申请/专利权人：南京斯帕克医药科技有限公司

申请日：2018-07-30

公开（公告）日：2021-11-19

公开（公告）号：CN109381435B

主分类号：A61K9/19(20060101)

分类号：A61K9/19(20060101);A61K31/4439(20060101);A61K47/26(20060101);A61K47/02(20060101);A61K47/10(20060101);A61P1/04(20060101);A61P7/04(20060101)

优先权：["20170802 CN 2017106498372"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.11.19#授权;2020.07.24#实质审查的生效;2019.02.26#公开

摘要：本发明公开一种右旋兰索拉唑冻干粉针剂，含有右旋兰索拉唑、甘露醇、葡甲胺和氢氧化钠，其中右旋兰索拉唑的含量为10‑30mg。通过对处方用量及冻干工艺研究，得到外观成形好、水分残留合格、复溶性好的样品。经过大鼠急性毒性、耐受性及安全性实验验证，本发明的右旋兰索拉唑冻干粉针剂耐受性和安全性好，不良反应少，更适于在制备治疗消化性溃疡所致上消化道出血药物中的应用。

主权项：1.一种右旋兰索拉唑冻干粉针剂，含有右旋兰索拉唑、甘露醇、葡甲胺和氢氧化钠，其特征在于，每瓶冻干粉针剂中右旋兰索拉唑含量为20mg，甘露醇含量为26.7mg，葡甲胺含量为6.7mg；制备方法包括以下步骤：1配液：向注射用水中加入处方量的甘露醇、葡甲胺、右旋兰索拉唑原料和氢氧化钠，搅拌至完全溶解，调节pH至11.8-12.3之间；2过滤：加入0.1％针用活性炭，室温搅拌15min-30min，钛棒粗滤除炭，0.45μm滤膜过滤，0.22μm滤膜精滤；3灌装，置冻干机中冻干；4冷冻干燥：制品预冻至-35℃以下，保持2小时；将导热油的温度升至-15℃，水线消失后保持4小时；导热油温度升至-5℃，保持4小时；0℃，保持4小时；10℃，保持4小时；25℃保持4小时，轧盖，出箱。

