申请/专利权人：上海景晗生物科技有限公司

申请日：2019-08-06

公开（公告）日：2022-09-20

公开（公告）号：CN110330564B

主分类号：C07K14/81

分类号：C07K14/81;C12N15/12;C12N15/70;A61K38/57;A61P19/02;A61P29/00

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.09.20#授权;2019.11.08#实质审查的生效;2019.10.15#公开

摘要：本发明公开了一种丝氨酸蛋白酶抑制剂及其最小功能片段和免疫抑制作用，来源于长角血蜱中的丝氨酸蛋白酶抑制剂SA，其对组织蛋白酶B、组织蛋白酶G、木瓜蛋白酶和凝血X因子具有活性抑制作用，确定了其具有免疫抑制活性的最小功能片段SA‑RCL，其对组织蛋白酶G有抑制活性，验证了SA以及SA‑CRL对免疫细胞的免疫抑制作用，并在小鼠关节炎模型中的治疗作用。通过上述方式，本发明SA制备成本低，小功能片段SA‑RCL分子量小，性质稳定，吸收容易，免疫原性差，不易被宿主中和降解，SA及SA‑RCL可用于抗蜱传疾病疫苗的开发及抗炎症性疾病的治疗中。

主权项：1.一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA的cDNA序列为：CTTGGGGAAAGCGCGACGCTCAAGTCACCCACTCGTCCAGTGAGTGCAAGAGGTCAAGTTTACTCGACTTGGCAACCGTCACGGTCAGCCTCGGCAGATTGAAGAGCGATTTCGCGGCGTCAAGGAGGGCCACACCAGTGCGAAGGCGTGATGAAGTTGGTGACAGCGCTGGGCGCCATTCTGGCGGTGGGATGTTTCCGCTCCTCCTTGGGCCTCACGGACAAGGAAGCGAAGCTCATCGCGGCGAACAACGACTTCGCCGTGAGGCTCCTAAAGGTGCTTCCCAGCCGGCTGGACGAGAACGTGTTCTTCTCGCCCTACAGTCTCTCTGTCGCGCTTGGCATGGCTTACGCCGGCGCCCGCGGGGAAACTCTGCAGCAGTTGTCCGAAGGGCTCGGCTATCAGGCTGCTGGACTCGCCCCCACCGACGTCCACGATGCATTCGCCGTCCAGAACAGCCGGCTGCAGTCCCAAGCGTCCCGTTCGGGCCTGGAGGTCGCCAACAGCGCAGCGGTTCAGGAAGGTTTCGACGTTCTCGACACCTACTACGCTGTCCTGAACCACACCTTCAACGCACACGTGTTCTCGGTGGACTTCGAAAACGCTGCCCAGCAGGCCGTGGACACGATCAACGCGTGGGTCAAGCAGGCGACGCACGGCAAGATCGACGAGCTGTTCGCAGAGCCGCTGGACACCAGCACCCGACTGGTCCTGACCAATGGCATCGTCTTCAAGGGGCTCTGGGCGCGCCAGTTCCGACCTGAGCTGACGCAAAAGCGGCCCTTCTACAACGTTGGCACGCAGCCCACCCAGGTGGACATGATGTTCCAGCAACTCCAGGCCAACCGCGCCTTCTCGGAAGAGCTGCAGGCGAGCGTCTTGGAACTGCCATACCGCGAAGGCGACTACAGCATGTTAATCGTGCTGCCGACGGAGAGGGACGGCGTGGAAGCCCTCAAGCAGGTCCTCACCATCGGCAAGATCGAAGCGGCCGTCGCGTCGCTGAGGAACCTCACTGCAGCCGTGTCCCTACCCAAGTTCCAGCTGGACAAGCTGTACCAGCTGAAAGACACGCTGAGGGGTCTGGGCCTGGAGAAGATGTTCAGCGACGGCGCAGACTTGTCGGGCATCACGGGGAGCCGCAACCTGGTCGTGTCCGACGTCGTCCAGCGGGCAGTGGTCAAGGTGGACGAAGAAGGCACTGAGGCTGCCGCTGCGACCAGCGTCGTCGCCGTCAACCGCATCGGAAGCGAGCCGTTCCGCTTCACCGCCGACCACCCGTTCCTCTTCTTCATCCGCAACACGCTCACACATGAGATCTTCTTCGCCGGGCAGCTCAACAGGCTCTGAACGGAGGGCCGCACTTTTTACAGTCGGGGATTCGGAAAAGGCTCAGCCTTTCTTCCAATTTCTTCGAACCTCATTTTCATCGA。

