申请/专利权人：基恩菲特公司

申请日：2018-01-29

公开（公告）日：2022-09-20

公开（公告）号：CN110198708B

主分类号：A61K31/216

分类号：A61K31/216;A61K31/192;A61K45/06;A61P3/06;A61P19/04;A61P1/00

优先权：["20170127 EP 17305094.9","20170313 EP 17305268.9","20170912 EP 17190723.1"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.09.20#授权;2019.09.27#实质审查的生效;2019.09.03#公开

摘要：本发明涉及组合产品及其在治疗中的用途。

主权项：1.一种组合产品，其包括：i选自如下的化合物：硝唑尼特、替唑尼特及其药学上可接受的盐；和ii选自如下的至少一种PPAR激动剂：Elafibranor、Seladelpar、Saroglitazar、Lanifibranor及其药学上可接受的盐。

全文数据：用于组合疗法的药物组合物本发明涉及用于治疗的硝唑尼特NTZ或其衍生物与PPAR激动剂的组合。首次描述于1975年Rossignol和Cavier，1975的[2-[5-硝基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基]乙酸酯或硝唑尼特，或NTZ显示出对于厌氧原生动物、蠕虫和包括厌氧和好氧细菌两者的广泛微生物是高度有效的Rossignol和Maisonneuve，1984；Dubreuil，Houcke等，1996；Megraudd，Occhialini等，1998；Fox和Saravolatz，2005；Pankuch和Appelbaum，2006；Finegold，Molitoris等，2009。它首先在人类中被研究用于治疗肠道绦虫Rossignol和Maisonneuve，1984，并且现在它在美国Romark实验室获得许可用于治疗由原生动物寄生虫结晶孢子虫Crystosporidiumparvum和贾第虫Giardiaintestinalis引起的腹泻。NTZ还在拉丁美洲和印度广泛商业化，在这些地方其适用于治疗广泛的肠道寄生虫感染Hemphill，Mueller等，2006。建议的NTZ发挥其抗寄生虫活性的作用机制是通过抑制丙酮酸：铁氧还蛋白氧化还原酶PFOR酶依赖性电子转移反应，该反应对于无氧代谢是必不可少的Hoffman，Sisson等，2007。NTZ还表现出对于不具有PFOR的同源物的结核分枝杆菌Mycobacteriumtuberculosis的活性，因此暗示了另一种作用机制。实际上，作者表明，NTZ还可以作为破坏膜电位和生物体内pH稳态的解偶联剂deCarvalho，Darby等，2011。NTZ的药理作用不仅限于其抗寄生虫或抗菌活性，近年来，一些研究表明NTZ还可以赋予抗病毒活性DiSanto和Ehrisman，2014；Rossignol，2014。NTZ通过多种方式干扰病毒复制，包括阻断血凝素流感或VP7轮状病毒蛋白的成熟，或激活与先天免疫反应有关的蛋白PKR综述参见Rossignol，2014。通过干扰关键的代谢和促死亡信号转导通路，NTZ也显示出广泛的抗癌特性DiSanto和Ehrisman，2014。PPARα、βδ此后称作δ和γ属于激素激活的核受体家族。PPAR或“过氧化物酶体增殖物激活受体”是来自由以下配体激活的转录因子超家族的核受体：类固醇甲状腺激素类维生素A。迄今为止，已在小鼠和人中鉴定出三种PPAR同种型：PPARα，PPARδ和PPARγ。虽然PPARβδ在人体中的表达似乎普遍存在，但PPARα和γ表现出不同的组织分布BraissantO和WahliW，1998。PPARα在具有高脂肪酸分解代谢活性的细胞中和在具有高过氧化物酶体活性的细胞肝细胞，心肌细胞，肾近端小管，肠粘膜中表达。PPARβδ在大多数组织中遍在地表达。就PPARγ表达而言，它主要限于脂肪组织，某些免疫系统细胞和视网膜，并且在其他器官中仅以痕量存在BraissantO和WahliW，1998。以PPARα为例，其作用是由具有降脂作用的一类化合物如贝特类介导的。还鉴定了天然配体，例如脂肪酸，类二十烷酸白三烯B4和8S-羟基二十碳四烯酸KliewerSA等，1997。PPAR主要与脂质和葡萄糖代谢相关。PPAR激活剂，如贝特类，可通过激活PPARα调节血浆胆固醇和甘油三酯浓度HourtonD等，2001。贝特类治疗导致肝脏中脂肪酸氧化增加。贝特类还降低了甘油三酯的合成StaelsB和AuwerxJ，1998。PPARα激活剂还能够纠正高血糖和胰岛素水平。贝特类还通过独立于食物摄取和瘦素基因表达的机制减少脂肪组织质量Guerre-MilloM等，2000。PPARγ激动剂的治疗兴趣已在2型糖尿病的治疗中被广泛研究SpiegelmanBM，1998。已经显示PPARγ激动剂在靶组织中恢复胰岛素敏感性并且在2型糖尿病的动物模型和人类中降低血浆葡萄糖、脂质和胰岛素水平RamVJ，2003。由配体引起的PPAR活化也在调节参与诸如炎症、血管生成、细胞增殖和分化、细胞凋亡的过程以及iNOS、MMP酶和TIMP的活性的基因的表达中起作用。角质形成细胞中PPARα的激活导致其停止增殖和表达参与分化的基因KomuvesLG等，2000。PPAR具有抗炎特性，因为它们负面干扰涉及其他转录因子如NF-κB或转录激活因子如STAT和AP-1的转录机制DesvergneB和WahliW，1999。所述抗炎和抗增殖特性使PPAR尤其是PPARα成为用于治疗疾病如血管闭塞性疾病动脉粥样硬化等、高血压、与新血管形成相关的疾病糖尿病性视网膜病等、炎性疾病炎性肠病，牛皮癣等和肿瘤性疾病癌变等的目标治疗靶点。本发明描述了NTZ类似物和PPAR激动剂的新颖组合及其在治疗中的用途，特别是在炎性、代谢性、纤维化和胆汁淤积性疾病的治疗中的用途。发明人发现合成的抗原虫剂NTZ或其衍生物或其代谢物与PPAR激动剂的组合显示出可用于治疗，特别是用于治疗免疫、炎性、代谢性、纤维化或胆汁淤积性疾病的治疗活性。因此，本发明涉及一种组合产品，其包括：i选自NTZ及其类似物的化合物；和ii至少一种PPAR激动剂。在一个具体实施方案中，组合产品的组分i的化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示氢原子H，氘原子D，卤素原子，C6-C14芳基，杂环基，C3-C14环烷基，C1-C6烷基，磺酰基，亚砜基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基，羧基，羧酸酯基，硝基NO2，氨基NH2，C1-C6烷基氨基，酰胺基，C1-C6烷基酰胺基，C1-C6二烷基酰胺基，R2表示氢原子，氘原子，NO2基，C6-C14芳基，杂环基，卤素原子，C1-C6烷基，C3-C14环烷基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基羰基氨基，C6-C14芳基羰基氨基，羧基或羧酸酯基，酰胺基，C1-C6烷基酰胺基，C1-C6二烷基酰胺基，NH2基，C1-C6烷基氨基，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的5至8元的环烷基、杂环基或芳基，R3、R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子，氘原子，卤素原子，羟基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰氧基，C6-C14芳氧基，C6-C14芳基，杂环基，C3-C14环烷基，NO2基，磺酰基氨基烷基，NH2基，氨基C1-C6烷基，C1-C6烷基羰基氨基，羧基，羧酸酯基，或R9基团；R9表示O-R8基团或选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸中氨基酸或式A的部分：其中R'表示C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C14环烷基，C3-C14环烷基烷基，C3-C14环烷基C2-C6烯基，C3-C14环烯基，C3-C14环烯基C1-C6烷基，C3-C14环烯基C2-C6烯基，C3-C14环烯基C2-C6炔基；R”和R”'独立地表示氢原子，C1-C6烷基或氮保护基，R8表示氢原子，氘原子，葡糖苷酸基，或基团，其中R8a、R8b和R8c相同或不同，表示氢原子或氘原子。