申请/专利权人：阿尔培斯制药公司

申请日：2017-11-07

公开（公告）日：2022-09-16

公开（公告）号：CN110022868B

主分类号：A61K31/137

分类号：A61K31/137;A61K9/20;A61P3/04

优先权：["20161108 EP 16197747.5"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.09.16#授权;2019.09.13#实质审查的生效;2019.07.16#公开

摘要：本发明公开了一种缓释片剂ERT及其制备方法，该片剂包含芬特明或其药学上可接受的盐、一种或多种蜡和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述赋形剂选自脂肪酸、填充剂、润滑剂等中的一种或多种。

主权项：1.一种缓释片剂，其由芬特明或其药学上可接受的盐、一种或多种蜡和至少一种药学上可接受的赋形剂组成，所述赋形剂选自一种或多种脂肪酸、填充剂和润滑剂；其中：所述蜡选自十六十八醇、巴西棕榈蜡、蜂蜡、小烛树蜡、大豆蜡、棕榈蜡、石蜡和微晶蜡及其混合物；所述脂肪酸选自硬脂酸及其盐、棕榈酸和硬脂精；所述填充剂为多元醇、糊精或其混合物；所述润滑剂选自硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、三硅酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钾、硬脂酸锌、氢化蓖麻油及其混合物；亲水性赋形剂和疏水性赋形剂之间的重量比为3至3.5，其中，所述亲水性赋形剂为糊精、多元醇或其混合物，所述疏水性赋形剂为蜡、脂肪酸和润滑剂。

