申请/专利权人：成都巴赛泰德生物科技有限公司

申请日：2017-12-08

公开（公告）日：2021-06-08

公开（公告）号：CN107954932B

主分类号：C07D219/10(20060101)

分类号：C07D219/10(20060101);C07C59/08(20060101);C07C51/41(20060101)

优先权：

专利状态码：失效-未缴年费专利权终止

法律状态：2022.11.18#未缴年费专利权终止;2018.05.18#实质审查的生效;2018.04.24#公开

摘要：本发明公开了一种乳酸依沙吖啶的制备工艺及其制备方法，解决了现有技术中2‑乙氧基‑6,9‑二氨基吖啶的合成存在难以适应大规模工业生产的问题。本发明包括：步骤一、以2‑乙氧基‑6‑硝基‑9‑氨基吖啶为原料，添加有机溶剂、还原剂和乳酸后，在氮气保护下加热至40～90℃反应；步骤二、反应完成后过滤，滤液自然冷却至室温析出亮黄色晶体。本发明能有效实现2‑乙氧基‑6,9‑二氨基吖啶的大规模工业化生产的目的，并且能有效提高生产效率；具有缩短反应路线、避免污染环境、简化工艺、降低生产成本，提高反应收率等优点。

主权项：1.一种乳酸依沙吖啶的制备工艺，其特征在于，包括：步骤一、反应釜中先加入2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶，用有机溶剂混合，然后再加入还原剂和辅料，在40~90℃反应1~7h，得到含2-乙氧基-6,9-二氨基吖啶的混合液；在混合液中直接加入乳酸，在氮气保护下加热至60~90℃反应1~7h；步骤二、反应完成后过滤，滤液自然冷却至室温析出亮黄色晶体；所述2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶、还原剂和乳酸的摩尔比为1∶3~5∶1~1.5，所述2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶、还原剂和辅料的摩尔比为1∶3~5∶3~5；所述辅料为氯化铵，所述还原剂为锌粉，所述有机溶剂为乙醇。