在另一具体实施方案中，组合产品的组分i的化合物是式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示氢原子H，氘原子D，卤素原子，C6-C14芳基，杂环基，C3-C14环烷基，C1-C6烷基，磺酰基，亚砜基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基，羧基，羧酸酯基，NO2基，NH2基，C1-C6烷基氨基，酰胺基，C1-C6烷基酰胺基，C1-C6二烷基酰胺基，R2表示氢原子，氘原子，NO2基，C6-C14芳基，杂环基，卤素原子，C1-C6烷基，C3-C14环烷基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基羰基氨基，C6-C14芳基羰基氨基，羧基或羧酸酯基，酰胺基，C1-C6烷基酰胺基，C1-C6二烷基酰胺基，NH2基，C1-C6烷基氨基，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的5至8元的环烷基、杂环基或芳基，R3表示氢原子，氘原子，卤素原子，O-R8基团，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰氧基，C6-C14芳氧基，C6-C14芳基，杂环基，C3-C14环烷基，NO2，磺酰基氨基烷基，NH2基，氨基C1-C6烷基，C1-C6烷基羰基氨基，羧基，羧酸酯基，选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸的氨基酸，或式A的部分：其中R'表示C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C14环烷基，C3-C14环烷基烷基，C3-C14环烷基C2-C6烯基，C3-C14环烯基，C3-C14环烯基C1-C6烷基，C3-C14环烯基C2-C6烯基，C3-C14环烯基C2-C6炔基；R”和R”'独立地表示氢原子，C1-C6烷基或氮保护基，R8表示氢原子，氘原子，或基团，其中R8a、R8b和R8c相同或不同，表示氢原子或氘原子。R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子，氘原子，卤素原子，羟基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰氧基，C6-C14芳氧基，C6-C14芳基，杂环基，C3-C14环烷基，NO2，磺酰基氨基C1-C6烷基，NH2基，氨基C1-C6烷基，C1-C6烷基羰基氨基，羧基，羧酸酯基，选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸的氨基酸，或式A的部分：其中R'表示C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C14环烷基，C3-C14环烷基C1-C6烷基，C3-C14环烷基C1-C6烯基，C3-C14环烯基，C3-C14环烯基C1-C6烷基，C3-C14环烯基C2-C6烯基，C3-C14环烯基C2-C6炔基；R”和R”'独立地表示氢原子，C1-C6烷基或氮保护基，或其药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，在本发明的式I的化合物中：C1-C6烷基可以是取代或未取代的C1-C6烷基，特别是取代或未取代的C1-C4烷基；C2-C6炔基可以是取代或未取代的C2-C6炔基；C3-C14环烷基可以是取代或未取代的C3-C14环烷基；C1-C6烷氧基可以是取代的或未取代的，例如是取代或未取代的C1-C4烷氧基；C1-C6烷硫基可以是取代或未取代的，例如是取代或未取代的C1-C4烷硫基；C1-C6烷基氨基可以是C1-C4烷基氨基；C1-C6二烷基氨基可以是C1-C4二烷基氨基；C6-C14芳基可以是取代或未取代的C6-C14芳基；杂环基可以是取代或未取代的杂环烷基或杂芳基。在一个具体实施方案中，组合产品的组分i的化合物是式II的化合物：其中R9表示氢原子，氘原子，O-R8基团R8如上所定义，或选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸的氨基酸，或式A的部分：其中R'表示C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C14环烷基，C3-C14环烷基C1-C6烷基，C3-C14环烷基C1-C6烯基，C3-C14环烯基，C3-C14环烯基C1-C6烷基，C3-C14环烯基C2-C6烯基，C3-C14环烯基C2-C6炔基；R”和R”'独立地表示氢原子，C1-C6烷基或氮保护基，或其药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，本发明组合产品的组分i选自：-NTZ:-替唑尼特：-替唑尼特葡糖苷酸TZG：在另一个实施方案中，组合产品的组分i是式I或II的化合物，其中R8表示氢原子，氘原子，或基团，其中R8a、R8b和R8c相同或不同，表示氢原子或氘原子；和或其中R1、R3、R4、R5和R6相同或不同，表示氢原子或氘原子，条件是R1、R2、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5和R6不同时为氢原子。在一个具体实施方案中，组分i是[5-硝基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基d3乙酸酯，2-[5-硝基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基d2乙酸酯；或2-[5-硝基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基d1乙酸酯。在另一个具体的实施方案中，组分i是下式的S-2-5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3,3-二甲基丁酸酯盐酸盐RM5061：在另一个具体的实施方案中，组分i是下式的2S,3S-2-5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3-甲基戊酸酯盐酸盐RM5066：在另一个具体实施方案中，PPAR激动剂是PPAR-α激动剂，PPAR-γ激动剂，PPAR-δ激动剂，PPAR-αγ双重激动剂，PPARαδ双重激动剂，PPARγδ双重激动剂或PPARαγδ泛激动剂。根据本发明，可以选择本发明组合中包含的PPAR激动剂和组分i，以使得本发明组合的所述PPAR激动剂和组分i的组合提供对抗炎性、代谢性、纤维化和胆汁淤积性疾病的协同作用。这种协同作用可以根据本领域公知的方法确定，例如通过使用实施例中描述的幸福超额ExcessOverBliss，EOB方法。在一个具体实施方案中，组合产品的组分ii是：-至少一种PPAR-α激动剂；-至少一种PPAR-γ激动剂；-至少一种PPAR-δ激动剂；-至少一种PPAR-αδ双重激动剂；-至少一种PPAR-α激动剂和至少一种PPARδ激动剂；-至少一种PPAR-αγ双重激动剂；-至少一种PPAR-α激动剂和至少一种PPARγ激动剂；-至少一种PPAR-γδ双重激动剂；-至少一种PPAR-γ激动剂和至少一种PPARδ激动剂；-至少一种PPAR-αγδ泛激动剂；和-至少一种PPAR-α激动剂，至少一种PPAR-γ激动剂和至少一种PPAR-δ激动剂。根据本发明，术语“PPAR激动剂”是指过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂，其是在脂质和葡萄糖体内平衡中起重要作用的一类药物。PPARα主要影响脂肪酸代谢，其活化降低脂质水平，而PPARγ主要参与脂肪生成、能量平衡和脂质生物合成的调节。PPARδ参与脂肪酸氧化，主要是在骨骼肌和心肌中，但它也调节血糖和胆固醇水平。根据本发明，本文所用的术语“PPARα激动剂”包括但不限于非诺贝特，环丙贝特，pemafibrate，吉非罗齐，氯贝特，比尼贝特binifibrate，克利贝特clinofibrate，氯贝酸，尼可贝特，吡贝特，普拉贝脲，罗尼贝特，茶贝特theofibrate，托考贝特tocofibrate和SR10171。根据本发明，本文所用的术语“PPARγ激动剂”包括但不限于罗格列酮，吡格列酮，氘代吡格列酮，依他酮，ATx08-001，OMS-405，CHS-131，THR-0921，SER-150-DN，KDT-501，GED-0507-34-Levo，CLC-3001和ALL-4。根据本发明，如本文所用的术语“PPARδ激动剂”包括但不限于GW501516Endurabol或{4-[{4-甲基-2-[4-三氟甲基苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基磺酰基]-2-甲基苯氧基}乙酸，MBX8025Seladelpar或{2-甲基-4-[5-甲基-2-4-三氟甲基-苯基-2H-[1,2,3]三唑-4-基甲基磺酰基]-苯氧基}-乙酸，GW0742[4-[[[2-[3-氟-4-三氟甲基苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫基]-2-甲基苯氧基]乙酸，L165041，HPP-593和NCP-1046。根据本发明，本文使用的术语“PPARαγ激动剂”也称为格列扎类包括但不限于Saroglitazar，阿格列扎Aleglitazar，莫格列扎Muraglitazar，替格列扎Tesaglitazar和DSP-8658。根据本发明，本文使用的术语“PPARαδ激动剂”包括但不限于ElafibranorGFT505或T913659。根据本发明，本文使用的术语“PPARγδ激动剂”包括但不限于共轭亚油酸CLA，T3D-959。根据本发明，本文使用的术语“PPARαγδ激动剂”包括但不限于IVA337Lanifibranor，TTA十四烷基硫代乙酸，巴伐宁Bavachinin，GW4148，GW9135，苯扎贝特，Lobeglitazone和CS038。在另一个实施方案中，PPARαγδ激动剂是2-4-5,6-亚甲二氧基苯并[d]噻唑-2-基-2-甲基苯氧基-2-甲基丙酸MHY2013。PPAR激动剂可以是盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶体的形式。