合袋、聚丙烯铝箔聚乙烯复合袋、聚丙烯铝箔尼龙聚乙烯复合袋、尼龙铝箔聚乙烯复合袋、尼龙铝箔尼龙聚乙烯复合袋、聚酯镀铝聚酯聚乙烯复合袋和镀铝聚酯聚乙烯复合袋中的一种。7.根据权利要求1-6所述的滴眼液制品,其特征在于:每1L滴眼液包含1g的右旋糖酐、3g高分子化合物、1.2g缓冲盐、7.9g无机盐、适量的pH调节剂;优选地,每1L滴眼液中含有1g右旋糖酐、3g羟丙甲纤维素、1.2g碳酸氢钠、6.5g氯化钠、1.2g氯化钾、0.1g氯化镁、0.1g氯化钙,用pH调节剂调节pH值至5.8~8.0,优选地调节pH值至6.0~8.0。8.根据权利要求1-7任一项所述的滴眼液制品,其特征在于:所述pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、硫酸、硼酸、三乙醇胺、二乙醇胺和甲基葡胺中的一种或多种。9.一种制备权利要求1-8任一项所述的滴眼液制品的方法,其特征在于:a、将活性成分和辅料溶解于注射用水中,得到滴眼液药物;b、将所述步骤a制备的滴眼液药物封装于内包装中,并装入阻隔袋中;c、向内包装和阻隔袋之间的空腔中充入CO2气体,封袋。10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于:还任选地包括以下步骤中的一项或多项:对所述步骤a制备的滴眼液药物使用pH调节剂调节溶液pH为5.8~8.0,优选调节pH为6.0~8.0;和或,对所述步骤a制备的滴眼液药物进行过滤,所述过滤方法采用0.45μm和或0.22μm滤器加压过滤方式;和或,对所述步骤a制备的滴眼液药物进行除菌,除菌方式可采用湿热灭菌和或过滤除菌;和或,所述步骤a的活性成分和辅料可单独溶解,再混合,或逐一溶解,所述溶解方式可采用加热、搅拌、剪切的方式进行。

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