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【发明授权】用于口服施用的质子结合聚合物_特里赛达公司_201580075741.9 

申请/专利权人:特里赛达公司

申请日:2015-12-10

公开(公告)日:2021-09-21

公开(公告)号:CN107428955B

主分类号:A61K31/785(20060101)

分类号:A61K31/785(20060101);C08L33/26(20060101)

优先权:["20141210 US 62/090,287"]

专利状态码:有效-授权

法律状态:2021.09.21#授权;2018.01.02#实质审查的生效;2017.12.01#公开

摘要:用于治疗包括人在内的动物的药物组合物和方法,以及制备此类组合物的方法。所述药物组合物包含交联胺聚合物,并且可用于例如在包括人在内的动物中治疗其中从胃肠道中除去质子和或氯离子将提供生理学益处诸如使血清碳酸氢根浓度和血液pH正常化的疾病或其他代谢病症。

主权项:1.用于制备交联胺聚合物的方法,其包括使预形成的胺聚合物在反应混合物中交联,以形成交联胺聚合物;所述反应混合物包括所述预形成的胺聚合物、交联溶剂以及用于预形成的胺聚合物的溶胀剂;其中所述预形成的胺聚合物对溶胀剂具有吸收容量,并且所述反应混合物中溶胀剂的量小于所述预形成的胺聚合物对所述溶胀剂的所述吸收容量;其中反应混合物中溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于0.5∶1,且所述反应混合物中交联溶剂与预形成的胺聚合物的比为交联溶剂的毫升数∶预形成的胺聚合物的克数至少3∶1,预形成的胺聚合物包含对应于式1a的胺的残基: 其中R4和R5独立地为氢、烃基或取代的烃基,其中所述溶胀剂为水,所述交联溶剂为二卤代烷烃。

全文数据:用于口服施用的质子结合聚合物[0001]本发明整体涉及可用于治疗代谢性酸中毒的用于口服施用的质子结合聚合物。[0002]代谢性酸中毒是代谢和饮食过程的结果,其在各种疾病状态中产生非挥发性酸在体内蓄积、从而导致质子H+净增加或碳酸氢根HC0O损失的状况。当身体蓄积由代谢和饮食过程产生的酸并且过量的酸无法被肾从体内完全除去时发生代谢性酸中毒。慢性肾病通常伴有代谢性酸中毒,这是因为继发于不能回收过滤的碳酸氢根HC0O、合成氨氨生成)和排泄可递增的酸,肾排泄氢离子的能力降低。临床实践指导原则建议,当血清碳酸氢盐水平105mEqL。[0007]阴离子间隙[定义为血清Na+-Cr+HC0n]的计算是代谢性酸中毒的诊断的重要方面。代谢性酸中毒可以与正常的或升高的阴离子间隙一起存在。然而,无论血清HCO厂是否改变,升高的阴离子间隙通常表明存在代谢性酸中毒。大于20mEqL的阴离子间隙(正常阴离子间隙是8至12mEqL是代谢性酸中毒的典型特征。[0008]动脉血气用于鉴定酸-碱失衡的类型和用于确定是否存在混合型紊乱。一般来讲,动脉血气测量的结果应当与上述列出的病史、身体检查和常规实验室数据配合。动脉血气测量动脉二氧化碳张力PaCO2、酸度pH和氧张力(PaO2。由pH和PaCO2计算HCOn农度。代谢性酸中毒的标志是口!126mEqL。[0017]钾盐或钠盐形式的柠檬酸盐是口服或IV给予的适当的碱疗法,因为它被肝代谢且导致每摩尔柠檬酸盐形成三摩尔碳酸氢根。在存在肾损伤的情况下应谨慎使用IV施用的柠檬酸钾,并且应紧密监测以避免高钾血症。[0018]如果代谢性酸中毒严重或者如果在没有外源性碱施用的情况下不可能进行校正,则可以施用静脉内碳酸氢钠NaHCO3溶液。在患有慢性代谢性酸中毒的人中,口服施用碱是疗法的优选途径。用于口服疗法的最常用的碱形式包括NaHCO3片剂,其中IgNaHCO3等于11.9mEqHCO3'然而,NaHCO3的口服形式未被批准用于医疗使用,并且静脉内碳酸氢钠溶液的包装说明书包括如下禁忌症、警告和注意事项NDC0409-3486-16的Hospira标签):禁忌症:碳酸氢钠注射液,USP禁忌用在因呕吐或连续胃肠道抽吸而损失氯离子的患者中和接受已知产生低血氯性碱中毒的利尿剂的患者中。警告:在患有充血性心力衰竭、严重肾功能不全的患者中和在其中存在具有钠潴留的水肿的临床状态中,如果使用含钠离子的溶液的话,也要非常小心。在具有降低的肾功能的患者中,施用含钠离子的溶液可能导致钠潴留。静脉内施用这些溶液可导致流体和或溶质超负荷,从而造成血清电解质浓度稀释、体内水分过多、充血状态或肺水肿。注意事项:[…]以碳酸氢盐给予的钠的潜在巨大负荷要求在患有充血性心力衰竭或其他水肿或钠保留状态的患者中以及在少尿或无尿的患者中谨慎使用碳酸氢钠。[0019]酸-碱失衡常见于慢性肾病和心力衰竭患者中。慢性肾病CKD进展性地减少健康成年人中生成的大约ImmoΙkg体重的氢离子的肾排泄(Yaqoob,MM.2010,Acidosisandprogressionofchronickidneydisease?Curr.Opin.Nephrol.Hyperten.19:489-492.。由体内酸H+蓄积或碱HOV耗竭导致的代谢性酸中毒是患有CKD的患者的常见并发症,特别是当肾小球滤过率GFR,肾功能的量度低于30mlmin1.73m2时。代谢性酸中毒对蛋白质和肌肉代谢、骨周转和肾性骨营养不良的发展具有深远的长期影响。此外,代谢性酸中毒影响各种旁分泌和内分泌功能,也伴有长期后果,诸如炎症介体增加、瘦蛋白减少、胰岛素抗性以及皮质类固醇和甲状旁腺素产生增加(MitchWE,1997,Influenceofmetabolicacidosisonnutrition,Am.J.KidneyDis.29:46-48.4mlminl.73m2的更快降低。[0022]在一项结果研究中,DeBrito-Ashurst等人显示,在CKD中补充碳酸氢盐保持了肾功能(DeBrito-AshurstI,VaragunamM,RafteryMJ等人,2009,BicarbonatesupplementationslowsprogressionofCKDandimprovesnutritionalstatus,J.Am.Soc.Nephrol.20:2075-2084。该研究将134位具有CKD肌酸酐清除率[CrCl]15-30mlminl.73m2和16-20mmolL血清碳酸氢根的成年患者随机分配补充口服碳酸氢钠或监护标准达2年。在该研究中,碳酸氢盐的平均剂量为1.82g天,其提供了每日22mEq碳酸氢根。主要终点是CrCl的下降速度、具有快速CrCl下降(3mlminl.73m2年)的患者和末期肾病(“ESRD”)(CrCKlOmlmin的比例。