全文数据：丝氨酸蛋白酶抑制剂及其最小功能片段和免疫抑制作用技术领域本发明涉及生物医药应用技术领域，特别是涉及一种丝氨酸蛋白酶抑制剂及其最小功能片段和免疫抑制作用。背景技术蜱是一种吸血节肢动物，寄生于人畜体表，是多种人畜共患传染病的重要传播媒介，可引发巨大的经济损失。蜱在吸血的过程中通过唾液将其所携带的病原微生物传播到人体内。大部分蜱传疾病是自然疫源性疾病，彻底消除很困难，且蜱传病的分布、自然疫源地和流行规律等尚不清楚。目前防治蜱的最主要的办法是利用化学杀虫剂，由于杀虫剂的长期使用使蜱产生抗药性，缺乏安全高效的驱杀药物。同时国内外有关抗蜱疫苗正在研究中，缺乏有效的蜱及蜱传病的疫苗。因此，新的蜱虫抗原候选的开发成为抗蜱疫苗的迫切需求，同时为防范虫媒传染病提供新的靶点。丝氨酸蛋白酶抑制剂Serpin广泛存在于多种生物物种中，是一类丝氨酸蛋白酶活性调节剂，能调节生物体内许多重要的生命过程，如炎症反应、血液凝固、补体激活、免疫调节以及肿瘤抑制等。因此，HlSerpin-a以下简称SA及其最小功能片段SA-RCL可作为优良的疫苗候选，以消除蜱虫唾液中的免疫抑制性，并且为抗蜱疫苗的研发，保护动物及人体对抗蜱虫的叮咬和病原体的传播提供新思路，同时也为今后开发新型免疫抑制药物提供依据。发明内容本发明主要解决的技术问题是提供一种丝氨酸蛋白酶抑制剂及其最小功能片段和免疫抑制作用，来源于长角血蜱中的丝氨酸蛋白酶抑制剂SA，其对组织蛋白酶B、组织蛋白酶G、木瓜蛋白酶和凝血X因子具有活性抑制作用，确定了其具有免疫抑制活性的最小功能片段SA-RCL，其对组织蛋白酶G有抑制活性，验证了SA以及SA-RCL对免疫细胞的免疫抑制作用，并在小鼠关节炎模型中的治疗作用。为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种丝氨酸蛋白酶抑制剂SA，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA的cDNA序列为：CTTGGGGAAAGCGCGACGCTCAAGTCACCCACTCGTCCAGTGAGTGCAAGAGGTCAAGTTTACTCGACTTGGCAACCGTCACGGTCAGCCTCGGCAGATTGAAGAGCGATTTCGCGGCGTCAAGGAGGGCCACACCAGTGCGAAGGCGTGATGAAGTTGGTGACAGCGCTGGGCGCCATTCTGGCGGTGGGATGTTTCCGCTCCTCCTTGGGCCTCACGGACAAGGAAGCGAAGCTCATCGCGGCGAACAACGACTTCGCCGTGAGGCTCCTAAAGGTGCTTCCCAGCCGGCTGGACGAGAACGTGTTCTTCTCGCCCTACAGTCTCTCTGTCGCGCTTGGCATGGCTTACGCCGGCGCCCGCGGGGAAACTCTGCAGCAGTTGTCCGAAGGGCTCGGCTATCAGGCTGCTGGACTCGCCCCCACCGACGTCCACGATGCATTCGCCGTCCAGAACAGCCGGCTGCAGTCCCAAGCGTCCCGTTCGGGCCTGGAGGTCGCCAACAGCGCAGCGGTTCAGGAAGGTTTCGACGTTCTCGACACCTACTACGCTGTCCTGAACCACACCTTCAACGCACACGTGTTCTCGGTGGACTTCGAAAACGCTGCCCAGCAGGCCGTGGACACGATCAACGCGTGGGTCAAGCAGGCGACGCACGGCAAGATCGACGAGCTGTTCGCAGAGCCGCTGGACACCAGCACCCGACTGGTCCTGACCAATGGCATCGTCTTCAAGGGGCTCTGGGCGCGCCAGTTCCGACCTGAGCTGACGCAAAAGCGGCCCTTCTACAACGTTGGCACGCAGCCCACCCAGGTGGACATGATGTTCCAGCAACTCCAGGCCAACCGCGCCTTCTCGGAAGAGCTGCAGGCGAGCGTCTTGGAACTGCCATACCGCGAAGGCGACTACAGCATGTTAATCGTGCTGCCGACGGAGAGGGACGGCGTGGAAGCCCTCAAGCAGGTCCTCACCATCGGCAAGATCGAAGCGGCCGTCGCGTCGCTGAGGAACCTCACTGCAGCCGTGTCCCTACCCAAGTTCCAGCTGGACAAGCTGTACCAGCTGAAAGACACGCTGAGGGGTCTGGGCCTGGAGAAGATGTTCAGCGACGGCGCAGACTTGTCGGGCATCACGGGGAGCCGCAACCTGGTCGTGTCCGACGTCGTCCAGCGGGCAGTGGTCAAGGTGGACGAAGAAGGCACTGAGGCTGCCGCTGCGACCAGCGTCGTCGCCGTCAACCGCATCGGAAGCGAGCCGTTCCGCTTCACCGCCGACCACCCGTTCCTCTTCTTCATCCGCAACACGCTCACACATGAGATCTTCTTCGCCGGGCAGCTCAACAGGCTCTGAACGGAGGGCCGCACTTTTTACAGTCGGGGATTCGGAAAAGGCTCAGCCTTTCTTCCAATTTCTTCGAACCTCATTTTCATCGA。在本发明一个较佳实施例中，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA来源于长角血蜱中。在本发明一个较佳实施例中，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA的蛋白表达过程为：1克隆丝氨酸蛋白酶抑制剂SA基因到原核表达载体pGEX-6P-2中；2大肠杆菌重组表达丝氨酸蛋白酶抑制剂SA；3柱层析的方法纯化重组的丝氨酸蛋白酶抑制剂SA蛋白。在本发明一个较佳实施例中，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA的蛋白表达过程为：1提取长角血蜱RNA，制备cDNA，从cDNA文库中扩增出目的基因的蛋白编码区片段，将目的基因的编码区双酶切后连接到大肠杆菌表达载体pGEX-6P-2中；2将构建好的重组pGEX-6P-2目的基因表达质粒转化至大肠杆菌BL21菌株中，用IPTG诱导表达重组目的蛋白；3用GST介质纯化重组目的蛋白，用特异性蛋白酶在柱上酶切的方法，去除GST标签。在本发明一个较佳实施例中，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA对组织蛋白酶B、组织蛋白酶G、木瓜蛋白酶和凝血X因子具有活性抑制作用。在本发明一个较佳实施例中，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA对细菌内毒素脂多糖LPS刺激的BMDMs或BMDCs分泌炎症因子的影响作用。在本发明一个较佳实施例中，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA在制备治疗类风湿性关节炎疾病的药物中的应用。在本发明一个较佳实施例中，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA的最小功能片段SA-RCLSA-ReactionCenterLoop：SA反应中心环的序列为：GTEAAAATSVVAVNRIGSEP；在最小功能片段SA-RCL序列的前面添加一段细胞穿膜肽-HIV-TAT：GRKKRRQRRRPPQ，合成的最小功能片段完整序列为：GRKKRRQRRRPPQGTEAAAATSVVAVNRIGSEP。在本发明一个较佳实施例中，所述最小功能片段SA-RCL对组织蛋白酶G具有活性抑制作用。在本发明一个较佳实施例中，所述最小功能片段SA-RCL对细菌内毒素脂多糖LPS刺激的BMDMs分泌炎症因子的影响作用。在本发明一个较佳实施例中，所述最小功能片段SA-RCL在制备治疗类风湿性关节炎疾病的药物中的应用。本发明的有益效果是：本发明的丝氨酸蛋白酶抑制剂及其最小功能片段和免疫抑制，丝氨酸蛋白酶抑制SA原核表达的蛋白即生物学活性，制备成本低，小功能片段SA-RCL分子量小，性质稳定，吸收容易，免疫原性差，不易被宿主中和降解，因蜱蛋白酶抑制剂对树突状细胞DC和巨噬细胞有免疫抑制和免疫调节作用并可以缓解关节炎症状，SA及SA-RCL可用于抗蜱传疾病疫苗的开发及抗炎症性疾病的治疗中。