申请/专利权人：坎-菲特生物药物有限公司

申请日：2016-11-22

公开（公告）日：2021-07-16

公开（公告）号：CN108367016B

主分类号：A61K31/7076(20060101)

分类号：A61K31/7076(20060101);A61P1/16(20060101)

优先权：["20151123 IL 242723"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.07.16#授权;2018.08.28#实质审查的生效;2018.08.03#公开

摘要：本公开内容涉及用于减少异位脂肪堆积、特别是脂肪肝中的异位脂肪堆积的A3AR配体。本公开内容还提供了A3AR配体用于制备用于减少这样的脂肪堆积的药物组合物的用途、利用该配体治疗与脂肪堆积相关的状况的方法、以及试剂盒，试剂盒包括含有该配体的药物组合物和使用药物组合物来治疗与异位脂肪堆积相关的状况的使用说明。在一个实施方案中，本公开内容提供A3AR激动剂例如2‑氯‑N6‑3‑碘苄基‑腺苷‑5'‑N‑甲基脲酰胺Cl‑IB‑MECA，CF102用于治疗脂肪肝、尤其是非酒精性脂肪肝病NAFLD的用途。

主权项：1.A3AR激动剂用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于减少具有伴随有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎NASH的受试者的肝脏组织中的脂质堆积，其中所述A3AR激动剂是2-氯-N6-3-碘苄基-腺苷-5'-N-甲基脲酰胺Cl-IB-MECA，且所述组合物包含有效量的Cl-IB-MECA以将所述受试者中的炎症的总的非酒精性脂肪肝病活性得分NAS和纤维化分期减少至表明不是NASH肝脏组织的水平。

全文数据：用于治疗异位脂肪堆积的A3腺苷受体配体技术领域[0001]本公开内容涉及A3AR配体的医学用途。背景技术[0002]以下列出被认为作为背景与本发明公开的主题相关的参考文献：[0003]-国际专利申请公布号W009050707[0004]-国际专利申请公布号W02013111132[0005]本文中对以上参考文献的承认不应被推断为意味着这些以任何方式与本发明公开的主题的可专利性有关。[0006]背景[0007]Gi蛋白相关的细胞表面A3腺苷受体A3AI?在癌细胞中以及在炎性细胞中和在外周血单核细胞PBMC中过度表达，这些细胞来源于具有各种自身免疫炎性疾病例如类风湿性关节炎银肩病和克罗恩病的患者。[0008]具有高度特异性配体的Gi蛋白相关的细胞表面A3腺苷受体A3AR例如A3AR激动剂2-氯46-3-鹏节基）-腺苷-5’-1^-甲基脈酰胺（2_〇11〇1'〇-1^6-3-;[01^6112：71-161108；[116-5’-N-methyluronamideCl-IB-MECA的活化，被发现诱导肝细胞增殖，如国际专利申请公布号W009050707中所公开的。[0009]此外，国际专利申请公布号W02013111132描述了Cl-IB-MECA用于治疗肝细胞癌HCC和用于保持具有慢性肝病的受试者的肝功能的用途。[0010]—般描述[0011]根据本公开内容的方面的第一方面，本公开内容提供了用于减少受试者的组织中的异位脂质堆积的A3腺苷受体A3AR配体。[0012]根据第二方面，本公开内容提供了用于减少受试者的组织中的异位脂质堆积的方法，该方法包括向所述受试者施用一定量的A3AR配体。[0013]根据第三方面，本公开内容提供了A3AR配体用于制备用于减少异位脂质堆积的药物组合物的用途。[00M]此外，根据第四方面，本公开内容提供了药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的A3AR配体，A3AR配体以有效减少受试者的组织中的异位脂质堆积的量。[0015]最后，根据本公开内容的第五方面，本公开内容提供了试剂盒，试剂盒包括含有A3AR配体的药物组合物和使用药物组合物来减少受试者的组织中的异位脂质堆积的使用说明。[0016]在一些实施方案中，A3AR配体被用于减少肝脏中的脂肪堆积。[0017]在一些另外的实施方案中，A3AR配体是A3AR激动剂，优选地2-氯-N6-3-碘苄基-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺C1-IB-MECA，本文也称为CF102，其用于治疗肝脏中的脂肪堆积或与受试者的肝脏中的脂肪堆积相关的状况。[0018]附图简述[0019]为了更好地理解本文公开的主题以及为了例示该主题可以如何在实践中实施，现在将参考附图仅通过非限制性实施例来描述实施方案，在附图中：[0020]图1是显示与未经治疗的小鼠（媒介物）相比在每天施用CF102持续三周之后小鼠的NASH肝脏的肝脏与体重比率的降低的柱状图。[0021]图2A-2B是显示与未经治疗的小鼠（媒介物）相比在每天施用CF102持续三周之后NASH小鼠中血楽ALT水平（图2A和甘油三酯水平（图2B的降低的柱状图。[0022]图3A-3D是来自经CF102治疗的组的在两种不同放大率X50和X200分别地图3A和图3B以及经媒介物（DMSO治疗的组（分别地图3C和图3D的组织学肝脏切片histologicalliversection〇[0023]图4是显示在用200ygkg的浓度的CF102治疗之后NAFLD活性得分的降低的图。[0024]图5是显示与媒介物相比200ygkg的浓度的CF102在降低炎性NAS得分中的作用的图。[0025]详细描述[0026]本公开内容基于以下发现:2-氯-炉-3-碘苄基-腺苷-5’4-甲基脲酰胺：1-18-MECA，本文也称为CF102，对A3AR具有高亲和力和选择性的A3腺苷受体A3AR激动剂，引起鼠实验模型中非酒精性脂肪肝病NAFLD的改善。此出乎意料的改善通过以下来呈现:非酒精性脂肪性肝炎NASH肝脏中肝脏与体重比率的降低，肝脏中甘油三酯水平的降低，以及最重要的是，被认为是终点的NAFLD得分图4和与对照媒介物相比NAS炎症得分的降低（图5以及其他。[0027]基于这些发现，发明人已经得出结论，不管是A3AR激动剂或是A3AR变构增强剂的A3AR的活化剂，是用于减少异位部位、特定地且优选地肝脏中的异位部位中脂肪脂质堆积的有效工具。[0028]因此，根据本公开内容的方面的第一方面，本公开内容提供了A3AR配体，该A3AR配体用于减少受试者的组织中的异位脂肪堆积，受试者具有与这类脂肪堆积相关的状况，例如非酒精性脂肪肝病NAFLD或尤其是非酒精性脂肪性肝炎NASH。[0029]在下面的描述中，当提及用于减少异位脂质堆积的A3AR配体时，应被理解为还包括用于通过施用A3AR配体减少异位脂质堆积的方法;应被理解为A3AR配体用于制备用于减少异位脂质堆积的药物组合物的用途;应被理解为包含药学上可接受的载体和作为活性成分的A3AR配体的药物组合物，A3AR配体以有效减少异位脂质堆积的量;以及应被理解为包含药物组合物和使用该组合物来减少异位脂质堆积的使用说明的试剂盒。