申请/专利权人：四川大学

申请日：2019-03-13

公开（公告）日：2021-07-13

公开（公告）号：CN109880152B

主分类号：C08J9/28(20060101)

分类号：C08J9/28(20060101);A61L27/56(20060101);A61L27/50(20060101);A61L27/18(20060101);C08L67/04(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.07.13#授权;2019.07.09#实质审查的生效;2019.06.14#公开

摘要：本发明公开一种聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的制备方法，包括以下步骤：1将聚己内酯和聚环氧乙烷熔融共混得到共连续共混物，将该共连续共混物压制成型得到聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材；2将步骤1中得到的聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材用水萃取以除去水溶性聚环氧乙烷相，得到聚己内酯多孔支架；3将步骤2中得到的聚己内酯多孔支架固相拉伸，使孔形态沿拉伸方向发生取向变形，得到聚己内酯取向连通多孔生物医用支架。它制备的聚己内酯取向连通多孔生物医用支架呈现明显的高连通、各向异性的多孔结构。本发明还公开聚己内酯取向连通多孔生物医用支架及该支架在制备医疗产品中的用途。

主权项：1.一种聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材制备：将聚己内酯和聚环氧乙烷熔融共混得到共连续共混物，将该共连续共混物压制成型得到聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材；2聚己内酯多孔支架制备：将所述步骤1中得到的聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材用水萃取以除去水溶性聚环氧乙烷相，得到聚己内酯多孔支架；3聚己内酯取向连通孔支架制备：将所述步骤2中得到的聚己内酯多孔支架固相拉伸，使孔形态沿拉伸方向发生取向变形，得到所述聚己内酯取向连通多孔生物医用支架；所述步骤1中，所述共连续共混物中聚己内酯与聚环氧乙烷的质量比例为4:6～6:4；所述步骤3中，固相拉伸的温度为30～60℃，固相拉伸的应变为75％～400％。