附图说明为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图，其中：图1是本发明丝氨酸蛋白酶抑制剂SA的序列图；图2是本发明丝氨酸蛋白酶抑制剂SA的信号肽预测图；图3是本发明丝氨酸蛋白酶抑制剂SA的表达与纯化图；图4是本发明丝氨酸蛋白酶抑制剂SA不同剂量时对CathepsinG的抑制活性图，其中***p上海景晗生物科技有限公司丝氨酸蛋白酶抑制剂及其最小功能片段和免疫抑制作用5SIPOSequenceListing1.011433DNA长角血蜱Haemaphysalislongicornis1cttggggaaagcgcgacgctcaagtcacccactcgtccagtgagtgcaagaggtcaagtt60tactcgacttggcaaccgtcacggtcagcctcggcagattgaagagcgatttcgcggcgt120caaggagggccacaccagtgcgaaggcgtgatgaagttggtgacagcgctgggcgccatt180ctggcggtgggatgtttccgctcctccttgggcctcacggacaaggaagcgaagctcatc240gcggcgaacaacgacttcgccgtgaggctcctaaaggtgcttcccagccggctggacgag300aacgtgttcttctcgccctacagtctctctgtcgcgcttggcatggcttacgccggcgcc360cgcggggaaactctgcagcagttgtccgaagggctcggctatcaggctgctggactcgcc420cccaccgacgtccacgatgcattcgccgtccagaacagccggctgcagtcccaagcgtcc480cgttcgggcctggaggtcgccaacagcgcagcggttcaggaaggtttcgacgttctcgac540acctactacgctgtcctgaaccacaccttcaacgcacacgtgttctcggtggacttcgaa600aacgctgcccagcaggccgtggacacgatcaacgcgtgggtcaagcaggcgacgcacggc660aagatcgacgagctgttcgcagagccgctggacaccagcacccgactggtcctgaccaat720ggcatcgtcttcaaggggctctgggcgcgccagttccgacctgagctgacgcaaaagcgg780cccttctacaacgttggcacgcagcccacccaggtggacatgatgttccagcaactccag840gccaaccgcgccttctcggaagagctgcaggcgagcgtcttggaactgccataccgcgaa900ggcgactacagcatgttaatcgtgctgccgacggagagggacggcgtggaagccctcaag960caggtcctcaccatcggcaagatcgaagcggccgtcgcgtcgctgaggaacctcactgca1020gccgtgtccctacccaagttccagctggacaagctgtaccagctgaaagacacgctgagg1080ggtctgggcctggagaagatgttcagcgacggcgcagacttgtcgggcatcacggggagc1140cgcaacctggtcgtgtccgacgtcgtccagcgggcagtggtcaaggtggacgaagaaggc1200actgaggctgccgctgcgaccagcgtcgtcgccgtcaaccgcatcggaagcgagccgttc1260cgcttcaccgccgaccacccgttcctcttcttcatccgcaacacgctcacacatgagatc1320ttcttcgccgggcagctcaacaggctctgaacggagggccgcactttttacagtcgggga1380ttcggaaaaggctcagcctttcttccaatttcttcgaacctcattttcatcga14332399PRT长角血蜱Haemaphysalislongicornis2MetLysLeuValThrAlaLeuGlyAlaIleLeuAlaValGlyCysPhe151015ArgSerSerLeuGlyLeuThrAspLysGluAlaLysLeuIleAlaAla202530AsnAsnAspPheAlaValArgLeuLeuLysValLeuProSerArgLeu354045AspGluAsnValPhePheSerProTyrSerLeuSerValAlaLeuGly505560MetAlaTyrAlaGlyAlaArgGlyGluThrLeuGlnGlnLeuSerGlu65707580GlyLeuGlyTyrGlnAlaAlaGlyLeuAlaProThrAspValHisAsp859095AlaPheAlaValGlnAsnSerArgLeuGlnSerGlnAlaSerArgSer100105110GlyLeuGluValAlaAsnSerAlaAlaValGlnGluGlyPheAspVal115120125LeuAspThrTyrTyrAlaValLeuAsnHisThrPheAsnAlaHisVal130135140PheSerValAspPheGluAsnAlaAlaGlnGlnAlaValAspThrIle145150155160AsnAlaTrpValLysGlnAlaThrHisGlyLysIleAspGluLeuPhe165170175AlaGluProLeuAspThrSerThrArgLeuValLeuThrAsnGlyIle180185190ValPheLysGlyLeuTrpAlaArgGlnPheArgProGluLeuThrGln195200205LysArgProPheTyrAsnValGlyThrGlnProThrGlnValAspMet210215220MetPheGlnGlnLeuGlnAlaAsnArgAlaPheSerGluGluLeuGln225230235240AlaSerValLeuGluLeuProTyrArgGluGlyAspTyrSerMetLeu245250255IleValLeuProThrGluArgAspGlyValGluAlaLeuLysGlnVal260265270LeuThrIleGlyLysIleGluAlaAlaValAlaSerLeuArgAsnLeu275280285ThrAlaAlaValSerLeuProLysPheGlnLeuAspLysLeuTyrGln290295300LeuLysAspThrLeuArgGlyLeuGlyLeuGluLysMetPheSerAsp305310315320GlyAlaAspLeuSerGlyIleThrGlySerArgAsnLeuValValSer325330335AspValValGlnArgAlaValValLysValAspGluGluGlyThrGlu340345350AlaAlaAlaAlaThrSerValValAlaValAsnArgIleGlySerGlu355360365ProPheArgPheThrAlaAspHisProPheLeuPhePheIleArgAsn370375380ThrLeuThrHisGluIlePhePheAlaGlyGlnLeuAsnArgLeu385390395320PRT长角血蜱Haemaphysalislongicornis3GlyThrGluAlaAlaAlaAlaThrSerValValAlaValAsnArgIle151015GlySerGluPro20413PRT人工序列ArtificialSequence4GlyArgLysLysArgArgGlnArgArgArgProProGln1510533PRT人工序列ArtificialSequence5GlyArgLysLysArgArgGlnArgArgArgProProGlnGlyThrGlu151015AlaAlaAlaAlaThrSerValValAlaValAsnArgIleGlySerGlu202530Pro