[0030]在本公开内容的上下文中，当提及脂质堆积时，应被理解为等同地提及脂肪堆积。在本发明的上下文中，异位脂肪堆积被用于表示脂质、尤其是除脂肪组织之外的组织和器官中的甘油三酯的沉积或储存，即在正常健康条件下缺少脂质细胞脂细胞脂肪细胞）。异位脂肪沉积被认为是腹部区域中的脂肪堆积与皮下外周脂肪沉积相反），并且被已知存在于肝脏、骨骼肌、心脏和胰腺中。异位脂肪沉积是不期望的并且可以引起健康并发症例如胰岛素抗性，并且因此其预防或减少是期望的。[0031]在优选的实施方案中，A3AR配体被用于减少肝脏中的脂质堆积。[0032]在一些实施方案中，脂质堆积的减少在被诊断为患有NAFLD和或NASH的受试者的群体中。[0033]注意到，NAFLD不一定涉及炎症，并且可能的是，脂肪肝仍然没有炎症。还注意到，在脂肪肝中，肝脏正常起作用并且在显微镜下看起来正常，除了细胞内脂肪的堆积之外。此夕卜，在NAFLD中，肝脏血液测试通常是正常的，或可能存在由肝脏制造的酶中的两种，血清ALT丙氨酸氨基转移酶和或血清AST天冬氨酸氨基转氨酶的一些略微增加。[0034]通常在异位脂肪堆积的条件下堆积的脂肪包括但不限于以下，甘油酯甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯），并且有时还包括留醇例如胆固醇。[0035]在一个实施方案中，脂质沉积物的减少通过至少组织中甘油三酯TG的水平的降低而呈现。在本上下文中，TG的水平的降低在医学参数下将被确定为显著的。这有时可以包括与至少一个较早测量时间点（例如一或更多天、周或月）中其水平相比的TG水平的至少5%降低。[0036]当脂质沉积组织是肝脏时，脂质沉积的减少还可以通过以下中的一种来呈现：[0037]-肝脏与体重比率的减少；[0038]-降低的丙氨酸氨基转移酶ALT水平；[0039]-炎症的NAS得分的降低。[0040]在一个实施方案中，A3AR配体被用于治疗非酒精性脂肪肝病NAFLD。[0041]NAFLD是其中脂肪在没有酒精滥用历史的患者的肝脏中堆积的状况。NAFLD被分类成单纯性脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎NASH。在NASH中，不仅存在脂肪变性，而且还存在小叶内炎症和肝细胞气球样变hepatocellularballooning，通常伴随有进行性纤维化。在本公开内容的上下文中，以上中的任一种正在被治疗，即单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎NASH、小叶内炎症、肝细胞气球样变、进行性纤维化，每种构成根据本公开内容的独立实施方案。[0042]长期存在的NASH可能进展为肝硬化，并且肝细胞癌HCC可能是结果。因此，在一些实施方案中，通过治疗NAFLD或尤其是NASH，本公开内容提供了肝脏疾病例如肝硬化和肝细胞癌HCC的预防。[0043]因此，在一个实施方案中，本公开内容提供了A3AR配体用于预防受试者中的肝脏疾病的用途，所述受试者倾向于发展所述肝脏疾病。受试者发展肝脏疾病的倾向由堆积在肝脏中的脂肪的存在或NAFLD的存在确定。[0044]在本公开内容的上下文中，uA3腺苷受体配体”或uA3AR配体”表示任何能够直接地例如，经由受体结合部位或间接地例如，经由变构结合部位增强A3腺苷受体的活性的化合物，这包括A3腺苷受体的完全或部分的活化。A3AR配体因此是通过增强A3AR的活性发挥其主要作用的分子，而不管活化是否经由结合部位或变构结合部位。这意味着在A3AR配体被施用的剂量，A3AR配体本质上仅影响A3AR。[0045]在一个实施方案中，uA3腺苷受体配体”是A3AR激动剂。[0046]在一个其他的实施方案中，uA3腺苷受体配体”是A3AR变构增强剂。[0047]当提及“A3腺苷受体激动剂”或“A3AR激动剂”时，应被理解为意指任何能够特定地结合到A3腺苷受体，从而完全地或部分地活化A3腺苷受体的配体。A3AR激动剂因此是通过结合和活化A3AR发挥其主要作用的分子。这意味着在A3AR激动剂被施用的剂量，A3AR激动剂本质上仅结合到A3AR和活化A3AR。[0048]在一个实施方案中，A3AR激动剂对于人A3AR具有在小于ΙΟΟηΜ、通常小于50nM、优选地小于20nM、更优选地小于IOnM并且理想地小于5nM的范围内的结合亲和力Ki。特别优选的是对于人A3AR具有小于2nM并且期望地小于InM的Ki的A3AR激动剂。[0049]然而，应理解的是，一些A3AR激动剂还可以与其他受体相互作用并且活化其他受体，然而，具有较低的亲和力（即较高的K1。[0050]如果分子对于A3AR的亲和力大于对于任何其他腺苷受体（S卩AhA2JPA2b的亲和力至少3倍（即其对于A3AR的Ki低至少3倍）、优选地10倍、期望地20倍并且最优选地至少50倍，那么该分子在本公开内容的上下文中将被视为A3AR激动剂（即通过结合和活化A3AR发挥其主要作用的分子）。[0051]A3AR激动剂对于人A3AR的亲和力以及其对于其他的人腺苷受体的相对亲和力可以通过许多测定例如结合测定来确定。结合测定的实例包括提供含有受体的膜并且测量A3AR激动剂代替结合放射性激动剂的能力；利用显示相应的人腺苷受体的细胞，以及在功能测定中视具体情况测量A3AR激动剂活化或去活化下游信号传导事件的能力，例如通过增加或减少cAMP水平测量的对腺苷酸环化酶的作用；等等。如果A3AR激动剂的施用水平被增加使得其血液水平达到接近A1J2a和A2b腺苷受体的K1的水平的水平，则这些受体的活化可以在这样的施用之后发生，除了活化A3AR之外。A3AR激动剂因此优选地以使得血液水平是这样以致本质上将仅活化A3AR的剂量被施用。[0052]在一个实施方案中，A3AR激动剂是具有嘌呤骨架的分子。在一些实施方案中，含有噪呤的化合物可以基于可接受的结构-功能活性测定被确定为A3AR激动剂。[0053]一些A3AR激动剂的特性及其制备方法在全部通过引用并入本文的US5，688，774、US5,773,423、US5,573,772、US5,443,836、US6,048,865、W09502604、W09920284、WO9906053、W09727173和WO0119360以及其他中被详细描述。