申请/专利权人：拜耳股份公司;拜耳制药股份公司

申请日：2017-09-06

公开（公告）日：2022-10-04

公开（公告）号：CN109689656B

主分类号：C07D471/04

分类号：C07D471/04;C07D491/107;A61K31/4375;A61P9/00;A61P13/00

优先权：["20160914 EP 16188728.6","20161206 EP 16202509.2"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.10.04#授权;2019.10.18#实质审查的生效;2019.04.26#公开

摘要：本申请涉及新的7‑取代的1‑芳基二氮杂萘‑3‑羧酰胺，它们的制备方法，它们单独地或组合地用于治疗和或预防疾病的用途，以及它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和或预防疾病，特别是用于治疗和或预防心血管疾病和或肾病。

主权项：1.式I化合物及其盐 其中X代表卤素，R1代表氢，或代表–NR4R5，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的3-至6-元单环或6-至10-元双环的杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的杂原子作为环成员，所述杂原子选自序列N、O、S、SO和或SO2，其中所述3-至6-元单环和6-至10-元双环杂环可各自被1至5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C4-烷基、羟基、羟基羰基、氧代、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-C3-烷氧基羰基、氨基羰基、单-C1-C3-烷基氨基羰基氧基、-NHC＝OR14A、-CH2NHC＝OR14B、-OC＝OR15，和此外可被氟最多四取代，其中C1-C4-烷基可以被相同或不同的下述取代基单或二取代：羟基、C1-C3-烷氧基，和可被氟最多四取代，R14A和R14B彼此独立地代表C1-C3-烷基或环丙基，并且其中R15代表C1-C4-烷基，R2代表下式的基团 其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R6A代表氢或C1-C4-烷基，R6B代表氢、C1-C4-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，R7代表C1-C6-烷基或被氟最多四取代的C3-C5-环烷基，其中C1-C6-烷基可被氨基、羟基、C1-C6-烷氧基取代和可被氟最多五取代，其中C1-C6-烷氧基可被氟最多五取代，L1代表直连键或式－CR8AR8B－CR9AR9Bm－的基团，其中m代表0或1，R8A代表氢或甲基，R8B代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，R9A和R9B彼此独立地代表氢或甲基，Ar2代表苯基，其中苯基可被相同或不同的下述取代基单至三取代：氟、氯、C1-C3-烷基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和或三氟甲基，或者代表5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的选自N和或O的杂原子作为环成员，其中所述5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环可被相同或不同的下述取代基最多三取代：C1-C3-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基羰基和此外可被氟最多四取代，Ar1代表下式的基团 其中***标志与N原子的连接位点，R3A代表氟、氯、三氟甲基或甲基，R3B代表氢或氟和R3C代表氢、氟、氯或甲基，或者代表经由环上的碳原子连接的吡啶环，其中所述吡啶环可以被氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基单或二取代。

全文数据：7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途本申请涉及新的7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-甲酰胺，它们的制备方法，它们单独地或组合地用于治疗和或预防疾病的用途，以及它们用于制备用于治疗和或预防疾病，特别是用于治疗和或预防心血管疾病和或肾病的药物的用途。毒蕈碱能受体是位于膜上的受体，其可以结合作为内源性配体的神经递质乙酰胆碱ACh乙酰胆碱受体，但也可以被毒蕈碱激活。这些G蛋白偶联受体有五种亚型M1-M5，它们在人体有机体中的几乎所有组织中都有表达。在中枢神经系统和周围神经系统以及植物神经系统的许多器官中都找到了它们。M2型M2R主要在心脏中表达。在细胞水平上，由激动剂乙酰胆碱引起的M2R刺激造成腺苷酸环化酶的抑制和内向整流钾通道的激活IKACh通道，GIRK英语：G蛋白激活向内整流K+通道；还有Kir3.x。由此增加了钾的电导率，这导致肌细胞的超极化。因此，这些细胞变得更难以去极化，这导致负性的变时和变传导作用，由此心率下降。M2R是心脏功能的副交感神经控制的主要介质，其由迷走神经控制。在此，右迷走神经通过窦房结降低心率；左迷走神经通过房室结AV节点主要增加房室传导时间。总的来说，与交感神经相比，迷走神经对静息心率的影响是主要的。因此，M2R刺激的效果与β-肾上腺素能刺激的效果相反。M2受体通过内源性激动剂乙酰胆碱和通过合成的类似物（如卡巴胆碱、氧特莫林-M或IperoxoSchrage等，Biochem.Pharmacol.2014,903,307-319）的激活通过激动剂与受体的所谓的正构结合位点的结合和由此引发的受体的构象改变或激活的受体构象的稳定化来进行。除了内源性激动剂乙酰胆碱ACh而外，各种植物生物碱，例如槟榔碱、毒蕈碱和毛果芸香碱属于常规的天然存在的毒蕈碱受体激动剂Neubig等人,PharmacolRev.,2003,55,597-606。所有毒蕈碱能乙酰胆碱受体的正构结合位点在进化上是高度保守的，并且在各种亚型之间具有高的序列-和结构同源性。因此，许多已知的激动剂对于毒蕈碱能乙酰胆碱受体的各种亚型是非选择性的Kruse等人,MolPharmacol.,2013,844,528-540。除了正构结合位点以外，M2R也具有变构结合位点Gregory等人,CurrentNeuropharmacol.,2007,53,157-167。最老的已知变构调节剂是加拉明GallaminClark和Mitchelson,Br.J.Pharmac.,1976,58,323-331。相对于常规的正构配体，变构调节剂具有明显的差异。变构调节剂本身对受体激活没有直接影响。通过变构结合反而导致调节结合亲和力和或正构激动剂的有效性。因此，变构调节剂的作用可以仅在内源性配体存在下显示。由此产生变构效应在空间和时间方面的特异性Conn等人,Nat.Rev.DrugDisc.,2009,8,41-54；Conn等人，Nat.Rev.Drug.Disc.,2014,13,692-708。此外，当变构调节剂以高浓度稳定激动剂的结合时，变构调节剂的作用是自限性的。由此，与激动剂相比，原则上又导致更有利的药理学安全性，因为由受体过度激活引起的毒性作用是有限的Christopoulos,Mol.Pharmacol.,2014,86,463-478。变构和正构配体在亲和力和内在活性方面的被称为协同性的相互影响由两种配体决定。在M2R的正变构调节剂的情况中，ACh正构配体的作用增强正协同性。由于它们在正构配体存在下调节受体构象的能力，变构配体可以带来药理作用的精细调整Wang等人,J.Pharmacol.Exp.Therap.,2009,331,340-348。在M2R的正变构调节剂的情况中，相对于完全激动剂，由此期待有利的效应特征、降低的副作用风险和开发亚型选择性配体的出发点。已公开了在具有M2R的复合物中的正变构的M4R和M2R配体LY21196203-氨基-5-氯-N-环丙基-4-甲基-6-[2-4-甲基哌嗪-1-基-2-氧代乙氧基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的晶体结构。M2R的变构结合位点在空间上与正构结合位点相邻但明显界定，并且与其他毒蕈碱能受体亚型相比，表现出较低的保守性，即具有较大的序列差异Kruse等人,Nature,2013,504,101-106。将LY2119620描述为非选择性M2RM4R正变构调节剂Croy等人,MolecularPharmacology,2014年七月86,1,106-115；Schober等人,MolecularPharmacology,2014年七月86,1,116-123。M2R作为自主神经系统的组成部分在心血管疾病的发病机制和进展中起着重要作用。以迷走神经副交感神经减弱和交感神经系统优势为特征的自主神经失调与增加的发病率和死亡率密切相关。自主神经失调的临床和预后意义已在包括心力衰竭HF、心律紊乱、缺血再灌注IR、高血压的各种心血管疾病He等人,Br.J.Pharmacol.2014,Epub和慢性肾病Ranpuria等人,NephrolDialTransplant.2008,232,444-4499中得到充分证实。特别是对于患有糖尿病等伴随疾病的患者，自主神经失调可能导致发病率和死亡率增加Vinik等人,DiabetMed.,2011,286,643-651。压力感受器反射功能障碍，如高血压危象或高血压变异，作为自主神经系统功能障碍的体征，常伴有缺血性或出血性中风的急性期Sykora等人,Stroke,2009,4012,678-682。在心血管和心理疾病之间，例如心力衰竭和抑郁之间经常观察到的伴随疾病，可能是基于伴随自主神经失调的共同的病理机理Halaris等人,ModTrendsPharmacopsychiatri.,2013,28,144-161。慢性压力改变了自主神经系统的稳态平衡。迷走神经张力降低有助于促炎状态，由此神经递质调节，尤其是血清素传递受损。其他心理疾病也与自主神经失调有关，例如注意力缺陷-多动障碍ADHD，其特征是丧失抑制、缺乏情绪的自我控制、注意力不集中和多动Rash和Aguirre-Camacho,AttenDeficHyperactDisord.,2012,44,167-177。因此，通过正变构调节剂增强副交感神经活动，包括预期的抗炎作用、一氧化氮NO的升高、氧化还原状态的调节、线粒体功能的改善和钙调节，可以构成一种新的治疗原则，特别是对心血管疾病。存在许多指示，在慢性心力衰竭的情况中可以将副交感神经活动的调节视为潜在的治疗目标。在从心肌梗死中恢复的犬的情况中，迷走神经刺激能够显著降低心源性猝死的发生率，以及在慢性心力衰竭大鼠的情况中，能够显著降低死亡率DeFerrari,J.Cardiovasc.Transl.Res.,2014,73,310-320。在具有心力衰竭LVEF35％和植入的迷走神经刺激器的犬模型中可证明，与假冒组相比，在治疗组的情况中出现左心室射血分数LVEF显著改善，并且收缩末期和舒张末期的容积LVESV，LVEDV减小，同样如3个月内心率显著降低。所描述的VNS的作用是附加于β-阻断剂给药的DeFerrari,J.Cardiovasc.Transl.Res.,2014,73,310-320。在该动物模型中，可以通过迷走神经刺激降低TNF-α和IL-6的血浆水平及其心肌蛋白表达，这表明副交感神经系统的加强除了LV重塑作用而外也对促炎细胞因子具有积极作用。根据实验性临床前数据，在此期间已对患有慢性心力衰竭的患者进行了迷走神经刺激的首次临床研究，如在癫痫和抑郁症治疗中已经确定的那样。在32名患有左心室LV收缩功能障碍的患者的非随机观察研究中评估了通过直接迷走神经刺激VNS增强副交感神经系统的效果，其中结果表明，迷走神经刺激有利地影响了生活品质、身体承受力和LV重塑DeFerrariGM等人,Eur.HeartJ.,2011,32,847–855。在多中心开放标签可行性研究ANTHEN-HF中，除了标准治疗外，还检查了慢性稳定症状性射血分数降低的心力衰竭HFrEF患者的迷走神经刺激的安全性、相容性和效果PremchandRK等人,J.Card.Fail.,2014,2011,808-816。在该研究中使用的连续迷走神经刺激导致射血分数、心率变异性、NYHA分级和生活质量的改善。相比之下，第一安慰剂对照临床研究NECTAR-HF不能显示6个月后迷走神经刺激对HF患者心功能的任何显著影响Zannad等人,Eur.HeartJ.,2015,367,425-433。仅能改善生活质量。对650名HF患者进行的INOVATE-HF研究不能显示出该治疗在死亡率和住院治疗方面的任何效果Gold等人,JAmCollCardiol.,2016,Mar29.pii:S0735-10971632404-4.doi:10.1016j.jacc.2016.03.525。能够显著改善生活质量和步行距离。除了感染风险和外科手术干预的潜在风险外，借助于电刺激迷走神经的治疗受到副作用的限制，如：发声困难、咳嗽和口咽疼痛PremchandRK等人,J.Card.Fail.,2014,2011,808-816。通过直接作用于M2R的副交感神经系统的药物辅助增强可以是一种新的治疗选择。心房颤动是最常见的持续性心律紊乱，并且其患病率随年龄增长而增加Chen等人,Circ.Res.,2014,1149,1500-1515。心房颤动和心力衰竭通常彼此共同出现并相互增强。因此，心房颤动的患病率随着心力衰竭的临床严重程度而增加Maisel和Stevenson,Am.J.Cardiol.,2003,91,suppl2D-8D。临床数据表明，心力衰竭伴随心房颤动的患者预后不良。在该患者组中证实致死率总致死率、猝死和泵衰竭和发病率住院治疗均显著提高。在心房颤动的治疗中，存在两种不同的治疗策略：所谓的频率控制，伴随调节和使心室频率在心房颤动的范围内尽可能正常化，和所谓的节律控制，其包括旨在建立或维持窦房结性节律的措施。有效的治疗由非药物辅助以及药物辅助或干预措施的组合构成LevalterT,FortbildungsprogrammPharmazie,2011,5,106-127。对于心脏复律后的药物辅助节律控制，根据潜在的心脏疾病和左心室泵血功能损害的程度使用β受体阻断剂、I类和III类抗心律失常药。