申请/专利权人：杭州和正医药有限公司

申请日：2020-11-12

公开（公告）日：2022-09-20

公开（公告）号：CN112812113B

主分类号：C07D471/04

分类号：C07D471/04;C07D513/04;C07D487/04;C07D491/20;C07D471/10;C07D519/00;C07D498/04;A61P37/06;A61P35/00;A61P35/02;A61P29/00;A61P19/02;A61P1/00;A61P7/06;A61P11/06;A61P17/06;A61P11/00;A61P17/00;A61P17/14;A61K31/437;A61K31/517;A61K31/4985;A61K31/496;A61K31/4545;A61K31/444

优先权：["20191115 CN 2019111192309","20200910 CN 2020109497477"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.09.20#授权;2021.06.04#实质审查的生效;2021.05.18#公开

摘要：本发明公开了一类结构新颖的酰胺类化合物或其立体异构体或其立体异构体混合物及其药学上可接受的盐，以及在制备治疗从PD1或PD‑L1活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症的药物中的应用。本发明化合物表现出很强的PD‑1PD‑L1阻断活性，同时能够逆转PD‑L1抑制的T细胞功能。同时，本发明化合物能激活PD‑1PD‑L1结合导致的NFAT信号通路，且可口服吸收，具有良好的药代动力学性质。因此，本发明的化合物可以应用于在单独或与其他药物联合应用治疗从PD1或PD‑L1活性的抑制中获益的疾病、障碍或病症中的应用，包括感染性疾病、免疫性疾病、炎性疾病和癌症。

主权项：1.一种化合物，其特征在于，具有通式III-A～III-G或III-A’～III-G’的结构： 或其立体异构体，或其立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐；其中：X1为N或CR1；X2为N或CR2；X3为N或CR3；R1、R2、R3各自独立的选自H、F、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基；当G1为NR6时，G2为CR7R7，CR7R7中两个R7可以不相同；当G1为CR6R6时，G2为NR7，CR6R6中两个R6可以不相同；R4选择H、F、甲基、氘代甲基、乙基、氰基、羟基乙基；R5，R6，R7分别独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、C3-C10环烷基、3～10元杂环基、CORb、-C1-C6烷基ORb、-C1-C6烷基-CORb、-SO2Rb；其中，Rb独立选自H、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、C3-C10环烷基、3～10元杂环基；或，两个相邻的R5与相邻的原子成环，该环为C3-C10环烷基、3～10元杂环基；R8为H、甲基、乙基、氰基、F、羟基乙基；或者两个R8在两个相邻碳原子上取代时形成环丙基；或者两个R5在一个碳原子上取代时形成环丙基；m独自选自0～4的整数；R9选自H、Cl、甲基、乙基、F、氰基；L1选自O、NH、CH2、S、SO2、CO、-NHCHCF3-、-CHCF3NH-、-NHCF2-、-OCHCF3-；所述R10、R11、R13、R14各自独立的选自H、F、Cl、氰基、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、苯基取代C1～C3烷氧基、取代苯基取代C1～C3烷氧基、吡啶取代的C1～C3烷氧基、取代吡啶取代的C1～C3烷氧基、3～5元环烷基取代C1～C3烷氧基、含有一个或多个氘原子的C1～C3烷氧基、一个或多个氟取代的C1～C3烷氧基、苯基、C3～C6环烷基；所述取代苯基为氰基取代苯基，甲基取代苯基或者羟基取代苯基；所述取代吡啶为氰基取代吡啶，甲基取代吡啶或者羟基取代吡啶；R12选自J1为N、CR'；J2为CR'、CR'R”、N、NR”、O、S、CO、SO、SO2；J3为CR'R”、NR”、O、S、CO、SO、SO2；J2、J3不同时为NR”、O、S、CO、SO、SO2；其中J2、J3之间可以为双键或者单键；当J1为N时，J2、J3不为NR”、O、S、CO、SO、SO2；R'独立的选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；R”独立的选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯环、OR”'、NR”'R”'，其中所述R”'R”'中，两个R”'可以不相同，每个R”'独立的选自H、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基；R'、R”中一个H或者两个H可以被所述R8取代，A环上存在两个或两个以上R8取代基时，每个R8可以不同；r为0～4的整数；s为0～3的整数。

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