全文数据：取向连通多孔生物医用支架的制备方法及其制备的支架和该支架在制备医疗产品中的用途技术领域本发明属于组织工程生物医用支架领域，具体而言，本发明涉及取向连通多孔生物医用支架的制备方法及其制备的支架和该支架在制备医疗产品中的用途。背景技术随着人口老龄化加剧和运动方式多样化，组织损伤业已成为危害人类身体健康和正常生活的最常见疾病之一，现今主要采用组织工程的手段进行治疗。组织工程研究是现代生物医用工程技术中重要组成部分之一，采用适宜的生物支架，对于器官及组织的再生和修复、重组和再生有重要意义CzernuszkaJT,etal.Europeancells&materials2003,55,29；O'BrienFJ,etal.MaterialsToday2011,143,88。目前普遍认为，理想的支架需要为细胞生长提供适宜的环境，不仅起到基本的支撑作用，而且为营养物质的汲取和代谢废物的排出提供通道，同时，赋予支架可降解性，使其在促进新生组织形成的过程中逐步被机体吸收降解。聚合物可降解三维多孔支架凭借高比表面积、良好的孔形态、易加工的优势，被认为是理想的支架，能极大程度地促进细胞的粘附、增殖和分化。其具有可吸收性避免了二次手术给病人带来的痛苦LvW,etal.Biomaterials2011,3229,6900；BastmeyerM,etal.Small2012,83,336。现有生产制备聚合物多孔支架的方法主要包括：纤维粘结法FiberBonding、溶剂浇铸粒子沥滤技术SolventCastingParticulateLeaching、冷冻干燥法FreezeDryingMethod、气体发泡法GasFoamingMethod、热致相分离技术ThermallyInducedPhaseSeparationTechnique、静电纺丝技术ElectrospinningTechnique以及快速成型技术RapidPrototypingTechnique等MaPX,etal.MaterialsToday2004,75,30；ClyneAM,etal.JournalofHeatTransfer2011,1333,034001。然而，采用上述加工方式制得的支架多为各向同性孔结构，虽然能够对受损组织进行再生和修复，但往往需要较长时间LiuCS,etal.Chem.Rev.2017,117,4376。人体的大多数组织如骨、肌腱、神经、血管等都是各向异性结构。面对这些组织的再生和修复，构建具有取向结构的支架能够诱导细胞取向生长最终形成各向异性的新生组织，从而获得更快更好的组织再生效果具有重要意义K.Y.Suh,etal.Adv.DrugDeliv.Rev.2013,65,536；E.S.Thian,etal.Sci.Adv.2018,4,4537。目前，冰模板法已被用于制备具有三维取向排列微管结构的多孔支架。该支架通过定向温度梯度场使冰晶取向生长，冷冻干燥去除溶剂相后制得。但这种方法制备的多孔支架微管状孔间仅通过微孔连接，连通性较差且孔结构不完整，导致力学性能较差1MPa，同时制备过程中引入有机溶剂也会影响支架本身的生物相容性YangDZ,etal.MaterialsLetters2018,233,78。因此，如何制备高连通的三维取向多孔支架是目前组织工程支架领域亟待解决的问题。发明内容本发明的目的在于提供一种聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的制备方法，其制备的聚己内酯取向连通多孔生物医用支架呈现明显的高连通、各向异性的多孔结构，该聚己内酯取向连通多孔生物医用支架在制备医疗产品中可用于各向异性组织如骨、肌腱、神经、血管等的再生和修复。本发明用于实现上述目的的技术方案如下：一种聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的制备方法，包括以下步骤：1聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材制备：将聚己内酯和聚环氧乙烷熔融共混得到共连续共混物，将该共连续共混物压制成型得到聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材；2聚己内酯多孔支架制备：将所述步骤1中得到的聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材用水萃取以除去水溶性聚环氧乙烷相，得到聚己内酯多孔支架；3聚己内酯取向连通孔支架制备：将所述步骤2中得到的聚己内酯多孔支架固相拉伸，使孔形态沿拉伸方向发生取向变形，得到所述聚己内酯取向连通多孔生物医用支架。所述步骤1中，采用密炼机熔融混合聚己内酯和聚环氧乙烷，使二者的共混物形成共连续相。所述步骤1中，所述共连续共混物中聚己内酯与聚环氧乙烷的质量比例为4:6～6:4。所述步骤1中，在熔融共混之前，对所述聚己内酯和所述聚环氧乙烷进行真空干燥。所述步骤1中，压制成型温度为70～150℃。所述步骤2中，所述水为去离子水或蒸馏水。所述步骤3中，固相拉伸的温度为30～60℃，固相拉伸的应变为75％～400％。本发明的另一个目的是提供一种聚己内酯取向连通多孔生物医用支架，其采用上述制备方法制得，其呈现明显的各向异性多孔结构。本发明的再一个目的是提供由上述制备方法制备的聚己内酯取向连通多孔生物医用支架在制备医疗产品中的用途，所述医疗产品可用于各向异性组织的再生和修复。本发明的有益效果是：本发明所提出的聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的制备技术方法，相对于现有各向异性多孔支架制备的技术方法，如冰模板法，在保证高连通率的前提下，实现了孔结构的高度取向。1本发明通过共连续相构建、水去离子水、蒸馏水等萃取和固相拉伸相结合的方式制得的聚己内酯取向连通多孔生物医用支架，该聚己内酯取向连通多孔生物医用支架呈现明显的各向异性多孔结构，能用于各向异性组织如骨、肌腱、神经、血管等的再生和修复；2本发明制得的聚己内酯取向连通多孔生物医用支架具有良好的连通性，有利于细胞的均匀接种和分布；3本发明的制备方法未使用有机溶剂，不影响支架本身的生物相容性，同时，工艺简单、绿色环保，易于工业生产。本发明制备工艺简单，具有很好的应用前景。附图说明图1为对比例2的扫描电子显微镜图。图2-5依次对应为实施例14-17沿拉伸方向淬断面的扫描电子显微镜图。图6为实施例14-17和对比例2的孔径尺寸统计结果示意图。图7为实施例14-17和对比例2的连通率测试结果示意图。图8为实施例14-17和对比例2的力学性能压缩测试结果示意图。具体实施方式下面给出的实例是对本发明的具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明作进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。