全文数据：含减肥药的缓释片剂技术领域本发明涉及到一种缓释片剂ERT及其制备方法，所述缓释片剂包含芬特明phentermine或其药学上可接受的盐、一种或多种蜡以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述赋形剂选自脂肪酸、填充剂和润滑剂等中的一种或多种。背景技术超重在人群中的普遍性已经到达了令人警示的程度，此外，在过去的三十年中，超重儿童和青少年的比例是原来的三倍。肥胖是由卡路里正平衡引起的。包括通过锻炼逐步提高能量消耗和适当的节食来降低卡路里摄入的综合行为，是更有效的对待肥胖的方法。然而，这个方法的成功率相对来说较低。因此，包括手术和或药物治疗在内的替代方式被开发出来，用于努力提高实现和保持减重的可能性。特别的药物疗法与行为疗法的结合，可以在临床上给超重人群带来显著的体重降低。美国FDA批准的部分减肥药物有：芬特明、西布曲明、奥利司他、二乙胺苯酮和氯卡色林。利拉鲁肽也被批准用于超重的治疗。其中，芬特明更常用，因为它在促进减肥和保持健康体重时是最有效且安全的，尤其是当辅以饮食和锻炼建议时。芬特明是一种拟交感神经胺，在1959年首次获得美国FDA的批准，作为短期外源性肥胖治疗的食欲抑制剂，用于初始体重指数≥30kgm2，或在存在其他风险因素的情况下例如：高血压、糖尿病和高血脂症时初始体重指数≥27kgm2的患者。盐酸芬特明α,α-二甲基苯乙胺盐酸盐在七十年代初期的美国上市，目前以片剂、薄膜包衣片剂和胶囊等多种剂型出售。WO2006104397公开了一种控释组合片剂，其通过碾压和直接压片方法制备，包括例如铜螯合剂的铜拮抗剂、一种或多种食欲抑制剂如马来酸芬特明。然而，在这种剂型中，总重的将近70％为铜拮抗剂，而留给食欲抑制剂和合适赋形剂的制剂空间很小。此外，当涉及到脂质赋形剂时，采用的制造方法并不完全适合。可以控制全天食欲的含有芬特明的胶囊型缓释剂在一些国家如澳大利亚、新西兰和南非以的商品名上市。的成分为包含在硬明胶胶囊中的颗粒形式。包括一种离子交换树脂，其在特定条件下与芬特明碱反应。中的离子交换树脂十分稳定，高度不溶，在与胃肠液中存在的阳离子氢、钾、钠等反应之前没有药理作用。特别地，在施用以后并且在胃肠道离子存在的情况下，中包含的树脂与芬特明交换钠离子从而释放出有效成分。然而，本领域已知的包含芬特明的缓释胶囊，如具有一些缺点。事实上，中的离子交换树脂和芬特明的反应受胃肠液中的离子强度影响。因此，不同的病人间、同一个病人的不同时间，中的芬特明的释放和溶解会有所不同。这种可变性极大地影响药物的生物利用度和功效。此外，由于是硬明胶胶囊的形式，所述胶囊不能分开，所以不适合作剂量调整。市售的芬特明片剂是被生产为立刻或短期内释放芬特明的。然而，需要一种包含芬特明或其药学上可接受的盐的有效的缓释剂，其确保持续地和可再现地释放与溶解芬特明或其盐，并且甚至可以一天只施用一次。本发明提供了一种缓释片剂，其解决了含有本领域已知的减肥药物，特别是芬特明或其盐的缓释剂的缺点或不足。这种包含芬特明或其药物上可接受的盐的缓释片剂适合用于长期施用，确保了芬特明持续地和可再现地释放和溶解及其最佳功效，并使药物在患者中的功效差异和变异性最小化。发明内容一方面，本发明涉及一种缓释片剂，其包含可用于人体特别是儿童和青少年体重控制的芬特明或其药物上可接受的盐、一种或多种蜡和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自脂肪酸、填充剂和润滑剂中的一种或多种。在进一步优选实施方案中，本发明涉及包含盐酸芬特明缓释片剂、一种或多种蜡和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自脂肪酸、填充剂和润滑剂中的一种或多种。另一方面，本发明涉及到能在体内或体外释放芬特明或其药学上可接受的盐超过7小时的缓释片剂。具体实施方式本发明的第一个目的是一种缓释片剂ERT，其含有芬特明或其药物上可接受的盐、一种或多种蜡和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自脂肪酸、填充剂和润滑剂中的一种或多种。本发明的一种优选缓释片剂包含盐酸芬特明。通常，本发明中缓释片剂所用的蜡选自于十八十六醇、巴西棕榈蜡、蜂蜡、小烛树蜡、大豆蜡、棕榈蜡、石蜡和微晶蜡或其混合物。