权利要求：1.一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA的cDNA序列为：CTTGGGGAAAGCGCGACGCTCAAGTCACCCACTCGTCCAGTGAGTGCAAGAGGTCAAGTTTACTCGACTTGGCAACCGTCACGGTCAGCCTCGGCAGATTGAAGAGCGATTTCGCGGCGTCAAGGAGGGCCACACCAGTGCGAAGGCGTGATGAAGTTGGTGACAGCGCTGGGCGCCATTCTGGCGGTGGGATGTTTCCGCTCCTCCTTGGGCCTCACGGACAAGGAAGCGAAGCTCATCGCGGCGAACAACGACTTCGCCGTGAGGCTCCTAAAGGTGCTTCCCAGCCGGCTGGACGAGAACGTGTTCTTCTCGCCCTACAGTCTCTCTGTCGCGCTTGGCATGGCTTACGCCGGCGCCCGCGGGGAAACTCTGCAGCAGTTGTCCGAAGGGCTCGGCTATCAGGCTGCTGGACTCGCCCCCACCGACGTCCACGATGCATTCGCCGTCCAGAACAGCCGGCTGCAGTCCCAAGCGTCCCGTTCGGGCCTGGAGGTCGCCAACAGCGCAGCGGTTCAGGAAGGTTTCGACGTTCTCGACACCTACTACGCTGTCCTGAACCACACCTTCAACGCACACGTGTTCTCGGTGGACTTCGAAAACGCTGCCCAGCAGGCCGTGGACACGATCAACGCGTGGGTCAAGCAGGCGACGCACGGCAAGATCGACGAGCTGTTCGCAGAGCCGCTGGACACCAGCACCCGACTGGTCCTGACCAATGGCATCGTCTTCAAGGGGCTCTGGGCGCGCCAGTTCCGACCTGAGCTGACGCAAAAGCGGCCCTTCTACAACGTTGGCACGCAGCCCACCCAGGTGGACATGATGTTCCAGCAACTCCAGGCCAACCGCGCCTTCTCGGAAGAGCTGCAGGCGAGCGTCTTGGAACTGCCATACCGCGAAGGCGACTACAGCATGTTAATCGTGCTGCCGACGGAGAGGGACGGCGTGGAAGCCCTCAAGCAGGTCCTCACCATCGGCAAGATCGAAGCGGCCGTCGCGTCGCTGAGGAACCTCACTGCAGCCGTGTCCCTACCCAAGTTCCAGCTGGACAAGCTGTACCAGCTGAAAGACACGCTGAGGGGTCTGGGCCTGGAGAAGATGTTCAGCGACGGCGCAGACTTGTCGGGCATCACGGGGAGCCGCAACCTGGTCGTGTCCGACGTCGTCCAGCGGGCAGTGGTCAAGGTGGACGAAGAAGGCACTGAGGCTGCCGCTGCGACCAGCGTCGTCGCCGTCAACCGCATCGGAAGCGAGCCGTTCCGCTTCACCGCCGACCACCCGTTCCTCTTCTTCATCCGCAACACGCTCACACATGAGATCTTCTTCGCCGGGCAGCTCAACAGGCTCTGAACGGAGGGCCGCACTTTTTACAGTCGGGGATTCGGAAAAGGCTCAGCCTTTCTTCCAATTTCTTCGAACCTCATTTTCATCGA。2.根据权利要求1所述的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA来源于长角血蜱中。3.根据权利要求1所述的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA的蛋白表达过程为：1克隆丝氨酸蛋白酶抑制剂SA基因到原核表达载体pGEX-6P-2中；2大肠杆菌重组表达丝氨酸蛋白酶抑制剂SA；3柱层析的方法纯化重组的丝氨酸蛋白酶抑制剂SA蛋白。4.根据权利要求1所述的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA对组织蛋白酶B、组织蛋白酶G、木瓜蛋白酶和凝血X因子具有活性抑制作用。5.根据权利要求1所述的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA对细菌内毒素脂多糖LPS刺激的BMDMs或BMDCs分泌炎症因子的影响作用。6.根据权利要求1所述的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA在制备治疗类风湿性关节炎疾病的药物中的应用。7.根据权利要求1所述的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂SA的最小功能片段SA-RCL的序列为：GTEAAAATSVVAVNRIGSEP。8.根据权利要求7所述的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述最小功能片段SA-RCL对组织蛋白酶G具有活性抑制作用。9.根据权利要求7所述的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述最小功能片段SA-RCL对细菌内毒素脂多糖LPS刺激的BMDMs分泌炎症因子的影响作用。10.根据权利要求7所述的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其特征在于，所述最小功能片段SA-RCL在制备治疗类风湿性关节炎疾病的药物中的应用。

百度查询： 上海景晗生物科技有限公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂及其最小功能片段和免疫抑制作用

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