在患有永久性心房颤动的患者中和在患有持续性或阵发性心房颤动的少症状通常较老的患者中，纯频率控制，保持和保留心房颤动，通常是选择的治疗。主要使用影响AV节点的不应期或传导能力的药物。原则上，这种效果可以通过M2R的刺激来实现，M2R在生理上在此位点起关键作用，例如借助于正变构调节剂。迄今为止可用的是β-受体阻断剂、洋地黄、钙拮抗剂，以及在个别情况下胺碘酮，其考虑生活方式、潜在的心脏疾病和可能的伴发性疾病来单独使用。然而，特别是在具有降低的左心室泵功能和严重心力衰竭的患者中，药物辅助治疗的可能性是不足够的。钙拮抗剂在该患者组中是禁忌的。如最新的研究已表明的，用地高辛治疗导致患有心房颤动的患者的死亡率增加Leong-Sit和Tang,Curr.Opin.Cardiol.,2015,Epub。对于β受体阻断剂，在荟萃分析Metaanalyse中显示患有心房颤动和心力衰竭的患者缺乏有效性Leong-Sit和Tang,Curr.Opin.Cardiol.,2015,Epub。对于用于频率控制的新的有效且安全的治疗的医疗需求相应地高。这可以通过M2R的药物辅助刺激来实现。本发明的目的在于识别和提供新物质，其是毒蕈碱能M2受体的有效的正变构调节剂，并且本身适合用于治疗和或预防特别是心血管疾病和或肾病。1-苄基取代的4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸已被描述为M1毒蕈碱能受体的变构调节剂，用于治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默症和精神分裂症Scammells等人,ACSChem.Neurosci.,2013,47,1026–1048；Mistry等人,J.Med.Chem.2013,56,5151-5172。此外，由EP0945435B1已知具有抗细菌活性的吡啶酮羧酸衍生物。在WO2002085886-A2、WO2003050107-A1和WO2005026145-A2中要求保护7-哌啶子基取代的喹诺酮羧酸衍生物，以及在WO2005026165-A1和WO2005049602-A1中要求保护各种7-吡咯烷子基取代的喹诺酮羧酸衍生物，以及在EP1650192-A1中要求保护具有抗微生物抗细菌活性的特异性7-氮杂环丁基喹诺酮羧酸衍生物。由WO2005009971-A1和JP2005012561已知可用作血小板聚集抑制剂的喹诺酮衍生物。在WO2015189560-A1中公开了作为NPRC激动剂的1,4-二氢喹啉衍生物，用于治疗心血管疾病。作为MCT调节剂的喹诺酮羧酸衍生物描述于WO2016081464-A1中，用于治疗特别是肿瘤疾病和炎性过程。本发明涉及通式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物其中X代表卤素，R1代表氢，或者代表–NR4R5，其中R4代表氢、甲基、C2-C4-烷基或C3-C6-环烷基，其中C2-C4-烷基可被羟基取代或被氟最多三取代和R5代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3-至6-元饱和杂环基或C1-C4-烷基磺酰基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和3-至6-元饱和杂环基可以被相同或不同的下述取代基最多三取代：甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基和此外可被氟最多四取代，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的3-至6-元单环或6-至10-元双环杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的杂原子作为环成员，所述杂原子选自序列N、O、S、SO和或SO2，其中其中所述3-至6-元单环和6-至10-元双环杂环可各自被1至5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-C3-烷氧基羰基、氨基羰基、单-C1-C3-烷基氨基羰基氧基、-NHC=OR14A、-CH2NHC=OR14B和-OC=OR15，和此外可被氟最多四取代，其中C1-C4-烷基可以被相同或不同的下述取代基单或二取代：羟基和C1-C3-烷氧基，和可被氟最多四取代，R14A和R14B彼此独立地代表C1-C3-烷基或环丙基，并且其中R15代表C1-C4-烷基，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R6A代表氢或C1-C4-烷基，R6B代表氢、C1-C4-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，R7代表C1-C6-烷基或被氟最多四取代的C3-C5-环烷基，其中C1-C6-烷基可被氨基、羟基、C1-C6-烷氧基取代和被氟最多五取代，其中C1-C6-烷氧基可被氟最多五取代，L1代表直连键或下式的基团－CR8AR8B－CR9AR9Bm－，其中m代表0或1，R8A代表氢或甲基，R8B代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，R9A和R9B彼此独立地代表氢或甲基，Ar2代表苯基，其中苯基可被相同或不同的下述取代基单至三取代：氟、氯、C1-C3-烷基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和或三氟甲基，或者代表5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的选自N和或O的杂原子作为环成员，其中其中所述5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环可被相同或不同的下述取代基最多三取代：C1-C3-烷基、三氟甲基和C1-C4-烷氧基羰基和此外被氟最多四取代，Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点，R3A代表氟、氯、三氟甲基或甲基，R3B代表氢或氟和R3C代表氢、氟、氯或甲基，或者代表经由环上的碳原子连接的吡啶环，其中所述吡啶环可以被氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基单或二取代。根据本发明的化合物是式I的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物；为式I涵盖的以下提及的式的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物；以及由式I所涵盖的以下作为实施例提及的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物；只要由式I所涵盖的以下提及的化合物并非已经是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。根据本发明的化合物同样是式I化合物的N-氧化物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。作为盐，在本发明范围中优选的是根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐。也包括尽管自身不适合药学应用，但是可以例如用于根据本发明的化合物的分离、纯化或贮存的盐。根据本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是，例如，在链或环中带有足够碱性氮原子的根据本发明的化合物的酸加成盐，如与无机酸或“矿物酸”的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、二硫酸、磷酸或硝酸，或与有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如是甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-4-羟基苯甲酰基苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸pektinsäure、3-苯基丙酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。此外，本发明的足够酸性化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如盐、镁盐或锶盐，或铝盐或锌盐，或衍生自氨或具有1-20个碳原子的有机伯、仲或叔胺的铵盐，所述有机伯、仲或叔胺如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三羟基甲基氨基甲烷、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、N,N-二甲基葡糖胺、N-乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇，或者带有具有1至20个碳原子的季铵离子的盐，如四甲基铵、四乙基铵、四正丙基铵、四正丁基铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苯扎氯铵。此外，本领域技术人员已知，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过该化合物与适当的无机或有机酸的反应根据一系列已知方法来制备。或者，根据本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过使根据本发明的化合物根据各种已知的方法与适当的碱反应来制备。本发明包括根据本发明的化合物作为单一的盐或作为盐的以任意比例的混合物的所有可能的盐。当在本文中，特别是在实验部分中，对于合成中间体和本发明的实施例而言，将一种化合物作为与相应的碱或酸的盐的形式来提及时，该盐形式如其通过各自的制备和或纯化方法来获得的精确化学计量组成在大多数情况中是未知的。如果没有另外说明，对与盐有关的化学名称或结构式的添加，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或"xHCl"、"xCH3COOH"、"xNa+"意味着盐形式，其中该盐的化学计量未给出。这相应地适用于根据所述制备和或纯化方法获得合成中间体或实施例化合物或其盐作为溶剂化物，例如作为水合物的情况。作为溶剂化物，在本发明范围内表示根据本发明的化合物的这样的形式：其以固态或液态通过与溶剂分子配位形成配合物。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中所述配位与水进行。作为溶剂化物，在本发明范围内优选的是水合物。取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式存在，或也可能作为构象异构体对映异构体和或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些存在。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体和它们各自的混合物。可以以已知的方式从这样的对映异构体和或非对映异构体的混合物中分离出立体异构一致的组分；为此优选使用色谱法，尤其是在非手性或手性分离相上的HPLC色谱法。在羧酸作为中间体或最终产物的情况下，替代地也可以通过借助于手性胺基底的非对映异构体盐进行分离。在本发明范围内，如下来理解术语“对映异构体纯的”，即所涉及的化合物在手性中心的绝对构型方面以多于95％，优选多于98％的对映异构体过量存在。在此，通过手性相上的HPLC分析的色谱图，根据下面的公式计算对映异构体过量ee英语enantiomericexcess,ee值：。如果根据本发明的化合物可以以互变异构体的形式存在，则本发明包括所有互变异构体的形式。本发明也包括根据本发明的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在这里理解为是指这样的化合物：其中在根据本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是所述另一原子的原子质量不同于在自然界中通常存在或优势存在的原子质量“非天然部分”。将表述“非天然部分”理解为意指这种同位素的高于其天然丰度的部分。在这方面采用的同位素的天然丰度可见于"IsotopicCompositionsoftheElements1997",PureAppl.Chem.,701,217-235,1998中。可掺入根据本发明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H氘、3H氚、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根据本发明的化合物的某些同位素变体如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些可能是有用的，例如，对于检查在体内的作用机理或活性物质分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用3H-或14C-同位素标记的特殊化合物特别适用于此。此外，由于化合物较大的代谢稳定性，同位素例如氘的掺入可以产生一定的治疗益处，例如导致体内半衰期的延长或导致必需的活性剂量的降低；因此，根据本发明的化合物的这种改性也可以任选构成本发明的优选实施方式。对于治疗和或预防本文所述的病症，通式I的化合物的一种或多种同位素变体优选包含氘“含氘的通式I的化合物”。掺入一种或多种放射性同位素如3H或14C的通式I化合物的同位素变体例如对于药物-和或底物组织分布研究是有用的。由于它们易于掺入和可检测，这些同位素是特别优选的。可以将发射正电子的同位素如18F或11C掺入通式I的化合物中。通式I化合物的这些同位素变体适用于在体内成像应用中使用。含氘和含13C的通式Ⅰ的化合物可在临床前或临床研究范围内用于质谱分析中H.J.Leis等人,Curr.Org.Chem.,1998,2,131。根据本发明的化合物的同位素变体可以根据本领域技术人员已知的常用方法，例如根据在下面进一步描述的方法和在工作实施例中描述的方法，通过使用各自的反应试剂和或起始化合物的相应的同位素改性来制备。通式I化合物的同位素变体通常可以根据如这里所述的方案和或实施例中所述的本领域技术人员已知的方法，通过用试剂的同位素变体，优选含氘试剂，替换试剂来制备。