优选地，所述蜡为十六十八醇。用于本发明中缓释片剂的脂肪酸选自硬脂酸及其盐、棕榈酸和硬脂精。优选地，所述脂肪酸是硬脂酸。本发明中的填充剂可为多元醇、糊精或其混合物。通常地，所述多元醇选自甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇或其混合物。优选地，所述多元醇是山梨糖醇。通常地，所述糊精选自麦芽糖糊精、淀粉糊精、红糊精、消色糊精、环糊精。优选地，所述糊精是麦芽糖糊精。通常地，本发明的润滑剂选自硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、三硅酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钾、硬脂酸锌、氢化蓖麻油及其混合物。优选润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸或氢化蓖麻油、更优选硬脂酸镁。一个优选实施例中，本发明的缓释片剂中的芬特明或其药学上可接受的盐的存在量为片剂总重量的约1％至约15％。此外，所述填充剂的量为片剂总重量的约60％至约90％，优选为片剂总重量的约65％至约82％。此外，本发明片剂中的蜡、脂肪酸和润滑剂的总量为片剂总重量的约9％至约39％，优选为片剂总重量的约15％至约30％。优选地，本发明的缓释片剂中的润滑剂的重量为片剂总重量的约0.1％至约3％，更优选为总重量的约0.5％至约1.5％。本发明中，糊精、多元醇或其混合物定义为亲水性赋形剂，而蜡、脂肪酸和润滑剂定义为疏水性赋形剂。优选的实施例中，亲水性赋形剂糊精、多元醇或其混合物与疏水性赋形剂蜡、脂肪酸和润滑剂之间的重量比为3至3.5。优选地，糊精多元醇的重量比为0.5至1.5。优选地，蜡脂肪酸和润滑剂的重量比为0.5至1.5。此外，脂肪酸润滑剂的重量比通常为15:1至8:1，优选为约10:1。根据优选实施例，根据本发明的缓释片剂包含盐酸芬特明、十六十八醇、硬脂酸、山梨糖醇、麦芽糖糊精和硬脂酸镁。除非另有说明，当提及“芬特明”、“芬特明或其药学上可接受的盐”或“盐酸芬特明”时，给定的剂量是由游离碱的重量决定的。优选地，本发明的缓释片剂包含芬特明或其药学上可接受的盐，其量为每剂型2.5mg至40mg，更优选15mg至40mg。在一个优选方案中，本发明的缓释片剂包含盐酸芬特明，其量为每剂量形式2.5mg至40mg，更优选每剂量形式15mg至40mg。甚至更优选地，本发明的缓释片剂包含盐酸芬特明为每剂量15mg、30mg或40mg。本发明中的缓释片剂还可包括选自阿斯巴甜、糖精、三氯蔗糖或甜叶菊衍生物或其混合物的甜味剂。根本发明中的缓释片剂还可包括调味剂，通常为合成或天然调味剂，例如肉桂、薄荷、丁香、茴香、桉树、百里香、雪松、洋甘菊油，水果香精如苹果、桃、草莓、覆盆子、橙、杏、樱桃、李子、菠萝或其混合物。一个特别优选的本发明的实施例的缓释片剂包含：优选地，缓释片剂包括：其中糊精多元醇之间的重量比为0.5-1.5，蜡脂肪酸和润滑剂的重量比为0.5-1.5，脂肪酸润滑剂的重量比为15:1-8:1，优选约10:1。更优选地，缓释片剂包括：其中糊精多元醇之间的重量比为0.5-1.5，蜡脂肪酸和润滑剂的重量比为0.5-1.5，脂肪酸润滑剂的重量比为15:1-8:1，优选约10:1。优选地，缓释片剂包括：其中糊精多元醇之间的重量比为0.5-1.5，蜡脂肪酸和润滑剂的重量比为0.5-1.5，脂肪酸润滑剂的重量比为15:1-8:1，优选约10:1。更优选地，缓释片剂包括：其中糊精多元醇之间的重量比为0.5-1.5，蜡脂肪酸和润滑剂的重量比为0.5-1.5，脂肪酸润滑剂的重量比为15：1-8：1，优选约10：1。具体地，本发明中缓释剂可以含有下列组分之一：或者或者或者或者本发明中的缓释片剂可以涂覆、着色、刻印和或压花，以符合法规要求和患者的依从性。特别的，本片剂可以涂覆以彩色薄膜以便于识别。因此，本发明中的缓释片剂可以任选地包含一种或多种药学上可接受的着色剂，优选为片剂总重量的约0.01％-0.5％。在优选实施例中，本发明的缓释片剂被刻印并着色成了绿色、红棕色或橙色。更优选地，本发明的胶囊形状的缓释片剂被刻印和着色，并且可以沿着断裂线分为两半，并且用识别码压花。