全文数据：一种乳酸依沙吖啶的制备工艺技术领域[0001]本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种乳酸依沙吖啶的制备工艺。背景技术[0002]乳酸依沙吖啶EthacridineLactate为吖啶类杀菌防腐药，商品名为利凡诺或雷佛奴尔，对革兰氏阳性细菌极少数革兰氏阴性细菌具有较强的杀灭作用，对球菌尤其是链球菌抗菌效果较好，主要用于各种创伤及感染性皮肤病的治疗，创口冲洗以及外用消毒。此外，由于本品对子宫羊膜的特殊作用，可用于中期妊娠引产药物。其结构式如下：[0004]依沙吖啶的合成路线最早公开于德国专利DE364033C，该合成路线都是先分离出2-乙氧基-6,9-二氨基吖啶，然后在进行成盐反应。其中2-乙氧基-6,9-二氨基吖啶的合成中存在原料及产物均难以溶解，溶剂需求量较大，污染严重，分离纯化困难，颜色不好控制的问题。且现有技术的后处理及分离操作复杂，同时造成了较严重的三废排放，不利于放大生产，因而难以适应大规模工业生产。发明内容[0005]本发明所要解决的技术问题是:现有技术中2-乙氧基-6,9-二氨基吖啶的合成中存在难以适应大规模工业生产的问题，目的在于提供一种乳酸依沙吖啶的制备工艺，通过工艺的优化能有效简化反应路线和后处理的分离操作，减少了溶剂用量，降低生产成本，实现乳酸依沙吖啶的大规模工业化生产的目的。[0006]本发明通过下述技术方案实现：[0007]—种乳酸依沙吖啶的制备工艺，包括：[0008]步骤一、以2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶为原料，添加有机溶剂、还原剂和乳酸后，在氮气保护下加热至40〜90°C反应；[0009]步骤二、反应完成后过滤，滤液自然冷却至室温析出亮黄色晶体。[0010]本发明通过工艺步骤中添加物质的优化，以及反应环境的优化，减少了有机溶剂的使用量，首次提出不分离产物的策略，减少了三废的排放，降低了原料成本。并且，简化了整个过程的后处理操作，缩短了反应路线，提高了设备利用率，省去了冗长的后处理操作。[0011]S卩，本发明既能有效简化工艺步骤，缩短反应路线，避免环境的污染，适用于工业化大规模生产。并且，采用本发明合成方法的优化，还能极大地降低原料成本，效果十分显著。[0012]本发明的具体反应过程有两种，一种是连续投料反应的方式，另一种是一锅投料反应的方式。[0013]一锅投料反应的操作过程如下：[0014]反应釜中先加入2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶、还原剂和乳酸后，再加入有机溶剂，在氮气保护下加热至40〜90°C反应1〜7h。[0015]连续投料反应的操作过程如下：[0016]所述步骤一中还添加有辅料，反应爸中先加入2_乙氧基_6_硝基_9_氨基B丫啶，用有机溶剂混合，然后再加入还原剂和辅料，在40〜90°C反应1〜7h，得到含2-乙氧基-6，9-二氨基吖啶的混合液；[0017]在混合液中直接加入乳酸，在氮气保护下加热至60〜90°C反应1〜7h。[0018]通过实施例的验证可知:采用本发明中的上述两种操作反应方式均能有效达到大规模工业化生产的目的，且生产得到的成品的收率相对于现有技术而言极高，能达到70%以上。同时，通过反应过程可知，本发明所用的有机溶剂的量极少，极大地节约成本。并且，本发明具有分离纯化简单、产品纯度高、操作性强、环境友好等优点，效果十分显著。[0019]当采用一锅投料反应的方式时，所述2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶、还原剂和乳酸的摩尔比为1:3〜5:1〜1.5,优选为1:3.5:1.1。[0020]当采用连续投料反应的方式时，所述2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶、还原剂和辅料的摩尔比为1:3〜5:3〜5，优选为1:3.5:3.5;所述乳酸为2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶的摩尔量的1〜1.5倍，优选为1倍;所述辅料为氯化铵、溴化铵、硫酸铵、稀盐酸、稀硫酸、氯化钙、碳酸钙、甲酸铵或氢气，该辅料优选为氯化铵。[0021]所述还原剂为锌粉、铁粉、氯化亚锡、钯炭、雷尼镍或硫酸亚铁，该还原剂优选为锌粉;所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异戊醇、正丙醇、乙二醇或甘油，该有机溶剂优选为乙醇。[0022]本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：[0023]1、本发明能有效达到大规模工业化生产的目的，且生产得到的成品的收率相对于现有技术而言极高，收率能达到50%以上，纯度能达到98%以上；[0024]2、本发明所用的有机溶剂的量极少，极大地节约成本；[0025]3、本发明简化了工艺，缩短了反应路线，具有分离纯化简单、产品纯度高、操作性强、环境友好等优点，效果十分显著。具体实施方式[0026]为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。[0027]实施例1[0028]一种乳酸依沙吖啶的制备工艺，包括：[0029]500mL反应瓶中先加入2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶IOg，锌粉8g，90%的乳酸3.9g；[0030]然后再加入乙醇150mL，氮气保护下加热至80°C中反应5h后趁热过滤，滤液自然冷却至室温析出亮黄色的固体即可，该亮黄色的固体即为乳酸依沙吖啶固体，重量为8.5g，总收率70%，纯度为99.52%。[0031]实施例2[0032]一种乳酸依沙吖啶的制备工艺，包括：[0033]5L反应瓶中先加入2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶200g，锌粉160g，90%的乳酸78g；[0034]然后再加入乙醇3L，氮气保护下加热至80°C中反应6h后趁热过滤，滤液自然冷却至室温析出亮黄色的固体即可，该亮黄色的固体即为乳酸依沙吖啶固体，重量为174g，总收率71.6%，纯度为99.36%。[0035]实施例3[0036]—种乳酸依沙吖啶的制备工艺，包括：[0037]50L反应釜中先加入2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶2kg，锌粉1.6kg，90%的乳酸0.78kg;[0038]然后再加入乙醇30L，氮气保护下加热至80°C中反应7h后趁热过滤，滤液自然冷却至室温析出亮黄色的固体即可，该亮黄色的固体即为乳酸依沙吖啶固体，重量为1.738g，总收率71.4%，纯度为99.34%。[0039]实施例4[0040]本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中将乙醇更换为等量的甲醇，其他步骤与实施例1相同，经过检测，本实施例的总收率为63%，纯度为99.62%。[0041]实施例5[0042]本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中将锌粉更换为等摩尔的铁粉，其他步骤与实施例1相同，经过检测，本实施例的总收率为50%，纯度为98.8%。[0043]实施例6[0044]—种乳酸依沙吖啶的制备工艺，包括：[0045]在500mL反应瓶中先加入2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶IOg，锌粉8g，氯化铵固体6.6g;然后再加入乙醇150mL，氮气保护下加热至80°C中反应2h后自然冷却至室温得到含2-乙氧基-6，9-二氨基吖啶的混合液。[0046]在混合液中加入90%的乳酸3.53g，氮气保护下加热至80°C下搅拌Ih，然后趁热过滤，滤液自然冷却至室温析出亮黄色的固体，该亮黄色的固体即为乳酸依沙吖啶固体，固体重量为9g，总收率74%，纯度为99.23%。[0047]实施例7[0048]一种乳酸依沙吖啶的制备工艺，包括：[0049]在5L反应瓶中先加入2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶200g，锌粉160g，氯化铵固体132g;然后再加入乙醇3L，氮气保护下加热至80°C中反应3h后自然冷却至室温得到含2-乙氧基-6，9-二氨基吖啶的混合液。[0050]在混合液中加入90%的乳酸70.6g，氮气保护下加热至80°C下搅拌1.5h，然后趁热过滤，滤液自然冷却至室温析出亮黄色的固体，该亮黄色的固体即为乳酸依沙吖啶固体，固体重量为184g，总收率76%，纯度为99.18%。[0051]实施例8[0052]一种乳酸依沙吖啶的制备工艺，包括：[0053]在50L反应瓶中先加入2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶2kg，锌粉1.6kg，氯化铵固体1.32kg;然后再加入乙醇30L，氮气保护下加热至80°C中反应5h后自然冷却至室温得到含2-乙氧基-6，9-二氨基吖啶的混合液。[0054]在混合液中加入90%的乳酸0.71kg，氮气保护下加热至80°C下搅拌3h，然后趁热过滤，滤液自然冷却至室温析出亮黄色的固体，该亮黄色的固体即为乳酸依沙吖啶固体，固体重量为1.81kg，总收率75%，纯度为99.16%。[0055]实施例9[0056]本实施例与实施例6的区别在于，本实施例中将乙醇更换为等量的甲醇，其他步骤与实施例6相同，经过检测，本实施例的总收率为65%，纯度为99.54%。[0057]实施例10[0058]本实施例与实施例6的区别在于，本实施例中将锌粉更换为等摩尔的铁粉，其他步骤与实施例6相同，经过检测，本实施例的总收率为60%，纯度为98.82%。[0059]实施例11[0060]本实施例与实施例6的区别在于，本实施例将氯化铵固体替换成等摩尔的浓度为IN的稀盐酸，其他步骤与实施例6相同，经过检测，本实施例的总收率为55%，纯度为99.33%〇[0061]以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