全文数据：一种右旋兰索拉唑冻干粉针剂、其制备方法及应用技术领域本发明属于医药领域，具体涉及一种右旋兰索拉唑冻干粉针剂、其制备方法以及应用。背景技术兰索拉唑是第二个上市的质子泵制剂，与其他质子泵抑制剂同属苯并咪唑类，但因有三氟乙氧基取代基，其生物利用度较奥美拉唑提高30％，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用。武田制药公司研制开发了口服右旋兰索拉唑控释胶囊，1992年在日本首次上市，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食道炎、卓-艾综合征、吻合口溃疡。但是对于上述患者通常存在吞咽困难，消化道出血，特别是对于出血严重的患者，不适宜口服用药，后来武田又开发了注射用兰索拉唑，以克服兰索拉唑的用药缺陷。根据注射用兰索拉唑的说明书，兰索拉唑不良反应：在日本221例受试者使用注射用兰索拉唑的临床研究资料报道，发生31例14.0％临床实验室检查值异常，主要为ALT升高6.2％、AST升高5.7％、LDH升高2.0％、γ-GTP1.5％等检查值异常变化；在美国4个临床试验中有161名患者使用注射用兰索拉唑，超过1％的不良反应有恶心1.3％、头痛1％、注射部位痛感1％；低于1％的不良反应有腹痛、腹泻、消化不良、呕吐、头晕、感觉异常、味觉异常、皮疹和血管扩张。ALT及AST主要存在于肝细胞中，ALT主要分布在细胞浆中，AST主要存在于细胞浆的线粒体中。当细胞损伤时，ALT首先进入血中，若细胞严重损伤、危及线粒体时，AST也会进入血中，因此，当外周血中的这两种肝酶升高时，可提示有肝功能的损害，且以ALT最为敏感，在临床上用于衡量肝脏功能的重要指标杨毅等，门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶与代谢综合征的关系[J].广东医学，2013,343：425-427。2012年1月至2014年12月湖北省药品不良反应ADRs监测中心数据库收集到的131例兰索拉唑ADRs报告中ADRs主要累及胃肠系统27.72％和皮肤及其附件44.57％。新的ADRs1例，表现为低血钙症；14例ADRs发生在联合用药后，其中1例与美洛西林联用，引起严重ADRs，表现为高热、呼吸急促、寒战和喉头水肿贺雯茜等，131例兰索拉唑不良反应报告分析[J].药学服务与研究，2017,2，171:46-49。兰索拉唑不良反应文献概述[J].中国药物滥用防治杂志，2014,201:55-56报道因消化性溃疡给予兰索拉唑注射液30mg静滴，一天两次，用药后患者面部、颈部、四肢、胸腹背部等处出现散在的类似于麻疹样或猩红热样红斑，伴瘙痒，并逐渐加重，即停药，于抗过敏对症治疗后，上述症状逐渐消失。更严重的出现全身瘙痒、面色苍白，口唇紫绀，心悸、呼吸困难，脉搏细弱、发冷，血压下降等过敏性休克反应。因此，需要开发出一种更加安全有效的兰索拉唑药物。发明内容本发明目的在于提供一种安全性高，不良反应少的右旋兰索拉唑冻干粉针剂。本发明提供了一种右旋兰索拉唑冻干粉针剂，含有右旋兰索拉唑、甘露醇、葡甲胺和氢氧化钠，其特征在于，每瓶冻干粉针剂中右旋兰索拉唑含量为10～30mg。本发明提供了一种右旋兰索拉唑冻干粉针剂，含有右旋兰索拉唑、甘露醇、葡甲胺和氢氧化钠，其特征在于，每瓶冻干粉针剂中右旋兰索拉唑含量为10～20mg，进一步优选，每瓶冻干粉针剂中右旋兰索拉唑含量为20mg。本发明优选方案，右旋兰索拉唑甘露醇的重量比为3:4～5，进一步优选，右旋兰索拉唑甘露醇的重量比为3:4。本发明优选方案，右旋兰索拉唑葡甲胺的重量比为3:1。本发明还涉及一种右旋兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1配液：向注射用水中加入处方量的甘露醇、葡甲胺、右旋兰索拉唑原料和氢氧化钠，搅拌至完全溶解，调节pH至11.8-12.3之间；2过滤：加入0.1％针用活性炭，室温搅拌15min-30min，钛棒粗滤除炭，0.45μm滤膜过滤，0.22μm滤膜精滤；3灌装，置冻干机中冻干；4冷冻干燥：制品预冻至-35℃以下，保持2小时；将导热油的温度升至-15℃，水线消失后保持4小时；导热油温度升至-5℃，保持4小时；0℃，保持4小时；10℃，保持4小时；25℃保持4小时，轧盖，出箱。本发明还包括冻干粉针剂在制备用于治疗消化性溃疡所致上消化道出血药物中的用途，优选在制备用于治疗口服不能给药的消化道溃疡所致上消化道出血药物中的用途。本发明优选方案，所述的消化性溃疡为胃溃疡或十二指肠溃疡。本发明优选方案，所述的冻干粉针剂为静脉注射给药，一天给药2次。本发明还涉及右旋兰索拉唑在制备用以治疗消化性溃疡所致上消化道出血药物中的应用，其中所述药物中包含20mg右旋兰索拉唑。本发明的右旋兰索拉唑冻干粉针剂，由主药右旋兰索拉唑、赋形剂甘露醇、碱性助溶剂葡甲胺和pH调节剂氢氧化钠组成，经配液、过滤、灌装和冷冻干燥步骤制成。