[0054]根据本公开内容的一些实施方案，A3AR激动剂是落入通式⑴的范围内的嘌呤衍生物：[0056]其中，[0057]-Rn代表烷基、羟烷基、羧烷基或氰基烷基或以下通式（II的基团：[0058]其中：[0060]-Y代表氧、硫或CH2;[0061]-X11代表H、烷基、ReRfNC=0-或HORg-，其中[0062]-RlPRf可以是相同的或不同的，并且选自由氢、烷基、氨基、卤代烷基、氨基烷基、BOC-氨基烷基和环烷基组成的组或连接在一起以形成含有两个至五个碳原子的杂环;并且[0063]-Rg选自由烷基、氨基、卤代烷基、氨基烷基、BOC-氨基烷基和环烷基组成的组；[0064]112是!1、羟基、烷基氨基、烷基酰氨基或羟烷基；[0065]-心3和心4独立地代表氢、羟基、氨基、酰氨基、叠氮基、卤素、烷基、烷氧基、羧基、次氮基nitri1〇、硝基、三氟代、芳基、烷芳基、硫代、硫酯、硫醚、-OCOPh、-OC=SOPh，或X13和Xw两者是连接至〉C=S以形成5元环的氧，或Xi2和Xi3形成式（III的环：[0067]其中R’和R”独立地代表烷基基团；[0068]-R12选自由以下组成的组:氢、卤素、烷基醚、氨基、酰肼基hydrazido、烷基氨基、烧氧基、硫代烧氧基、啦陡基硫代、稀基;块基、硫代和烧基硫代;并且[0069]-R13是式-NR15R16的基团，其中[0070]-R15是氢原子或选自烷基、被取代的烷基或芳基-NH-C⑵-的基团，其中Z是0、S或NRa，其中Re具有以上含义;其中当R15是氢时，则[0071]-R16选自由以下组成的组:R-1-苯乙基和S-I-苯乙基、苄基、苯乙基或在一个或更多个位置中未被取代的或被取代的苯胺基团，其中取代基选自由以下组成的组:烷基、氨基、卤素、卤代烷基、硝基、羟基、乙酰氨基、烷氧基和磺酸或其盐;苯并二噁烷甲基、糠基、L-丙基丙氨酰-氨基节基、丙氨酰氨基-节基、T-BOC-β-丙氨酰氨基节基、苯基氨基、氨基甲酰基、苯氧基或环烷基;或R16是下式IV的基团：[0073]或当R15是烷基或芳基-NH-CZ-时，则R16选自由以下组成的组：杂芳基-NRa-C⑵_、杂芳基-CZ-、烷芳基-NRa-C⑵-、烷芳基-C⑵-、芳基-NR-C⑵-和芳基-C⑵-;Z代表氧、硫sulfor或胺。[0074]示例性A3AR激动剂（在US5,688,774第4栏第67行-第6栏第16行；第5栏第40-45行;第6栏第21-42行;第7栏第1-11行;第7栏第34-36行；以及第7栏第60-61行中公开）：[0075]N6-3-碘苄基-9-甲基腺嘌呤；[0076]N6-3-碘苄基-9-羟乙基腺嘌呤；[0077]!?一炉-3_碘苄基_9_2，3_二羟基丙基腺嘌呤；[0078]S—N6-3-碘苄基-9-2，3-二羟基丙基腺嘌呤；[0079]N6-3-碘苄基腺嘌呤-9-基-乙酸；[0080]N6-3-碘苄基-9-3-氰基丙基腺嘌呤；[0081]2-氯-N6-3-碘苄基-9-甲基腺嘌呤；[0082]2-氨基-N6-3-碘苄基-9-甲基腺嘌呤；[0083]2-酰肼基-N6-3-碘苄基-9-甲基腺嘌呤；[0084]N6-3-碘苄基-2-甲基氨基-9-甲基腺嘌呤；[0085]2-二甲氨基-N6-3-碘苄基-9-甲基腺嘌呤；[0086]N6-3-碘苄基-9-甲基-2-丙基氨基腺嘌呤；[0087]2-己基氨基-N6-3-碘苄基-9-甲基腺嘌呤；[0088]N6-3-碘苄基-2-甲氧基-9-甲基腺嘌呤；[0089]N6-3-碘苄基-9-甲基-2-甲硫基腺嘌呤；[0090]N6-3-碘苄基-9-甲基-2-4-吡啶硫基腺嘌呤；[0091]IS，2R，3S，4R-4-6-氨基-2-苯乙基氨基-9H-嘌呤-9-基环戊烷-1，2，3-三醇；[0092]Qs，2R，3S，4R-4-6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基环戊烷-1，2，3-三醇；[0093]±-9-[2α，3α-二羟基-4β_N-甲基氨基甲酰基）环戊-1β_基）]-N6-3-碘苄基）腺嘌呤；[0094]2-氯-9-2’-氨基-2’，3’-二脱氧-ίΗ-5’-甲基-呋喃阿拉伯糖酰氨基-N6-3-碘苄基腺嘌呤；[0095]2-氯-9-2’，3’-二脱氧-2’-氟-ίΗ-5’-甲基-呋喃阿拉伯糖酰氨基-N6-3-碘苄基腺嘌呤；[0096]9-2-乙酰基-3-脱氧-ίΗ-5-甲基-呋喃核糖酰氨基-2-氯-N6-3-碘苄基腺嘌吟；[0097]2-氯-9-3-脱氧-2-甲烷磺酰基m-甲基-呋喃核糖酰氨基-N6-3-碘苄基）腺嘌呤；[0098]2-氯-9-3-脱氧m-甲基-呋喃核糖酰氨基-N6-3-碘苄基腺嘌呤；[0099]2-氯-9-3，5-1，1，3，3-四异丙基二甲硅烷氧基-f3-D-5-呋喃核糖基-N6-3-碘苄基腺嘌呤；[0100]2-氯-9-2’，3’-〇-硫代羰基m-甲基-呋喃核糖酰氨基-N6-3-碘苄基腺嘌吟；[0101]9-2-苯氧基硫代羰基-3-脱氧-i3-D-5-甲基-呋喃核糖酰氨基-2-氯-N6-3-碘苄基腺嘌呤；[0102]1-6-苄基氨基-9H-嘌呤-9-基-1-脱氧-N，4-二甲基-β-D-呋喃核糖环草隆酰胺I-6-benzylamin〇-9H-purin-9-yl-l-deoxy-N，4-dimethyl-0-D-ribofuranosiduronamide；[0103]2-氯-9-2，3-二脱氧-ίΗ-5-甲基-呋喃核糖酰氨基-N6-苄基腺嘌呤；[0104]2-氯-9-2’-叠氮基-2’，3’-二脱氧-ίΗ-5’-甲基-呋喃阿拉伯糖酰氨基-N6-苄基腺嘌呤；[0105]2-氯-9--β-D-赤型呋喃糖苷-N6-3-碘苄基腺嘌呤；[0106]N6-苯并二噁烷甲基腺苷；[0107]卜6_糠基氨基-9H-嘌呤-9-基4-脱氧-N-甲基-β-D-呋喃核糖环草隆酰胺[0108]I-6-furfuryIamin〇-9H_purin—9-yI-I_deoxy-N—methy1-β-D—ribofuranosiduronamide；[0109]N6-[3-L-脯氨酰氨基苄基]腺苷-5’-N-甲基脲酰胺；[0110]N6-[3-丙氨酰氨基苄基]腺苷-5’-N-甲基脲酰胺；[0111]N6-[3-N-T-Boc-β-丙氨酰氨基苄基]腺苷-5’-N-甲基脲酰胺；[0112]6-Ν’-苯基酰肼基嘌呤-9-β-呋喃核糖苷-5’-N-甲基脲酰胺；[0113]6_〇-苯基羟基氨基嘌呤-9-β-呋喃核糖苷一5’-N-甲基脲酰胺；[0114]9-03-D-2’，3’_二脱氧赤型呋喃糖基-Ν6-[3-β-丙氨酰氨基苄基]腺苷；[0115]9-β-D-赤型呋喃糖苷-2-甲氨基-N6-3-碘苄基腺嘌呤；[0116]2-氯-N-3-碘苄基-9-2-四氢呋喃基-9Η-嘌呤-6-胺；[0117]2-氯-2脱氧-6硫代-L-阿拉伯糖基腺嘌呤;和[0118]2-氯-6硫代-L-阿拉伯糖基腺嘌呤。[0119]在US5,773,423中公开的其他示例性A3AR激动剂是式V的化合物：[0121]其中[0122]X^RaRbNC=0，其中RlPRlrST以是相同的或不同的，并且选自由以下组成的组：氨、Cl-ClQ烧基、氨基、Cl-ClQ齒代烧基、Cl-ClQ氨基烧基和C3-C1Q环烧基；[0123]R2选自由以下组成的组:氢、卤素、C1-Ciq烷氧基、氨基、C2-Ciq烯基和C2-Ciq炔基；以及[0124]R5选自由以下组成的组:R-1-苯乙基和S-I-苯乙基、未被取代的苄基基团和在一个或更多个位置中被取代的苄基基团，其中取代基选自由以下组成的组=C1-C1Q烷基、氨基、卤素、C1-C1O卤代烷基、硝基、羟基、乙酰氨基、C1-C1O烷氧基和磺基。[0125]更具体的化合物包括上式的那些，其中把和妒可以是相同的或不同的，并且选自由氢和Cl-ClQ烧基组成的组，特别是当R2是氢或齒素，尤其是氢时。[0126]另外的具体化合物是其中Ra是氢并且1?2是氢的那些化合物，特别是当他是未被取代的节基时。[0127]更具体的化合物是这样的化合物，其中妒是：1-：1烷基或C3-Ciq环烷基，特别是_C10烷基，更特别地是甲基。