与对照组相比,补充碳酸氢盐CrCl的下降更慢接受碳酸氢盐的患者下降1.88mlminl.73m2,相对于对照组下降5.93mlminl.73m2;P90%的总水,IV鄕99°C。使反应液冷却至室温,并且停止搅拌以使珠粒沉降。通过倾析从珠粒饼中除去有机相。通过洗涤纯化珠粒MeOH两次、H2O—次、INHCl两次、H2O—次、INNaOH三次,接着是H2O,直到洗涤后溶液的pH为7并通过冻干将其干燥。-时间和温度的影响[0389]通过按照随时间变化的反应进程研究温度对反应的影响。在这些实验中,发现在55°C与70°C之间的所研究的所有温度下均可获得期望性能,但是在较低温度反应进程较慢表2、表3、表4和表5。DCE与预形成的胺聚合物的比对第二步骤交联的影响[0390]探究了加入反应混合物中以分散珠粒的DCE的量的影响(表6。在这些条件下,发现DCE与珠粒预形成的胺聚合物)的比不显著改变在SIB或SOB中的氯离子结合或选择性。应注意,3:1的比是具有用于分散珠粒的足够DCE的大致最小值。-预形成的胺聚合物中的Ha对第二步骤交联的影响[0391]研究了预形成的胺聚合物中的残余盐酸(例如由于不充分的洗涤对第二步骤交联的影响表7。在这些实验中,发现如果预形成的胺聚合物中的少于3%的胺被质子化,那么氯离子选择性和结合容量不受影响。-2用于溶剂分散的交联的一般程序-DCE[0392]向装配有搅拌浆和氮气入口的反应容器中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒。向珠粒中加入惰性(S卩非交联剂分散溶剂。利用机械搅拌将珠粒分散在溶剂中。向分散体中直接加入水,并且继续搅拌30分钟。向烧瓶中加入纯的二氯乙烷,接着将其浸入加热至选定温度的油浴中。使用机械搅拌,在氮气气氛下将反应液加热16小时。向反应液中加入甲醇并且通过倾析将溶剂去除。接着将珠粒过滤,接着通过洗涤进行纯化MeOH两次、H2O—次、INHCl两次、H2O—次、INNaOH三次,接着是H2O,直到洗涤后溶液的pH为7。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。-用于溶剂分散的交联的具体示例性程序-DCE交联剂[0393]除非另有说明,否则以下示例性程序是用于此部分中所有实施例的标准方案。具体地,这表示1:6的珠粒与分散溶剂gmL比、1:1的水与珠粒质量比、70°C夹套温度以及16小时的反应时间。[0394]向装配有搅拌浆和氮气入口的250mL圆底烧瓶中加入干燥珠粒3.OOg。向珠粒中加入庚烷(18mL,得到1:6的珠粒与DCEgmL比)。利用机械搅拌将珠粒分散在庚烷中(〜IOOrpm搅拌)。向分散体中直接加入水3mL,得到1:1的水与珠粒比)并且继续搅拌20分钟。向烧瓶中加入纯的二氯乙烷3.57g,35.9mmol,接着将其加热至70°C。使用机械搅拌,在氮气气氛下将反应液加热16小时。向反应液中加入甲醇(IOOmL并且通过倾析将溶剂去除。接着将珠粒过滤,接着通过洗涤进行纯化MeOH两次、H2O—次、INHCl两次、H2O—次、INNaOH三次,接着是H2O,直到洗涤后溶液的pH为7。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。DCE交联剂的量对庚烷分散的反应的影响[0395]探究了加入惰性溶剂分散的第二步骤交联的DCE的量的影响(表8。在这些实验中,2当量的DCE相对于预形成的胺聚合物中的氮产生在SIB和SOB中具有如所测量的高选择性和高氯离子结合的最佳组合的材料。分散溶剂的影响-DCE交联剂[0396]探究了使用不同的惰性分散溶剂的影响(表9。发现二甲基甲酰胺DMF,与水混溶提供在SOB中具有高氯离子结合,但是在SIB中具有相对低的氯离子选择性和氯离子结合的材料。向DMF反应混合物中加入水不影响SIB性能,但是显著降低在SOB中的氯离子选择性和结合。3用于溶剂分散的交联的一般程序:DCEDCP混合交联剂体系[0397]向装配有搅拌浆和氮气入口的反应容器中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒。向珠粒中依序加入1,3-二氯丙烷DCP和1,2-二氯乙烷DCE。利用机械搅拌将珠粒分散在DCEDCP溶液中。向分散体中直接加入水,并且继续搅拌30分钟。30分钟后,将烧瓶浸入保持在选定温度下的油浴中。将反应液保持在油浴中并且利用机械搅拌在氮气气氛下搅拌选定的时间量。向反应液中加入甲醇并且通过倾析将溶剂去除。接着将珠粒过滤,接着通过洗涤进行纯化MeOH两次、H2O—次、INHCl两次、H2O—次、INNaOH三次,接着是H2O,直到洗涤后溶液的pH为7。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。用于溶剂分散的交联的具体示例性程序:DCEDCP混合交联剂体系[0398]除非另有说明,否则以下示例性程序是用于此部分中所有实施例的标准方案。具体地,这表示1:6的珠粒与交联剂gmL比、1:1的水与珠粒质量比、70°C夹套油浴温度以及16小时的反应时间。[0399]向装配有搅拌衆和氮气入口的IOOmL圆底烧瓶中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒3.OOg。向珠粒中加入DCP4.30mL和DCE13.70mL,得到1:6的珠粒与DCE的质量体积比)。利用机械搅拌将珠粒分散在DCE中(〜150rpm搅拌)。向分散体中直接加入水3.OOmU得到1:1的水与珠粒质量比)并且继续搅拌30分钟。30分钟之后,将烧瓶浸入保持在70°C下的油浴中。将反应液保持在油浴中并且利用机械搅拌在氮气气氛下搅拌16小时。向反应液中加入甲醇(60mL并且通过倾析将溶剂去除。接着将珠粒过滤,接着通过洗涤进行纯化MeOH两次、H2O—次、INHCl两次、H2O—次、INNaOH三次,接着是H2O,直到洗涤后溶液的pH为7。然后通过冻干48来干燥经过纯化的珠粒。-DCEDCP分散的交联-DCE的量的影响[0400]探究了在其中交联剂也是分散溶剂的混合交联剂体系中使用不同比率的影响表10。发现增加DCP的量导致在SIB中相对于磷酸根对氯离子的选择性降低。DCEDCP分散的交联-水的量的影响[0401]研究了加入混合交联剂第二步骤交联中的水含量的影响(表11。使用这些条件,发现理想的水含量为0.5-1.Og水g预形成的胺聚合物。-庚烷的量对混合交联剂体系DCEDCP的影响[0402]探究了用庚烷稀释混合DCEDCP交联剂体系的影响表12。当庚烷的量增加例如80%庚烷时,反应混合物更加高度类似于其中分散溶剂为惰性溶剂(即不是交联剂)的交联反应。在这些条件下,当添加更多庚烷时,实现了在SIB中的对氯离子的选择性和总氯离子结合。另选地,如通过SOB所测得的选择性或总氯离子结合中的任一个均未受到显著的影响,直到至多40体积%的庚烷。