权利要求：1.一种乳酸依沙吖啶的制备工艺，其特征在于，包括：步骤一、以2_乙氧基_6_硝基_9_氨基B丫啶为原料，添加有机溶剂、还原剂和乳酸后，在氮气保护下加热至40〜90°C反应；步骤二、反应完成后过滤，滤液自然冷却至室温析出亮黄色晶体。2.根据权利要求1所述的一种乳酸依沙吖啶的制备工艺，其特征在于，所述步骤一的具体操作过程为：反应釜中先加入2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶、还原剂和乳酸后，再加入有机溶剂，在氮气保护下加热至60〜90°C反应1〜7h。3.根据权利要求2所述的一种乳酸依沙吖啶的制备工艺，其特征在于，所述2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶、还原剂和乳酸的摩尔比为1:3〜5:1〜1.5。4.根据权利要求1所述的一种乳酸依沙吖啶的制备工艺，其特征在于，所述步骤一中还添加有辅料，该步骤一的具体操作过程为：反应釜中先加入2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶，用有机溶剂混合，然后再加入还原剂和辅料，在40〜90°C反应1〜7h，得到含2-乙氧基-6，9-二氨基吖啶的混合液；在混合液中直接加入乳酸，在氮气保护下加热至60〜90°C反应1〜7h。5.根据权利要求4所述的一种乳酸依沙吖啶的制备工艺，其特征在于，所述2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶、还原剂和辅料的摩尔比为1:3〜5:3〜5。6.根据权利要求4所述的一种乳酸依沙吖啶的制备工艺，其特征在于，所述乳酸为2-乙氧基-6-硝基-9-氨基吖啶的摩尔量的1〜1.5倍。7.根据权利要求4所述的一种乳酸依沙吖啶的制备工艺，其特征在于，所述辅料为氯化铵、溴化铵、硫酸铵、稀盐酸、稀硫酸、氯化钙、碳酸钙、甲酸铵或氢气。8.根据权利要求2或4所述的一种乳酸依沙吖啶的制备工艺，其特征在于，所述还原剂为锌粉、铁粉、氯化亚锡、钯炭、雷尼镍或硫酸亚铁。9.根据权利要求2或4所述的一种乳酸依沙吖啶的制备工艺，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、异戊醇、正丙醇、乙二醇或甘油。

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