[0128]尤其具体的是以下那些化合物，其中Ra是氢、R1^C1-C1O烷基或C3-Ciq环烷基，并且他是1?-1-苯乙基或S-I-苯乙基，或在一个或更多个位置中被取代的苄基，其中取代基选自由以下组成的组：卤素、氨基、乙酰氨基、C1-Ciq卤代烷基和磺基，其中磺基衍生物是盐，例如三乙基铵盐。[0129]US5,773,423中公开的尤其优选的化合物的实例是N6-3-碘苄基-2-甲基氨基-9-[5-甲基酰氨基-β-D-呋喃核糖基]-腺嘌呤，也称为N6-3-碘苄基-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺或称为1-脱氧-1-[6-[[3-碘苯基）甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-甲基-D-呋喃核糖酰胺，或缩写为IB-MECA。[0130]此外，其中R2是式Rd—C=C—的C2-Ciq亚烯基的那些化合物还特别地在US5,773，423中提到，其中#是-：8烷基。[0131]还具体的是其中办不是氢的那些化合物，特别是其中R2是卤素X1-Ciq烷基氨基或C1-Ciq烧基硫代的那些化合物，并且更优选地，当另外1^是氢时,R1^C1-Ciq烧基，和或R5是被取代的苄基。[0132]US5,773,423中公开的另外的示例性A3AR激动剂是具有式VI的改性的黄嘌呤-7-核糖苷：[0134]其中[0135]X是〇;[0136]R6是RaRbNC=0，其中RlPRlrST以是相同的或不同的，并且选自由以下组成的组：氨、Cl-ClQ烧基、氨基、Cl-ClQ齒代烧基、Cl-ClQ氨基烧基和C3-C1Q环烧基；[0137]R7和R8可以是相同的或不同的，并且选自由以下组成的组=C1-Ciq烷基、R-I-苯乙基和S-I-苯乙基、未被取代的苄基基团和在一个或更多个位置中被取代的苄基基团，其中取代基选自由以下组成的组:C1-C1Q烷基、氨基、卤素、C1-C1Q卤代烷基、硝基、羟基、乙酰氨基、C1-Ciq烷氧基和磺基;并且[0138]R9选自由以下组成的组：卤素、苄基、苯基和C3-Ciq环烷基。[0139]WO9906053在实施例19-33中公开了选自以下的化合物：[0140]N6-4-联苯基-羰基氨基_腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；[0141]N6-2，4-二氯苄基-羰基氨基-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；[0142]N6-4-甲氧基苯基-羰基氨基_腺苷-5’_N-乙基脲酰胺；[0143]N6-4-氯苯基-羰基氨基-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；[0144]N6-苯基-羰基氨基-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；[0145]N6-节基氨基甲酰基氨基_腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；[0146]N6-4-磺酰氨基-苯基氨基甲酰基_腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；[0147]N6-4-乙酰基-苯基氨基甲酰基-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；[0148]N6-⑻-α-苯基乙基氨基甲酰基-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；[0149]N6-⑸-α-苯基乙基氨基甲酰基-腺苷-5’-Ν-乙基脲酰胺；[0150]N6-5-甲基-异噁唑-3-基-氨基甲酰基-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；[0151]N6-l，3,4-噻二唑-2-基-氨基甲酰基-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；[0152]N6-4-正丙氧基-苯基氨基甲酰基_腺苷-5’-N-乙基脲酰胺；[0153]N6-双-4-硝基苯基氨基甲酰基-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺;和[0154]N6-双-5-氯-吡啶-2-基-氨基甲酰基-腺苷-5’-N-乙基脲酰胺。[0155]更具体地公开的化合物包括：[0156]2-氯-N6-3-碘苄基-9-[5-甲基酰氨基-β-D-呋喃核糖基]-腺嘌呤，也称为2-氯-N6-3-碘苄基-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺或缩写为C1-IB-MECA;[0157]N6-3-碘苄基-2-甲基氨基-9-[5-甲基酰氨基-β-D-呋喃核糖基]-腺嘌呤，也称为N6-3-碘苄基-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺或称为1-脱氧-1-[6-[[3-碘苯基）甲基]氨基]-9H-嘌呤-9-基]-N-甲基-D-呋喃核糖酰胺或缩写为IB-MECA;[0158]N6-2-4-氨基苯基）乙基腺苷APNEA;[0159]N6-4-氨基-3-碘苄基腺苷-5’-N-甲基脲酰胺）（AB-MECA。[0160]在一个特定实施方案中，根据本公开内容，Cl-IB-MECA被用于减少异位脂质堆积。[0161]当提及“A3AR变构增强”时，应被理解为指的是通过将变构效应分子结合在受体的变构部位处而正性调节、活化或激发受体活性，受体的变构部位可以不同于内源性配体或其激动剂的结合部位。[0162]在一个实施方案中，“增强”表示效应化合物对受体的作用，该作用通过将效应化合物结合到受体的变构部位而通过A3腺苷受体的功效的至少15%的增加来呈现，和或通过腺苷或A3AR激动剂至正构结合部位的解离速率的降低来呈现。[0163]在一个实施方案中，增强是通过为咪唑并喹啉衍生物的uA3AR变构增强剂”或uA3ARAE"〇[0164]在一个实施方案中，A3AR增强剂或咪唑并喹啉衍生物具有以下通式VII:[0166]其中：[0167]-R1代表在芳香族环处被一个或更多个取代基任选地取代的芳基或烷芳基，该一个或更多个取代基选自由以下组成的组=C1-Ciq烷基、卤素X1-Ciq烷醇、羟基X1-Ciq酰基、C1-C1O烷氧基、C1-C1O烷氧基羰基、C1-C1O烷氧基烷基、C1-C1O硫代烷氧基、C1-C1O烷基醚、氨基、酰肼基、C1-Ciq烷基氨基、吡啶硫基、C2-Ciq稀基、C2-Ciq炔基、硫代、C1-Ciq烷硫基、乙酰氨基、磺酸;或所述取代基可以一起形成稠合到所述芳基的环烷基或环烯基，该环烷基或环烯基任选地包含一个或更多个杂原子;条件是所述芳基不是未被取代的苯基基团；[0168]-R2代表氢或选自由以下组成的组的取代基:C1-Ciq烷基、C2-Ciq烯基、C2-Ciq炔基、C4-Ciq环烷基、C4-Ciq环烯基、五元至七元杂环芳香族环、C5-C15稠合的环烷基、双环芳香族环或杂芳香族环、Cl-ClQ烧基酿、氨基、醜餅基、Cl-ClQ烧基氨基、Cl-ClQ烧氧基、Cl-ClQ-烧氧幾基、C1-Ciq烷醇、C1-Ciq酰基、C1-Ciq硫代烷氧基、吡啶硫基、硫代和心-^。