根据所希望的氘化位点，在一些情况中可以将氘由D2O直接并入到化合物中或并入到可用于合成这种化合物的试剂中Esaki等人,Tetrahedron,2006,62,10954；Esaki等人,Chem.Eur.J.,2007,13,4052。氘气也是用于将氘并入到分子中的一种有用试剂。并入氘的快速路径是烯键H.J.Leis等人,Curr.Org.Chem.,1998,2,131；J.R.Morandi等人,J.Org.Chem.,1969,346,1889和炔键N.H.Khan,J.Am.Chem.Soc.,1952,7412,3018；S.Chandrasekhar等人,Tetrahedron,2011,52,3865的催化氘化。为了将含有官能团的烃中的氢直接置换成氘，也可以在氘气存在下使用金属催化剂即Pd、Pt和RhJ.G.Atkinson等人,USPatent3966781。各种氘代试剂和合成单元可从公司商购可得，例如CDNIsotopes,Quebec,Canada；CambridgeIsotopeLaboratoriesInc.,Andover,MA,USA；和CombiPhosCatalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA。关于氘-氢置换的现有技术的进一步信息可见于例如Hanzlik等人,J.Org.Chem.,1990,55,3992-3997；R.P.Hanzlik等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1989,160,844；P.J.Reider等人,J.Org.Chem.,1987,52,3326-3334；M.Jarman等人,Carcinogenesis,1993,164,683-688；J.Atzrodt等人,Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,7744；K.Matoishi等人,2000,J.Chem.Soc,Chem.Commun.,1519−1520；K.Kassahun等人,WO2012112363。术语“含氘的通式I的化合物”定义为这样的通式I的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子取代，并且其中该通式I化合物的每个氘化位置中的氘的丰度都高于氘的天然丰度，该天然丰度约为0.015％。具体地，在该含氘的通式I的化合物中，该通式I化合物的每个氘化位置中的氘的丰度在该位置或这些位置中高于10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％或80％，优选高于90％，95％，96％或97％，还更优选高于98％或99％。不言而喻，每个氘化位置中的氘的丰度不依赖于其他氘化位置中的氘的丰度。通过将一个或多个氘原子选择性地并入通式I的化合物中可以改变该分子的物理化学性质例如酸度[A.Streitwieser等人,J.Am.Chem.Soc.,1963,85,2759；C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490],碱度[C.L.Perrin,等人,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,15008；C.L.PerrininAdvancesinPhysicalOrganicChemistry,44,144；C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641],亲脂性[B.Testa等人,Int.J.Pharm.,1984,193,271]和或代谢特征，并引起母体化合物与代谢物的比例或所形成的代谢物的量的变化。这种变化可能导致特定的治疗益处，并因此在特定情况下是优选的。报道了减小的新陈代谢率和代谢转化，其中代谢物的比例发生变化D.J.Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,1999,77,79；A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102。暴露于母体化合物和代谢物的这些变化可在含氘的通式I的化合物的药效学、耐受性和功效方面具有重要影响。在一些情况中，通过氘取代减少或消除了不希望的或有毒的代谢物的形成，并增强了所希望的代谢物的形成例如Nevirapine:A.M.Sharma等人,Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；Uetrecht等人,ChemicalResearchinToxicology,2008,21,9,1862；Efavirenz:A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102。在其他情况中，氘化的主要作用在于降低全身清除的速度。由此提高了该化合物的生物半衰期。潜在的临床益处包括维持类似的具有降低的峰值水平和提高的谷值的全身暴露的能力。这可根据各自化合物的药代动力学药效学关系导致减小的副作用和提高的功效。所述氘效应的实例是茚地普隆A.J.Morales等人,Abstract285,The15thNorthAmericanMeetingoftheInternationalSocietyofXenobiotics,SanDiego,CA,2008年10月12-16,ML-337C.J.Wenthur等人,J.Med.Chem.,2013,56,5208,和奥当卡替K.Kassahun等人,WO2012112363。也还报道了其他情况，其中降低的代谢率导致药物暴露增加而不改变全身清除率例如Rofecoxib:F.Schneider等人,Arzneim.Forsch.Drug.Res.,2006,56,295；Telaprevir:F.Maltais等人,J.Med.Chem.,2009,52,7993。显示出这种效果的氘化药物可以具有降低的给药要求例如，用以达到所需效果的降低的剂量数或较低的剂量和或产生较低的代谢物负荷。通式I的化合物可具有多个潜在的代谢攻击位点。为了优化上述对物理化学性质和代谢特征的影响，可以选择具有一种或多种氘-氢置换的特定模式的含氘的通式I的化合物。特别地，含氘的通式I的化合物的一个或多个氘原子与碳原子连接和或位于通式I化合物的那些位置，所述碳原子和或那些位置是代谢酶例如细胞色素P450的攻击位点。在本发明范围内，只要没有另外说明，所述取代基具有下述含义：在烷氧基、烷基磺酰基、烷基氨基羰基氧基和烷氧基羰基中的烷基本身和"Alk"和"烷基"表示具有通常1至6个，优选1至4个或1至3个碳原子的直链或支链烷基基团，示例性并且优选地表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基2-甲基丙-1-基、正戊基和正己基。烷氧基示例性并且优选地表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。烷基氨基羰基氧基表示具有一或两个彼此独立地选择的烷基取代基的烷基氨基羰基氧基基团。C1-C3-烷基氨基羰基氧基示例性地表示具有1-3个碳原子的单烷基氨基羰基氧基基团或者表示每个烷基取代基具有各1-3个碳原子的二烷基氨基羰基氧基基团。示例性并且优选地可提及：甲基氨基羰基氧基、乙基氨基羰基氧基、正丙基氨基羰基氧基、异丙基氨基羰基氧基、叔丁基氨基羰基氧基、正戊基氨基羰基氧基、正己基氨基羰基氧基、N,N-二甲基氨基羰基氧基、N,N-二乙基氨基羰基氧基、N-乙基-N-甲基氨基羰基氧基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基氧基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基氧基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基氧基。烷基磺酰基在本发明范围内表示具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，其是通过磺酰基连接的。示例性并且优选地可提及：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。烷氧基羰基示例性并且优选地表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。在本发明范围内，碳环表示具有总共3-6个环原子的单-、多-或螺环的，优选单-或双环的饱和碳环。单环饱和碳环被同义地称为环烷基。示例性地可提及：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、三环[3.3.1.13,7]癸基。优选的是具有3-5个碳原子的单环环烷基。示例性并且优选地可提及：环丙基、环丁基、环戊基、双环[2.2.1]庚基或双环[1.1.1]戊-1-基。杂环基表示单环、多环或螺环的，优选单环、双环或螺环的非芳族杂环基团，具有通常3-10个环原子和选自N、O、S、SO、SO2的最多3个，优选最多2个杂原子和或杂基团。在本发明意义上，双环杂环的定义包括双环螺环杂环基。杂环基可以是饱和的或部分不饱和的。优选的是具有一个氮原子的4-至6-元单环饱和杂环基和具有选自N或O的另一杂原子的那些，以及具有一个氮原子的6-至7-元双-或螺环饱和杂环基。示例性并且优选地可提及：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢嘧啶、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂螺[2.4]庚基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基。卤素表示氟、氯、溴和碘，优选表示氟或氯。在R1、R2、Ar1或L1可以表示的基团的式中，由符号＃1标记的线的终点；*、**和***不代表碳原子或CH2基团，而是分别与R1、R2、Ar1和L1连接的各个原子的键合的一部分。当根据本发明的化合物中的基团被取代时，该基团可以是单-或多取代的，只要没有另外说明。在本发明范围内，对于所有多次出现的基团，其含义是彼此独立的。当根据本发明的化合物中的基团被取代时，该基团可以是单-或多取代的，只要没有另外说明。被一个或被两个相同或不同的取代基取代是优选的。在本发明意义上，术语“治疗”或“治疗”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、逆转或治愈疾病Krankheit、疾病Leiden、疾病Erkrankung、损伤或健康紊乱，此类状态和或此类状态的征状的发展、进程或进展。在此，术语“疗法”被理解为与术语“治疗”同义。在本发明范围内，术语“防治”、“预防”或“预防措施”同义使用并且是指避免或降低患上、感染、罹患或具有疾病Krankheit、疾病Leiden、疾病Erkrankung、损伤或健康紊乱、此类状态的发展或进展和或此类状态的征状的危险。疾病Krankheit、疾病Leiden、疾病Erkrankung、损伤或健康紊乱的治疗或预防可以部分或完全实现。在本发明范围内，优选的是式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中X代表氟、氯或溴，R1代表氢，或者代表NR4R5，其中R4代表氢、甲基或乙基，和R5代表被氟最多四取代的C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基可被羟基取代，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4-至6-元单环或6-至9-元双环的杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的选自N和或O的杂原子作为环成员，其中所述4-至6-元的单环和6-至9-元双环的杂环可以各自被1至4个彼此独立地选自下述的取代基取代：C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氧代、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-C3-烷氧基羰基、C1-C3-烷基氨基羰基氧基、-OC=OR15，和此外可被氟最多四取代，其中C1-C4-烷基可以被相同或不同的下述取代基单或二取代：羟基、C1-C3-烷氧基，和可被氟最多四取代，并且其中R15代表C1-C4-烷基，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R6A代表氢或C1-C4-烷基，R6B代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，和R7代表被氟最多五取代的C1-C4-烷基，被氟最多四取代的C3-C5-环烷基，甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，L1代表直连键或式－CR8AR8B－的基团，其中R8A代表氢，R8B代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，Ar2代表苯基，其中苯基可被相同或不同的下述取代基单至三取代：氟或氯，或者代表5-至7-元的双环碳环或5-至6-元的单环杂环，其含有一个氮原子作为环成员，其中所述5-至7-元的双环碳环或5-至6-元的单环杂环可以各自被C1-C4-烷氧基羰基取代和此外可被氟最多四取代，Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点，R3A代表氟、氯、三氟甲基或甲基，R3B代表氢或氟和R3C代表氢、氟、氯或甲基，或者代表经由环上的碳原子连接的吡啶环，其中所述吡啶环可以被氟、氯或氰基单或二取代：。