PPAR激动剂也可以是盐的水合物、溶剂化物、多晶型物或共晶体的形式。在一个更具体的实施方案中，PPAR激动剂是式III的化合物或其药学上可接受的盐：其中：Y1表示卤素，Ra或Ga-Ra基团；A表示CH＝CH或CH2-CH2基团；Y2表示Gb-Rb基团；Ga和Gb相同或不同，表示氧原子或硫原子；Ra表示氢原子；未取代的C1-C6烷基；C6-C14芳基或被一个或多个卤素原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代的C1-C6烷基；C3-C14环烷基；C3-C14环烷硫基或杂环基；Rb表示被至少-COORc基团取代的C1-C6烷基，其中Rc表示氢原子，或被一个或多个卤素原子、C3-C14环烷基或杂环基取代或未取代的C1-C6烷基；并且Y4和Y5相同或不同，表示被一个或多个卤素原子、C3-C14环烷基或杂环基取代或未取代的C1-C6烷基。在式III的化合物的一个具体实施方案中：Y1表示卤素，Ra或Ga-Ra基团；A表示CH＝CH基团；Y2表示Gb-Rb基团；Ga和Gb相同或不同，表示氧原子或硫原子；Ra表示C1-C6烷基或C3-C14环烷基，特别是被一个或多个卤素原子取代或未取代的C1-C7烷基或C3-C14环烷基；Rb表示被-COOR3基团取代的C1-C6烷基，其中Rc表示氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；并且Y4和Y5独立地表示C1-C4烷基。在式III的化合物的一个具体实施方案中：Y1表示Ra或Ga-Ra基团；A表示CH2-CH2基团；Y2表示Gb-Rb基团；Ga表示氧原子或硫原子，Gb表示氧原子；Ra表示C1-C6烷基或C3-C7环烷基；Rb表示被至少-COORc基团取代的C1-C6烷基，其中Rc表示氢原子或C1-C4烷基；并且Y4和Y5独立地表示C1-C4烷基。在式III的化合物的一个具体实施方案中：Y1表示卤素原子或Ra或Ga-Ra基团；A表示CH2-CH2基团；Y2表示Gb-Rb基团；Ga表示氧原子或硫原子，Gb表示氧原子；Ra表示被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基或C3-C14环烷基；Rb表示被一个或多个卤素原子取代或未取代并被至少-COORc基团取代的C1-C6烷基，其中Rc表示氢原子或C1-C4烷基；并且Y4和Y5表示C1-C4烷基。在式III的化合物的一个具体实施方案中，Gb是氧原子，Rb是被-COORc基团取代的C1-C6烷基，其中Rc表示氢原子或未取代的直链或支链C1-C4烷基。在式III的化合物的一个具体实施方案中，Y1是C1-C6烷硫基，其包含被一个或多个卤素原子取代或未取代的直链或支链的C1-C6烷基。在一个具体实施方案中，式III的化合物选自1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮Elafibranor或GFT505，1-[4-甲硫基苯]-3-[3,5-二甲基-4-异丙氧基羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-三氟甲基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-三氟甲基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-三氟甲氧基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁氧羰基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，1-[4-三氟甲氧基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮，2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-甲硫基苯基]-3-氧代-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸和2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-甲硫基苯基]-3-氧代-丙基]苯氧基]-2-甲基-丙酸异丙酯。在一个更具体的实施方案中，PPAR激动剂是1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羧基二甲基甲氧基苯基]丙-2-烯-1-酮或Elafibranor-GFT505或其药学上可接受的盐。在本发明组合产品的一个特定实施方案中：-组分ii选自Elafibranor，Saroglitazar，Seladelpar和Lanifibranor，组分ii更特别地是Elafibranor；-组分i选自NTZ，TZ，2-[5-硝基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基d3乙酸酯，2-[5-硝基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基d2乙酸酯，2-[5-硝基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基d1乙酸酯，S-2-5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3,3-二甲基丁酸酯盐酸盐或2S,3S-2-5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3-甲基戊酸酯盐酸盐。在另一个实施方案中，组分i选自TZG，2-5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3,3-二甲基丁酸酯例如S-2-5-硝基噻唑-2基氨基甲酰基苯基2-氨基-3,3-二甲基丁酸酯或其盐酸盐，2-5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3-甲基戊酸酯如2S,3S-2-5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3-甲基戊酸酯或其盐酸盐，2-5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3,3-二甲基丁酸酯如S-2-5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3,3-二甲基丁酸酯或其盐酸盐和2-5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3-甲基戊酸酯如2S,3S-2-5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3-甲基戊酸酯或其盐酸盐。在该实施方案的另一个变体中，组分ii选自Elafibranor、Saroglitazar、Seladelpar和Lanifibranor，组分ii更特别地是Elafibranor；并且组分i选自TZG，2-5-硝基噻唑-2基氨基甲酰基苯基2-氨基-3,3-二甲基丁酸酯如S-2-5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3,3-二甲基丁酸酯或其盐酸盐，2-5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3-甲基戊酸酯如2S,3S-2-5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3-甲基戊酸酯或其盐酸盐，2-5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3,3-二甲基丁酸酯如S-2-5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3,3-二甲基丁酸酯或其盐酸盐和2-5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3-甲基戊酸酯如2S,3S-2-5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3-甲基戊酸酯或其盐酸盐。在一个具体实施方案中，本发明的组合产品还包含至少一种其他治疗活性剂，例如抗纤维化剂、抗炎剂或免疫抑制剂。示例性抗纤维化剂包括吡非尼酮或受体酪氨酸激酶抑制剂RTKI如尼达尼布Nintedanib，索拉非尼和其他RTKI，或血管紧张素IIAT1受体阻断剂，或CTGF抑制剂，或任何容易干扰TGFβ和BMP激活通路的抗纤维化化合物，包括潜在TGFβ复合物的激活剂如MMP2、MMP9、THBS1或细胞表面整合素，TGFβ受体I型TGFBRI或II型TGFBRII及其配体如TGFβ，激活素，抑制素，Nodal，抗苗勒管anti-Müllerian激素，GDF或BMP，辅助共受体也称为III型受体，或SMAD依赖性经典通路的组分，包括调节或抑制性SMAD蛋白，或SMAD非依赖性或非经典通路的成员，包括MAPK信号转导的各种分支、TAK1、Rho样GTP酶信号转导通路、磷脂酰肌醇-3激酶AKT通路、TGFβ诱导的EMT过程或经典和非经典Hedgehog信号转导通路的成员，包括Hh配体或靶基因，或容易影响TGFβ的WNT或Notch通路的任何成员。