烷硫基、乙酰氨基和磺酸；[0169]以及其药学上可接受的盐。[0170]根据一些实施方案，A3ARAE中的R1取代基具有以下通式VIII:[0172]其中η是0或选自1-5的整数;优选地，η是0、1或2;并且[0173]-可以是相同或不同的XjPX2选自氢、卤素、烷基、烷醇或烷氧基、茚满基、吡咯啉，条件是当所述η是0时，Xi和Χ2不是氢。[0174]在又一些另外的实施方案中，A3ARAE中的R1是具有以上式VIII的取代基，其中可以是相同或不同的X1SX2选自氢、氯、甲氧基、甲醇或具有式Villa或式VIIIb的取代基：[0176]其中Y选自N或CH。[0177]在一些又另外的实施方案中，A3ARAE中的R2选自H、C1-K烷基、Cm环烷基，烷基链可以是直链或支链或形成四元至七元环烷基环。[0178]在一个实施方案中，A3ARAE中的R2选自五元至七元杂环芳香族环。[0179]在一些实施方案中，A3ARAE中的R2取代基选自H、正戊基或具有下式（IX的五元杂环芳香族环：[0181]其中Z选自0、S或NH，优选地0。[0182]根据一个实施方案，A3ARAE中的办包含一个或更多个稠环，特别是以形成双环取代基。[0183]在本发明的上下文中可以用于形成取代基的双环化合物的非限制性实例包括双环[2.2.1]庚烷、双环[4.1.0]庚烷、双环[4.1.0]庚-3-羧酸、双环[3.1.0]己-3-羧酸、双环[4.1.0]庚-2-羧酸、双环[3.1.0]己-2-羧酸和双环[2.2.1]庚-2-羧酸。[0184]根据又一些其他实施方案，A3ARAE中的此可以选自2-环己烯和3-环己烯。[0185]下文列出了可以用作A3AR的变构效应物的具体的咪唑并喹啉衍生物：[0186]N-4-甲基-苯基-2-环戊基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺[0187]N-4-甲氧基-苯基-2-环戊基-IH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺[0188]N-3，4-二氯-苯基-2-环戊基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺[0189]N-4-氯-苯基-2-环戊基-IH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺[0190]N-3-甲醇-苯基-2_环戊基-IH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺[0191]N-[3，4-c]茚满-2-环戊基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺[0192]N-1H-吲唑-6-基-2-环戊基-IH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺[0193]N-4-甲氧基-苄基-2-环戊基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺[0194]N-1H-吲哚-6-基-2-环戊基-IH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺[0195]N-节基-2-环戊基-IH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺[0196]N-苯乙基-2-环戊基-IH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺[0197]N-3，4-二氯-苯基-2-环庚基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺[0198]N-3，4_二氯-苯基-2_呋喃基-IH-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺[0199]N-3，4-二氯-苯基-2-环丁基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺[0200]N-3，4-二氯-苯基-2-环己基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺[0201]N-3，4-二氯-苯基-2-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺[0202]N-3，4-二氯-苯基-2-戊基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。[0203]以上咪唑并喹啉衍生物被认为是变构效应物调节活性），因为它们被示出一方面对于ΑθΡΑ2Α、Α2Β腺苷受体的正构结合部位具有减小的亲和力（如果有的话），以及对于A3腺苷受体的正构结合部位具有减小的亲和力，并且另一方面对于A3腺苷受体的变构部位具有高亲和力[国际专利申请号W007089507,通过引用并入本文]。[0204]根据本公开内容的特别优选的咪唑并喹啉衍生物是N-3，4_二氯-苯基-2-环己基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺有时也称为缩写LUF6000或CF602，作为变构增强剂。[0205]在本文公开的通式的上下文中，用于各种术语的以下含义将被考虑：[0206]术语“烷基”在本文中被用于指的是具有从1个至10个碳原子且更优选地1个至6个碳原子的直链或支链的烃链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正庚基、辛基以及类似基团。[0207]类似地，术语“烯基”和“炔基”表示分别具有从2个至10个或从3个至10个碳原子且更优选地2个至6个或3个至6个碳原子的直链或支链的烃链，烯基或炔基具有至少一个不饱和键。[0208]烷基、烯基或炔基取代基可以被含杂原子的基团取代。因此，应该理解，虽然没有明确陈述，但上下文中定义的任何烷基变型例如烷硫基、烷氧基、烷醇、烷基胺等还包括相应的烯基或炔基变型，例如烯硫基、烯氧基、烯醇、烯胺，或分别地炔硫基、炔氧基、炔醇、炔胺。[0209]术语“芳基”表示具有单环例如苯基或多个稠环例如萘基或蒽基的从5个至14个碳原子的不饱和芳香族碳环基团。优选的芳基包括苯基、茚满基、苯并咪唑。[0210]术语“烷芳基”指的是在亚烷基部分中优选地具有从1个至10个碳原子且在芳基部分中优选地具有从6个至14个碳原子的-亚烷基-芳基基团。这样的烷芳基基团通过苄基、苯乙基及类似基团示例。[0211]术语“被取代的芳基”指的是被从1个至3个如以上定义的取代基取代的芳香族部分。