在此情况下，本发明的缓释片剂可以被PVCPVDC或者ALUALU的泡罩包装，每个泡罩包装包含10个片剂。在此情况下，本发明的缓释片剂也可以被包装在瓶子中，例如高密度聚乙烯HDPE瓶，其具有儿童安全盖CRC或者显窃启密封。本发明中的缓释片剂可通过本领域已知工艺制备。特别地，本发明的缓释片剂可被熔炼工艺制备，例如筛分、熔融制粒、混合和压片。在一个优选案例中，本发明的缓释片剂制备过程公开如下：该制备过程步骤包括：a在不使用水或其他溶剂的情况下，将温度升高至约35℃-65℃，将含有芬特明或其盐、填充剂、脂肪酸和蜡的混合物制粒。b将均质混合物压制成片剂。芬特明的盐指的是药学上可接受的盐，优选为盐酸盐。填充剂、脂肪酸和蜡都依上述定义。“不使用水或其他溶剂”指的是该方法没有使用任何有机或无机溶剂。可选地，在步骤a将混合物制粒之前，可以使用高剪切搅拌器盛放有效成分和赋形剂。可选地，在步骤a将混合物制粒之后，可以将颗粒过筛，特别是使用1mm净光网筛，并与前述润滑剂在料箱混合器中混合。通过步骤b得到的片剂通常含有每片剂15mg、30mg或40mg的芬特明或其药学上可接受的盐。本发明可获得的片剂，特别地为缓释片剂，其中的芬特明或其盐为均匀分布的。应当注意的是，本发明的缓释片剂具有的有利的并令人惊讶的发现为，本发明片剂中含有的芬特明或其盐的释放和溶解为持续且可再现的，并且它完全不受PH的影响。在下文提出的实施例5中，本发明的缓释片剂在体内或体外均不受溶解介质的PH影响。此外，本发明中的缓释片剂包含的芬特明及其药学上可接受的盐的释放时间超过7小时。综上所述，与本领域已知的芬特明或其药学上可接受的盐的缓释片剂相比，本发明的缓释片剂确保了芬特明及其药学上可接受的盐的最佳功效，最小化了患者中活性成分吸收的不确定性，从而实现了规律的并可再现的生物利用性。此外，本发明中的缓释片剂是稳定的，因其只需用一些水吞服而易于施用。因此，本发明的另一个目的为上述公开的缓释片剂，其可释放出芬特明或其药学上可接受的盐，而与PH值和溶解介质无关。因其只需每天施用一次，不需要重复用药，本发明的缓释片剂的该有利特质使它尤其符合超重患者，特别是儿童和青少年的需要。因此，本发明的另一目的为用于治疗超重或者肥胖人群，优选用于儿童与青少年的如上公开的缓释片剂。即使本发明是参照一种特定的包含芬特明或其药学上可接受盐的药物制剂公开的，本领域的技术人员可以改变本发明中的特定包括芬特明或其盐的制药配方以让它适应于类似的减肥药。因此，仅有减肥药不同的类似本发明的药用混合物，也应当被考虑在本发明的保护范围中。以下非限制性实施例很好地阐明了本发明。实施例1：包含盐酸芬特明的缓释片剂的制备。盐酸芬特明来自Siegfried，NJ-US、麦芽糖糊精来自Cargill、山梨糖醇来自Roquette、十六十八醇来自BTCEurope和硬脂酸来自StearinerieDubois，经筛分后装入型号为Henschel-Krupp的高份额混合造粒机。将硬脂酸镁来自Faci-Genoa，Italy加入到外相中，并将混合物用立方拌合机以20rpm混合10分钟。然后将搅拌过后的混合物用RonchiAR9018冲床压片机制成胶囊形的刻印片剂，其具有下列成分：此片剂可用ColorconUK的Opadry薄膜涂覆为绿色。然后片剂被包装在由PVCPVDC聚合物和铝制背箔的泡罩包装中。实施例2：依照实施例1中描述的方法，制备如下成分的胶囊刻印缓释片剂：此片剂可用ColorconUK的Opadry薄膜涂覆为棕红色。然后片剂被包装在由PVCPVDC聚合物和铝制背箔的泡罩包装中。实施例3：依照实施例1中描述的方法，制备如下成分的胶囊刻印缓释片剂：此片剂可用ColorconUK的Opadry薄膜涂覆为橙色。然后片剂被包装在由PVCPVDC聚合物和铝制背箔的泡罩包装中。实施例4：含有盐酸芬特明的缓释片剂的物理化学特性的测定。根据实施例1制备的含有不同规格盐酸芬特明的片剂，其分析结果如下：剂型规格mg片40mg剂型规格mg片30mg剂型规格mg片15mg实施例5：根据实施例3制备的盐酸芬特明在不同介质下的溶解曲线如下。下表为芬特明独立于PH的实质独立溶解曲线时间pH1.2pH4.5pH6.81小时40％30％32％3.5小时72％54％60％7小时93％73％80％