-4用于“非分散”反应交联的一般程序-DCP交联剂[0403]向反应容器中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒。向珠粒中加入水。然后用刮刀轻轻地搅拌珠粒以确保水将珠粒均匀地润湿。使珠粒平衡20分钟。向小瓶中加入纯的二氯丙烷并且再次用刮刀搅拌珠粒。将小瓶加热至70°C,持续16小时。向反应液中加入甲醇。将珠粒过滤,接着通过洗涤进行纯化MeOH两次、H2O—次、INHCl两次、H2O—次、INNaOH三次,接着是H2O,直到洗涤后溶液的pH为7。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。-用于“非分散”反应交联的具体示例性程序-DCP交联剂[0404]除非另有说明,否则以下示例性程序是用于此部分中所有实施例的标准方案。具体地,这表示〇.68moleqDCPDCP与预形成的胺聚合物中的总氮的摩尔比)比、0.25:1的水与珠粒摩尔比、70°C夹套加热罩温度以及16小时反应时间。[0405]向20mL闪烁小瓶中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒0.40g。向珠粒中加入水0.l〇g,得到0.25:1的水与珠粒质量比)。然后用刮刀轻轻地搅拌珠粒以确保水将珠粒均匀地润湿。使珠粒平衡20分钟。向小瓶中加入纯的1,3-二氯丙烷0.46g,4.Immol,预形成的胺聚合物中的每Imol氮0.68moleqDCP,并且再次用刮刀搅拌珠粒。将小瓶加热至70°C,持续16小时。向反应液中加入甲醇(IOmL。将珠粒过滤,接着通过洗涤进行纯化MeOH两次、H2O—次、INHCl两次、H2O—次、INNaOH三次,接着是H2O,直到洗涤后溶液的pH为7。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。非分散交联反应中的水量的影响[0406]研究了加入非分散交联反应中的水的影响表13。在这些实验中,发现如在SIB中测得的产生最高选择性和最高氯离子结合的水含量小于0.5:1的水与珠粒比。DCP交联剂的摩尔当量对“非分散”反应交联的影响[0407]探究了向非分散交联反应中加入的DCP的量的影响表14。在这些条件下,发现如在SIB中测得的产生最高选择性和最高总氯离子结合的DCP的摩尔当量小于0.5:1的水与珠粒重量比。5用于溶剂分散的交联的一般程序一DCP交联剂[0408]向装配有搅拌浆和氮气入口的反应容器中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒。向珠粒中加入惰性(S卩非交联剂分散溶剂。利用机械搅拌将珠粒分散在溶剂中。向分散体中直接加入水,并且继续搅拌30分钟。向烧瓶中加入纯的I,3-二氯丙烷DCP,接着将其浸入加热至70°C的油浴中。使用机械搅拌,在氮气气氛下将反应液加热16小时。向反应液中加入甲醇并且通过倾析将溶剂去除。接着将珠粒过滤,接着通过洗涤进行纯化MeOH两次、H2O—次、INHCl两次、H2O—次、INNaOH三次,接着是H2O,直到洗涤后溶液的pH为7。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。-用于溶剂分散的交联的具体示例性程序一DCP交联剂[0409]除非另有说明,否则以下示例性程序是用于此部分中所有实施例的标准方案。具体地,这表示1:6的珠粒与分散溶剂gmL比、1:1的水与珠粒质量比、1摩尔当量的DCP相对于预形成的胺聚合物中的氮)、70°C夹套加热罩温度以及16小时的反应时间。[0410]向具有搅拌浆和氮气入口的IOOmL圆底烧瓶中加入干燥的预形成的胺聚合物珠粒3.OOg。向珠粒中加入惰性(S卩非交联剂分散溶剂(18mL,得到1:6的珠粒与溶剂gmL比)。利用机械搅拌将珠粒分散在溶剂中。向分散体中直接加入水3mL,得到1:1的水与珠粒质量比)并且继续搅拌30分钟。向烧瓶中加入纯的1,3-二氯丙烷DCP5.22g,46.2mmol,接着将其浸入加热至70°C的油浴中。使用机械搅拌,在氮气气氛下将反应液加热16小时。向反应液中加入甲醇(IOOmL并且通过倾析将溶剂去除。接着将珠粒过滤,接着通过洗涤进行纯化MeOH两次、H2O—次、INHCl两次、H2O—次、INNaOH三次,接着是H2O,直到洗涤后溶液的pH为7。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。-摩尔当量交联剂对庚烷分散的反应的影响-DCP交联剂[0411]探究了加入惰性溶剂分散的第二步骤交联的DCP的当量的影响表15。在这些实验中,1.0-1.2摩尔当量的DCP相对于预形成的胺聚合物中的氮产生具有如在SIB和SOB中所测得的高选择性和高总氯离子结合的最佳组合的材料表15ACP-庚烷反应液中的水含量对氯离子选择性的影响。(IOOmL容器、Ig珠粒、1:3的珠粒与庚烷gmL比、1:1的水与珠粒质量比、70°C、16小时、无Dean-Stark。使用以上示例性程序,但是利用1:3::珠粒与庚烷gmL比。水对庚烷分散的反应的影响-DCP交联剂[0412]探究了加入惰性溶剂分散的第二步骤交联的水的量的影响(表16。在这些条件下,小于0.5:1的水与珠粒比的水含量产生具有如在SIB和SOB中测得的高选择性和高总氯离子结合的最佳组合的材料。分散溶剂的影响-DCP交联剂[0413]使用不同非极性分散溶剂的预形成的胺聚合物的第二步骤交联的实施例汇总于表17中。在20mL闪烁小瓶中,以1:10的珠粒与溶剂gmL比以及0.68摩尔当量的DCP相对于预形成的胺聚合物中的Imol氮),在0.4g预形成的胺聚合物上进行利用1-辛醇和2-MeTHF的反应。环己烷以Ig的规模使用示例性程序,使用1:3的珠粒与溶剂gmL比。氯苯反应使用示例性程序。-与水混溶的分散溶剂-DCP交联剂[0414]使用了汇总于以上示例性程序中的使用不同的与水混溶的分散溶剂的预形成的胺聚合物的第二步骤交联的实施例,但是在闪烁小瓶中使用〇.5g的预形成的胺聚合物,并且不向任何反应液中加入水。另选的溶胀剂[0415]在表17中的大多数实施例中(DMF除外),加入水以使珠粒溶胀并且水与所用的分散溶剂不可混溶。使用另选的不可混溶的非水性溶胀剂的影响汇总于表19中。在20mL闪烁小瓶中在〇.5g预形成的胺聚合物上进行使用甲醇的反应。使用DMF的反应遵循以上示例性程序。所测试的所有条件均产生与其中水为所选溶胀剂的类似反应相比具有较低的选择性和总氯离子结合的材料。6用于在后交联之后进行氢氧化铵处理的一般程序[0416]可使用已通过洗涤纯化并通过冻干干燥的珠粒或者使用已通过洗涤部分纯化的珠粒进行一般程序。