在本发明范围内特别优选的是式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物其中X代表氟、氯或溴，R1代表NR4R5，其中R4表示甲基或乙基，和R5表示甲基、2-羟基乙基或2-羟基丙基，或者代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点，R10代表氟、甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基羰基或乙酰氧基，p是数字0、1或2，其中，在取代基R10多次出现的情况中，它们的含义可以各自是相同或不同的，Y1代表−NH−,−NCH3−或–O−，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R6A表示氢、甲基或乙基，R6B表示甲基、乙基、三氟甲基、异丙基或环丙基，和R7表示甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、异丙基、异丁基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基或环丙基，R11表示氢，R12表示甲氧基羰基，R13表示氢或叔丁氧基羰基，L1表示直连键或式－CR8AR8B－的基团，其中R8A代表氢，R8B代表氢、甲基或三氟甲基，Ar2代表苯基，其中苯基可以被相同或不同的下述取代基单至二取代：氟或氯Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点，R3A代表氟或氯，和R3C代表氢或氟。在本发明范围内非常特别优选的是式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物其中X代表氟，R1代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R7A代表三氟甲基、乙基或环丙基，R7B代表甲基或乙基，R7C代表三氟甲基或五氟乙基，Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点。在本发明范围内非常特别优选的是式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物其中X代表氟，R1代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中X代表氟，R1代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点，R10代表氟、甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基羰基或乙酰氧基，p是数字0、1或2，其中，在取代基R10多次出现的情况中，它们的含义可以各自是相同或不同的，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点。本发明的主题同样是式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物其中X代表卤素，R1代表氢或代表–NR4R5，其中R4代表氢、甲基、C2-C4-烷基或C3-C6-环烷基，其中C2-C4-烷基可被羟基取代或者被氟最多三取代，和R5代表C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3-至6-元饱和杂环基或C1-C4-烷基磺酰基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和3-至6-元饱和杂环基可以被相同或不同的下述取代基最多三取代：甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基和此外可被氟最多四取代，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的3-至6-元单环或6-至10-元双环的杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的杂原子作为环成员，所述杂原子选自序列N、O、S、SO和或SO2，其中其中所述3-至6-元单环和6-至10-元双环的杂环可各自被1至5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-C3-烷氧基羰基、氨基羰基、单-C1-C3-烷基氨基羰基氧基、-NHC=OR14A、-CH2NHC=OR14B、-OC=OR15，和此外可被氟最多四取代，其中C1-C4-烷基可以被相同或不同的下述取代基单或二取代：羟基、C1-C3-烷氧基，和可被氟最多四取代，R14A和R14B彼此独立地代表C1-C3-烷基或环丙基，并且其中R15代表C1-C4-烷基，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R6A代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、2-甲基-丙-1-基或环丙基，R6B代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、2-甲基-丙-1-基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，R7代表C1-C6-烷基或被氟最多四取代的C3-C5-环烷基，其中C1-C6-烷基可被氨基、羟基、C1-C6-烷氧基取代和可被氟最多五取代，其中C1-C6-烷氧基可被氟最多五取代L1代表直连键或式－CR8AR8B－CR9AR9Bm－的基团，其中m代表0或1，R8A代表氢或甲基，R8B代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，R9A和R9B彼此独立地代表氢或甲基，Ar2代表苯基，其中苯基可被相同或不同的下述取代基单至三取代：氟、氯、C1-C3-烷基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和或三氟甲基，或者代表5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的选自N和或O的杂原子作为环成员，其中所述5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环可被相同或不同的下述取代基最多三取代：C1-C3-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基羰基和此外可被氟最多四取代，Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点，R3A代表氟、氯、三氟甲基或甲基，R3B代表氢或氟和R3C代表氢、氟、氯或甲基，或者代表经由环上的碳原子连接的吡啶环，其中所述吡啶环可以被氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基单或二取代。在本发明范围内优选的是式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中X代表氟，R1代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点。在本发明范围内优选的是式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物其中X代表氟,R1代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物，其中X代表氟或氯，本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中X代表氟。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中X代表氯。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中X代表溴。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R1代表NR4R5，其中R4代表甲基或乙基，和R5代表甲基、2-羟基乙基或2-羟基丙基。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R1代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点，R10代表氟、甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基羰基或乙酰氧基，p是数字0、1或2，其中，在取代基R10多次出现的情况中，它们的含义可以各自相同或不同，Y1代表−NH−、−NCH3−或–O−。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R1代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R1代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R1代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R1代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中R1代表下式的反式-3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基其中**标志与该分子其余部分的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中R1代表下式的顺式-R,S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基其中**标志与该分子其余部分的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R1代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R6A代表氢、甲基或乙基，R6B代表甲基、乙基、三氟甲基、异丙基或环丙基，和R7表示甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、异丙基、异丁基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基或环丙基。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R6A代表氢、甲基或乙基，R6B代表甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基或环丙基，和R7表示甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、异丙基、异丁基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基或环丙基。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，L1代表直连键或式－CR8AR8B－的基团，其中R8A代表氢，R8B代表氢、甲基或三氟甲基，Ar2代表下式的基团其中#1标志与该分子其余部分的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R7A代表三氟甲基、乙基或环丙基，R7B代表甲基或乙基，R7C代表三氟甲基或五氟乙基。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R7A代表三氟甲基、乙基或环丙基。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R7B代表甲基或乙基。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R7C代表三氟甲基或五氟乙基。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中R2代表下式的2S-1,1,1-三氟丁-2-基其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中R2代表1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中R2代表1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中R2代表3,3,4,4,4-五氟丁-2-基。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中R2代表1,1,1,2,2-五氟戊-3-基。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中R2代表1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点。本发明的另一具体实施方式包括式I的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点。在基团的各自的组合或优选组合中个别给出的基团定义独立于该基团的各自所给出的组合，任意也被其他组合的基团定义替换。非常特别优选的是两种或更多种上述优选范围和实施方式的组合。作为优选，特别优选和非常特别优选提及的基团定义适用于式I化合物并相应地适用于所有中间体。本发明的另一主题是制备根据本发明的式I化合物的方法，其特征在于[A]使式II-A化合物其中X,R2和Ar1具有上文中给出的含义，和Hal代表氟、氯、溴或碘，优选代表氯，与式III化合物反应其中R1具有上文中给出的含义，并且其中R1不表示氢，生成根据本发明的式I-A的羧酰胺其中X、R1、R2和Ar1具有上文中给出的含义并且其中R1不表示氢，或者[B]使式IV化合物其中X,R1和Ar1具有上文中给出的含义，与式V化合物反应其中R2具有上文中给出的含义，生成根据本发明的式I的羧酰胺其中X,R1,R2和Ar1具有上文中给出的含义，并且任选地，将如此获得的式I化合物分离成它们的对映异构体和或非对映异构体和或用合适的i溶剂和或ii碱或酸转化为它们的溶剂化物、盐和或盐的溶剂化物。反应II-A+III→I-A可以通过亲核取代反应或过渡金属介导的偶联反应进行。亲核取代反应优选在碱存在下进行。适用于工艺步骤II-A+III→I-A的碱是常规的无机或有机碱。