示例性抗炎剂和或免疫抑制剂包括糖皮质激素，NSAIDS，环磷酰胺，亚硝基脲，叶酸类似物，嘌呤类似物，嘧啶类似物，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，巯嘌呤，环孢菌素，多球壳菌素myriocin，他克莫司，西罗莫司，霉酚酸衍生物，芬戈莫德和其他鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节剂，针对诸如促炎性细胞因子和促炎性细胞因子受体、T细胞受体和整合素的靶标的单克隆和或多克隆抗体。在一个具体实施方案中，本发明的组合产品是包含如上所述的组分i和ii和药学上可接受的载体的组合物。在一个具体实施方案中，组合产品是包含用于顺序、分开或同时使用的如上所述的组分i和ii的套件试剂盒。在另一个实施方案中，将组分i和ii配制成可注射悬浮液，凝胶，油，丸剂，片剂，栓剂，粉末，胶囊，气溶胶，软膏，乳膏，贴剂，或用于延长和或缓慢释放的盖伦形式的装置。在另一个实施方案中，组合产品的组分i和ii用于治疗上述任何疾病中的任一者。本发明还涉及根据本发明的组合产品，其用作药物。本发明还涉及本文中公开的组合产品，其用于治疗疾病的方法中。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的组合产品。在另一个实施方案中，提供了根据本发明的组合产品在制备用于治疗疾病的药物中的用途。特别地，本发明的组合产品可用于治疗疾病如免疫、炎性、代谢性、纤维化和胆汁淤积性疾病。在一个具体实施方案中，所述疾病选自代谢性肝病，非酒精性脂肪肝病NAFLD，非酒精性脂肪性肝炎NASH，药物诱导的肝病，酒精诱导的肝病，感染因子诱导的肝病，炎性肝病，免疫系统功能障碍介导的肝病，血脂异常，心血管疾病，再狭窄，X综合征，代谢综合征，糖尿病，肥胖症，高血压，慢性胆管病变如原发性硬化性胆管炎PSC，原发性胆汁性胆管炎PBC，胆道闭锁，家族性肝内胆汁淤积症3型PFIC3，炎性肠病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，瘢痕疙瘩，陈旧性心肌梗死，硬皮病系统性硬化症，炎性疾病，神经退行性疾病，癌症，肝癌，肝细胞癌，胃肠道癌症，胃癌，与神经纤维瘤病相关的脑膜瘤，胰腺神经内分泌肿瘤，胰腺外分泌肿瘤，白血病，骨髓增生骨髓发育不良疾病，肥大细胞增多症，皮肤纤维肉瘤，实体瘤，包括乳腺癌，肺癌，甲状腺癌或结直肠癌，前列腺癌，肝纤维化或任何来源的肝硬化，代谢性疾病诱导的肝纤维化或肝硬化，NAFLD诱导的纤维化或肝硬化，NASH诱导的纤维化或肝硬化，酒精诱导的肝纤维化或肝硬化，药物诱导的肝纤维化或肝硬化，感染因子诱导的肝纤维化或肝硬化，寄生虫感染诱导的肝纤维化或肝硬化，细菌感染引起的肝纤维化或肝硬化，病毒感染引起的纤维化或肝硬化，HBV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，HCV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，HIV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，双重HCV和HIV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，放疗或化疗诱导的纤维化或肝硬化，胆道纤维化，由于任何慢性胆汁淤积性疾病导致的肝纤维化或肝硬化，任何病因的肠道gut纤维化，克罗恩病诱导的纤维化，溃疡性结肠炎诱导的纤维化，肠如小肠纤维化，结肠纤维化，胃纤维化，皮肤纤维化，表皮纤维化，内皮纤维化，由于硬皮病系统性硬化引起的皮肤纤维化，肺纤维化，慢性炎性气道疾病如COPD、哮喘、肺气肿、吸烟者肺、肺结核、肺间质纤维化、特发性肺间质纤维化IPF引起的肺纤维化，心脏纤维化，肾纤维化，肾源性系统性纤维化，肌纤维化，软组织例如，纵隔或腹膜后腔纤维化，骨髓纤维化，关节纤维化，肌腱纤维化，软骨纤维化，胰腺纤维化，子宫纤维化，神经系统纤维化，睾丸纤维化，卵巢纤维化，肾上腺纤维化，动脉纤维化，静脉纤维化，眼纤维化，心内膜心肌纤维化，纵隔纤维化，骨髓纤维化，腹膜后纤维化，进行性大块纤维化煤工尘肺并发症，增殖性纤维化，肿瘤性纤维化，植入体周围纤维化和石棉沉滞症，关节纤维化，粘连性关节囊炎。在一个最优选的实施方案中，所述疾病选自代谢性肝病，非酒精性脂肪性肝病NAFLD，非酒精性脂肪性肝炎NASH，药物诱导的肝病，酒精诱导的肝病，感染因子诱导的肝病，炎性肝病，免疫系统功能障碍介导的肝病，血脂异常，心血管疾病，再狭窄，X综合征，代谢综合征，糖尿病，肥胖，高血压，慢性胆管病变如原发性硬化性胆管炎PSC，原发性胆汁性胆管炎PBC，胆道闭锁，家族性肝内胆汁淤积症3型PFIC3，炎性肠病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，肝癌，肝细胞癌，胃肠癌，胃癌，结直肠癌，代谢性疾病诱导的肝纤维化或肝硬化，NAFLD诱导的纤维化或肝硬化，NASH诱导的纤维化或肝硬化，酒精诱导的肝纤维化或肝硬化，药物诱导的肝纤维化或肝硬化，感染因子诱导的肝纤维化或肝硬化，寄生虫感染诱导的肝纤维化或肝硬化，细菌感染诱导的肝纤维化或肝硬化，病毒感染诱导的纤维化或肝硬化，HBV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，HCV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，HIV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，双重HCV和HIV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，放疗或化疗诱导的纤维化或肝硬化，胆道纤维化，由于任何慢性胆汁淤积性疾病导致的肝纤维化或肝硬化，任何病因的肠道纤维化，克罗恩病诱导的纤维化，溃疡性结肠炎诱导的纤维化，肠例如小肠纤维化，结肠纤维化，胃纤维化，肺纤维化，慢性炎性气道疾病如COPD、哮喘、肺气肿、吸烟者肺、肺结核、肺间质纤维化、特发性肺间质纤维化IPF引起的肺纤维化。另一方面，本发明涉及本发明的组合，其用于抑制负责产生胶原纤维和或负责产生细胞外基质的成纤维细胞的增殖和或活化。根据本发明，术语“自身免疫疾病”用于表示由身体对通常存在于身体中的物质和组织的异常免疫应答引起的病症。该疾病可能局限于某些器官例如I型糖尿病或自身免疫性甲状腺炎或涉及不同部位的特定组织例如肺出血肾炎病Goodpasture’sdisease，影响肺和肾脏中的基底膜。术语“炎症”用于表示由涉及宿主细胞、血管、蛋白质和其他介质的可用于消除细胞组织损伤的成因以及原始损害造成的坏死细胞组织并启动修复过程的保护性反应引起的病症。炎性反应可表现为疼痛，发热，发红，肿胀，血管扩张，血流增加和功能丧失。术语“纤维化”，“纤维化疾病”，“纤维化病症”及其偏差declination表示纤维结缔组织在器官或组织中过度沉积的病理状况。更具体地，纤维化是一种病理过程，其包括持续的纤维化瘢痕形成和由于对组织损伤的响应而导致的由结缔组织造成的细胞外基质的过量产生。在生理学上，结缔组织的沉积可以摧毁下面器官或组织的结构和功能。根据本发明，纤维化或纤维化病症可与任何器官或组织纤维化相关。特定器官纤维化的说明性非限制性实例包括肝，肾，皮肤，表皮，内皮，肌肉，肌腱，软骨，心脏，胰腺，肺，子宫，神经系统，睾丸，阴茎，卵巢，肾上腺，动脉，静脉，结肠，肠例如小肠，胆道，软组织例如纵隔或腹膜后腔，骨髓，关节例如膝，肩或其他关节或胃的纤维化。在一个具体实施方案中，纤维化病症选自肝，肾，皮肤，表皮，内皮，肌肉，肌腱，软骨，心脏，胰腺，肺，子宫，神经系统，睾丸，卵巢，肾上腺，动脉，静脉，结肠，肠例如小肠，胆道，软组织例如纵隔或腹膜后腔，骨髓，关节例如膝，肩或其他关节，眼或胃的纤维化。在优选的实施方案中，纤维化病症选自肝，肠道，肺，心脏，肾，肌肉，皮肤，软组织例如纵隔或腹膜后腔，骨髓，肠和关节例如膝，肩关节或其他关节的纤维化。在更优选的实施方案中，纤维化疾病选自肝，肺，肠，心脏，皮肤，肾和肠的纤维化。在另一个实施方案中，纤维化病症选自肝，肺，心脏和肠的纤维化。在更具体的实施方案中，纤维化病症选自肝，肺，皮肤，肾和肠的纤维化。在另一个实施方案中，纤维化病症是肝纤维化。在本发明更优选的实施方案中，所治疗的纤维化病症选自纤维化病症的下列非穷举列表：非酒精性脂肪性肝炎NASH，肺间质纤维化，特发性肺间质纤维化，皮肤纤维化，眼睛纤维化如囊纤维化，心内膜纤维化，纵隔纤维化，骨髓纤维化，腹膜后纤维化，进行性大块纤维化煤工尘肺并发症，增殖性纤维化，肿瘤性纤维化，慢性炎性气道疾病COPD，哮喘，肺气肿，吸烟者肺，肺结核，IPF引起的肺纤维化，酒精或药物诱导的肝纤维化，肝硬化，感染诱导的肝纤维化，放疗或化疗诱导的纤维化，肾源性系统性纤维化，克罗恩病，溃疡性结肠炎，瘢痕疙瘩，陈旧性心肌梗塞，硬皮病系统性硬化症，关节纤维化，某些形式的粘连性关节囊炎，慢性纤维化胆管病变如原发性硬化性胆管炎PSC和原发性胆汁性胆管炎PBC，胆道闭锁，家族性肝内胆汁淤积症3型PFIC3，植入体周围纤维化和石棉沉滞症。胆汁淤积定义为由于肝细胞分泌受损肝细胞胆汁淤积或通过肝内或肝外胆管的胆汁流阻塞阻塞性胆汁淤积导致的胆汁流量减少。在临床实践中，胆汁淤积是其中来自肝脏的胆汁流动减慢或阻塞的任何症状。