在后一种情况中,利用氢氧化铵的处理通常在三次甲醇洗涤之后进行,并且通过利用INHCl洗涤重新开始通过洗涤进行的正常纯化。[0417]向交联后珠粒(干燥的或在洗涤的过程中)中加入已预热至期望的反应温度的NH40H水溶液。使用机械搅拌将珠粒分散于溶液中,并且在氢氧化铵溶液中加热选定的时间量。处理完成之后,将珠粒过滤,接着通过洗涤进行纯化(INHCl两次、H2O—次、INNaOH三次,接着是H2O,直到洗涤后溶液的pH为7。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。用于在后交联之后进行氢氧化铵处理的具体示例性程序[0418]通过使预形成的胺聚合物(IOOg干燥珠粒与DCE在作为溶胀剂的水的存在下反应来进行次级交联。反应之后将珠粒过滤,并且用甲醇洗涤三次。将湿珠粒转移至装配有氮气入口和顶置式搅拌器的2000mL圆底烧瓶。向珠粒中加入IOOOmL预热至70°C的INNH4OH溶液10:1::1NNH40H:干燥珠粒mlg。将圆底烧瓶浸入加热至75°C的油浴中,并且在氮气气氛下搅拌珠粒四小时。将珠粒过滤,接着通过洗涤进行纯化(INHCl两次、H2O—次、INNaOH三次,接着是H2O,直到洗涤后溶液的pH为7。然后通过冻干48小时来干燥经过纯化的珠粒。作为洗涤方案的一部分的氨处理[0419]后交联聚合物的氨处理根据以上示例性程序进行,但是利用IOg珠粒,其中取0.5g样品,并且夹套温度为75°C。在甲醇洗涤之后且在INHCl洗涤之前,作为洗涤的一部分进行氨处理。处理时间在0小时与24小时之间变化并且数据汇总于表20中。后交联的经过纯化和干燥的珠粒的氨处理[0420]后交联聚合物的氨处理根据以上示例性程序进行,不同之处是在将后交联聚合物纯化并干燥之后进行处理表21。7在干燥步骤期间加热后交联聚合物对在SOB中的氯离子选择性的影响的实施例[0421]如下制备预形成的胺聚合物珠粒。通过将烯丙基胺盐酸盐93.9g和DAPDA97.7独立地溶于水来制备两个单体储备水溶液50%ww。向配备有顶置式搅拌器(以ISOrpm搅拌)、另外的漏斗、温度探针以及氮气入口的3LAceGlass夹套式反应器中装入溶解于庚烷氯苯溶液2674vv,2571.4g中的StepanSulf-10025.7g,接着装入储备水溶液和另外的水(126.7g。在独立的容器中,制备15重量%的¥-5019.4g的水溶液并且将其加入另外的漏斗中。将两个混合物用氮气独立喷射,同时使反应容器达到67°C〜Ih,T内部60°C。在惰性气氛下,将引发剂溶液加入反应混合物中,随后将其在67°C下加热16h。将引发剂溶液的第二等分试样等于第一等分试样和反应混合物用氮气喷射30分钟,并且合并,之后将温度增加至115°C以用于最终脱水步骤Dean-Stark。将反应液保持在115°C,直到在Dean-Stark捕集器中停止收集水6h,90%的总水被移除,T内部99°C。使反应液冷却至室温,并且停止搅拌以使珠粒沉降。从珠粒饼中虹吸有机相并且加入甲醇(IL以将珠粒重悬在搅拌下,150rpm。有机溶剂移除步骤重复两次。使珠粒被排出到2L介质瓶中并且用甲醇500mL冲洗反应器。通过洗涤纯化珠粒MeOH两次、H20—次、INHCl两次、H20—次、INNaOH三次,接着是H20,直到洗涤后溶液的pH为7并通过冻干将其干燥。[0422]根据用于溶剂分散的交联的一般程序,使预形成的胺聚合物珠粒进行第二交联步骤。使用上述具体示例性程序将DCE缩放为IOg预形成的胺聚合物珠粒。在洗涤步骤结束时,将所得聚合物再次在冻干机中干燥,或在常规烘箱中在60°C下干燥40小时。与冻干聚合物相比,烘箱干燥的聚合物在SIB中具有类似结合,但是在SOB中具有改善的氯离子结合表22。8结合动力学实施例[0423]在SGF、SIB和SOB测定在其他地方描述)中对所选聚合物进行评价,其中在多个时间点温育的1、2、4和24小时获取样品以评价在这些测定条件下的阴离子结合动力学。结果在以下表23、24和25中示出,其代表三组实验。通过根据上述“用于溶剂分散的交联的一般程序:DCE”使利用上述用于制备预形成的胺聚合物的一般方法制备的预形成的胺聚合物经受第二交联步骤来合成这些聚合物。胺聚合物的平衡氯离子结合测量[0424]使用自动滴定仪测量所选聚合物的pH依赖性平衡氯离子结合。将起始浓度为4mgml的聚合物在含有IOOmM氯化钠的溶液中在室温下温育16小时。将样品继续搅拌,并且在整个温育长度期间通过利用自动滴定仪缓慢加入〇.INHCl溶液维持在设定的pH下。在温育之后,取出400微升样品、过滤、稀释如果需要的话并且接着使用离子色谱法测定氯离子含量。对于各被测试的聚合物,使用以下公式计算氯离子结合:[0425]其中,[Cl]獅为温育溶液中的起始氯离子浓度mM,[Cl]HCi为通过使用0.INHClmM的自动滴定加入的氯离子,并且浓度mgml为溶液中聚合物的最终浓度考虑到所加入的0.INHCl的体积之后)。[0426]使用上述方法在1.5至12范围内的pH下测量平衡氯离子结合。氯离子结合相对于pH的曲线图允许构建滴定曲线并确定给定聚合物的平均pKa图3。以下实施例示出平衡氯离子结合表26和氯离子结合相对于pH的曲线图,例如,呈游离胺形式的019067-A2,使用上述程序测得参见图2。[0427]此实施例的平均pKa测定为6.15。使用四次多项式拟合将数据拟合。在各种pH值下的平衡氯离子结合由通过曲线拟合获得的公式计算得到,并且在最大结合的一半处的PH值视为聚合物的平均pKa。表26:在不同pH下测得的平衡氯离子结合9GICTA数据实施例[0428]通过使利用上述用于制备预形成的胺聚合物的一般方法制备的预形成的胺聚合物根据上述“用于溶剂分散的交联的一般程序-DCE”或“用于溶剂分散的交联的一般程序-DCEDCP混合交联剂体系”进行第二交联步骤来合成下表中所述的聚合物。对于019067-A2,通过在反应后应用另外的dean-stark步骤进行水的去除。使用GICTA测定对所得聚合物进行评价。结果描述于表27中。10由聚烯丙基胺制备聚合物的实施例用于制备聚烯丙基胺DCE预形成的胺聚合物的具体实施例[0429]向500mL圆底烧瓶中加入聚烯丙基胺(14g,15kDa和水28mL。将溶液用氮气吹扫并且以220rpm顶置搅拌1小时以使聚合物完全溶解。接着,加入30重量%NaOH水溶液7mL并且搅拌5分钟。向水溶液中加入预先制备的DCE175mL、正庚烷(105mL和Span802.8g的溶液。将溶液加热至70°C并搅拌16小时。通过加入环己烷(IOOmL并将反应液加热至95°C来开始Dean-Stark步骤,以从珠粒中除去水(90%表28。用于聚烯丙基胺DCP预形成的胺聚合物的具体实施例[0430]向IOOmL圆底烧瓶中加入DCP31mL、正庚烷(19mL和Span800.5g。