实施例1-33按如下步骤制备聚己内酯取向连通多孔生物医用支架：1聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材制备：称取聚己内酯和聚环氧乙烷原料，将两者真空干燥后，采用密炼机进行熔融混合得到共连续共混物，将共连续共混物压制成型得到聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材；共连续共混物中聚己内酯与聚环氧乙烷的质量比例和压制成型温度见表1；2聚己内酯多孔支架制备：将步骤1中得到的聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材用水去离子水、蒸馏水等萃取以除去水溶性聚环氧乙烷相，得到聚己内酯多孔支架；3聚己内酯取向连通孔支架制备：将步骤2中得到的聚己内酯多孔支架固相拉伸，使孔形态沿拉伸方向发生取向变形，得到聚己内酯取向连通多孔生物医用支架；其中，固相拉伸温度、固相拉伸应变见表1。对比例1-3按如下步骤制备各向同性的聚己内酯多孔支架：1聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材制备：称取聚己内酯和聚环氧乙烷原料，将两者真空干燥后，采用密炼机进行熔融混合得到共连续共混物，将共连续共混物压制成型得到聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材；共连续共混物中聚己内酯与聚环氧乙烷的质量比例和压制成型温度见表1；2聚己内酯多孔支架制备：将步骤1中得到的聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材用水去离子水、蒸馏水等萃取除去水溶性聚环氧乙烷相，得到各向同性孔结构的聚己内酯多孔支架。表1实施例1～33和对比例1～3的配方及制备工艺条件表2实施例1～33和对比例1～3的平均孔径尺寸、长径比、连通率和力学性能本发明还描述一种聚己内酯取向连通多孔生物医用支架，其采用上述制备方法制得，其呈现明显的各向异性多孔结构。本发明再描述由上述制备方法制备的聚己内酯取向连通多孔生物医用支架在制备医疗产品中的用途，所述医疗产品用于各向异性组织的再生和修复。由表1、2数据可知：1当压制成型温度、固相拉伸应变一定时，随着共连续共混物中聚己内酯的质量百分数的增加，该聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的孔径尺寸逐渐减小，力学性能逐渐增加例如实施例1、10、22；实施例4、14、26；实施例7、18、30等；2当共连续共混物中聚己内酯的质量百分数、固相拉伸应变一定时，随着压制成型温度的提升，该聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的孔径尺寸逐渐增大，力学性能逐渐降低例如实施例1、4、7；实施例10、14、18；实施例22、26、30等；3当共连续共混物中聚己内酯的质量百分数、压制成型温度一定时，随着固相拉伸应变的增加，该聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的孔径尺寸逐渐增大，力学性能逐渐增加例如对比例1、实施例1、2、3；对比例2、实施例14、15、16、17；对比例3、实施例30、31、32、33等。后文结合附图对实施例14-17和对比例2进一步说明。至于除实施例14-17和对比例2之外的其他实施例和对比例的平均孔径尺寸、长径比、连通率和力学性能等相关信息，在表2中已表达，其与图1-8所表达的信息对应相同，为简便起见，本文省略除实施例14-17和对比例2之外的其他实施例和对比例的相关附图。为表征聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的孔形态，利用场发射扫描电子显微镜FE-SEM对实施例14-17和对比例2沿拉伸方向的淬断面进行观察。图1所示的对比例2为常规聚己内酯多孔支架，具有各向同性孔结构，孔径较为均匀，且孔间相互连通。图2-5所示的实施例14-17为本发明制备方法制备的不同拉伸应变的聚己内酯取向连通多孔生物医用支架，该聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的高连通性仍然保留，且孔形态沿拉伸方向发生不同程度的变形，呈现出明显的各向异性多孔结构。利用图像分析软件统计实施例14-17和对比例2的孔径尺寸，其结果如图6所示。对比例2所示的是各向同性的聚己内酯多孔支架，平均孔径约为12μm，而实施例14-17所示的本发明制备方法制备的聚己内酯取向连通多孔生物医用支架，孔径沿长轴和短轴方向均随拉伸应变的增大而增大，长径最大可达107μm，短径最大可达22μm，聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的孔径均大于聚己内酯各向同性多孔支架；且随着拉伸比增大，取向孔的长径比也不断增大，取向形态更加明显。为评价本发明制备方法制备的聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的连通性，利用后文公式1对实施例14-17和比较例2的连通率进行计算，其结果如图7所示，所有支架均的连通率均接近100％。公式1：公式1中，m初始PEO表示初始状态下聚环氧乙烷的质量，m最终PEO表示通过水萃取后残留的聚环氧乙烷的质量。为评价本发明制备方法制备的聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的力学性能，通过电子万能拉伸试验机对实施例14-17垂直于拉伸方向和对比例2的力学压缩性能进行测试，其结果如图8所示。实施例14-17所示的聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的压缩强度最高可达17MPa，压缩模量最高可达19MPa，而对比例2所示的聚己内酯各向同性多孔支架的压缩强度仅为10MPa，压缩模量仅为12MPa，对比可知，该聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的压缩性能优于聚己内酯各向同性多孔支架。本发明利用水溶性致孔剂聚环氧乙烷与聚己内酯互不相容的原理，通过熔融共混得到聚己内酯聚环氧乙烷共连续共混物；用水去离子水、蒸馏水等萃取水溶性聚环氧乙烷相后，得到了相互连通的聚己内酯多孔支架；进一步通过固相拉伸诱导连通孔沿拉伸方向发生取向变形得到聚己内酯取向连通多孔生物医用支架，形成明显的各向异性结构。在保持多孔支架高连通性的基础上，实现三维聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的制备；整个制备过程未使用任何有机溶剂，且工艺易于掌握，绿色环保，便于大规模生产；同时，制得的聚己内酯取向连通多孔生物医用支架能应用于促进细胞迁移以及加速各向异性组织如骨、肌腱、神经、血管等损伤的再生和修复。需要说明的是，上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何适合的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再进行描述。上面参照实施例对本发明进行了详细描述，是说明性的而不是限制性的，在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，均在本发明的保护范围之内。