根据本发明的一个具体实施方案，胆汁淤积性疾病选自原发性胆汁性胆管炎PBC，原发性硬化性胆管炎PSC，妊娠期肝内胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，胆道闭锁，胆石症，感染性胆管炎，与朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Alagille综合征、非综合征性导管缺乏相关的胆管炎，药物诱导的胆汁淤积以及全胃肠外营养相关的胆汁淤积。在优选的实施方案中，胆汁淤积性疾病是PBC或PSC，特别是PBC。炎性疾病、纤维化疾病、代谢性疾病和胆汁淤积性疾病的实例包括代谢性肝病，非酒精性脂肪肝病NAFLD，非酒精性脂肪性肝炎NASH，药物诱导的肝病，酒精诱导的肝病，感染因子诱导的肝病，炎性肝病，免疫系统功能障碍介导的肝病，血脂异常，心血管疾病，再狭窄，X综合征，代谢综合征，糖尿病，肥胖，高血压，慢性胆管病变如原发性硬化性胆管炎PSC，原发性胆汁性胆管炎PBC，胆道闭锁，家族性肝内胆汁淤积症3型PFIC3，炎性肠病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，瘢痕疙瘩，陈旧性心肌梗塞，硬皮病系统性硬化症，炎性疾病，神经退行性疾病，癌症，肝癌，肝细胞癌，胃肠癌，胃癌，与神经纤维瘤相关的脑膜瘤，胰腺神经内分泌肿瘤，胰腺外分泌肿瘤，白血病，骨髓增生骨髓发育不良疾病，肥大细胞增多症，皮肤纤维肉瘤，实体瘤，包括乳腺癌、肺癌、甲状腺癌或结直肠癌、前列腺癌，任何来源的肝纤维化或肝硬化，代谢性疾病诱导的肝脏纤维化或肝硬化，NAFLD诱导的纤维化或肝硬化，NASH诱导的纤维化或肝硬化，酒精诱导的肝纤维化或肝硬化，药物诱导的肝纤维化或肝硬化，感染因子诱导的肝纤维化或肝硬化，寄生虫感染诱导的肝纤维化或肝硬化，细菌感染诱导的肝纤维化或肝硬化，病毒感染诱导的纤维化或肝硬化，HBV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，HCV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，HIV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，双重HCV和HIV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，放疗或化疗诱导的纤维化或肝硬化，胆道纤维化，由于任何慢性胆汁淤积性疾病导致的肝纤维化或肝硬化，任何病因的肠道纤维化，克罗恩病诱导的纤维化，溃疡性结肠炎诱导的纤维化，肠如小肠纤维化，结肠纤维化，胃纤维化，皮肤纤维化，表皮纤维化，内皮纤维化，硬皮病系统性硬化引起的皮肤纤维化，肺纤维化，慢性炎性气道疾病如COPD、哮喘、肺气肿、吸烟者肺、肺结核、肺间质纤维化、特发性肺间质纤维化IPF引起的肺纤维化，心脏纤维化，肾纤维化，肾源性系统性纤维化，肌纤维化，软组织例如，纵隔或腹膜后腔纤维化，骨髓纤维化，关节纤维化，肌腱纤维化，软骨纤维化，胰腺纤维化，子宫纤维化，神经系统纤维化，睾丸纤维化，卵巢纤维化，肾上腺纤维化，动脉纤维化，静脉纤维化，眼纤维化，心内膜心肌纤维化，纵隔纤维化，骨髓纤维化，腹膜后纤维化，进行性大块纤维化煤工尘肺并发症，增殖性纤维化，肿瘤性纤维化，植入体周围纤维化和石棉沉滞症，关节纤维化，粘连性关节囊炎。优选地，所述疾病选自代谢性肝病，非酒精性脂肪性肝病NAFLD，非酒精性脂肪性肝炎NASH，药物诱导的肝病，酒精诱导的肝病，感染因子诱导的肝病，炎性肝病，免疫系统功能障碍介导的肝病，血脂异常，心血管疾病，再狭窄，X综合征，代谢综合征，糖尿病，肥胖，高血压，慢性胆管病变如原发性硬化性胆管炎PSC，原发性胆汁性胆管炎PBC，胆道闭锁，家族性肝内胆汁淤积症3型PFIC3，炎性肠病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，肝癌，肝细胞癌，胃肠癌，胃癌，结直肠癌，代谢性疾病诱导的肝纤维化或肝硬化，NAFLD诱导的纤维化或肝硬化，NASH诱导的纤维化或肝硬化，酒精诱导的肝纤维化或肝硬化，药物诱导的肝纤维化或肝硬化，感染因子诱导的肝纤维化或肝硬化，寄生虫感染诱导的肝纤维化或肝硬化，细菌感染诱导的肝纤维化或肝硬化，病毒感染诱导的纤维化或肝硬化，HBV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，HCV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，HIV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，双重HCV和HIV感染诱导的肝纤维化或肝硬化，放疗或化疗诱导的纤维化或肝硬化，胆道纤维化，由于任何慢性胆汁淤积性疾病导致的肝纤维化或肝硬化，任何病因的肠道纤维化，克罗恩病诱导的纤维化，溃疡性结肠炎诱导的纤维化，肠例如小肠纤维化，结肠纤维化，胃纤维化，肺纤维化，慢性炎性气道疾病如COPD、哮喘、肺气肿、吸烟者肺、肺结核、肺间质纤维化、特发性肺间质纤维化IPF引起的肺纤维化。术语“治疗”是指在有此需要的受试者中治愈或预防纤维化病症。该治疗包括将本发明的组合施用于患有所述病症的受试者即患者，以预防、治愈、延迟、逆转或减缓疾病的进展，从而改善受试者的状况。还可以对健康或具有发生纤维化病症风险的受试者施用治疗。因此，根据本发明，免疫、炎性、代谢性、纤维化和胆汁淤积性疾病的治疗包括向患有所述病症的受试者施用本发明的组合，例如以含有所述组合的组分i和ii的药物组合物的形式，以治愈、延迟、逆转或减缓疾病的进展，从而改善患者或健康受试者的状况，所述健康受试者特别是具有发展这种疾病的风险的受试者。所述治疗涉及向患有所述病症的患者施用本发明的组合以治愈、延迟或减缓进展，从而改善患者或健康受试者的状况，所述健康受试者特别是具有发展炎性、代谢性、纤维化和胆汁淤积性疾病的风险的受试者。待治疗的受试者是哺乳动物，优选人。可以基于与纤维化疾病相关的若干标准，例如先前的药物治疗、相关的病理学、基因型、对风险因子的暴露、病毒感染，以及基于对可以通过成像方法和免疫学、生物化学、酶学、化学或核酸检测方法评估的任何相关生物标志物的检测，来选择根据本发明的待治疗的受试者。可以基于与炎性、代谢性、纤维化和胆汁淤积性疾病相关的若干标准，例如先前的药物治疗、相关病理学、基因型、对风险因子的暴露、病毒感染，以及可以通过成像方法和免疫学、生物化学、酶学、化学或核酸检测方法评估的任何其他相关生物标志物，来选择根据本发明的待治疗的受试者。NTZ或类似物的合成可以例如如Rossignol和Cavier，1975中所述进行，或者通过本领域技术人员已知的任何其他合成方法进行。在一个具体实施方案中，炎性、代谢性、纤维化和胆汁淤积性疾病的治疗可包括施用包含选自NTZ和NTZ类似物的至少两种化合物的组合物。在该实施方案中，将所施用的至少一种PPAR激动剂提供在与两种化合物相同的组合物中，或以单独的形式提供，例如在不同的组合物中提供。在另一个实施方案中，本发明的组合用于在治疗中同时、顺序或分开施用，因此可能被包括在不同的组合物中。在顺序给药的情况下，可以在PPAR激动剂之前施用NTZ和或NTZ类似物，或者在NTZ和或NTZ类似物之前施用PPAR激动剂。NTZ和NTZ类似物可以被配制成药学上可接受的盐，特别是与药物用途相容的酸或碱盐。NTZ和NTZ类似物的盐包括药学上可接受的酸加成盐，药学上可接受的碱加成盐，药学上可接受的金属盐，铵和烷基化铵盐。这些盐可以在化合物的最终纯化步骤中获得，或者通过将盐掺入预先纯化的化合物中获得。式I或II的化合物与一种或多种PPAR激动剂的组合可以被配制成从式I或II的化合物或PPAR激动剂的有机或无机碱或酸获得的药学上可接受的无毒盐。这些盐可以在化合物的最终纯化步骤中获得，或者通过将盐掺入预先纯化的化合物中获得。包含式I或II的化合物和一种或多种PPAR激动剂的本发明药物组合物还可包含一种或多种在药学背景内可接受的赋形剂或媒剂例如盐溶液，生理溶液，等渗溶液等，与药物用途相容并且是本领域普通技术人员所熟知的。这些组合物还可包含一种或多种选自分散剂，增溶剂，稳定剂，防腐剂等的试剂或媒剂。可用于这些制剂液体和或可注射和或固体的试剂或媒剂特别地是甲基纤维素，羟甲基纤维素，羧甲基纤维素，聚山梨醇酯80，甘露醇，明胶，乳糖，植物油，阿拉伯胶，脂质体等。这些组合物能够以可注射悬浮液，凝胶，油，软膏，丸剂，栓剂，粉末，软胶囊gelcaps，胶囊，气溶胶等的形式配制，最终借助于确保延长和或缓慢释放的盖伦形式或装置配制。对于这种制剂，可以有利地使用诸如纤维素、碳酸盐或淀粉的试剂。包含式I或II的化合物和一种或多种PPAR激动剂的本发明药物组合物可以通过不同途径和以不同形式施用。例如，化合物可以通过全身方式，口服，胃肠外，通过吸入，通过鼻喷雾，通过鼻腔滴注，或者通过注射，例如静脉内，通过肌肉内途径，通过皮下途径，通过透皮途径，通过局部途径，通过动脉内途径等施用。当然，根据本领域技术人员熟知的方法，将调整施用途径以适合于与一种或多种PPAR激动剂组合的NTZ和或NTZ类似物的形式。与一种或多种PPAR激动剂组合的NTZ和或NTZ类似物以治疗有效量施用。在本发明的上下文中，术语“有效量”是指足以产生所需治疗结果的化合物的量。与给药相关的频率和或剂量可以由本领域普通技术人员根据患者、病理、给药形式等进行调整。通常，本发明的组合例如以药物组合物或套件试剂盒的形式能够以以下剂量施用以用于治疗纤维化疾病，对于NTZ或NTZ类似物或PPAR激动剂如式I或II或III的化合物，为0.01mg天至4000mg天，例如50mg天至2000mg天，特别是100mg天至1000mg天。