申请/专利权人：诺瓦利克有限责任公司

申请日：2016-09-29

公开（公告）日：2021-09-21

公开（公告）号：CN110403923B

主分类号：A61K31/02(20060101)

分类号：A61K31/02(20060101);A61P27/02(20060101)

优先权：["20150930 EP 15187767.7","20151030 EP 15192441.2"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.09.21#授权;2019.11.29#实质审查的生效;2019.11.05#公开

摘要：本发明涉及包含半氟化化合物的组合物，以及其作为药物局部施用于眼的用途。

主权项：1.包含CF3CF25CH27CH3和CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3的组合物，其中，所述组合物包含的CF3CF25CH27CH3的含量为80重量％至小于100重量％，或所述组合物包含的CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3的含量为大于0重量％至25重量％；以及所述组合物用于治疗干燥性角膜结膜炎或与其相关的症状，且与干燥性角膜结膜炎相关的症状包括如下的一种或多种：眼睛干燥、或异物感；疼痛、酸痛、刺痛或灼痛；瘙痒、对眨眼的需求增加、眼睛疲劳、畏光、视力模糊、眼部组织发红和发炎、过多粘液排出和结痂凝结、隐形眼镜不耐受、或过度反射流泪；和或，所述组合物用于治疗睑板腺功能障碍或与其相关的症状，且与睑板腺功能障碍相关的症状包括如下的一种或多种：干燥、灼痛、瘙痒、粘腻结痂、流泪、光敏感、红眼、异物感、霰粒肿麦粒肿或间歇性模糊视力。