多种取代基是可能的，如本领域技术人员所理解的。尽管如此，一些优选的取代基包括而不限于此，卤素、（被取代的氨基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、酰氧基或烷醇、磺酰基、亚磺酰基sulphynyl。[0212]术语“卤素halo”或“卤素halogeno”指的是氟、氯、溴和碘，优选地氯。[0213]术语“酰基”指的是基团H-C⑼-以及烷基-C⑼_。[0214]术语“烷醇”指的是基团-COH以及烷-0H，“烷”表示亚烷基链、亚烯基链或亚炔基链。[0215]术语“烷氧基”在本文中被用于意指-0-烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基及类似基团。[0216]术语“烷硫基”在本文中被用于意指-S-烷基，包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基及类似基团。[0217]术语“烷氧基烷基”在本文中被用于意指-烷基-0-烷基，包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基及类似基团。[0218]术语“环烷基”在本文中被用于意指环状烃基团，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及类似基团。[0219]术语“烷氧羰基”在本文中被用于意指-C00-烷基，包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基及类似基团。[0220]术语“稠合的环烷基”在本文中被用于意指包含至少两个脂肪族环的任何化合物或取代基，所述至少两个脂肪族环连接在单个原子处（以形成螺环部分）、连接在两个相互结合的原子处或跨过一系列原子连接桥头）。稠环可以包括任何双环、三环以及多环部分。根据本公开内容的一些实施方案，双环取代基是优选的。[0221]本公开内容还利用A3AR配体的生理学上可接受的盐，例如以上公开的化合物。“生理学上可接受的盐”指的是通常用于制药工业中的任何无毒的碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，包括钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、钡铵盐和鱼精蛋白锌盐，这些盐通过本领域已知的方法制备。该术语还包括无毒的酸加成盐，其通常通过使配体与合适的有机酸或无机酸反应来制备。酸加成盐是保持游离碱的生物效力和定性性质并且没有毒性或以其他方式不是不合意的盐。实例包括衍生自矿物酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及类似酸的酸以及其他。有机酸包括酒石酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、苹果酸、丙二酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、乙醇酸、葡糖酸、丙酮酸、琥珀酸、水杨酸和芳基磺酸例如对甲苯磺酸以及其他。[0222]A3AR配体可以以单剂量一次药物处理或作为连续治疗被施用，持续经过数天、数周或甚至数月。[0223]在一个实施方案中，A3AR配体被用于长期治疗。在本公开内容的上下文中，长期治疗应被理解为包括持续至少数天、数周或数月的治疗窗口，直到例如在其中脂质堆积在治疗开始之前被检测到的部位处没有检测到医学上显著的脂质水平。另外在本公开内容的上下文中，长期治疗可以包括慢性治疗，例如长期施用而没有设想的治疗结束时间点。在一些实施方案中，长期治疗包括至少一周的配体的每天施用，有时一个月治疗，有时至少2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或甚至12个月的配体的每天施用。[0224]当提及由A3AR配体“治疗”时，应被理解为指的是导致受试者的状况在医学上显著改善的任何期望的药理学和生理学效应，如通过本领域技术人员已知的参数所确定的。例如，改善可以通过目标部位沉积脂肪的部位处甘油三酯的水平至少5%的降低来确定。[0225]在一个另外的或可选择的实施方案中，改善可以通过目标部位与体重的比率例如肝脏与体重的比率的减小来确定。[0226]在又一个其他的或另外的实施方案中，改善可以通过指示目标器官的功能性的一个或更多个参数的改变来确定。例如，当目标部位是肝脏时，改善可以通过ALT水平的降低来确定。[0227]此外，在一个其他的实施方案中，改善可以通过炎症的NAS得分的降低来确定。NAS得分由称为NAFLD活性得分NAS和纤维化分期的各种要素确定。这些包括脂肪变性得分、小叶炎症得分、肝细胞气球样变和纤维化以及其他。总的NAS得分代表脂肪变性、小叶炎症和气球样变的得分总和并且在从0-8的范围内。0-2的NAS得分被认为不是NASH的诊断，并且5-8的得分被认为是NASH的诊断。[0228]在一些实施方案中，治疗用于被定义为患有与脂肪堆积相关的状况的受试者。[0229]A3AR配体可以每天被施用或在施用之间以一天或更多的间隔时间被施用。在一个实施方案中，A3AR配体每天被使用，用于慢性治疗。[0230]A3AR配体可以全身地或局部地被施用。为此，将A3AR配体与药学上可接受的载体组合以形成适合于特定施用模式并且包含有效量的A3AR配体的药物组合物。[0231]术语“药学上可接受的载体”意指惰性、无毒材料中的任一种，惰性、无毒材料不与A3AR配体反应并且可以添加到配体以促进其递送到受试者。[0232]在一个实施方案中，载体是可接受用于制备用于口服施用的单位剂型的载体。[0233]口服制剂可以呈丸剂、胶囊的形式，呈糖浆、乳剂、芳香粉末和其它各种形式。载体有时基于制剂的期望形式被选择。载体有时还可以具有改善活性成分向目标组织的递送或渗透的作用，用于改善药物的稳定性，用于减缓清除速率，用于赋予缓释性质，用于减少不期望的副作用等。载体还可以是使制剂稳定的物质（例如防腐剂），以用于为制剂提供可食用的风味等。载体可以是任何常规使用的那些载体并且仅受化学-物理考虑因素和施用途径限制，所述化学-物理考虑因素是例如溶解度和缺少与A3AR配体的反应性。载体可以包括添加剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药理学上相容的载体。此外，载体可以是佐剂，佐剂定义为以可预测的方式影响活性成分的作用的物质。[0234]适合于口服施用的载体的典型实例包括a在合适的液体例如CremophorRH40或甲基纤维素例如MethocelA4MPremium中的悬浮液或乳剂；⑹胶囊例如含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂的普通的硬壳或软壳的明胶类型）、片剂、锭剂其中活性物质在调味料中，例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，或活性物质在惰性基质中，例如明胶和甘油）和糖锭，每种含有预先确定量的黄蓍胶作为固体或粒剂；（c粉末；（d溶液，典型地当与增溶的增强剂组合时；（e脂质体制剂；以及其他。