这些优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属-或碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属醇盐，如叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，或有机胺如N,N-二异丙基乙胺DIPEA、1,5-二氮杂双环[4.3.0]]壬-5-烯DBN和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU。优选使用N,N-二异丙基乙胺DIPEA。该反应通常在0℃至+100℃的温度范围进行，优选在+23℃至+80℃的温度范围进行。用于工艺步骤II-A+III→I-A的惰性溶剂是，例如，醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺DMF、N,N'-二甲基丙烯脲DMPU或N-甲基吡咯烷酮NMP。同样可以使用所提及的溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺DMF或N-甲基吡咯烷酮NMP。在一个优选的实施方式中，用于工艺步骤II-A+III→I-A的过渡金属介导的偶联反应在钯催化剂存在下进行。合适的钯催化剂是，例如，乙酸钯II，氯化钯II，氯化双三苯基膦钯II，氯化双乙腈钯II，四三苯基膦钯0，二二亚苄基丙酮钯0，三二亚苄基丙酮钯0或氯化[1,1'-双二苯基膦基二茂铁]钯II，任选与合适的膦配体组合，例如三苯基膦，三-叔丁基膦，2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯X-Phos，2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯S-Phos，1,2,3,4,5-五苯基-1'-二叔丁基膦基二茂铁Q-Phos，4,5-双二苯基膦基-9,9-二甲基呫吨Xantphos，2,2'-双二苯基膦基-1,1'-联萘BINAP，2-二环己基膦基-2'-N,N-二甲基氨基联苯或2-二叔丁基膦基-2'-N,N-二甲基氨基联苯。钯催化的偶联反应II-A+III→I-A通常在碱存在下进行。合适的碱尤其是碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属磷酸盐，如磷酸钠或磷酸钾，碱金属氟化物，如氟化钾或氟化铯，或碱金属叔丁醇盐，如叔丁醇钠或叔丁醇钾。该反应在惰性溶剂，例如甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基亚砜DMSO、N,N-二甲基甲酰胺DMF、N,N-二甲基乙酰胺DMA或其混合物中，在+80℃至+200℃，优选在+80℃至+150℃的温度范围内进行，其中借助于微波设备加热可能是有利的。对于该偶联反应，优选使用由乙酸钯II、4,5-双二苯基膦基-9,9-二甲基呫吨Xantphos和碳酸铯或碳酸钾组成的催化剂配体碱体系，并使用1,4-二噁烷作为溶剂。在另一优选的实施方式中，偶联反应II-A+III→I-A也可以借助于铜I催化剂，如氧化铜I、溴化铜I或碘化铜I在铜配体和无机或有机碳酸盐-碱的存在下来进行，所述铜配体如反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、8-羟基喹啉或1,10-菲咯啉，所述无机或有机碳酸盐-碱如碳酸钾、碳酸铯或碳酸双四乙基铵。适用于该反应的惰性溶剂特别是甲苯、二甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、二甲基亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或其混合物，任选加入水。优选使用由在二甲基甲酰胺中的碘化铜I、反式-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺和碳酸钾组成的体系。该反应通常在+50℃至+200℃，优选在+60℃至+150℃的温度范围进行。偶联反应IV+V→I[酰胺形成]可以以借助于缩合剂或活化剂的直接途径或通过可从IV获得的羧酰氯、羧酸酯或羰基咪唑化物（Carbonsäureimidazolid）的中间阶段进行。适合作为缩合剂或活化剂的是，例如，碳二亚胺如N,N'-二乙基-，N,N'-二丙基-，N,N'-二异丙基-，N,N'-二环己基碳二亚胺DCC或N-3-二甲基氨基丙基-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC，光气衍生物如N,N'-羰基二咪唑CDI，氯甲酸异丙酯或氯甲酸异丁酯，1,2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，酰氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，α-氯烯胺如1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺，1,3,5-三嗪衍生物如4-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基-4-甲基吗啉鎓氯化物，磷化合物如正丙烷膦酸酐T3P，PPACA，氰基膦酸二乙酯，二苯基磷酰基叠氮化物DPPA，双-2-氧代-3-噁唑烷基磷酰氯，苯并三唑-1-基氧基三二甲基氨基鏻六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐PyBOP，或脲鎓化合物如O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐TBTU，O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HBTU，O-1H-6-氯苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐TCTU，O-7-氮杂苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HATU或2-2-氧代-1-2H-吡啶基-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐TPTU，任选与其它助剂如1-羟基苯并三唑HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺HOSu组合，以及作为碱碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或叔胺碱如三乙胺，N-甲基吗啉NMM，N-甲基哌啶NMP，N,N-二异丙基乙胺DIPEA，吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶DMAP。优选使用的缩合剂或活化剂是O-7-氮杂苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HATU与N,N-二异丙基乙胺DIPEA的组合，以及正丙烷膦酸酐T3P，PPACA与N,N-二异丙基乙胺DIPEA的组合。式II-A化合物可通过使式VI-A的羧酸化合物其中X、Hal和Ar1具有上文中给出的含义，与式V化合物反应其中R2具有上文中给出的含义，生成根据本发明的式II-A的羧酰胺来制备其中X、Hal、R2和Ar1具有上面给出的含义。式I-B化合物可类似于反应VI-A+V→II-A通过使式VI-B的羧酸化合物其中X和Ar1具有上文中给出的含义，与式V化合物反应其中R2具有上文中给出的含义，生成根据本发明的式I-B的羧酰胺来制备其中X、R2和Ar1具有上面给出的含义。偶联反应VI-A+V→II-A或VI-B+V→I-B[酰胺形成]可以以直接路径借助缩合剂或活化剂或者经由可由VI获得的羧酰氯、羧酸酯或羰基咪唑化物的中间阶段，类似于已经描述的用于反应IV+V→I的条件和试剂进行。如果在该偶联反应中使用HATU作活化剂生成II-A，则可能获得单独的通式II-A的定义的产物，或者获得具有“HATU加合物”的混合物。在此，“HATU加合物”是指拟卤化物-化合物，其中通式II-A中的取代基Hal被基团3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇，也称为1-羟基-7-氮杂苯并三唑取代。类似于所述反应，这种通式II-A的卤素化合物和“HATU加合物”的混合物同样可以直接作为用于后续反应在I或VIII之后的反应物。在通过可从VI得到的羧酰氯或羰基咪唑化物的两步反应方案的情况中，与胺组分V的偶联在常规碱存在下进行，例如碳酸钠或碳酸钾，三乙胺，DIPEA，N-甲基吗啉NMM，N-甲基哌啶NMP，吡啶，2,6-二甲基吡啶，4-N,N-二甲基氨基吡啶DMAP，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯DBN，甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾，叔丁醇钠或叔丁醇钾，或氢化钠或氢化钾。羰基咪唑化物本身可根据已知方法通过VI与N,N'-羰基二咪唑CDI在升高的温度+60℃至+150℃下在相应的较高沸点溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺DMF中反应获得。羧酰氯的制备通过在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中用亚硫酰氯或草酰氯处理VI，以常规方式完成。所提及的偶联反应的惰性溶剂是-根据所用的方法-例如醚类如乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，1,4-二噁烷，1,2-二甲氧基乙烷或双2-甲氧基乙基醚，烃如苯，甲苯，二甲苯，戊烷，己烷或环己烷，卤代烃如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，三氯乙烯或氯苯，或极性非质子溶剂如丙酮，甲基乙基酮，乙酸乙酯，乙腈，丁腈，吡啶，二甲基亚砜DMSO，N,N-二甲基甲酰胺DMF，N,N'-二甲基丙烯脲DMPU或N-甲基吡咯烷酮NMP。也可以使用这些溶剂的混合物。优选使用N,N-二甲基甲酰胺DMF和二氯甲烷DCM与三乙胺的组合。该偶联通常在0℃至+130℃，优选在+20℃至+30℃的温度范围进行。取决于各自的取代方式，式IV-A化合物可以通过如下反应来制备[C]使式VII-A化合物其中X、Hal和Ar1具有上文中给出的含义，和T代表C1-C4-烷基或苄基在第一步中与式III化合物反应其中R1具有上文中给出的含义，并且其中R1不表示氢，生成式VIII-A化合物其中X、T、R1和Ar1具有上文中给出的含义，并且其中R1不表示氢，并且任选地，在第二步中，使酯基团T裂解，生成根据本发明的式IV-A的羧酸其中X、R1和Ar1具有上文中给出的含义，并且其中R1不表示氢，或者[D]使式VI-A化合物其中X、Hal和Ar1具有上文中给出的含义，与式III化合物反应其中R1具有上文中给出的含义，并且其中R1不表示氢，生成根据本发明的式IV-A的羧酸其中X、R1和Ar1具有上文中给出的含义，并且其中R1不代表氢。反应VII-A+III→VIII-A[路线C]或反应VI-A+III→IV-A[路线D]可以各自通过亲核取代反应或过渡金属介导的偶联反应类似于已经描述的用于反应II-A+III→I-A的条件和试剂来进行。在一个优选的实施方式中，该反应根据路线C在碱存在下作为亲核取代反应来进行，优选使用N,N-二异丙基乙胺DIPEA。优选使用二甲基甲酰胺DMF，N-甲基吡咯烷酮NMP或乙腈作为溶剂。在一个优选的实施方式中，该反应根据路线D在合适的钯催化剂存在下作为过渡金属介导的偶联反应来进行。优选使用由乙酸钯II与4,5-双二苯基膦基-9,9-二甲基呫吨Xantphos、碳酸铯或碳酸钾和作为溶剂的1,4-二噁烷的组合构成的体系。在工艺步骤VIII-A→IV-A中裂解酯基团T根据常规方法，通过在惰性溶剂中用酸或碱处理酯来进行，其中在后一种变体中将首先产生的羧酸的盐通过随后用酸处理来转化成游离的羧酸。在叔丁基酯的情况中，酯裂解优选用酸进行。或者，苄基酯也可以在合适的催化剂例如活性炭载钯存在下通过氢化氢解来裂解。用于这些反应的合适溶剂是水和常用于酯裂解的有机溶剂。这些特别包括醇类如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇，醚类如乙醚，四氢呋喃，1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷，或其他溶剂如二氯甲烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。同样可以使用这些溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况中，优选使用水与四氢呋喃的混合物。用于水解反应的合适的碱是常规的无机碱。这些尤其包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾或碳酸钙。用于酯裂解的合适的酸通常是硫酸，氯化氢盐酸，溴化氢氢溴酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲苯磺酸，甲磺酸或三氟甲磺酸，或其混合物，任选加入水。优选在水四氢呋喃混合物中使用盐酸水溶液18％。所述酯裂解通常在-20℃至+100℃，优选在23℃至+120℃的温度范围进行。取决于各自的取代方式，式VI-A和式VIII-A的化合物可以通过类似于已知的方法来制备参见，例如，EP0607825A1，第25-26页，使式IX-A的2,6-二氯烟酰基丙烯酸酯衍生物其中X、Hal和T具有上面给出的含义和Y表示离去基团，如二甲基氨基、甲氧基或乙氧基，和在第一步中，优选在合适的碱存在下，与式X的氨基吡啶化合物反应其中Ar1具有上面给出的含义然后，在第二步中，在合适的碱存在下反应生成式VII-A的酯化合物其中X、Hal、Ar1和T有上面给出的含义，然后任选地在水解条件下将酯化合物VII在另一步骤中，在文献中已知的反应条件下，转化为羧酸化合物VI-A其中X、Hal和Ar1具有上文中给出的含义。式VI-B和式VII-B化合物可以类似于反应IX-A+X→VII-A→VI-A通过类似已知方法来制备，参见，例如，EP0607825A1，第25-26页，使式IX的2,6-二氯烟酰基丙烯酸酯衍生物其中X和T具有上面给出的含义和Y表示离去基团，例如二甲基氨基、甲氧基或乙氧基，和在第一步中，优选在合适的碱存在下，与式X的氨基吡啶化合物反应其中Ar1具有上面给出的含义，然后，在第二步中，在合适的碱存在下反应生成式VII-B的酯化合物其中X、Ar1和T具有上面给出的含义，然后任选地在水解条件下将酯化合物VII-B在另一步骤中，在文献中已知的反应条件下，转化为羧酸化合物VI-B其中X和Ar1具有上文中给出的含义。