经研究发现，主药右旋兰索拉唑的溶解性与pH值有关，溶液的pH增加，有助于原料的溶解，当溶液的pH值在12左右时，单位规格主药量的溶液装量为3mL，原辅料完全溶解，并保持澄明；当pH值低于10时，原料的溶解性差，溶液不能澄明；但是当溶液的pH值过高，临床使用会产生一定的刺激性，所以，在配液时应控制较合适的pH范围，根据原研说明书考虑到冻干粉针剂复溶后pH值在10.6-11.3范围，经试验相应的配液pH值为11.8-12.3，见表1所示：表1配液pH值的确定申请人研究了葡甲胺的作用，发现处方中不加葡甲胺，成品水分3％，复溶后pH值减小0.5，加入右旋兰索拉唑重量三分之一的葡甲胺，成品水分小于2％，复溶后pH值减小0.1，说明葡甲胺在本处方中不仅起碱性助溶剂的作用，对成品的pH值也起到一定的稳定作用，成品复溶后pH变化幅度更小。甘露醇在处方中为赋形剂，若用量太少则不足以保持整个样品的形态，样品塌陷，用量太多又不经济适用，研究了右旋兰索拉唑甘露醇30mg10mg、30mg20mg、30mg30mg、30mg40mg、30mg50mg这5个处方，发现当右旋兰索拉唑甘露醇30mg40mg和30mg50mg这两个处方得到的样品呈疏松块状固体，其余均出现塌陷，特别是30mg10mg塌陷严重，粉末状，而又考虑到经济的原因，确定右旋兰索拉唑甘露醇30mg40mg，即右旋兰索拉唑甘露醇重量比为3:4时，甘露醇用量合适。由于冷冻干燥工艺可保持产品原有的理化性质和生物活性，且有效成分损失极少，干燥后的产品形状、体积、晶型等理化指标均一性好，产品因疏松多孔而使得复溶迅速，因含水量低而易于长期保存，因此冷冻干燥是生产粉针剂产品的关键工艺，冻干条件的考察见表2。表2冻干条件的考察结果由表2可以看出，升华干燥和二次干燥过程中，温度上升过快会造成样品顶部突起，底部萎缩或样品收缩，同时影响水分残留。按照工艺4冷冻干燥工艺：制品预冻至-35℃以下，保持2小时；将导热油的温度升至-15℃，水线消失后保持4小时；导热油温度升至-5℃，保持4小时；0℃，保持4小时；10℃，保持4小时；25℃保持4小时，轧盖，出箱，得到的产品性状、水分含量和复溶性均合格。实施例1冻干粉针剂的制备按照表3处方分别制备10mg、20mg、30mg、60mg和90mg右旋兰索拉唑冻干粉针剂。表3处方组成制备工艺如下：1配液：向注射用水中加入处方量的甘露醇、葡甲胺，右旋兰索拉唑和氢氧化钠，搅拌至完全溶解，调节pH至11.8-12.3之间；2过滤：加入0.1％针用活性炭，室温搅拌15min-30min，钛棒粗滤除炭，0.45μm滤膜过滤，0.22μm滤膜精滤。3灌装，置冻干机中冻干。4冷冻干燥：制品预冻至-35℃以下，保持2小时；将导热油的温度升至-15℃，水线消失后保持4小时；导热油温度升至-5℃，保持4小时；0℃，保持4小时；10℃，保持4小时；25℃保持4小时，轧盖，出箱。实施例2大鼠急性毒性试验毒性的定量测定是把不同剂量的被试验物质导入实验动物体内，而足以使占全体数量50％的个体在试验条件下致死的剂量称为LD50半数致死量，一般用每公斤体重所使用的毒物毫克数表示。通过一次性静脉注射给予供试品注射用右旋兰索拉唑和对照品注射用兰索拉唑，观察对受试动物SD大鼠产生的急性毒性反应，比较右旋兰索拉唑和兰索拉唑的安全性，毒性试验结果见表4和表5。表4右旋兰索拉唑的大鼠急性毒性试验结果剂量250.0mgkg225.0mgkg202.5mgkg182.3mgkg164.0mgkgLD50死亡率80％60％20％10％0％221.5mgkg注：每个剂量入组大鼠为10只。表5兰索拉唑的大鼠急性毒性试验结果剂量200.0mgkg180.0mgkg162.0mgkg145.8mgkg131.2mgkgLD50死亡率90％50％30％10％0％174.8mgkg注：每个剂量入组大鼠为10只。在右旋兰索拉唑和兰索拉唑的大鼠急性毒性试验观察期间，除了部分供试品组和对照组动物出现给药部位溃疡，断尾现象外，其余均正常。试验结束时各组存活大鼠经解剖，肉眼未见各主要脏器明显异常变化。供试品注射用右旋兰索拉唑大鼠静脉给药半数致死量LD50为221.5mgkg。对照品注射用兰索拉唑大鼠静脉给药半数致死量LD50为174.8mgkg。上述结果可见，在右旋兰索拉唑与兰索拉唑的大鼠急性毒性试验中，右旋兰索拉唑的半数致死量LD50大于兰索拉唑，说明右旋兰索拉唑比兰索拉唑的安全窗大，毒副作用小。实施例3注射用右旋兰索拉唑的耐受性耐受性试验是在健康受试者中进行的剂量递增临床耐受性试验，目的是观察正常人在给予注射用右旋兰索拉唑后的耐受性和安全性。受试者：18-45周岁的健康志愿者；药物来源：注射用右旋兰索拉唑，按照实施例1制备；注射用兰索拉唑，购于山东罗欣药业股份有限公司，规格：30mg，批号：513093217；“注射用”代表药物剂型为冻干粉针剂。