[0235]A3AR配体以有效治疗脂肪堆积的量被使用，S卩，在通常在健康状况下）不具有这类脂肪细胞的组织中呈现减少脂质沉积的作用的量，该减少是在两个时间点之间进行比较，至少一个时间点在配体消耗之后。根据本公开内容，“有效量”可以通过向多个测试受试者施用各种量的A3AR配体并且然后绘制响应例如组合若干有益效果作为量的函数来容易地确定。有时，待被使用的量可以取决于多种因素，比如施用模式、年龄、重量、体表面积、性别、健康状况和受试者的遗传因素、其他施用的药物;等等。[0236]A3AR配体的有效量可以通过单位剂型来定义。术语“单位剂型”指的是适合作为用于人受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上分散的单位，每一个单位包含与合适的药物赋形剂结合的、计算以产生期望的治疗效果的预先确定的量的活性材料。[0237]当A3AR配体是A3AR激动剂时，有效量可以是例如至少约IOmg天、例如在每天治疗一次的治疗方案中至少约l〇mg、至少约5mg每天两次、至少约3.3mg每天三次的量等等。[0238]至少约IOmg天的剂量可以是至少约15mg天、至少约20mg天、至少约25mg天的剂量。在一些实施方案中，剂量是25±5mg天。[0239]无论施用数目如何，向患者一天给予的A3AR配体的总量在本文中被称为“每天治疗剂量”。[0240]因此，在一个实施方案中，A3AR配体被配制成单位剂型，用于施用至少IOmg天的每天治疗剂量。在剂型被意图用于以包含每天η剂量的治疗方案施用至患者的情况下，则单位剂型可以包括每天治疗剂量的1η部分例如，在预期的每天治疗剂量是20mg且治疗方案是每天两次的情况下，则每个单位剂型将具有IOmg的剂量；或在预期的每天治疗剂量是25mg且治疗方案是每天两次的情况下，则每个单位剂型将具有12.5mg的剂量）。[0241]如本文所使用的，除非上下文另外清楚地指示，否则形式“一a”、“一an”、和“该the”包括单数指示物以及复数指示物。例如，术语uA3AR配体”包括一种或更多种能够直接地或间接地、完全地或部分地特定地影响A3AR的活性的化合物。[0242]此外，如本文所使用的，术语“包括”意图意指，组合物包括所引用的活性剂，即A3AR配体，但不排除其他要素，例如生理学上可接受的载体和赋形剂以及其他活性剂。术语“基本上由...组成”被用于定义包括所引用的要素的组合物，但排除可以对脂肪堆积的治疗具有基本意义的其他要素。“由...组成”将从而意指排除多于其他要素的痕量要素。由这些过渡术语中的每一个术语所定义的实施方案在本发明的范围内。[0243]此外，例如当提及构成包含A3AR配体作为活性成分的组合物的要素的量或范围时，所有数值是近似值，该近似值从所述值变化⑴或㈠多达20%，有时变化多达10%。应理解的是，即使并非总是明确地陈述，所有数字指定之前都有术语“约”。[0244]现在将在根据本发明进行的以下实验描述中示例本发明。应被理解的是，这些实施例意图是说明性的，而不是限制性的。明显地，这些实施例的许多修改和变型鉴于以上教导是可能的。因此，应理解的是，在所附权利要求的范围内，本发明可以以无数种可能的方式来实践，而不是如下文具体地描述的。[0245]非限制性实施例[0246]实施例1-CF102对ALT和TG的水平的作用[0247]使用雄性C57BL6小鼠作为鼠实验模型。[0248]△3六1?激动剂，2-氯-炉-3-碘苄基-腺苷-5’4-甲基脲酰胺：1-18-|^0六，在本文中称为缩写名CF102，被合成用于AlbanyMolecularResearchInc,Albany,NY,USA的Can-FiteBi〇PharmaXF102以液体形式被使用，溶解在二甲基亚砜DMSO中，用作媒介物。溶解的CFl02和DMSO媒介物以相同体积被施用。[0249]雄性C57BL6小鼠在出生后两天利用单次皮下注射200yg链脲佐霉素streptozotocinSTZ被注射，并且在4周龄后利用高脂肪饮食喂养。在6周龄时，将小鼠随机分为媒介物治疗组和CF102200mgkg治疗组，给予每天口服三次。在6周龄和9周龄之间给予治疗。[0250]在研究终止之后，测量肝脏重量并计算肝脏与体重的比率。[0251]测量血楽ALT和肝脏甘油三酯，并且在肝脏切片上进行以下组织学分析：[0252]苏木精伊红染色用于评估NAFLD活性得分，以及天狼星红染色用于评估纤维化面积。[0253]结果：[0254]CF102200ygkg降低NASH肝脏中肝脏与体重的比率p=0.05图1。此外，CF102降低肝脏中的ALT水平图2A和甘油三酯水平图2B。[0255]来自媒介物组的肝脏切片呈现严重的小泡脂肪沉积和大泡脂肪沉积、肝细胞气球样变和炎性细胞浸润。与媒介物相比，CF102治疗组显示出脂肪变性、气球样变和小叶炎症的显著降低分别地，图3C和图3D、图4。[0256]实施例2-CF102对NAS得分的作用[0257]雄性小鼠在出生后两天被注射200yg动物STZ。从4周龄开始，用高脂肪饮食喂养小鼠。在6周龄时，将小鼠随机分为媒介物治疗组和CF102200mgkg治疗组，每天口服三次给予治疗。在9周之后进行终止。[0258]苏木精伊红染色被用于评估NAFLD活性。[0259]结果：[0260]与媒介物相比，CF102200ygkg降低炎症NAS得分NAFLD活性得分）（图5。

权利要求：1.一种A3腺苷受体A3AR配体，用于减少受试者的组织中的异位脂质堆积。2.如权利要求1所述的A3AR配体，用于减少肝脏组织中的脂质堆积。3.如权利要求1或2所述的A3AR配体，其中量有效降低所述组织中至少甘油三酯的水平。4.如权利要求1至3中任一项所述的A3AR配体，用于治疗非酒精性脂肪肝病NAFLD。5.如权利要求1至4中任一项所述的A3AR配体，其中所述治疗包括向所述受试者每天施用所述A3AR配体。6.如权利要求1至5中任一项所述的A3AR配体，其中所述治疗包括所述A3AR配体的慢性施用。7.如权利要求1至6中任一项所述的A3AR配体，其中所述施用是口服施用。8.如权利要求1至7中任一项所述的A3AR配体，其中所述施用是每天一次或两次。9.如权利要求1至8中任一项所述的A3AR配体，其中所述A3AR配体是A3AR激动剂。10.如权利要求9所述的A3AR配体，其中所述A3AR激动剂选自由以下组成的组:N6-2-4-氨基苯基）乙基腺苷APNEA、N6-4-氨基-3-碘苄基腺苷-5’-N-甲基脲酰胺）（AB-MECA、N6-3-碘苄基-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺（IB-MECA和2-氯-N6-3-碘苄基-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺Cl-IB-MECA。11.如权利要求10所述的A3AR配体，其中所述A3AR激动剂是C1-IB-MECA。12.如权利要求1至8中任一项所述的A3AR配体，其中所述A3AR配体是A3AR变构增强剂。