权利要求：1.一种缓释片剂，其包含芬特明或其药学上可接受的盐、一种或多种蜡和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自一种或多种脂肪酸、填充剂和润滑剂。2.根据权利要求1所述的缓释片剂，其中所述蜡选自十六十八醇、巴西棕榈蜡、蜂蜡、小烛树蜡、大豆蜡、棕榈蜡、石蜡和微晶蜡及其混合物；所述脂肪酸选自硬脂酸及其盐、棕榈酸和硬脂精；所述填充剂为多元醇、糊精或其混合物；所述润滑剂选自硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、三硅酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钾、硬脂酸锌、氢化蓖麻油及其混合物。3.根据权利要求1或2所述的缓释片剂，其中所述芬特明或其药学上可以接受的盐的含量为片剂总重量的1％-15％。4.根据权利要求1-3所述的缓释片剂，其中所述填充剂的含量为片剂总重量的60％-90％，优选为片剂总重量的65％-82％。5.根据权利要求1-4所述的缓释片剂，其中所述蜡、脂肪酸和润滑剂的总重量为所述片剂总重量的9％-39％；优选地，为所述片剂总重量的15％-30％。6.根据权利要求1-5所述的缓释片剂，其中所述润滑剂的重量为所述片剂总重的0.1％-3％，优选为所述片剂总重量的0.5％-1.5％。7.根据权利要求2所述的缓释片剂，其中所述亲水性赋形剂糊精，多元醇或其混合物和疏水性赋形剂蜡，脂肪酸和润滑剂之间的重量比为3至3.5。8.根据权利要求7所述的缓释片剂，其中糊精多元醇的重量比为0.5至1.5。9.根据权利要求7或8所述的缓释片剂，其中蜡脂肪酸和润滑油的重量比为0.5至1.5。10.一种如权利要求7-9所述的缓释片剂，其中脂肪酸润滑油的重量比通常为15:1至8:1；优选为10:1。11.根据权利要求1-10所述的缓释片剂，其包含盐酸芬特明、十六十八醇、硬脂酸、山梨糖醇、麦芽糖糊精和硬脂酸镁。12.根据权利要求1-11所述的缓释片剂，其包含：其中糊精多元醇的重量比为0.5至1.5，蜡脂肪酸和润滑剂的质量比为0.5至1.5，脂肪酸润滑剂的质量比为15:1至8:1，优选为10:1。13.根据权利要求12所述的缓释片剂，其包含：其中糊精多元醇的重量比为0.5-1.5，蜡脂肪酸和润滑剂的质量比为0.5-1.5，脂肪酸润滑剂的质量比为15:1至8:1，优选为10:1。14.根据权利要求13所述的缓释片剂，其包含：其中糊精多元醇的重量比为0.5-1.5，蜡脂肪酸和润滑剂的质量比为0.5-1.5，脂肪酸润滑剂的质量比为15:1至8:1，优选为10:1。15.根据权利要求12所述的缓释片剂，其包含：其中糊精多元醇的重量比为0.5-1.5，蜡脂肪酸和润滑剂的质量比为0.5-1.5，脂肪酸润滑剂的质量比为15:1至8:1，优选为10:1。16.根据权利要求15所述的缓释片剂，其包含：其中糊精多元醇的重量比为0.5-1.5，蜡脂肪酸和润滑剂的质量比为0.5-1.5，脂肪酸润滑剂的质量比为15:1至8:1，优选为10:1。17.一种制备如权利要求1-16任一项所述的缓释片剂的办法，其步骤为：A在不使用水或其他溶剂的情况下，升高温度至35℃-65℃，将芬特明或其盐、脂肪酸和蜡的混合物制粒；B将均质混合物压制成片剂。

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