制备聚烯丙基胺2.3g,900kDa、NaOH水溶液(lmL,30重量%和水4mL的单独的储备水溶液。将储备水溶液加入圆底烧瓶中的有机溶液中。将溶液用氮气吹扫15分钟,加热至70°C并搅拌16小时。向反应混合物中加入甲醇30mL并且通过倾析去除有机溶剂。通过使用MeOH、HCl、氢氧化钠水溶液和水洗涤珠粒来纯化和分离所得的珠粒。使用冻干技术干燥珠粒表28。用于聚烯丙基胺二氯-2-丙醇预形成的胺聚合物的具体实施例[0431]将聚烯丙基胺15kDa3.0g和水9.05g溶解于锥形烧瓶中。将氢氧化钠0.71g加入溶液中并且搅拌混合物30分钟。向配备有侧臂和顶置式搅拌器的IOOmL圆底烧瓶中加入〇.38g脱水山梨醇倍半油酸酯和37.9g甲苯。将顶置式搅拌器开启以搅拌反应溶液。在搅拌的同时向聚烯丙基胺溶液中直接加入二氯丙醇〇.41g。将所得的聚烯丙基胺水溶液加入IOOmL烧瓶中的甲苯溶液中。将反应液加热至50°C,持续16小时。此时间之后,将反应液加热至80°C,持续1小时,接着使其冷却至室温。通过使用MeOH、HCl、氢氧化钠水溶液和水洗涤珠粒来纯化和分离所得的珠粒。使用冻干技术干燥珠粒表28。用于聚烯丙基胺表氯醇预形成的胺聚合物的具体实施例[0432]将聚烯丙基胺15kDa3.Ig和水9.35g溶解于锥形烧瓶中。将氢氧化钠0.73g加入溶液中并且搅拌混合物30分钟。向配备有侧臂和顶置式搅拌器的IOOmL圆底烧瓶中加入〇.31g脱水山梨糖醇三油酸酯和39.25g甲苯。将顶置式搅拌器开启以搅拌反应溶液。将聚烯丙基胺水溶液加入IOOmL烧瓶中的甲苯溶液中。使用注射器将表氯醇0.30g直接加入反应混合物中。将反应液加热至50°C,持续16小时。此时间之后,将反应液加热至80°C,持续1小时,接着使其冷却至室温。通过使用MeOH、HCl、氢氧化钠水溶液和水洗涤珠粒来纯化和分离所得的珠粒。使用冻干技术干燥珠粒。[0433]可通过可溶性未交联的)聚合物与交联剂的反应形成预形成的胺聚合物珠粒。在此实验中,可溶性聚合物为直链聚烯丙基胺并且用双官能交联剂使其交联。对于这些聚合,可选择水性的可溶性交联剂,因为交联反应发生在水相中。然而,存在由于其较小的分子量而产生较高容量聚胺珠粒的水性不可混溶的交联剂例如DCE和DCP。为了使直链聚烯丙基胺充分交联,水性不可混溶的交联剂在珠粒形成期间用作交联助溶剂。与利用水性的可混溶交联剂制成的那些相比,使用水性不可混溶的交联剂形成的聚胺珠粒得到更高的总氯离子结合容量如通过SGF所述)(表28。表28SGF、SIB和SOB值以mmolg干燥珠粒表示;匪:未测量PAHDCE预形成的胺聚合物的后交联的具体实施例[0434]向IOOmL圆底烧瓶中加入预形成的聚胺珠粒0.5g和DCE3mL。将溶液用氮气吹扫并顶置搅拌5分钟。加入水0.5g并搅拌溶液20分钟。接着将反应混合物加热至70°C并搅拌16小时。向反应混合物中加入甲醇5mL,停止搅拌,并且将溶剂倾析掉表29。聚烯丙基胺二氯-2-丙醇预形成的胺聚合物的后交联的具体实施例[0435]向20mL小瓶中加入预形成的聚胺珠粒(0.4g和甲醇(2.8g。加入DCP对于002064-B4FA,0.5g;对于002064-B5FA,0.7g。接着将反应混合物加热至70°C并搅拌16小时。将温度升高至80°C,持续lh。向反应混合物中加入甲醇5mL并且将溶剂倾析掉。[0436]在第二步骤交联之后,用直链聚烯丙基胺和水性不可混溶的交联剂形成的聚胺珠粒液具有高氯离子结合容量通过SGF。此外,在第二步骤交联之后,用水性不可混溶的交联剂形成的珠粒可实现高SIB-Cl值(6mmolg表29。SGF、SIB和SOB值以mmolg干重表示;NM:未测量在不分离预形成的胺聚合物的情况下预形成的胺聚合物的后交联的实施例[0437]将聚烯丙基胺盐酸盐溶于水中。加入氢氧化钠以将聚烯丙基胺盐酸盐部分去质子化优选地50mol%。生成的水相具有为聚烯丙基胺盐酸盐重量的2.42倍的水含量按重量计)。设置配备有顶置式机械搅拌器、氮气入口、DeanStark装置以及冷凝器的挡板式3颈烧瓶,以进行悬浮反应。制备二氯乙烷庚烷混合物,使得存在按重量计3倍于庚烷的二氯乙烷。将此二氯乙烷、庚烷混合溶剂加入挡板式3颈烧瓶中。将水溶液加入烧瓶中,使得按体积计二氯乙烷与水的比为6.4:1。搅拌反应混合物并且将其加热至70°C,持续16小时。此时形成珠粒。开始DeanStark步骤,以除去珠粒中的所有水,同时使二氯甲烷和庚烷返回到反应混合物中。一旦没有更多的水被除去,就使反应混合物冷却。以0.25的水与聚烯丙基胺的比率和多至1当量的氢氧化钠所加入的烯丙基胺上的氯离子两者均由在反应开始时加入的聚烯丙基胺盐酸盐计算得到),将水和氢氧化钠重新加入反应混合物中。将反应液在70°C下再加热16小时。使反应液冷却至室温。使用过滤器釉料,利用以下洗涤溶剂纯化珠粒:甲醇、水、HCl的水溶液、水、氢氧化钠的水溶液,并且3次水洗或直到测得滤液的pH为7。

权利要求:1.一种用于制备交联胺聚合物的方法,所述方法包括(i用溶胀剂使预形成的胺聚合物溶胀;(ii将所述预形成的胺聚合物分散于包括分散溶剂、交联剂和所述溶胀剂的反应混合物中;以及iii使所述预形成的胺聚合物在所述反应混合物中交联,以形成所述交联胺聚合物,其中所述预形成的胺聚合物是交联的并且对所述溶胀剂具有吸收容量,并且所述反应混合物中溶胀剂的量小于所述预形成的胺聚合物对所述溶胀剂的所述吸收容量。2.根据权利要求1所述的方法,其中所述方法还包括在用所述溶胀剂使预形成的胺聚合物溶胀之前用碱将所述预形成的胺聚合物去质子化。3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物中的交联主要为碳-碳交联并且氮-氮交联主要在所述交联步骤中形成。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物具有在模拟胃液(“SGF”)中至少lOmmolg的氯离子结合容量和在2至10范围内的溶胀比,并且所述交联胺聚合物具有的在SIB或SOB中对磷酸根、柠檬酸根和或牛磺胆酸根的结合容量小于所述预形成的胺聚合物在所述相同测定中对磷酸根、柠檬酸根和或牛磺胆酸根的结合容量。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述分散溶剂包括非极性溶剂。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述分散溶剂包括对所述预形成的胺聚合物呈化学惰性的溶剂。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述分散溶剂包括交联溶剂。8.