13.如权利要求12所述的A3AR配体，其中所述A3AR变构增强剂选自由以下组成的组：N-3，4-二氯-苯基-2-环戊基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；N-3，4-二氯-苯基-2-环庚基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；N-3，4-二氯-苯基-2-环丁基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；以及N-3，4_二氯-苯基-2-环己基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。14.如权利要求13所述的A3AR配体，其中所述A3AR变构增强剂是N-3，4-二氯-苯基-2-环己基-IH-咪卩坐并[4,5_c]喹啉-4-胺。15.A3AR配体用于制备用于减少受试者中异位脂质堆积的药物组合物的用途。16.如权利要求15所述的A3AR配体的用途，用于减少肝脏组织中的脂质堆积。17.如权利要求15或16所述的A3AR配体的用途，以有效降低所述组织中至少甘油三酯的水平的量。18.如权利要求15至17中任一项所述的A3AR配体的用途，用于治疗非酒精性脂肪肝病NAFLD〇19.如权利要求15至18中任一项所述的用途，以适合于向所述受试者每天施用所述A3AR配体的剂型。20.如权利要求15至19中任一项所述的用途，用于所述受试者的慢性治疗。21.如权利要求15至20中任一项所述的用途，以适合于口服施用的剂型。22.如权利要求15至21中任一项所述的用途，以适合于一天施用一次或两次的剂量。23.如权利要求15至22中任一项所述的用途，其中所述A3AR配体是A3AR激动剂。24.如权利要求23所述的用途，其中所述A3AR激动剂选自由以下组成的组:N6-2-4-氨基苯基）乙基腺苷APNEA、N6-4-氨基-3-碘苄基腺苷-5’-N-甲基脲酰胺）（AB-MECA、N6-3-碘苄基-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺（IB-MECA和2-氯-N6-3-碘苄基-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺Cl-IB-MECA。25.如权利要求25所述的用途，其中所述A3AR激动剂是Cl-IB-MECA。26.如权利要求15至22中任一项所述的用途，其中所述A3AR配体是A3AR变构增强剂。27.如权利要求26所述的用途，其中所述A3AR变构增强剂选自由以下组成的组：N-3，4-二氯-苯基-2-环戊基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；N-3，4-二氯-苯基-2-环庚基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；N-3，4-二氯-苯基-2-环丁基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；以及N-3，4_二氯-苯基-2-环己基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。28.如权利要求27所述的用途，其中所述A3AR变构增强剂是N-3，4-二氯-苯基-2-环己基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。29.—种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的A3AR配体，A3AR配体以有效减少受试者的组织中的异位脂质堆积的量。30.如权利要求29所述的药物组合物，用于减少肝脏组织中的脂质堆积。31.如权利要求29或30所述的药物组合物，其中所述量有效降低所述组织中至少甘油三酯的水平。32.如权利要求29至31中任一项所述的药物组合物，其中所述A3AR配体的量有效降低所述组织中至少甘油三酯的水平。33.如权利要求29至33中任一项所述的药物组合物，用于治疗非酒精性脂肪肝病NAFLD〇34.如权利要求29至33中任一项所述的药物组合物，以适合于向所述受试者每天施用所述A3AR配体的剂型。35.如权利要求29至34中任一项所述的药物组合物，用于所述A3AR配体的慢性施用。36.如权利要求29至35中任一项所述的药物组合物，以适合于口服施用的剂型。37.如权利要求29至37中任一项所述的药物组合物，以适合于一天施用一次或两次的剂量。38.如权利要求29至37中任一项所述的药物组合物，其中所述A3AR配体是A3AR激动剂。39.如权利要求38所述的药物组合物，其中所述A3AR激动剂选自由以下组成的组:N6-2-4-氨基苯基）乙基腺苷APNEA、N6-4-氨基-3-碘苄基）腺苷-5’-N-甲基脲酰胺）（AB-MECA、N6-3-碘苄基-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺（IB-MECA和2-氯-N6-3-碘苄基-腺苷-5’-N-甲基脲酰胺Cl-IB-MECA。40.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述A3AR激动剂是Cl-IB-MECA。41.如权利要求29至37中任一项所述的药物组合物，其中所述A3AR配体是A3AR变构增强剂。42.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述A3AR变构增强剂选自由以下组成的组：N-3，4-二氯-苯基-2-环戊基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；N-3，4-二氯-苯基-2-环庚基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；N-3，4-二氯-苯基-2-环丁基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺；以及N-3，4_二氯-苯基-2-环己基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。43.如权利要求42所述的药物组合物，其中所述A3AR变构增强剂是N-3，4-二氯-苯基-2-环己基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。44.一种用于减少受试者的组织中异位脂质堆积的方法，所述方法包括向所述受试者施用一定量的A3AR配体，所述量有效减少所述组织中的异位脂质堆积。45.如权利要求44所述的方法，用于减少肝脏中的脂肪堆积。46.—种试剂盒，包括：a含有A3AR配体的根据权利要求29至41中任一项所述的药物组合物；⑹使用所述药物组合物来减少受试者的组织中的脂质堆积的使用说明。

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