全文数据：半氟化化合物和其组合物本申请是申请日为2016年09月29日、申请号为201680056188.9、名称为“半氟化化合物和其组合物”的发明申请的分案。技术领域本发明属于包含半氟化化合物的组合物和其在眼部给药中的用途的领域。背景技术半氟化烷烃是包含至少一种非氟化烃链段和至少一种全氟化烃链段的化合物。描述了通式为CF3CF2nCH2mCH3的直链、非支化半氟化烷烃，其中n和m是表示各个链段的碳原子数的整数，以用于各种应用，例如商业上用于展开和重新涂覆视网膜，作为玻璃体液替代物的长期填塞物H.Meinertetal.,EuropeanJournalofOphthalmology,Vol.103,pp.189-197,2000，以及作为在玻璃体视网膜手术后的残余硅油的洗出液。式CF3CF2nCH2mCH3的半氟化烷烃在其他申请中有描述。WO2011073134公开了在式CF3CF2nCH2mCH3的半氟化烷烃中的环孢素溶液，任选存在例如乙醇之类的共溶剂，其中半氟化烷烃用作用于环孢素的液体药物递送载体，以用于局部治疗干燥性角膜结膜炎。WO2014041055描述了式CF3CF2nCH2mCH3其可以可选地表示为FCF2nCH2mH的半氟化烷烃的混合物。这些混合物被描述为眼上可用作泪膜替代品或用于治疗患有干眼症和或睑板腺功能障碍的患者。常用于具有线性和无支化链段的半氟化化合物的命名是FnHm，其中F表示全氟化烃链段，H表示非氟化链段，n和m定义相应链段的碳原子数。例如，F3H3用于全氟丙基丙烷CF3CF22CH22CH3，即1-全氟丙基丙烷。但是，式CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3的半氟化烷烃和包含CF3CF25CH27CH3和CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3的组合物尚未被描述，特别尚未被描述用于眼应用。因此，本发明的一个目的是提供包含这样的化合物的组合物，特别是在它们在用于眼应用中的组合物中的用途方面。发明内容在第一方面，本发明涉及包含CF3CF25CH27CH3和CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3的组合物。特别是，本发明涉及这样的组合物，其包含至少约80wt％的CF3CF25CH27CH3，并且在另一方面，涉及包含高达约25wt％的CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3的组合物。在另一方面，本发明涉及包含透明液体溶液形式的所述化合物的组合物。在又一方面，本发明提供了包含CF3CF25CH27CH3和CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3的组合物用于治疗干眼病和或睑板腺功能障碍以及与这些病症相关的任何症状或病症的用途。在另一方面，本发明提供了治疗干眼病和或睑板腺功能障碍与其相关的任何症状或病症的方法，其包括将所述组合物局部施用于泪囊、下眼睑内、眼睛表面或眼组织。在又一方面，本发明提供了一种包含本发明的组合物的试剂盒，该组合物装在容器中，该容器包含适于将所述组合物局部施用于眼或眼组织的分配装置。附图说明图1是描绘了由化合物CF3CF25CH27CH3和CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3组成的组合物的蒸发时间与化合物CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3在组合物中的百分比的函数关系的图。图2是描绘了由化合物CF3CF25CH27CH3和CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3组成的组合物的测得的折射率与化合物CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3在组合物中的百分比的函数关系的图。图3是代表从CF3CF25CH27CH3和CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3的组合物、透明质酸标准参比物和0.01％BAC阳性对照的离体Exvivo眼刺激试验EVEIT比较获得的结果的示意图。具体实施方式在第一方面，本发明涉及包含CF3CF25CH27CH3和CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3的组合物。基于烃烷烃作为词根root，化合物CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3也可以称为2-全氟己基辛烷。该化合物在2-烷基位置具有立体中心。如本文所理解的，通式包括两种对映异构体、两种对映异构体的富集混合物以及外消旋混合物。化合物CF3CF25CH27CH3或者可以称为1-全氟己基辛烷，或按照命名FnHm为F6H8，其中n是表示线性非支链全氟化链段的碳原子数的整数，m是表示直链非支链烃链段的碳原子数的整数。本发明特别优选的组合物是包含至少约80重量％的CF3CF25CH27CH3的那些。在其他实施方式中，组合物包含至少约90重量％或至少约95重量％或至少97重量％的CF3CF25CH27CH3。在本发明的另一个优选实施方式中，组合物包含高达约25重量％的CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3。在其他实施方式中，组合物包含至多约10重量％，或至多约5重量％或至多约3重量％的化合物CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3。如本文所使用的，术语wt％是指作为整体测定的组合物重量的百分比的组分重量。在诸如wt％之类的参数之前的术语约包括精确的值以及落入通常在对参数的测量和确定中观察到的可变性程度内的任何值，包括使用本领域和现场中已知的标准技术和设备测定的。在进一步优选的实施方式中，本发明组合物包含约97重量％的CF3CF25CH27CH3和至多约3重量％的CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3。在又一个实施方式中，所述组合物可包含约98重量％的CF3CF25CH27CH3和高达约1重量％的CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3。