所述组合中PPAR激动剂的剂量可根据PPAR激动剂本身而变化。根据PPAR激动剂的效率调整剂量。在本发明的一个优选实施方案中，NTZ与Elafibranor组合使用，NTZ的剂量为100mg天至1000mg天例如1000mg天特别是20mg天至40mg天，Elafibranor的剂量为80至120毫克天。在另一个优选的实施方案中，将活性成分作为一种或多种药物组合物以用于口服摄入的药丸形式给药。如有必要，可每天进行给药，甚至每天进行几次。参考以下非限制性实施例进一步描述本发明。附图和表格的描述图1：Elafibranor和硝唑尼特在TGFβ诱导的hHSC中的抗纤维化作用在用促纤维生成细胞因子TGFβ11ngml活化之前，将血清剥夺的HSC与ElafibranorA或硝唑尼特B或苯扎贝特C预温育1小时。温育48小时后，通过ELISA测量α-SMA的表达。将获得的值转化为相对于TGFβ1对照的抑制百分比。数据表示为平均值三次重复±标准偏差SD。用XLFit软件5.3.1.3进行曲线拟合和半数最大抑制浓度IC50的计算。图2：Elafibranor与硝唑尼特的组合协同抑制TGFβ1诱导的hHSC中的α-SMA将组合以剂量-响应矩阵形式进行试验，并根据幸福超额EOB加合模型进行分析。制备稀释系列的Elafibranor行和硝唑尼特柱，包括它们各自的DMSO对照。在用促纤维生成细胞因子TGFβ11ngml活化前1小时，将所得混合物加入到血清剥夺的HSC中。A所有组合对相对于TGFβ1对照的α-SMA抑制百分比。数据表示为一式四份的平均值。B如材料和方法中所述计算EOB分数。具有正EOB值的任何化合物对被认为是协同的颜色为浅灰色到黑色。还计算了包括所有组合的总EOB分数。C将来自协同组合对的数据值绘制在条形图表示中。数据表示为平均值一式四份±标准偏差SD。如材料和方法部分中所述使用EOHSA模型以确认所选NTZELA组合对的协同作用。图3：PPAR激动剂与硝唑尼特的组合协同抑制TGFβ1诱导的hHSC中的α-SMA将组合以剂量-响应矩阵形式进行试验，并根据幸福超额EOB加和模型进行分析。制备稀释系列的Saroglitazar，Seladelpar和Lanifibranor和硝唑尼特，包括它们各自的DMSO对照。在用促纤维生成细胞因子TGFβ11ngml活化前1小时，将所得混合物加入到血清剥夺的HSC中。计算所有组合对相对于TGFβ1对照的α-SMA抑制百分比。如材料和方法中所述计算EOB分数。具有正EOB值的任何化合物对被认为是协同的颜色为浅灰色到黑色。ASarogliazarSAROBSeladelparSELACLanifibranorLANI将源自协同组合对的相对于TGFβ1对照的α-SMA抑制百分比绘制在条形图表示中。数据表示为平均值一式四份±标准偏差SD。如材料和方法部分中所述使用EOHSA模型以确认组合对的协同作用。图4：肝脏胶原含量给6周龄的C57BL6小鼠喂食对照CSAA饮食，CDAA+1％CHOLCDAAc饮食，或补充有NTZ30mgkg天或100mgkg天，持续12周或Elafibranor1mgkg天或3mgkg天或Elafibranor与NTZ的组合分别为1+30mgkg天，1+100mgkg天，3+30mgkg天和3+100mgkg天的CDAAc饮食。对于每个图表，指示了确切的暴露剂量。处死后，测定肝脏胶原含量。图5：肝纤维化百分比给6周龄的C57BL6小鼠喂食对照CSAA饮食，CDAA+1％CHOLCDAAc饮食，或补充有NTZ30mgkg天或100mgkg天，持续12周或Elafibranor1mgkg天或3mgkg天或Elafibranor与NTZ的组合分别为1+30mgkg天，1+100mgkg天，3+30mgkg天和3+100mgkg天的CDAAc饮食。对于每个图表，指示了确切的暴露剂量。处死后，测定肝纤维化面积。图6：肝α-SMA基因表达图7：肝CCR2基因表达图8：肝CCR5基因表达图9：肝Col1a2基因表达图10：肝MMP2基因表达图11：肝TIMP2基因表达图12：肝TGFβ1基因表达附图、表格和文本中使用的缩写：AP-1激活蛋白1ASBTi顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂ASK1信号调节激酶1AT1血管紧张素1COPD慢性阻塞性肺病CTGF结缔组织生长因子DGAT二酰甘油O-酰基转移酶DMSO二甲基亚砜DNA脱氧核糖核酸DPP4二肽基肽酶ELISA酶联免疫测定EOB幸福超额FABAC脂肪酸胆汁酸结合物FBS胎牛血清FGF成纤维细胞生长因子FXR法呢醇X受体GDF生长分化因子GLP-1胰高血糖素样肽-1GPCRG蛋白偶联受体HBV乙型肝炎病毒HCV丙型肝炎病毒15-HEPE5-羟基二十碳五烯酸HIV人类免疫缺陷病毒HSC肝星状细胞IC50半数最大抑制浓度iNOS诱导型一氧化氮合酶IPF特发性肺间质纤维化LANILanifibranorLBD配体结合域LPS脂多糖LT白三烯MAPK丝裂原活化蛋白激酶MMP-9金属蛋白酶9MMPase金属蛋白酶NADPH磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAFLD非酒精性脂肪肝病NASH非酒精性脂肪性肝炎NF-κB核因子-κBNOXNADPH氧化酶NSAID非类固醇抗炎药NTZ硝唑尼特PAR蛋白酶激活受体PBC原发性胆汁性胆管炎PDE磷酸二酯酶PDGF血小板衍生生长因子PFIC3家族性肝内胆汁淤积症3型PFOR丙酮酸：铁氧还蛋白氧化还原酶PPAR过氧化物酶体增殖物激活受体PPREPPAR响应元素PSC原发性硬化性胆管炎ROCKRho相关蛋白激酶RTK受体酪氨酸激酶SAROSaroglitazarSD标准偏差SELASeladelparSGLT钠-葡萄糖转运STAT信号转导和转录激活因子TGFβ转化生长因子βTGFBRITGFβ受体I型TGFBRIITGFβ受体II型THBS1血小板反应蛋白1THRβ甲状腺受体βTIMP金属蛋白酶的组织抑制剂TLR-4Toll样受体4TZ替唑尼特TZG替唑尼特葡糖苷酸VAP-1血管黏附蛋白-1实施例材料与方法将化合物溶于二甲基亚砜DMSO，Flukacat#41640中。硝唑尼特INTERCHIMcat#RQ550U、替唑尼特INTERCHIMcat#RP253、LanifibranorARKPHARMcat#AK689102、SeladelparARKPHARMcat#AK689146和SaroglitazarCHEMEXPRESScat#YY-1997A是商购获得的。hHSC培养将人类原代肝星状细胞hHSCInnoprot在STeCM培养基ScienCellcat#5301中培养，该培养基补充有2％胎牛血清FBS，ScienCellcat#0010，1％青霉素链霉素ScienCellcat#0503和星状细胞生长补充剂SteCGS；ScienCellcat#5352。用Poly-L赖氨酸Sigmacat#P4707包被细胞培养瓶以获得更好的附着。组合物的制备2组分组合矩阵NTZElafibranor对于这些实验，生成棋盘矩阵。将NTZ和Elafibranor原料在96-孔板或384-孔板的行中以5-点系列PPAR激动剂Elafibranor和在列中以6-点系列NTZ在DMSO中进行系列稀释。随后，通过所有单个试剂浓度的1：1混合产生5×6组合矩阵。基于通过测量用TGF-β1刺激的HSC模型中的α-SMA含量获得的作为单个试剂的各化合物的各自IC50，选择每种化合物的试验浓度。然后，选择2倍和4倍更高和更低的浓度。用TGF-β1激活hHSC和化合物治疗如上所述，在标准条件下培养人原代肝星状细胞hHSCInnoprot。随后将细胞以2×104个细胞孔的密度接种到96孔板中，并以6500个细胞孔的密度接种到384孔板中，通过ELISA测量α-SMA。第二天，除去细胞培养基，用磷酸盐缓冲盐水PBSInvitrogencat#14190洗涤细胞。将hHSC在无血清和无SteCGS的培养基中剥夺24小时。对于NTZ、Elafibranor或其他PPAR激动剂和各自的NTZElafibranor或PPAR激动剂组合的治疗，将血清剥夺的hHSC与化合物预温育1小时，然后加入促纤维生成刺激物TGF-β1PeproTechcat#100-21,1ngmL在无血清和无SteCGS的培养基中培养另外的48小时。α-SMAELISA使用夹心ELISA测量α-SMA的水平。简而言之，首先在4℃下用捕获抗体小鼠单克隆抗ACTA2，Abnova包被ELISA板的孔过夜。在PBS+0.2％吐温20中洗涤3次后，加入由PBS+0.2％BSA组成的封闭溶液1小时，然后进行另一次洗涤循环。将细胞裂解物转移到孔中以在室温下与捕获抗体结合2小时。洗涤程序后，在室温下加入检测抗体生物素化的小鼠单克隆抗-ACTA2，Abnova2小时，然后洗涤3次。为了检测，首先在室温下施加HRP-缀合的链霉抗生物素蛋白R&DSystemscat#DY99830分钟。洗涤后，加入HRP底物TMBBD，#555214并在室温下避光温育7分钟。氧化后，TMB形成水溶性蓝色反应产物，加入硫酸变成黄色溶液终止，使得使用分光光度计可以精确测量450nm处的强度。显色的颜色与裂解物中存在的α-SMA的量成正比。通过幸福超额EOB方法确定协同作用并通过EOSHA最高单一制剂超额确认首先将在α-SMAELISA测定中获得的值转化为相对于TGF-β1对照的抑制百分比。然后，使用这些百分比抑制，确定EOB幸福超额以定义药物组合的协同效应。