式IX化合物是文献已知的参见，例如，EP0607825A1，或者可以以类似于文献已知的方法来制备。式III、V和X的化合物是商购可得的或作为文献中描述的那些或者它们可以以对本领域技术人员显而易见的方式以类似于文献公开的方法来制备。用于制备各种原料的许多详细方法和文献数据也可以在实验部分中在制备起始化合物和中间体的部分中+找到。根据本发明的式I化合物的立体异构体对映异构体和或非对映异构体的分离可通过本领域技术人员熟悉的常规方法实现。为此，优选在非手性或手性分离相上采用色谱方法。取决于目的，将根据本发明的化合物分离成相应的对映异构体和或非对映异构体也可以任选地在中间体II、IV或VIII的阶段已经进行，然后将其以分离的形式根据前述反应顺序进一步反应。对于中间体的立体异构体的这种分离，同样优选在非手性或手性分离相上使用色谱方法。或者，也可以经由式IV羧酸与手性胺-碱的非对映体盐进行分离。根据本发明的化合物的制备可以通过以下反应方案来示例性地说明：方案1[a:原甲酸三乙酯，乙酸酐；b：DIPEA，DCM，然后K2CO3；c：18％的盐酸，THF，水]。方案2[a:HATU,DIPEA,DMF或T3P,DIPEA,EtOAc；b:PdOAc2,Xantphos,K2CO3,1,4-二噁烷；c:DIPEA,DMF；d:COCl2,催化剂DMF,THF；e:NaH,DMF或三乙胺,DCM]。方案3[a:DIPEA,DMF；b:水性LiOH，THF或18％的盐酸，THF，水；c:HATU,DIPEA,DMF,RT]。方案4[a:PdOAc2,Xantphos,K2CO3,1,4-二噁烷；bHATU,DIPEA,DMF；cDIPEA,DMF；dHATU,DIPEA,DMF]。方案5[a:原甲酸三乙酯，乙酸酐；b:DIPEA,DCM,然后K2CO3；c:水性LiOH,THF或18%的盐酸,THF,水；d:HATU,DIPEA,DMF或T3P溶液,DIPEA,MeCN；e:DIPEA,DMF；f:NBS,催化剂AIBN,MeCN]。如果合适，还可以通过转化各个基团或取代基的官能团，特别是在R1和R2下列出的那些，来制备另外的根据本发明的式I化合物，其中从另外的根据上述方法获得的式I化合物或其前体出发。这些转化根据本领域技术人员熟悉的常规方法来进行，包括例如如下反应：亲核或亲电取代反应，过渡金属介导的偶联反应，金属有机化合物的制备和加成反应例如格利雅化合物或有机锂，氧化和还原反应，氢化，卤化例如氟化，溴化，脱卤化，胺化，烷基化和酰化，羧酸酯、羧酰胺和磺酰胺的形成，酯裂解和水解，以及引入和去除临时保护基团。在另一方面，本发明涉及通式II的中间体其中X、R2和Ar1具有上述对式I化合物给出的含义和Hal代表氟、氯、溴或碘，优选代表氯。在另一方面，本发明涉及通式IV的中间体其中X、R1和Ar1具有上述对式I化合物给出的含义。在另一方面，本发明涉及通式II化合物的用途其中X、R2和Ar1具有上述对式I化合物给出的含义和Hal代表氟、氯、溴或碘，优选代表氯。或者通式IV的化合物的用途其中X、R1和Ar1具有上述对式I化合物给出的含义，用于制备如上定义的通式I的化合物。根据本发明的化合物显示出不可预见的很有价值的药理学和药代动力学活性谱。因此，它们适合用作治疗和或预防人和动物疾病的药物。根据本发明的化合物具有很有价值的药理学性质，可用于治疗和或预防人和动物的疾病。根据本发明的化合物是毒蕈碱能M2受体的正变构调节剂，并因此适用于治疗和或预防疾病和病理过程，尤其是心血管疾病和或肾病，其中M2受体参与自主神经系统的失调或自主神经系统的交感神经和副交感神经部分的活动之间的不平衡。本发明的主题是毒蕈碱能M2受体的正变构调节剂。相对于常规的正构配体（orthosterischeLiganden），变构调节剂具有明显的差异。变构调节剂的影响在其以高浓度稳定激动剂的结合时是自限性的。此外，变构调节剂的作用只能在内源配体存在下才能显现。变构调节剂本身对受体激活没有直接影响。因此产生变构效应的空间和时间特异性。被称为协同性的变构和正构配体在亲合性和固有活性方面的相互影响由这两种配体决定。在正变构调节剂的情况下，正构配体的影响增强正协同性。由于其在正构配体存在下调节受体构象的能力，变构配体可以带来药理作用的精细调节。在本发明意义上，心血管系统的疾病或心血管疾病被理解为例如以下疾病：急性和慢性心力衰竭，动脉高血压，冠心病，稳定和不稳定型心绞痛，心肌缺血，心肌梗死，休克，动脉粥样硬化，心脏肥大，心肌纤维化，房性和室性心律失常，心动过速，暂时性和缺血性发作，中风，先兆子痫，炎性心血管疾病，外周和心血管疾病，外周灌注障碍，肺动脉高压症，冠状动脉和外周动脉痉挛，血栓形成，血栓栓塞性疾病，水肿形成，例如肺水肿，脑水肿，肾水肿或心力衰竭造成的水肿，以及如溶栓治疗、经皮腔内血管成形术PTA、经腔冠状动脉血管成形术PTCA、心脏移植和旁路手术后的再狭窄，以及微血管和大血管损伤血管炎，再灌注损伤，动脉和静脉血栓形成，微量白蛋白尿，心肌功能不全，内皮功能障碍，外周和心血管疾病，外周血流障碍，心力衰竭造成的水肿，纤维蛋白原和低密度LDL的水平升高以及纤溶酶原激活物-抑制剂1PAI1的浓度升高。在本发明意义上，术语心力衰竭还包括更具体或相关的疾病形式，如急性失代偿性心力衰竭，右心衰竭，左心衰竭，全心衰竭（Globalinsuffizienz），缺血性心肌病，扩张型心肌病，先天性心脏病，心脏瓣膜缺损，与心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭，二尖瓣狭窄，二尖瓣关闭不全，主动脉瓣狭窄，主动脉瓣关闭不全，三尖瓣狭窄，三尖瓣关闭不全，肺动脉瓣狭窄，肺动脉瓣关闭不全，联合的心瓣病，心肌炎症心肌炎，慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病性心力衰竭，酒精性心肌病，心脏储存疾病，射血分数保持的心力衰竭HFpEF，舒张性心力衰竭以及射血分数降低的心力衰竭HfrEF，收缩性心力衰竭。在本发明意义上，术语房性和室性心律失常还包括更具体或相关的疾病形式，如：心房颤动，阵发性心房颤动间歇性心房颤动，永久性心房颤动，心房扑动，窦性心律不齐，窦性心动过速，被动性异位，主动性异位，代偿收缩（Ersatzsystolen），期外收缩，刺激传导障碍，病态窦房结综合征，颈动脉窦过敏，心动过速，房室结折返性心动过速，房室折返性心动过速，WPW综合征Wolff-Parkinson-White，Mahaim心动过速，隐性附件（akzessorische）传导通路，永久性交界再入性心动过速，局灶性房性心动过速，交界性异位性心动过速，心房再入性心动过速，室性心动过速，心室扑动，心室颤动，心脏猝死。在本发明意义上，术语冠心病也包括更具体或相关的疾病形式，如：缺血性心脏病，稳定型心绞痛，急性冠状动脉综合征，不稳定型心绞痛，NSTEMI非ST段抬高心肌梗死，STEMIST段抬高心肌梗死，缺血性心肌损伤，心律紊乱和心肌梗死。根据本发明的化合物还适用于预防和或治疗多囊性肾病PCKD和ADH分泌不当综合征SIADH。此外，根据本发明的化合物适用于治疗和或预防肾脏疾病，特别是急性和慢性肾功能不全和急性和慢性肾衰竭。在本发明意义上，术语急性肾功能不全包括需要和不需要透析的肾脏疾病、肾功能衰竭和或肾功能不全的急性表现，以及潜在的或相关的肾脏疾病，例如肾灌注不足，透析相关性低血压，体积不足如脱水，失血，休克，急性肾小球肾炎，溶血性尿毒症综合征HUS，血管突变动脉或静脉血栓形成或栓塞，胆固醇栓塞，在浆细胞瘤的情况中的急性本-周氏（Bence-Jones）肾，急性膀胱上的或膀胱下的外流梗阻，免疫性肾脏疾病如肾移植排斥，免疫复合物引起的肾脏疾病，肾小管扩张，高磷血症和或急性肾脏疾病，其可以通过需要透析来表征，以及在部分切除肾脏的情况下，通过强迫利尿脱水，伴有恶性高血压的不受控制的血压升高，尿路梗阻和感染以及淀粉样变性，以及伴有肾小球因素的全身性疾病，如风湿-免疫系统疾病，例如红斑狼疮，肾动脉血栓形成，肾静脉血栓形成，镇痛药肾病和肾小管性酸中毒，以及x-射线造影剂和药物诱导的急性间质性肾脏疾病。在本发明意义上，术语慢性肾功能不全包括需要或不需要透析的肾脏疾病、肾衰竭和或肾功能不全的慢性表现，以及潜在的或相关的肾脏疾病，例如肾灌注不足，透析相关性低血压，梗阻性尿路病，肾小球病，肾小球和肾小管性蛋白尿，肾水肿，血尿，原发性、继发性以及慢性肾小球肾炎，膜性和膜性增生性肾小球肾炎，Alport综合征，肾小球硬化症，肾小管间质疾病，肾病范围的疾病如原发性和先天性肾脏疾病，肾炎，免疫性肾脏疾病，如肾移植排斥反应，免疫复合物引起的肾脏疾病，糖尿病性和非糖尿病性肾病，肾盂肾炎，肾囊肿，肾硬化，高血压性肾硬化和肾病综合征，其可以在诊断上例如通过异常减少的肌酸酐排泄和或水排泄，尿素、氮、钾和或肌酸酐异常升高的血液浓度，肾酶例如谷氨酰合成酶改变的活性，改变的尿液渗透压或尿量，升高的微量蛋白尿，大量蛋白尿，肾小球和小动脉病变，肾小管扩张，高磷血症和或需要透析来表征，以及在肾细胞癌的情况中，在肾部分切除后，通过强迫利尿脱水，伴有恶性高血压的不受控制的血压升高，尿路梗阻和感染以及淀粉样变性，以及伴有肾小球因素的全身性疾病，如风湿-免疫系统疾病，例如红斑狼疮，以及肾动脉狭窄，肾动脉血栓形成，肾静脉血栓形成，镇痛药肾病和肾小管性酸中毒。此外，x-射线造影剂和药物诱导的慢性间质性肾脏疾病，代谢综合征和血脂异常。本发明还包括根据本发明的化合物用于治疗和或预防肾功能不全后遗症的用途，所述后遗症例如肺水肿，心力衰竭，尿毒症，贫血，电解质紊乱例如高钾血症，低钠血症和骨骼-和碳水化合物代谢紊乱。此外，根据本发明的化合物还适用于治疗和或预防肺动脉高压PAH和其他形式的肺高压PH，慢性阻塞性肺疾病COPD，急性呼吸窘迫综合征ARDS，急性肺损伤ALI，α-1-抗胰蛋白酶缺乏症AATD，肺纤维化，肺气肿例如由香烟烟雾引起的肺气肿，囊性纤维化CF，急性冠状动脉综合征ACS，心肌炎症心肌炎和其他自身免疫性心脏病心包炎，心内膜炎，瓣膜炎（Valvolitis），主动脉炎，心肌病，心源性休克，动脉瘤，败血症SIRS，多器官功能衰竭MODS，MOF，肾的炎症性疾病，慢性肠道炎症IBD，克罗恩病，UC，胰腺炎，腹膜炎，类风湿性疾病，炎症性皮肤病和炎症性眼病。此外，根据本发明的化合物还可以用于治疗和或预防具有间歇性或持续性进展的不同严重程度的哮喘性疾病顽固性哮喘（RefraktivesAsthma），支气管哮喘，过敏性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，由药物或由尘埃诱发的哮喘，各种形式的支气管炎慢性支气管炎，传染性支气管炎，嗜酸粒细胞性支气管炎，闭塞性细支气管炎，支气管扩张，肺炎，特发性间质性肺炎，农民肺和相关疾病，咳嗽和感冒慢性炎症性咳嗽，医源性咳嗽，鼻粘膜炎症包括与药物有关的鼻炎，血管舒缩性鼻炎和季节依赖性过敏性鼻炎，例如花粉症和息肉。本发明描述的化合物还为用于控制特征在于NOcGMP系统紊乱的中枢神经系统疾病的活性物质。它们特别适合在认知障碍后用于改善知觉、注意力、学习能力或记忆力，所述认知缺损如特别是伴随着状况疾病综合征发生的那些，如“轻度认知障碍”、伴随年老而来的学习-和记忆力障碍、伴随年老而来的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆“中风后痴呆”、创伤后颅脑创伤、一般性注意集中障碍、儿童学习和记忆力问题方面的注意集中障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶退化痴呆包括皮克斯综合症、帕金森病、渐进性核麻痹、伴有皮质基底节变性的痴呆、肌萎缩侧索硬化症ALS、亨廷顿舞蹈病、脱髓鞘、多发性硬化症、丘脑退化、克-雅病痴呆、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂或柯萨可夫精神病。它们也适合用于治疗和或预防中枢神经系统的疾病如焦虑状态、紧张状态和抑郁状态、双相障碍、中枢神经引起的性功能障碍和睡眠紊乱以及用于调节食物、兴奋剂和成瘾性物质摄取的病理紊乱此外，根据本发明的化合物还适用于治疗和预防泌尿疾病如：尿失禁，特别是压力性尿失禁，急迫性尿失禁，反射性尿失禁和溢出性尿失禁，逼尿肌过度活动，神经源性逼尿肌过度活动，特发性逼尿肌过度活跃，良性前列腺增生BPH综合征，下尿路症状LUTS=下泌尿道综合征。根据本发明的化合物还适用于治疗和或预防胃肠疾病，如食道疾病，呕吐，贲门失弛缓症，胃食管反流病，胃病如胃炎，肠道疾病如腹泻，便秘，同化不良综合征，胆汁酸缺乏综合征，克罗恩病，溃疡性结肠炎，显微镜下结肠炎和肠易激综合征。根据本发明的化合物还适用于治疗和或预防疼痛状态，例如月经紊乱，痛经，子宫内膜异位症，早产，宫缩抑制。由于它们的生物化学和药理学性质特征，根据本发明的化合物特别适用于治疗和或预防心力衰竭，冠心病，房性和室性心律失常，肾衰竭和肾病。此外，根据本发明的化合物可以用于治疗和或预防原发性和继发性雷诺现象，微循环障碍，跛行，外周和自主神经病，糖尿病性神经病，糖尿病性微血管病，糖尿病性视网膜病，四肢糖尿病性溃疡，坏疽，CREST综合征，红斑病Erythematose，甲癣，风湿性疾病以及促进伤口愈合。根据本发明的化合物还适用于治疗和或预防眼科疾病，例如青光眼，年龄相关性黄斑变性AMD，干性非渗出性AMD，湿性渗出性，新生血管性AMD，脉络膜新生血管形成CNV，糖尿病性视网膜病变，视网膜色素上皮RPE的萎缩性改变，视网膜色素上皮的肥大性改变，黄斑水肿，糖尿病性黄斑水肿，视网膜静脉阻塞，脉络膜视网膜静脉阻塞，视网膜静脉阻塞导致的黄斑水肿，眼前血管生成，例如角膜血管生成，例如在角膜炎、角膜移植或角膜移植术后，由于缺氧导致的角膜血管生成由于大量佩戴隐形眼镜，翼状胬肉结膜，视网膜下水肿和视网膜内水肿。此外，根据本发明的化合物适用于治疗和或预防由于创伤性前房出血，眶周水肿，术后粘弹性保留或眼内炎症引起的升高的和高的眼内压。此外，根据本发明的化合物适用于治疗和或预防肝炎，肿瘤，骨质疏松症，青光眼和胃轻瘫。此外，根据本发明的化合物也适用于调节脑血流量，并且是用于防治偏头痛的有效药剂。它们还适用于预防和防治脑梗塞脑卒中的后遗症，例如中风，脑缺血和颅脑损伤。根据本发明的化合物同样可用于防治疼痛，神经痛和耳鸣。上述充分表征的人类疾病也可以以可比较的病因出现在其他哺乳动物中，并且同样可以用本发明的化合物来治疗。