如上定义的包含这些半氟化烷烃的组合物优选是液体形式的，并且优选被配制成透明液体溶液。在这种情况下，透明意味着不存在导致混浊的分散的固体或液体颗粒。换句话说，这种透明溶液是一种纯的单相液体体系，只是可能存在少量和技术上不相关含量的微粒杂质。在任选的实施方式中，组合物可以配制成作为凝胶、悬浮液、微乳液或喷雾剂施用。优选地，组合物以无菌形式提供。此外，该组合物优选配制成在室温RT下显示出与水的1.333的折射率接近的折射率的液体溶液。在特别优选的实施方式中，通过折射计测定，所述液体溶液在20℃下的折射率在约1.30至约1.35的范围内。如上所定义的组合物还可以根据需要或可用性包含其它赋形剂，例如一种或多种酸、碱、电解质、缓冲剂、溶质、抗氧化剂、稳定剂，以及如果需要的话，包含防腐剂。在一个优选的实施方式中，如本文所描述的组合物基本上不含水和或基本上不含防腐剂，防腐剂为如苯扎氯铵benzalkoniumchloride。在本发明的另一实施方式中，上述的组合物基本上不含以下成分：a聚合物，b全氟化化合物，和或c不是半氟化烷烃的溶解的药理活性成分。这样的组合物还优选地配制成透明液体溶液。在另一实施方式中，如本文的任何实施方式中所述的组合物可以基本上不含任何形式的药理活性成分并且其不是半氟化烷烃。如本文所理解的，关于组合物组分的术语“基本上不含”是指所述组分的存在量不超过痕量，并且如果以痕量存在，则组分对组合物不提供技术贡献。在本发明组合物中优选不存在的聚合物的示例包括硅氧烷聚合物聚合硅氧烷、聚醚聚合物和其氟化或全氟化衍生物。全氟化合物即所有氢原子被氟取代的并且在本发明的组合物中优选不存在的化合物的示例包括全氟烷烃，如全氟萘烷，以及卤代全氟烷烃，如全氟辛基溴。本发明的组合物也基本上不含溶解的药理学活性成分其不是半氟化烷烃。如本文所使用的，术语“药理学活性成分”是指任何类型的药物活性化合物或药物，即产生药理作用并因此可用于预防、诊断、稳定化、治疗或一般来说可用于治理病情或疾病的药物活性化合物或药物。在一个优选的实施方式中，根据本发明的组合物基本上由CF3CF25CH27CH3和CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3组成。优选地，组合物基本上由约97重量％的CF3CF25CH27CH3和至多约3重量％的CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3组成。如本文所使用的，术语“基本上由...组成”是所谓的封闭式语言，意思是仅存在所提及的成分。相反，术语“包括”、“包含”和“含有”在本文中被用作所谓的开放式语言，这意味着还可能存在其他成分。然而，本发明的化合物以及包含它们的组合物即使不含其它药理学活性成分，在给药部位也具有有益的治疗效果。如上定义的组合物优选配制成具有在标准环境温度和压强25℃，1大气压下测定的动态粘度不超过10mPa·s，并且优选不超过4mPa·s。优选地，组合物具有1mPa·s至4mPa·s的动态粘度。组合物的粘度可以使用本领域已知的任何标准粘度计装置来测定，例如使用玻璃管或毛细管粘度计测定。本文所述的组合物可用于医学应用，特别是用于眼科学，特别是局部施用于眼，例如施用于泪囊，施用于下眼睑内，施用于眼睛表面或施用于与眼球相关的可用于局部给药的任何眼组织或解剖结构。已经发现，本发明的组合物在治疗疾病和病症中使用是有益的，其将受益于泪膜和泪膜脂质层的稳定化和眼睛表面润滑。因此，本发明的组合物特别适用于治疗干眼病干燥性角膜结膜炎和或睑板腺功能障碍MGD及其任何症状或与之相关的任何症状。干眼症也称为干燥性角膜结膜炎，可分为两类，即缺水性干眼病和蒸发性干眼病。这些病症不一定是相互排斥的。在患有干燥综合征的患者或患有泪腺功能不全、泪道阻塞或反射性分泌不足的患者中通常会观察到缺水性干眼症。另一方面，蒸发性干眼病具有不同的根本原因，并且与泪膜增加的异常的蒸发损失有关，例如是由于睑板腺疾病、眼睑孔径疾病、眨眼疾病或眼表疾病。干眼病的症状包括眼睛干燥、发痒、沙粒gritty,sandy或异物感；疼痛、酸痛、刺痛或灼痛；瘙痒、对眨眼的需求增加、眼睛疲劳、畏光、视力模糊、眼部组织发红和发炎、过多粘液排出和结痂凝结、隐形眼镜不耐受、以及过度反射流泪。睑板腺功能不全MGD是指睑板腺不能分泌足够的油，或油性分泌物质量差或异常时的病况。通常情况下，油腺开口可能会阻塞或堵塞，从而导致腺体分泌的油较少。从腺体分泌的油可能是颗粒状硬皮或其他异常，并且可能会刺激眼睛或眼组织。在早期阶段，患者通常无症状，但如果不及时治疗，MGD可引起或加重干眼症状和眼睑炎症。油腺由于分泌物变稠而堵塞。长期堵塞的腺体最终变得无法分泌油脂，这可能导致泪膜永久性变化和眼睛干涩。睑板腺功能障碍的症状包括干燥、灼痛、瘙痒、粘腻结痂、流泪watering、光敏感、红眼、异物感、霰粒肿麦粒肿或间歇性模糊视力。在优选的实施方式中，如上所述的本发明的组合物用于蒸发性干眼病和或睑板腺功能障碍MGD的局部眼治疗，并用于治疗或预防与其相关的任何一种症状或病症。在另一个实施方式中，如本文所述的组合物可以用作眼睛表面的润滑剂，以改善与干眼症相关的一种或多种症状并润湿眼睛表面。在本发明的另一优选的实施方式中，如上所述的化合物及其组合物用于角膜损伤的局部眼治疗。因此，所述化合物和组合物正在积极支持角膜损伤例如角膜糜烂的角膜愈合过程。在进一步的实施方式中，如上所述病症例如角膜损伤和疾病及其相关症状的治疗也如上所述是优选通过给有此需要的患者施用有效量的上述组合物的方法来执行，所述组合物包括CF3CF25CH27CH3和CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3，例如，其中所述组合物包含高达约25重量％的CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3。上述化合物和组合物在根据本发明使用的背景中的优点被认为涉及它们的特别适用于眼应用的性质。本发明化合物的折射率与水的折射率非常接近，意味着在给药后对患者视力的影响会没有或最小，与基于油性载体的在给药时可能导致视力模糊的眼用组合物不同。这些化合物的通常低粘度和低表面张力以及尤其是它们的高润湿和铺展能力还确保了它们被迅速地容纳并适应于在眼睛表面上的给药。如下面的实施例中将更清楚地表明，发现本发明的组合物是生物相容的并且不显示明显细胞毒性作用。此外，已经证实，这些组合物不仅在眼睛中具有良好的耐受性并且对视力没有影响，而且还以缓解具有与干眼病相关的轻度至中度症状的患者症状的形式在眼部润滑和泪膜稳定方面提供有益效果。患有干眼症和或功能失调的睑板腺的患者经常表达不透明和较稠的睑脂，这可能导致泪膜中的异常脂质层。