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中所述交联剂为所述分散溶剂。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述溶胀剂和所述分散溶剂不可混溶。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于4:1。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于3:1。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于2:1。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于1:1。14.一种用于制备交联胺聚合物的方法,所述方法包括(i用溶胀剂使预形成的胺聚合物溶胀;以及(ii使所述预形成的胺聚合物交联,以在包括交联剂和所述溶胀剂的反应混合物中形成所述交联胺聚合物,其中所述预形成的胺聚合物是交联的并且对所述溶胀剂具有吸收容量,所述反应混合物中溶胀剂的量小于所述预形成的胺聚合物对所述溶胀剂的所述吸收容量,并且所述反应混合物中溶胀剂与所述预形成的胺聚合物的重量比小于1:1。15.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述溶胀剂为极性溶剂。16.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述溶胀剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲酸、乙酸、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、硝基甲烷、碳酸丙烯酯或其组合。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述溶胀剂为水。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于0.5:1。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于0.4:1。20.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于〇.3:1。21.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比为至少〇.15:1。22.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述交联剂包括至少两个胺反应性官能团。23.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述交联剂为含有至少两个胺反应性基团的化合物,所述基团选自由以下各项组成的组:烷基卤、环氧化物、光气、酐、氨基甲酸酯、碳酸酯、异氰酸酯、硫异氰酸酯、酯、活化的酯、羧酸及其衍生物、磺酸酯及其衍生物、酰卤、氮丙啶、α,β_不饱和羰基、酮、醛以及五氟芳基。24.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述交联剂为选自表B的交联剂。25.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述交联剂为二氯烷烃。26.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述交联剂为二氯乙烷或二氯丙烷。27.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述溶胀剂和所述交联剂不可混溶。28.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中在用所述溶胀剂使所述聚合物溶胀之前将所述预形成的聚合物与所述交联剂和所述分散溶剂合并。29.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述方法另外包括在溶剂体系中形成所述预形成的胺聚合物并且在不将所述预形成的胺聚合物从所述溶剂体系中分离的情况下形成所述交联胺聚合物。30.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物包含对应于式1的胺的残基:31.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物包含对应于式Ia的胺的残基其中R4和Rs独立地为氢、经基或取代的经基。32.根据权利要求31所述的方法,其中RjPR5独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团。33.根据权利要求31所述的方法,其中RjPR5独立地为氢、烯丙基或氨基烷基。34.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物包含表C的胺的残基。35.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物包含烯丙基胺的残基。36.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物包含二烯丙基丙基^胺的残基。37.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物为包含烯丙基胺和二烯丙基丙基二胺的残基的共聚物。38.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物的特征在于在SIB和或SOB中相对于柠檬酸根、磷酸根和或牛磺胆酸根来说对氯离子的第一选择性,并且所述交联聚合物的特征在于在SIB和或SOB中相对于柠檬酸根、磷酸根和或牛磺胆酸根来说对氯离子的第二选择性,其中:i相对于所述预形成的胺聚合物,所述交联聚合物在SIB中对氯离子具有增加的结合容量并且对磷酸根具有减小的结合容量,ii相对于所述预形成的胺聚合物,所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对磷酸根具有减小的结合容量,iii相对于所述预形成的胺聚合物,所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对柠檬酸根具有减小的结合容量,或者iv相对于所述预形成的胺聚合物,所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对牛磺胆酸根具有减小的结合容量。