药物配制：恒速静脉注射给药，持续60min，每天2次。本品在使用时，用0.9％氯化钠注射液100mL稀释。注射时使用孔径为1.2μm的在线滤器过滤。临床观察指标试验期间观察受试者的不良反应发生情况以及一般情况。在给药前及给药后做全面的体格检查和实验室检查，具体检查项目如下：生命体征检查：血压、体温、呼吸、心率；血常规：红细胞RBC、白细胞WBC计数、血红蛋白HGB、血小板PLT；血生化：谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、碱性磷酸酶ALP、γ-谷酰转移酶GGT、乳酸脱氢酶LDH、总胆红素TBIL、总蛋白TP、白蛋白ALB、空腹血糖GLU、尿素Urea、肌酐Cr、钾K、钠Na、氯Cl；尿常规：尿pHPH、尿蛋白PRO、尿糖GLU、尿胆原UBG、尿红细胞RBC、尿白细胞WBC；粪常规：包括粪便情况、隐血试验等；凝血功能：凝血酶原时间PT、部分凝血活酶活化时间APTT、纤维蛋白原FIB；多次给药试验组在给药后第3天、第5天及第7天给药前进行凝血功能检查；心电图：12导联心电图。3.1单次给药耐受性比格犬3个月长期毒性试验注射用右旋兰索拉唑的无明显毒副反应剂量为10mgkg，人体等效剂量为1.78mgkg。设安全系数为10，人体起始剂量为0.178mgkg，按照人体60kg计算，试验的初始剂量为10mg人，拟定90mg人为最大剂量。本次连续给药剂量递增方法起始剂量为10mg天，从低到高分别为10mg、20mg、30mg、60mg以及90mg共5个剂量组。试验从最低剂量组开始，给药后24h采血10mL进行实验室检查，给药后观察72h，确认试验药物安全可耐受后，才可进行下一个剂量组。受试者入组情况见表6。表6单次给药药动学试验受试者入组情况实验结果：本试验共56名受试者完成试验，单次静脉输注注射用右旋兰索拉唑60mg试验组中受试者有1例112于出组体检时出现血白细胞增多。单次静脉输注注射用右旋兰索拉唑90mg试验组中1例受试者于给药后第2天出现头部胀痛，1例受试者于给药第2天出现全身弥漫性米粒大小红色斑丘疹，伴瘙痒。研究表明在10-30mg范围内单次给药是安全的。3.2多次给药耐受性选用的右旋兰索拉唑20mg和30mg共2个给药剂量组，另设阳性对照组注射用兰索拉唑30mg组。表7多次给药耐受性受试者入组及完成人数实验结果：本试验共30名受试者完成试验，多次静脉输注注射用右旋兰索拉唑30mg组1例受试者110在多次给药结束后，出组体检时尿白细胞轻度升高，3例受试者310给药后3、5、7天凝血功能检查中FIB纤维蛋白原低于正常值。30mg消旋注射用兰索拉唑组有1例受试者110给药后3天凝血功能检查中FIB低于正常值。由此可见，多次给药时，注射用右旋兰索拉唑20mg安全性高于30mg注射用右旋兰索拉唑和30mg注射用兰索拉唑。注射用右旋兰索拉唑20mg耐受性和安全性最好。实施例4注射用右旋兰索拉唑治疗消化性溃疡出血试验以注射用兰索拉唑为对照，评价注射用右旋兰索拉唑治疗消化性溃疡出血的有效性与安全性。试验组20mg组：内含有注射用右旋兰索拉唑，20mg瓶，按实施例1方法制备，每天给药2次，连用5天。试验组30mg组：内含有注射用右旋兰索拉唑，30mg瓶，按实施例1方法制备，每天给药2次，连用5天。对照组：内含有注射用兰索拉唑，30mg瓶，购于山东罗欣药业股份有限公司，批号：513093217，每天给药2次，连用5天。受试者：18～65周岁的消化性溃疡所致上消化道出血的患者，入组150人，将患者分为3组，每组病例数50人。主要疗效指标的判定72小时有效止血率：以用药72小时后胃镜结果判断是否有效止血，结果显示，20mg试验组、30mg试验组和对照组病人在72小时有效止血率均达到98％以上。上消化道出血症状和体征：患者出现呕血和或黑便症状，伴或不伴头晕、心悸、面色苍白、心率增快、血压降低等周围循环衰竭征象时，应结合临床和或胃镜结果判断是否为上消化道出血。安全性指标：生命体征、血常规、尿液检查、粪常规+潜血，肝功能、肾功能，12导联心电图，不良事件等。安全性结果显示，除了血生化指标中ALT和AST升高有差异外，体温升高、腹泻等其余不良反应发生率3组结果相当。ALT和AST升高是肝细胞损害的敏感标志，具体发生率见表8。表8试验组和对照组ALT、AST升高发生率结果组别ALT升高发生率AST升高发生率共计试验组20mg右旋兰索拉唑2％2％4％试验组30mg右旋兰索拉唑14％12％26％对照组30mg消旋兰索拉唑6％6％12％表8结果显示，试验组20mg右旋兰索拉唑ALT和AST升高发生率明显低于试验组30mg右旋兰索拉唑和对照组30mg消旋兰索拉唑，20mg右旋兰索拉唑在制备治疗消化性溃疡所致上消化道出血的药物用途时，肝损伤不良反应少。因此，20mg右旋兰索拉唑在达到上市药物30mg消旋兰索拉唑药效的同时，肝毒性降低，安全性高。