不希望受理论束缚，相信本发明的组合物中包含的化合物的物理化学属性可以在稳定泪膜的脂质层中起作用，例如通过溶解某些脂质组分或改善脂质层的流动性来实现，以及可以对眼提供润滑效果。另一方面，本发明提供治疗干眼病和与其相关的任何症状或病症的方法，包括将本发明的组合物局部施用于泪囊，施用于下眼睑内，施用于眼睛表面或施用于眼部组织。优选地，所述组合物可以每天施用于眼或眼组织最多四次。此外，本发明提供了一种试剂盒，其包含如上所述的任何一种组合物和用于容纳所述组合物的容器。所述容器优选包括适于将组合物局部施用至眼囊，下眼睑至眼部或眼部组织的分配装置，如滴眼管。在进一步优选的实施方式中，分配装置包括一定尺寸的滴管，以便分配体积为8μL至15μL的液滴，优选为约8μL-12μl，更优选体积为约10μl的液滴。在小液滴体积的情况下，可以实现对眼睛的精确剂量给药，并且可以避免给药后从眼中过量排出所述组合物的大部分。此外，本发明的组合物可每天施用至眼或眼组织多达四次；优选每眼按每剂量施用一滴体积约8至15μL。治疗可能会持续至少六周。在本发明的一个实施方式中，组合物给每只眼施用1滴约8至15μL体积的剂量，优选约10μl体积的剂量，每天3至4次。实施例CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH32-全氟己基-辛烷，C14F13H17的制备化合物CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3可以如下制备：在自由基引发剂的存在下，将全氟己基碘与1-辛烯进行自由基加成本文将全氟己基碘与1-辛烯和为AIBN的自由基引发剂混合，并将得到的溶液在80℃下保持30分钟并冷却，然后用氢化物即LiAlH4或通过氢化即在存在诸如PdC之类的催化剂的情况下的催化氢化还原所得的碘加合物以形成2-全氟己基-辛烷，然后通过分馏纯化。CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3:1H-NMRCDCl3,400MHz:2.17-2.33m,1H,CH,1.67-1.77m,2H,CH2,1.25-1.40m,8H,CH2,1.15d,3H,CH3,0.9t,3H,CH3体外细胞毒性测定通过细胞生长抑制试验评估包含1.3重量％CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3和95.8重量％CF3CF25CH27CH3的组合物的细胞毒性，所述细胞生长抑制试验预测与动物实验和高灵敏度具有良好的相关性的细胞毒性或坏死效应。在搅拌下通过细胞培养基补充有10％FBS的DMEM提取组合物约24小时。然后将所得提取物与小鼠细胞系L929细胞温育68-72小时，然后使用BCA二辛可宁酸测试分析蛋白质含量作为细胞毒性的量度。未观察到细胞生长或细胞裂解的抑制。对包含约23.7重量％的CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3和约75.6重量％F6H8的组合物进行类似的体外细胞毒性测定。泪膜分析研究在对患有轻度至中度蒸发性干眼症的患者的一项观察性研究中测试了包含98.3重量％的CF3CF25CH27CH3和1.2重量％的CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3的组合物。将透明无色液体组合物提供于装有滴管的5ml瓶中，滴管的尺寸被设置为将每滴约10μl的液滴分配到眼囊中。研究排除戴隐形眼镜的患者。在获得知情同意后，建议患者每日双眼都滴入3-4滴，转换后是每日剂量为30μl-40μl。随访5至7周后患者返回。在基线和5-7周的随访中收集29位患者的临床数据。a泪膜分析在研究期间泪膜液和泪膜稳定性得到改善，这可以从SchirmerI和TFBUT的增加中看出。回顾性统计分析加强了这一观察，因为基线和随访时TFBUT的差异非常显著配对的双侧t检验：p＝0.0026右眼和p＝0.0006左眼。泪液渗透压没有检测到变化。主观干眼问卷眼睛表面疾病指数，OSDI显示在使用包含98.3重量％的CF3CF25CH27CH3和1.2重量％的CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3的组合物5-7周的时间后患者的主观症状严重程度降低，这可以在随访和回顾性统计分析中的较低分数看出配对的双侧t检验：p95％的相对湿度。除了测试两个角膜n＝2的阳性对照外，使用五个角膜n＝5测试物质。在培养室中稳定12小时后，通过显微镜评估角膜，并选择具有完整上皮并且没有混浊的角膜。用角膜钻在选定的角膜的表面上施加四个小的擦伤2.3-4.3mm2。通过荧光素钠染色0.17％水溶液和显微镜监测所有缺陷。在诱导角膜糜烂后1小时施用测试物质，并且每天施用六次到角膜的顶端每四小时30-50μL。在培养室内角膜巩膜区域的最下部放置进行连续抽吸的软顶套管以除去任何多余的流体。应用3天后终止实验。使用相差显微镜集成照相机KY-F1030U，JVC，BadVilbel，DE，安装在Z16APO显微镜Wetzlar，DE上每日拍摄角膜的生物显微图像以记录角膜愈合过程。通过荧光素钠染色0.17％水溶液监测所有缺陷，黄绿色荧光表示上皮缺陷的区域。使用显微镜DISKUS的软件工具确定糜烂尺寸。在3天结束时，终止实验并将所有角膜固定在3.7％甲醛中并用苏木精-伊红染料染色以用于显微评估。为了监测角膜的代谢活性，在来自人造前房的流出介质中对葡萄糖和乳酸盐浓度进行光度定量。结果。与标准参比物透明质酸组合物HYLO-相比，在诱导角膜糜烂后，观察到两种半氟化烷烃混合物如上所述的组合物A和B在角膜治疗过程方面具有相似的正面作用。角膜糜烂尺寸测量值平均mm2SD第3天组织学观察在包含占所述组合物的总重量64重量％的半氟化烷烃CF3CF25-CHCH3-CH25-CH3的组合物B和组合物A之间没有观察到积极的角膜愈合方面的显著差异。对于这两种组合物，与参比组合物一样，发现机械诱导的上皮糜烂显著减少并且在治疗的第2天后基本不存在。图3描绘了EVEIT实验0-3天的测试组合物、参比物和阳性对照的角膜糜烂大小测量结果。如上表所示，在第3天实验结束后角膜的横切面的显微组织学检查显示在用组合物A、B和参比物HYLO-处理的角膜中没有显著的剩余缺陷或差异。此外，对于这些组合物，没有观察到基于葡萄糖乳酸盐测量所指示的代谢活性的角膜毒性。形成鲜明对比的是，在实验的三天过程中，观察到包含0.01％防腐剂BAC的阳性对照诱导的上皮损伤逐渐增加。