在本发明意义上，术语“治疗”或“治疗”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、逆转或治愈疾病、疾病、疾病、损伤或健康紊乱，此类状态和或此类状态的征状的发展、进程或进展。在此，术语“疗法”被理解为与术语“治疗”同义。在本发明范围内，术语“防治”、“预防”或“预防措施”同义使用并且是指避免或降低患上、感染、罹患或具有疾病、疾病、疾病、损伤或健康紊乱、此类状态的发展或进展和或此类状态的征状的危险。疾病、疾病、疾病、损伤或健康紊乱的治疗或预防可以部分或完全实现。因此，本发明的另一主题是根据本发明的化合物用于治疗和或预防疾病，特别是上述疾病的用途。本发明的另一主题是根据本发明的化合物用于制备用于治疗和或预防疾病，特别是上述疾病的药物中的用途。本发明的另一主题是包含至少一种根据本发明的化合物的药物，用于治疗和或预防疾病，尤其是上述疾病。本发明的另一主题是根据本发明的化合物在治疗和或预防疾病，特别是上述疾病的方法中的用途。本发明的另一主题是使用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和或预防疾病，特别是上述疾病的方法。本发明的另一主题是根据本发明的化合物，其用于治疗和或预防疾病，特别是上述疾病的方法中。根据本发明的化合物可以单独使用，或者在需要时可与一种或多种其它药理活性物质组合使用，只要该组合不会导致不希望的和不可接受的副作用。因此，本发明的另一主题是包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其他活性物质的药物，特别是用于治疗和或预防上述疾病。作为适用于此的组合活性成分示例性并优选地可提及：●降低血压的活性物质，例如并优选选自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，NEP抑制剂，血管肽酶抑制剂，内皮素拮抗剂，肾素抑制剂，α-受体阻断剂，β-受体阻断剂，盐皮质激素受体拮抗剂，Rho激酶抑制剂和利尿剂；●抗心律失常活性物质，例如并优选钠通道阻断剂，β受体阻断剂，钾通道阻断剂，钙拮抗剂，If通道阻断剂，洋地黄，抗副交感神经药迷走神经松解剂vagolytics，拟交感神经药和其他抗心律失常药如腺苷，腺苷受体激动剂和维那卡兰；●正性变力性活性物质，例如强心苷地高辛，β-肾上腺素能和多巴胺能激动剂，如异丙肾上腺素，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺或多巴酚丁胺；●血管加压素受体拮抗剂，例如并优选考尼伐坦，托伐普坦，利希普坦，莫扎伐普坦，沙他伐坦，SR-121463，RWJ676070或BAY86-8050，以及WO2010105770，WO2011104322和WO2016071212中描述的化合物；●利尿钠肽，例如心房利钠肽ANP，利钠肽B型BNP，奈西立肽，利钠肽C型CNP或尿舒张肽●心肌肌球蛋白的激活剂，例如OmecamtivMecarbilCK-1827452；●钙敏化剂，例如左西孟旦；●影响心脏能量代谢的化合物，例如并优选乙莫克舍，二氯乙酸盐，雷诺嗪或曲美他嗪，完全或部分腺苷A1受体激动剂，如GS-9667早前称为CVT-3619，卡帕诺生，Neladenoson和BAY1067197；●影响心率的化合物，例如伊伐布雷定；●抑制环磷酸鸟苷cGMP和或环磷酸腺苷cAMP降解的化合物，例如磷酸二酯酶PDE1、2、3、4和或5的抑制剂，尤其是PDE5抑制剂如西地那非，伐地那非和他达拉非，乌地那非，Desantafil，阿伐那非，米罗那非，罗地那非（lodenafil）或PF-00489791；●抗血栓形成剂，例如并优选选自血小板聚集抑制剂，抗凝血剂或前纤维蛋白溶解物质；●支气管扩张剂，例如并优选选自β-肾上腺素能受体激动剂，例如特别是沙丁胺醇，异丙肾上腺素，异丙喘宁Metaproterenol，特布他林，福莫特罗或沙美特罗，或者选自抗胆碱能药，如特别是异丙托溴铵；●抗炎剂，例如并优选选自糖皮质激素，如尤其是泼尼松，泼尼松龙，甲基泼尼松龙，曲安奈德，地塞米松，倍氯米松，倍他米松，氟尼缩松，布地奈德或氟替卡松以及非甾体抗炎药NSAID，如特别是乙酰水杨酸阿司匹林，布洛芬和萘普生，5-氨基水杨酸衍生物，白三烯拮抗剂，TNF-α-抑制剂和趋化因子受体拮抗剂如CCR1、2和或5抑制剂；●改变脂质代谢的活性物质，例如并优选选自甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如并优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α-，PPAR-γ-和或PPAR-δ-激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，聚合胆汁酸吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白a拮抗剂；●抑制信号转导级联的化合物，例如并且优选选自激酶抑制剂，特别是选自酪氨酸激酶抑制剂和或丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂；●抑制细胞外基质降解和改变的化合物，例如并且优选基质金属蛋白酶MMPs的抑制剂，特别是胃促胰酶，溶基质素，胶原酶，明胶酶和聚集蛋白聚糖酶的抑制剂在此主要是MMP-1，MMP-3，MMP-8，MMP-9，MMP-10，MMP-11和MMP-13的抑制剂以及金属弹性蛋白酶MMP-12和嗜中性细胞弹性蛋白酶HNE，例如西维来司他或DX-890；●阻断5-羟色胺与其受体结合的化合物，例如并且优选5-HT2b受体的拮抗剂；●有机硝酸盐酯和NO供体，例如硝普钠，硝酸甘油，单硝酸异山梨酯，硝酸异山梨酯，吗多明或SIN-1，以及吸入NO；●可溶性鸟苷酸环化酶的NO非依赖性但血红素依赖性的刺激物，如特别是在WO0006568，WO0006569，WO0242301，WO03095451，WO2011147809，WO2012004258，WO2012028647和WO2012059549中描述的化合物；●可溶性鸟苷酸环化酶的NO-和血红素非依赖性活化剂，如特别是在WO0119355，WO01197776，WO01197778，WO01197780，WO02070462和WO02070510中描述的化合物；●增加cGMP合成的化合物，例如sGC调节剂，例如并优选利奥西呱，Cinaciguat，维利西呱（Cericiguat）或BAY1101042；●前列环素类似物，例如并优选伊洛前列素，贝前列素，曲前列环素或依前列醇；●抑制可溶性环氧化物水解酶sEH的化合物，例如N,N'-二环己基脲，12-3-金刚烷-1-基脲基十二烷酸或1-金刚烷-1-基-3-{5-[2-2-乙氧基乙氧基乙氧基]戊基}脲；●改变葡萄糖代谢的活性物质，例如胰岛素，双胍类，噻唑烷二酮类，磺酰基脲类，阿卡波糖，DPP4抑制剂，GLP-1类似物或SGLT-1抑制剂。在本发明的一个优选实施方式中，使用根据本发明的化合物与激酶抑制剂的组合，例如并优选硼替佐米，卡奈替尼，厄洛替尼，吉非替尼，伊马替尼，拉帕替尼，来他替尼，洛那法尼，尼达尼布，达沙替尼，尼罗替尼，博舒替尼，阿西替尼，替拉替尼，伊马替尼，布立尼布，帕唑帕尼，Pegaptinib，培利替尼，Semaxanib，索拉非尼，瑞格非尼，舒尼替尼，坦度替尼，替比法尼，瓦他拉尼，法舒地尔，氯尼达明，来氟米特，BMS-3354825或Y-27632。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与5-羟色胺受体拮抗剂组合使用，例如并优选PRX-08066。抗血栓形成剂优选被理解为意指选自血小板聚集抑制剂，抗凝血剂或前纤维蛋白溶解物质的化合物。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与血小板聚集抑制剂组合给药，所述血小板聚集抑制剂例如并优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与凝血酶抑制剂组合给药，所述凝血酶抑制剂例如并优选达比加群，希美加群，美拉加群，比伐卢定或克塞。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与GPIIbIIIa拮抗剂组合给药，所述GPIIbIIIa拮抗剂例如并优选替罗非班或阿昔单抗。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与因子Xa-抑制剂组合给药，所述因子Xa-抑制剂例如并优选利伐沙班，依度沙班DU-176b，阿哌沙班，奥米沙班，非德沙班，雷扎沙班，磺达肝素，依达肝素，PMD-3112，YN-150，KFA-1982，EMD-503982，MCN-17，mLN-1021，DX9065a，DPC906，JTV803，SSR-126512或SSR-128428。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与肝素或低分子量LMW肝素衍生物联合给药。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂组合给药，所述维生素K拮抗剂例如并优选香豆素。降血压剂优选被理解为选自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，内皮素拮抗剂，肾素抑制剂，α-受体阻断剂，β-受体阻断剂，盐皮质激素受体拮抗剂，Rho激酶抑制剂和利尿剂的化合物。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂组合给药，所述钙拮抗剂例如并优选硝苯地平，氨氯地平，维拉帕米或地尔硫卓。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与α-1受体阻断剂组合给药，所述α-1受体阻断剂例如并优选哌唑嗪。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与β受体阻断剂组合给药，所述β受体阻断剂例如并优选普萘洛尔，阿替洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔，阿普洛尔，氧希洛尔，喷布洛尔，布拉洛尔，美替洛尔，纳多洛尔，甲吲洛尔，卡拉洛尔，索他洛尔，美托洛尔，倍他洛尔，塞利洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，卡维洛尔，阿达洛尔，兰地洛尔，奈比洛尔，依泮洛尔或布新洛尔。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂例如并优选洛沙坦，坎地沙坦，缬沙坦，替米沙坦或恩舒沙坦（Embursatan），厄贝沙坦，奥美沙坦，依普罗沙坦或阿齐沙坦或双重血管紧张素AII拮抗剂NEP抑制剂，例如并优选EntrestoLCZ696，缬沙坦Sacubitril。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂联合给药，所述ACE抑制剂例如并优选依那普利，卡托普利，赖诺普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，喹诺普利，培哚普利或者泉多普利。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与内皮素拮抗剂联合给药，所述内皮素拮抗剂例如并优选波生坦，达鲁生坦，安立生坦，阿伏生坦，马西替坦，阿曲生坦或西他生坦。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与TGFβ拮抗剂组合给药，所述TGF-β例如并优选吡非尼酮或Fresolimumab。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与TNFα拮抗剂联合给药，所述TNFα拮抗剂例如并优选阿达木单抗。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与肾素抑制剂组合给药，所述肾素抑制剂例如并优选阿利吉仑，SPP-600或SPP-800。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与HIF-PH抑制剂组合给药，所述HIF-PH抑制剂例如并优选Molidustat或Roxadustat。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂组合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如并优选安体舒通或依普利酮，Finerenone。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与Rho激酶抑制剂组合给药，所述Rho激酶抑制剂例如并优选法舒地尔，Y-27632，SLx-2119，BF-66851，BF-66852，BF-66853,KI-23095,SB-772077,GSK-269962A或BA-1049。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与利尿剂组合给药，所述利尿剂例如呋塞米，托拉塞米，布美他尼和吡咯他尼，与保钾利尿剂组合给药，所述保钾利尿剂例如阿米洛利和氨苯喋呤，与醛固酮拮抗剂组合给药，所述醛固酮拮抗剂例如安体舒通，坎利酸钾和依普利酮，以及噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪，氯噻酮，利多速尿和吲达帕胺。脂质代谢改变剂优选被理解为选自下述的化合物：CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α-、PPAR-γ-和或PPAR-δ-激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚合胆汁酸吸附剂，胆汁酸重吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂和脂蛋白a拮抗剂。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂组合给药，所述CETP抑制剂例如并优选托彻普CP-529414，Anacetrapib，JJT-705或CETP疫苗Avant。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与甲状腺受体激动剂组合给药，所述甲状腺受体激动剂例如并优选D-甲状腺素，3,5,3'-三碘甲腺原氨酸T3，CGS23425或阿昔替罗CGS26214。