首先由以下等式确定期望的幸福加合分数E：E＝A+B-A×B其中A和B是NTZA和Elafibranor、Saroglitazar、Seladelpar或LanifibranorB在给定剂量下的抑制百分比。幸福预期与相同剂量下组合的NTZElafibranor、Saroglitazar、Seladelpar或Lanifibranor的观察到的抑制之间的差异是“幸福超额”分数。-幸福超额分数＝0表明组合治疗是加合性的正如对于独立途径效应所预期；-幸福超额分数0表示活性大于加合协同作用；并且-幸福超额分数0，这表明协同作用。2.5μM的Sarogliatzar和0.625μM的NTZ的组合也导致α-SMA大大降低52％，这比单独使用单一制剂观察到的效果强得多图3A。20μM的Seladelpar和2.5μM的NTZ的组合也导致α-SMA大大减少72％，这比单独使用单一制剂观察到的效果强得多图3B。在较小程度上，与NTZ相比，10μM的Lanifibranor和1.25μM的NTZ的组合倾向于显著p＝0.06减少活化的HSC中的α-SMA产生图3C。总之，申请人已经发现了式I的化合物与特定PPAR激动剂的组合的出乎意料的抗纤维化活性。这些结果表明，式I的化合物与PPAR激动剂的组合可以是协同的，并且可以在多种类型的纤维化疾病中提供治疗益处。向小鼠施用胆碱缺乏和L-氨基酸缺乏CDAA+1％胆固醇饮食导致在病理上与人类非酒精性脂肪性肝炎NASH相似的进行性纤维化脂肪性肝炎。CDAA+1％胆固醇饮食显著诱导肝脏胶原的显著增加，如图4所示。该图还显示单独施用Elafibranor或NTZ降低肝脏胶原含量。胶原的减少与所施用的elafibranor或NTZ的剂量成比例。当施用Elafibranor和NTZ的组合时，产生的胶原的减少大于分别摄取每种化合物所观察到的减少。因此，elafibranor和NTZ的组合对胶原产生的减少具有协同作用。换言之，当Elafibranor和NTZ组合时，存在显著的抗纤维化作用。对于包含2.8mpkmgkg的Elafibranor和77,7mpK的NTZ的组合，观察到更好的效果，所述剂量以计算剂量表示。图5表示用组织学获得的结果，即纤维化面积的测定，其表示为每只动物的胶原表面对整个组织的百分比。CDAA+1％胆固醇饮食显著诱导纤维化百分比的显著增加。图5还显示单独施用Elafibranor或NTZ降低纤维化百分比。该减少与所施用的elafibranor或NTZ的剂量成比例。当施用Elafibranor和NTZ的组合时，纤维化百分比的降低大于分别摄取每种化合物所观察到的降低。因此，elafibranor和NTZ的组合对纤维化百分比的降低具有协同作用。换言之，当Elafibranor和NTZ组合时，存在显著的抗纤维化作用。对于包含2.8mpkmgkgElafibranor和在77,7mpKNTZ的组合，观察到更好的效果，所述剂量以计算的剂量表示。图6至12表示不同的肝纤维化标志物的基因表达。对于所有标记物，CDAA+1％胆固醇饮食显著诱导基因表达的显著增加。还可以注意到，单独施用Elafibranor或NTZ降低了不同基因表达的水平。该降低与所施用的elafibranor或NTZ的剂量成比例。当施用Elafibranor和NTZ的组合时，基因表达的降低大于分别摄取每种化合物所观察到的降低。因此，elafibranor和NTZ的组合对于不同的肝纤维化标志物的基因表达的减少具有协同效应。换句话说，当Elafibranor和NTZ组合时，存在显著的协同抗纤维化作用。总之，申请人已经发现了式I的化合物与特定PPAR激动剂的组合的出人意料的协同抗纤维化活性。这些结果表明，式I的化合物与PPAR激动剂的组合可以是协同的和或可以具有额外的作用，并且还可以在多种类型的纤维化疾病中提供治疗益处。参考文献Broekhuysen,J.,A.Stockis,etal.2000."硝唑尼特：人体内的药代动力学和代谢Nitazoxanide:pharmacokineticsandmetabolisminman."IntJClinPharmacolTher388:387-394.Borisy,A.A.,Elliott,P.J.,Hurst,N.W.,Lee,M.S.,Lehar,J.,Price,E.R.,Serbedzija,G.,Zimmermann,G.R.,Foley,M.A.,Stockwell,B.R.,KeithC.T.多组分疗法的系统发现Systematicdiscoveryofmulticomponenttherapeutics.ProcNatlAcadSciUSA.2003Jun24；10013:7977-82.deCarvalho,L.P.S.,C.M.Darby,etal.2011."硝唑尼特破坏结核分枝杆菌的膜电位和细菌内pH稳态NitazoxanidedisruptsmembranepotentialandintrabacterialpHhomeostasisofMycobacteriumtuberculosis."ACSMed.Chem.Lett.2CopyrightC2015AmericanChemicalSocietyACS.AllRightsReserved.:849-854.DiSanto,N.andJ.Ehrisman2014."硝唑尼特作为潜在抗癌药物的功能观点Afunctionalperspectiveofnitazoxanideasapotentialanticancerdrug."Mutat.Res.,Fundam.Mol.Mech.Mutagen.768CopyrightC2015AmericanChemicalSocietyACS.AllRightsReserved.:16-21.Dubreuil,L.,I.Houcke,etal.1996."硝唑尼特和替唑尼特对厌氧菌和好氧生物的活性的体外评价Invitroevaluationofactivitiesofnitazoxanideandtizoxanideagainstanaerobesandaerobicorganisms."Antimicrob.AgentsChemother.40CopyrightC2015AmericanChemicalSocietyACS.AllRightsReserved.:2266-2270.Finegold,S.M.,D.Molitoris,etal.2009."从肠道菌群病理学的潜在应用角度对利福昔明和比较剂对536种厌氧肠道细菌的体外活性的研究Studyoftheinvitroactivitiesofrifaximinandcomparatoragentsagainst536anaerobicintestinalbacteriafromtheperspectiveofpotentialutilityinpathologyinvolvingbowelflora."Antimicrob.AgentsChemother.53CopyrightC2015AmericanChemicalSocietyACS.AllRightsReserved.:281-286.Fox,L.M.andL.D.Saravolatz2005."硝唑尼特：一种新的噻唑化物抗寄生虫剂Nitazoxanide:anewthiazolideantiparasiticagent."Clin.Infect.Dis.40CopyrightC2015AmericanChemicalSocietyACS.AllRightsReserved.:1173-1180.Hemphill,A.,J.Mueller,etal.2006."硝唑尼特，一种用于治疗胃肠道感染的广谱噻唑化物抗感染剂Nitazoxanide,abroad-spectrumthiazolideanti-infectiveagentforthetreatmentofgastrointestinalinfections."ExpertOpin.Pharmacother.7CopyrightC2015AmericanChemicalSocietyACS.AllRightsReserved.:953-964.Hoffman,P.S.,G.Sisson,etal.2007."抗寄生虫药物硝唑尼特抑制幽门螺杆菌、选定厌氧菌和寄生虫以及空肠弯曲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权利要求：1.一种组合产品，其包括：i选自NTZ及其类似物的化合物；和ii至少一种PPAR激动剂。2.权利要求1的组合产品，其中组分i是式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示氢原子H，氘原子D，卤素原子，C6-C14芳基，杂环基，C3-C14环烷基，C1-C6烷基，磺酰基，亚砜基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷氧基，羧基，羧酸酯基，NO2基，NH2基，C1-C6烷基氨基，酰胺基，C1-C6烷基酰胺基，C1-C6二烷基酰胺基。