39.根据权利要求38所述的方法,其中相对于所述预形成的胺聚合物,所述交联聚合物在SGF中对氯离子具有减小的结合容量40.根据权利要求38所述的方法,其中相对于所述预形成的胺聚合物,所述聚合后交联聚合物具有(i在SIB中对氯离子增加的结合容量和对磷酸根减小的结合容量以及(ii在SGF中减小的结合容量。41.根据权利要求38所述的方法,其中相对于所述预形成的胺聚合物,所述聚合后交联聚合物具有(i在SOB中对氯离子增加的结合容量和对磷酸根、柠檬酸根和或牛磺胆酸根的组合减小的结合容量以及ii在SGF中减小的结合容量。42.—种用于制备交联胺聚合物的方法,所述方法包括使预形成的胺聚合物在反应混合物中交联以形成所述交联胺聚合物,所述反应混合物包括所述预形成的胺聚合物、使所述预形成的胺聚合物溶胀的溶胀剂以及二氯乙烷。43.根据权利要求42所述的方法,其中所述反应混合物包括分散溶剂。44.根据权利要求42或43所述的方法,其中所述反应混合物包括对所述预形成的胺聚合物呈化学惰性的分散溶剂分散溶剂。45.根据权利要求42或43所述的方法,其中所述反应混合物包括分散溶剂并且所述分散溶剂为二氯乙烷。46.根据权利要求42至45中任一项所述的方法,其中所述溶胀剂和二氯乙烷不可混溶。47.根据权利要求42至46中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于4:1。48.根据权利要求42至46中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于3:1。49.根据权利要求42至46中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于2:1。50.根据权利要求42至46中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于1:1。51.根据权利要求42至46中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于〇.5:1。52.根据权利要求42至46中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于0.4:1。53.根据权利要求42至46中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比小于〇.3:1。54.根据权利要求42至46中任一项所述的方法,其中所述反应混合物中所述溶胀剂与预形成的胺聚合物的重量比为至少〇.15:1。55.根据权利要求42至54中任一项所述的方法,其中使预形成的胺聚合物在所述反应混合物中交联之前用碱将所述预形成的胺聚合物去质子化。56.根据权利要求42至55中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物是交联的并且所述交联主要为碳-碳交联。57.根据权利要求42至56中任一项所述的方法,其中所述溶胀剂为极性溶剂。58.根据权利要求42至56中任一项所述的方法,其中所述溶胀剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲酸、乙酸、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、硝基甲烷、碳酸丙烯酯或其组合。59.根据权利要求42至56中任一项所述的方法,其中所述溶胀剂为水。60.根据权利要求42至59中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物包含对应于式1的胺的残基:61.根据权利要求42至59中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物包含对应于式Ia的胺的残基其中R4和Rs独立地为氢、经基或取代的经基。62.根据权利要求61所述的方法,其中RjPR5独立地为氢、脂族基团或杂脂族基团。63.根据权利要求61所述的方法,其中RjPR5独立地为氢、烯丙基或氨基烷基。64.根据权利要求42至59中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物包含表C的胺的残基。65.根据权利要求42至59中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物包含烯丙基胺的残基。66.根据权利要求42至59中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物包含二烯丙基丙基二胺的残基。67.根据权利要求42至59中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物为包含烯丙基胺和二烯丙基丙基二胺的残基的共聚物。68.根据权利要求42至67中任一项所述的方法,其中所述预形成的胺聚合物的特征在于在SIB和或SOB中相对于柠檬酸根、磷酸根和或牛磺胆酸根来说对氯离子的第一选择性,并且所述交联聚合物的特征在于在SIB和或SOB中相对于柠檬酸根、磷酸根和或牛磺胆酸根来说对氯离子的第二选择性,其中:i相对于所述预形成的胺聚合物,所述交联聚合物在SIB中对氯离子具有增加的结合容量并且对磷酸根具有减小的结合容量,ii相对于所述预形成的胺聚合物,所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对磷酸根具有减小的结合容量,iii相对于所述预形成的胺聚合物,所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对柠檬酸根具有减小的结合容量,或者iv相对于所述预形成的胺聚合物,所述交联聚合物在SOB中对氯离子具有增加的结合容量并且对牛磺胆酸根具有减小的结合容量。69.根据权利要求68所述的方法,其中相对于所述预形成的胺聚合物,所述交联聚合物在SGF中对氯离子具有减小的结合容量70.根据权利要求68所述的方法,其中相对于所述预形成的胺聚合物,所述聚合后交联聚合物具有(i在SIB中对氯离子增加的结合容量和对磷酸根减小的结合容量以及(ii在SGF中减小的结合容量。71.根据权利要求68所述的方法,其中相对于所述预形成的胺聚合物,所述聚合后交联聚合物具有(i在SOB中对氯离子增加的结合容量和对磷酸根、柠檬酸根和或牛磺胆酸根的组合减小的结合容量以及ii在SGF中减小的结合容量。72.—种包含交联胺聚合物的药物组合物,所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液“SIB”)中具有至少4mmolg的氯离子结合容量。