权利要求：1.一种聚己内酯取向连通多孔生物医用支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材制备：将聚己内酯和聚环氧乙烷熔融共混得到共连续共混物，将该共连续共混物压制成型得到聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材；2聚己内酯多孔支架制备：将所述步骤1中得到的聚己内酯聚环氧乙烷共连续基材用水萃取以除去水溶性聚环氧乙烷相，得到聚己内酯多孔支架；3聚己内酯取向连通孔支架制备：将所述步骤2中得到的聚己内酯多孔支架固相拉伸，使孔形态沿拉伸方向发生取向变形，得到所述聚己内酯取向连通多孔生物医用支架。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，采用密炼机熔融混合聚己内酯和聚环氧乙烷，使二者的共混物形成共连续相。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述共连续共混物中聚己内酯与聚环氧乙烷的质量比例为4:6～6:4。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，在熔融共混之前，对所述聚己内酯和所述聚环氧乙烷进行真空干燥。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，压制成型温度为70～150℃。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述水为去离子水或蒸馏水。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，固相拉伸的温度为30～60℃，固相拉伸的应变为75％～400％。8.一种根据权利要求1-7任一项所述的制备方法制备的聚己内酯取向连通多孔生物医用支架。9.由根据权利要求1-7任一项所述的制备方法制备的聚己内酯取向连通多孔生物医用支架在制备医疗产品中的用途，所述医疗产品用于各向异性组织的再生和修复。

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