R2表示氢原子，氘原子，NO2基，C6-C14芳基，杂环基，卤素原子，C1-C6烷基，C3-C14环烷基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基羰基氨基，C6-C14芳基羰基氨基，羧基或羧酸酯基，酰胺基，C1-C6烷基酰胺基，C1-C6二烷基酰胺基，NH2基，C1-C6烷基氨基，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的5至8元的环烷基、杂环基或芳基，R3表示氢原子，氘原子，卤素原子，O-R8基团，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰氧基，C6-C14芳氧基，C6-C14芳基，杂环基，C3-C14环烷基，NO2，磺酰基氨基烷基，NH2基，氨基C1-C6烷基，C1-C6烷基羰基氨基，羧基，羧酸酯基，选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸的氨基酸，或式A的部分：其中R'表示C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C14环烷基，C3-C14环烷基烷基，C3-C14环烷基C2-C6烯基，C3-C14环烯基，C3-C14环烯基C1-C6烷基，C3-C14环烯基C2-C6烯基，C3-C14环烯基C2-C6炔基；R”和R”'独立地表示氢原子，C1-C6烷基或氮保护基。R8表示氢原子，氘原子，或基团，其中R8a、R8b和R8c相同或不同，表示氢原子或氘原子，R4、R5、R6和R7相同或不同，表示氢原子，氘原子，卤素原子，羟基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基羰氧基，C6-C14芳氧基，C6-C14芳基，杂环基，C3-C14环烷基，NO2，磺酰基氨基C1-C6烷基，NH2基，氨基C1-C6烷基，C1-C6烷基羰基氨基，羧基，羧酸酯基，选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸的氨基酸，或式A的部分：其中R'表示C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C14环烷基，C3-C14环烷基C1-C6烷基，C3-C14环烷基C1-C6烯基，C3-C14环烯基，C3-C14环烯基C1-C6烷基，C3-C14环烯基C2-C6烯基，C3-C14环烯基C2-C6炔基；R”和R”'独立地表示氢原子，C1-C6烷基或氮保护基；或其药学上可接受的盐。3.权利要求1或2的组合产品，其中组分i是式II的化合物或其药学上可接受的盐：其中R9表示氢原子，氘原子，O-R8基团R8如上所定义，或选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸的氨基酸，或式A的部分：其中R'表示C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C14环烷基，C3-C14环烷基C1-C6烷基，C3-C14环烷基C1-C6烯基，C3-C14环烯基，C3-C14环烯基C1-C6烷基，C3-C14环烯基C2-C6烯基，C3-C14环烯基C2-C6炔基；R”和R”'独立地表示氢原子，C1-C6烷基或氮保护基，或其药学上可接受的盐。4.权利要求1至3任一项的组合产品，其中组分i选自硝唑尼特，替唑尼特，[5-硝基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基d3乙酸酯，2-[5-硝基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基d2乙酸酯；或2-[5-硝基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基d1乙酸酯，S-2-5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3,3-二甲基丁酸酯盐酸盐和2S,3S-2-5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3-甲基戊酸酯盐酸盐，或其药学上可接受的盐。5.权利要求1至4任一项的组合产品，其中组分ii选自：-至少一种PPAR-α激动剂；-至少一种PPAR-γ激动剂；-至少一种PPAR-δ激动剂；-至少一种PPAR-αδ双重激动剂；-至少一种PPAR-α激动剂和至少一种PPARδ激动剂；-至少一种PPAR-αγ双重激动剂；-至少一种PPAR-α激动剂和至少一种PPARγ激动剂；-至少一种PPAR-γδ双重激动剂；-至少一种PPAR-γ激动剂和至少一种PPARδ激动剂；-至少一种PPAR-αγδ泛激动剂；和-至少一种PPAR-α激动剂，至少一种PPAR-γ激动剂和至少一种PPAR-δ激动剂。6.权利要求1至5任一项的组合产品，其中所述至少一种PPAR激动剂是式III的化合物或其药学上可接受的盐：其中：Y1表示卤素，Ra或Ga-Ra基团；A表示CH＝CH或CH2-CH2基团；Y2表示Gb-Rb基团；Ga和Gb相同或不同，表示氧原子或硫原子；Ra表示氢原子；未取代的C1-C6烷基；C6-C14芳基或被一个或多个卤素原子、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基取代的C1-C6烷基；C3-C14环烷基；C3-C14环烷硫基或杂环基；Rb表示被至少-COORc基团取代的C1-C6烷基，其中Rc表示氢原子，或被一个或多个卤素原子、C3-C14环烷基或杂环基取代或未取代的C1-C6烷基；并且Y4和Y5相同或不同，表示被一个或多个卤素原子、C3-C14环烷基或杂环基取代或未取代的C1-C6烷基。7.权利要求1至6任一项的组合产品，其中组分ii选自Elafibranor、Seladelpar、Saroglitazar和Lanifibranor或其药用盐。8.权利要求1至7任一项的组合产品，所述组合产品包括：i选自如下的化合物：硝唑尼特，替唑尼特，[5-硝基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基d3乙酸酯，2-[5-硝基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基d2乙酸酯；或2-[5-硝基-1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基]苯基d1乙酸酯，S-2-5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3,3-二甲基丁酸酯盐酸盐和2S,3S-2-5-硝基噻唑-2-基氨基甲酰基苯基2-氨基-3-甲基戊酸酯盐酸盐；或其药用盐；和iiElafibranor或其药学上可接受的盐。9.权利要求1至8任一项的组合产品，其中所述组合产品是包含组分i和ii以及药学上可接受的载体的组合物。10.权利要求1至9任一项的组合产品，其中所述组合产品是包含用于顺序、分开或同时使用的组分i和ii的套件试剂盒。11.权利要求1至10任一项的组合产品，所述组合产品还包括至少一种选自以下的具有已知抗纤维化活性的治疗活性剂：吡非尼酮或受体酪氨酸激酶抑制剂RTKI如尼达尼布，索拉非尼和其他RTKI，或血管紧张素IIAT1受体阻断剂，或CTGF抑制剂，或任何容易干扰TGFβ和BMP激活通路的抗纤维化化合物，包括潜在TGFβ复合物的激活剂如MMP2、MMP9、THBS1或细胞表面整合素，TGFβ受体I型TGFBRI或II型TGFBRII及其配体如TGFβ，激活素，抑制素，Nodal，抗苗勒管激素，GDF或BMP，辅助共受体也称为III型受体，或SMAD依赖性经典通路的组分，包括调节或抑制性SMAD蛋白，或SMAD非依赖性或非经典通路的成员，包括MAPK信号转导的各种分支、TAK1、Rho样GTP酶信号转导通路、磷脂酰肌醇-3激酶AKT通路、TGFβ诱导的EMT过程或经典和非经典Hedgehog信号转导通路的成员，包括Hh配体或靶基因，或容易影响TGFβ的WNT或Notch通路的任何成员。12.权利要求1至11任一项的组合产品，所述组合产品还包括至少一种选自JAKSTAT抑制剂和其他抗炎和或免疫抑制剂的治疗活性剂。13.权利要求12的组合产品，其中所述治疗活性剂选自糖皮质激素，NSAIDS，环磷酰胺，亚硝基脲，叶酸类似物，嘌呤类似物，嘧啶类似物，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，巯嘌呤，环孢菌素，多球壳菌素，他克莫司，西罗莫司，霉酚酸衍生物，芬戈莫德和其他鞘氨醇-1-磷酸酯受体调节剂，针对诸如促炎性细胞因子和促炎性细胞因子受体、T细胞受体和整合素的靶标的单克隆和或多克隆抗体。14.权利要求1至13任一项的组合产品，其中将组分i和ii配制成可注射悬浮液，凝胶，油，丸剂，片剂，栓剂，粉末，胶囊，气溶胶，软膏，乳膏，贴剂，或用于延长和或缓慢释放的盖伦形式的装置。15.权利要求1至14任一项的组合产品，其用作药物。16.权利要求1至14任一项的组合产品，其用于治疗炎性、代谢性、纤维化和胆汁淤积性疾病的方法中。17.权利要求16的供使用的组合产品，其中所述纤维化病症选自肝，肾，皮肤，表皮，内皮，肌肉，肌腱，软骨，心脏，胰腺，肺，子宫，神经系统，睾丸，卵巢，肾上腺，动脉，静脉，结肠，肠例如小肠，胆道，软组织例如纵隔或腹膜后腔，骨髓，关节和胃的纤维化，特别是肝，肠道，肺，心脏，肾，肌肉，皮肤，软组织，骨髓，肠和关节的纤维化。18.权利要求16的供使用的组合产品，其中所述疾病选自代谢性肝病，非酒精性脂肪性肝病NAFLD，非酒精性脂肪性肝炎NASH，药物诱导的肝病，酒精诱导的肝病，感染因子诱导的肝病，炎性肝病，免疫系统功能障碍介导的肝病，血脂异常，心血管疾病，再狭窄，X综合征，代谢综合征，糖尿病，肥胖，高血压，慢性胆管病变如原发性硬化性胆管炎PSC和原发性胆汁性胆管炎PBC。

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