权利要求：1.包含CF3CF25CH27CH3和CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3的组合物，其用作药物。2.根据权利要求1所述用途的组合物，其包含约97重量％的CF3CF25CH27CH3和至多约3重量％的CF3-CF25-CHCH3-CH25-CH3。3.根据权利要求1所述用途的组合物，其被配制为透明液体溶液。4.根据权利要求1所述用途的组合物，其基本上不含：a聚合物，b全氟化化合物，和或c溶解的药理活性成分。5.根据权利要求1所述用途的组合物，其中所述组合物局部施用于泪囊、下眼睑内、眼睛表面或眼组织。6.根据权利要求5所述用途的组合物，其包括每天施用所述组合物至多4次。7.根据权利要求1至6中任一项所述用途的组合物，其用于治疗干燥性角膜结膜炎和或睑板腺功能障碍或与其相关的症状或病症。8.根据权利要求1至7中任一项所述用途的组合物，其用于治疗角膜损伤。9.根据权利要求1至7中任一项所述用途的组合物，其用作眼睛表面的润滑剂。10.试剂盒，其包含根据前述权利要求中任一项所述的组合物和用于容纳所述组合物的容器，其中所述容器包括适于将所述组合物局部施用至泪囊、下眼睑内、眼睛表面或眼组织的分配装置。11.根据权利要求10所述的试剂盒，其中，所述分配装置包括滴管尺寸，以便分配体积为8μL至15μL的液滴。

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