权利要求：1.一种右旋兰索拉唑冻干粉针剂，含有右旋兰索拉唑、甘露醇、葡甲胺和氢氧化钠，其特征在于，每瓶冻干粉针剂中右旋兰索拉唑含量为10～20mg。2.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，每瓶冻干粉针剂中右旋兰索拉唑含量为20mg。3.根据权利要求1或2所述的冻干粉针剂，其特征在于，右旋兰索拉唑甘露醇的重量比为3:4。4.根据权利要求1或2所述的冻干粉针剂，其特征在于，右旋兰索拉唑葡甲胺的重量比为3:1。5.一种右旋兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1配液：向注射用水中加入处方量的甘露醇、葡甲胺、右旋兰索拉唑原料和氢氧化钠，搅拌至完全溶解，调节pH至11.8-12.3之间；2过滤：加入0.1％针用活性炭，室温搅拌15min-30min，钛棒粗滤除炭，0.45μm滤膜过滤，0.22μm滤膜精滤；3灌装，置冻干机中冻干；4冷冻干燥：制品预冻至-35℃以下，保持2小时；将导热油的温度升至-15℃，水线消失后保持4小时；导热油温度升至-5℃，保持4小时；0℃，保持4小时；10℃，保持4小时；25℃保持4小时，轧盖，出箱。6.权利要求1-4中任一项所述的冻干粉针剂在制备用于治疗消化性溃疡所致上消化道出血药物中的用途。7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的消化性溃疡为胃溃疡或十二指肠溃疡。8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的冻干粉针剂为静脉注射给药，一天给药2次。9.右旋兰索拉唑在制备用以治疗消化性溃疡所致上消化道出血药物中的应用，其中所述药物中包含20mg右旋兰索拉唑。10.根据权利要求9所述的应用，其中所述的消化性溃疡为胃溃疡或十二指肠溃疡。

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