73.—种包含交联胺聚合物的药物组合物,所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液“SIB”)中具有分别至少2.3:1的氯离子结合容量与磷酸根离子结合容量比。74.—种包含交联胺聚合物的药物组合物,所述交联胺聚合物具有在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中至少lmmolg的氯离子结合容量,在SIB中小于0.4mmolg的磷酸根离子结合容量,以及在SIB中分别至少2.3:1的氯离子与磷酸根离子结合比。75.—种包含交联胺聚合物的药物组合物,所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液“SIB”)中具有分别至少2.3:1的氯离子结合容量与磷酸根离子结合容量比,以及小于5的溶胀比。76.—种包含交联胺聚合物的药物组合物,所述交联胺聚合物具有在胃肠腔室传输测定(“GICTA”)中初始结合的氯离子的至少30%的保留氯离子含量。77.—种包含交联胺聚合物的药物组合物,所述交联胺聚合物在胃肠腔室传输测定“GICTA”)中具有至少0.5mmol氯离子g聚合物的保留氯离子含量。78.—种包含交联胺聚合物的药物组合物,所述交联胺聚合物具有在胃肠腔室传输测定(“GICTA”)中至少0.5_〇1氯离子g聚合物的保留氯离子含量,以及在GICTA结束时为在GICTA中初始结合的氯离子的至少30%的氯离子保留。79.—种包含交联胺聚合物的药物组合物,所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液“SIB”)中4小时时具有至少2mmol氯离子g聚合物的氯离子结合容量。80.—种包含交联胺聚合物的药物组合物,所述交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液“SIB”)中4小时时具有至少2mmol氯离子g聚合物的氯离子结合容量,并且交联胺聚合物在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中24小时时具有至少2mmol氯离子g聚合物的氯离子结合容量。81.—种包含交联胺聚合物的药物组合物,所述交联胺聚合物在24小时模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)测定中具有至少5.5mmol氯离子g聚合物的氯离子结合容量。82.—种包含交联胺聚合物的药物组合物,所述交联胺聚合物具有(i在模拟胃液中至少5mmolg的质子结合容量和氯离子结合容量;以及ii在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中1小时时至少4mmolg的氯离子结合容量。83.—种包含交联胺聚合物的药物组合物,所述交联胺聚合物具有(i在模拟胃液中至少5mmolg的质子结合容量和氯离子结合容量;以及ii在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中至少4mmolg的氯离子结合容量,以及小于2mmolg的磷酸根离子结合容量。84.—种包含交联胺聚合物的药物组合物,所述交联胺聚合物具有(i在模拟胃液中至少5mmolg的质子结合容量和氯离子结合容量;以及ii在模拟小肠无机缓冲液(“SIB”)中分别至少2.3:1的氯离子与磷酸根离子结合比。85.—种包含交联胺聚合物的药物组合物,所述交联胺聚合物在模拟小肠有机和无机缓冲液(“SOB”)中⑴1小时、(ii4小时、(iii12小时、(iv18小时、(V24小时、(vi30小时、(vii36小时或甚至viii48小时时对氯离子具有超过对柠檬酸根、磷酸根和牛磺胆酸根的选择性。86.—种在包括人在内的动物中治疗酸碱失衡的方法,其通过经由口服施用根据权利要求72至96中任一项所述的药物组合物除去HCl来实现。87.—种在包括人在内的动物中治疗酸碱失衡的方法,其通过经由口服施用药物组合物除去HCl来实现,所述药物组合物包含通过根据权利要求1至71中任一项所述的方法制备的交联胺聚合物。88.—种聚合物,其包括对应于式4的结构:其中各R独立地为氢或所述交联胺聚合物的两个氮原子之间的乙烯交联并且a、b、c和m为整数。89.根据权利要求88所述的聚合物,其中m为指示延长的聚合物网络的大整数。90.根据权利要求88或89所述的聚合物,其中a和b的总和与c的比(S卩a+b:c在约1:1至5:1的范围内。91.根据权利要求88或89所述的聚合物,其中a和b的总和与c的比(即a+b:c在约1.5:1至4:1的范围内。92.根据权利要求88或89所述的聚合物,其中a和b的总和与c的比(S卩a+b:c在约1.75:1至3:1的范围内。93.根据权利要求88或89所述的聚合物,其中a和b的总和与c的比(S卩a+b:c在约2:1至2.5:1的范围内。94.根据权利要求88或89所述的聚合物,其中a和b的总和为57并且c为24。95.根据权利要求88至94中任一项所述的聚合物,其中50-95%的所述R取代基为氢并且5-50%为所述交联胺聚合物的两个氮之间的乙烯交联。96.根据权利要求88至94中任一项所述的聚合物,其中55-90%的所述R取代基为氢并且10-45%为所述交联胺聚合物的两个氮之间的乙烯交联。97.根据权利要求88至94中任一项所述的聚合物,其中60-90%的所述R取代基为氢并且10-40%为所述交联胺聚合物的两个氮之间的乙烯交联。98.根据权利要求88至94中任一项所述的聚合物,其中65-90%的所述R取代基为氢并且10-35%为所述交联胺聚合物的两个氮之间的乙烯交联。99.根据权利要求88至94中任一项所述的聚合物,其中70-90%的所述R取代基为氢并且10-30%为所述交联胺聚合物的两个氮之间的乙烯交联。100.根据权利要求88至94中任一项所述的聚合物,其中75-85%的所述R取代基为氢并且15-25%为所述交联胺聚合物的两个氮之间的乙烯交联。101.根据权利要求88至94中任一项所述的聚合物,其中80-85%的所述R取代基为氢并且15-20%为所述交联胺聚合物的两个氮之间的乙烯交联。102.根据权利要求88至94中任一项所述的聚合物,其中约81%的所述R取代基为氢并且约19%为乙烯交联。103.—种药物组合物,其包含药学上可接受的赋形剂和根据权利要求88至102中任一项所述的交联胺聚合物。104.—种在包括人在内的动物中治疗酸碱失衡的方法,其通过经由口服施用根据实施方案103所述的药物组合物除去HCl来实现。

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