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂组合给药，所述他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂例如并优选洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，罗苏伐他汀或匹伐他汀。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂组合给药，所述角鲨烯合成抑制剂例如并优选BMS-188494或TAK-475。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与ACAT抑制剂组合给药，所述ACAT抑制剂例如并优选阿伐麦布，Melinamide，帕替麦布，Eflucimibe或SMP-797。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与MTP抑制剂组合给药，所述MTP抑制剂例如并优选为implitapide，BMS-201038，R-103757或JTT-130。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂组合给药，所述PPAR-γ激动剂例如并优选吡格列酮或罗格列酮。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与PPAR-δ激动剂组合给药，所述PPAR-δ激动剂例如并优选GW501516或BAY68-5042。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂组合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如并优选依泽替米贝，替奎安或帕马苷。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与脂肪酶抑制剂联合给药，例如并优先使用奥利司他。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂组合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如并优选考来烯胺，考来替泊，Colesolvam，考来胶或考来替兰。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂组合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如并优选ASBT=IBAT抑制剂，例如AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或SC-635。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与脂蛋白a拮抗剂组合给药，所述脂蛋白a拮抗剂例如并优选吉卡宾钙CI-1027或烟酸。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与sGC调节剂组合给药，所述sGC调节剂例如并优选利奥西呱，Cinaciguat，Vericiguat或BAY1101042。在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与改变葡萄糖代谢的活性物质组合给药，所述改变葡萄糖代谢的活性物质例如并优选胰岛素，磺酰脲，阿卡波糖，DPP4抑制剂，GLP-1类似物或SGLT-1抑制剂。特别优选的是根据本发明的化合物与一种或多种选自下述的其他活性物质的组合：降血压活性物质，抗心律失常活性物质，血管加压素受体拮抗剂，PDE5-抑制剂，血小板聚集抑制剂，sGC-活化剂和sGC-刺激剂。本发明的另一主题是包含至少一种根据本发明的化合物的药物，通常与一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂一起，及其用于上述目的的用途。本发明的化合物可以全身和或局部起作用。为此目的，它们可以以合适的方式施用，例如口服，肠胃外，肺，鼻，舌下，舌，颊，直肠，皮肤，经皮，结膜或耳部途径，或作为植入物或支架。对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以以适合的给药形式给药。那些根据现有技术起作用的快速和或以改良方式释放根据本发明的化合物的给药形式适用于口服给药，所述给药形式含有结晶和或无定形和或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂未包衣或包衣片剂，例如具有控制根据本发明的化合物释放的胃液抗性或延迟溶解或不溶性包衣，在口腔中快速崩解的片剂或薄膜淀粉纸，薄膜冻干剂，胶囊例如硬或软明胶胶囊，糖衣药丸，颗粒，丸剂，散剂，乳剂，混悬液，气雾剂或溶液。绕开吸收步骤（例如静脉内的、动脉内的、心内的、脊柱内或腰内的），或包括吸收（例如吸入的、肌肉内的、皮下的、皮内的、经皮的或腹膜内的），可以实现肠胃外给药。适合肠胃外给药的给药形式包括以溶液、混悬液、乳剂、冻干剂或无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。就其它给药途径而言，合适的是，例如吸入药形式（尤其是粉末吸入器，喷雾器，计量气雾剂）、滴鼻剂、-溶液或-喷剂、用于舌、舌下或经颊给药的片剂、膜剂淀粉纸剂或胶囊剂、栓剂、耳-或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性混悬液（洗剂、振摇混合物）、亲脂混悬液、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗体系（例如膏药）、乳状液、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或支架。口服和肠胃外给药是优选的，尤其是口服，静脉内和肺内吸入给药。可以将根据本发明的化合物转化成所述的给药形式。这可以以本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂相混合来实现。这些赋形剂尤其包括载体物质（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨糖醇油酸酯）、粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成的和天然的聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料例如铁氧化物）以及口味-和或气味矫正剂。一般而言，已经证实有利的是，在肠胃外给药时施用约0.001-1mgkg、优选大约0.01-0.5mgkg体重的量实现了有效的结果。在口服给药的情况下，所述剂量为大约0.01-100mgkg，优选约0.01-20mgkg，特别优选0.1-10mgkg体重。尽管如此，有时可能会需要偏离所述量，更确切地说取决于体重、给药途径、个体对活性物质的应答、制剂的类型和进行给药的时间或间隔。因而，在有些情况下，以少于前述最少量可能足以应付，而在另一些情况下，必须超过所述上限。在施用更大量的情况下，可能建议的是，将这些量分成在一天中多次的单独给药以下的工作实施例说明了本发明。本发明不限于这些实施例。A.实施例缩写和首字母简略词:GP一般程序abs.绝对的AIBN偶氮二异丁腈aq.水性的，水溶液br.宽的在NMR信号中Ex.实施例Bu丁基c浓度approx.大约，大致cat.催化的CDIN,N'-羰基二咪唑CI化学电离在MS中d二重峰在NMR中d天DCM二氯甲烷dd两个双重峰在NMR中de非对映异构体过量DEA二乙胺dist.蒸馏的DIPEAN,N-二异丙基乙胺DMAP4-N,N-二甲基氨基吡啶DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜dt两个三重峰在NMR中ee对映异构体过量EI电子碰撞电离在MS中ent对映异构纯的，对映异构体eq.当量ESI电喷射电离在MS中Et乙基GC气相色谱法GCMS气相色谱-耦合质谱h小时HATUO-7-氮杂苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HPLC高压-、高效液相色谱法conc.浓缩的在溶液的情况中LC液相色谱法LCMS液相色谱-耦合质谱lit.文献参考m多重峰在NMR中M摩尔浓度溶液中Me甲基min分钟MS质谱NBS1-溴吡咯烷-2,5-二酮NMR核磁共振光谱法q或quart四重峰在NMR中qd四个两重峰在NMR中quant.定量化学产率quint五重峰在NMR中rac外消旋的，外消旋体RP反相在HPLC中RT室温Rt保留时间在HPLC，LCMS中s单峰在NMR中sept七重峰在NMR中SFC超临界液相色谱法t三重峰在NMR中tBu叔丁基td三个两重峰在NMR中TFA三氟乙酸THF四氢呋喃UV紫外光谱法cf.参见vv体积与体积比溶液Xantphos9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦基呫吨tog.一起HPLC和LCMS方法s:方法1:仪器:WatersACQUITYSQDUPLC体系；柱：WatersAcquityUPLCHSST31.8µ50x1mm；流动相A:1l的水+0.25ml99%的甲酸,流动相B:1l的乙腈+0.25ml的99%的甲酸；梯度：0.0min90%A→1.2min5%A→2.0min5%A；恒温箱：50℃；流速：0.40mlmin；UV检测：208–400nm。方法2:MS仪器:WatersMicromassQM；HPLC仪器:Agilent1100系列；柱：AgilentZORBAXExtend-C183.0x50mm3.5micron；流动相A:1l的水+0.01mol的碳酸铵,流动相B:1l的乙腈；梯度：0.0min98%A→0.2min98%A→3.0min5%A→4.5min5%A；恒温箱：40℃；流速：1.75mlmin；UV检测：210nm。方法3:MS仪器型号:ThermoScientificFT-MS；仪器型号UHPLC+:ThermoScientificUltiMate3000；柱：Waters,HSST3,2.1x75mm,C181.8µm；流动相A:1l的水+0.01%甲酸；流动相B:1l的乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min10%B→2.5min95%B→3.5min95%B；恒温箱：50℃；流速：0.90mlmin；UV检测：210nm最佳积分路径210-300nm。方法4:仪器:WatersACQUITYSQDUPLC体系；柱：WatersAcquityUPLCHSST31.8µ50x1mm；流动相A:1l的水+0.25ml的99%的甲酸,流动相B:1l的乙腈+0.25ml的99%的甲酸；梯度：0.0min95%A→6.0min5%A→7.5min5%A；恒温箱：50℃；流速：0.35mlmin；UV检测：210–400nm。方法5:仪器:AgilentMSQuad6150；HPLC:Agilent1290；柱：WatersAcquityUPLCHSST31.8µ50x2.1mm；流动相A:1l的水+0.25ml99%的甲酸,流动相B:1l乙腈+0.25ml99%的甲酸；梯度：0.0min90%A→0.3min90%A→1.7min5%A→3.0min5%A恒温箱：50℃；流速：1.20mlmin；UV检测：205–305nm。方法6:仪器:ThermoDFS,TraceGCUltra；柱：RestekRTX-35,15mx200µmx0.33µm；恒定氦流速：1.20mlmin；恒温箱：60℃；入口:220℃；梯度：60℃,30℃min→300℃保持3.33min。进一步说明:除非另有说明，在下述的实施例和实验说明中的百分比数据是重量百分比；份数是重量份。液体液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各基于体积计。在通过制备型HPLC根据所述方法纯化根据本发明的化合物的情况中，其中洗脱液含有添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨，根据本发明的化合物可以以盐的形式获得，例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐，只要根据本发明的化合物含有足够的碱性或酸性官能团。可以通过本领域技术人员已知的各种方法将这种盐转化为相应的游离碱或酸。纯度数据通常基于LCMS色谱图中的相应峰积分，但也可另外借助于1HNMR光谱来确定。如果没有给出纯度，则根据LCMS色谱图中的自动峰积分的纯度通常为100％，或纯度尚未明确确定。如果给出纯度100％”；在这些情况下，产率是没有以溶剂或纯度进行校正的。以下1HNMR信号的耦合模式的描述有时直接取自ACDSpecManagerACDLabsRelease12.00，产品版本12.5的建议，并且不需要严格探究。除了这些1HNMR数据之外，可能存在额外的加宽信号-由于存在的分子动力学特别是在2.50-4.20ppm的范围内造成-这些没有单独指出。有时，SpecManager的建议是手动调整的。手动调整或指派的描述通常按照所涉及的信号的光学外观，并且不一定对应于严格的、物理上正确的解释。通常，化学位移的数据指的是所涉及信号的中心。在宽多重峰的情况下，给出间隔。被溶剂或水遮蔽的信号试验性地分配或未列出。显著扩大的信号-例如通过分子部分的快速旋转或由于交换质子而导致-同样被试验性地分配通常称为宽多重峰或宽单峰或未列出。所选实施例的1HNMR数据以1HNMR峰列表的形式列出。对于每个信号峰值，首先列出以ppm为单位的δ值，然后列出圆括号中的信号强度。不同信号峰的δ值-信号强度数对通过逗号彼此分隔列出。因此，实施例的峰值列表具有以下形式：δ1强度1，δ2强度2，......，δi强度i，...，δn强度n。在以cm为单位的NMR光谱的印出的实施例中，尖锐信号的强度与信号的高度相关，并且示出了与其他信号相比该信号强度的真实比率。在宽信号的情况下，可以示出与谱中的最强信号相比的信号的多个峰值或中间及其相对强度。1HNMR峰的列表与常规的1HNMR表达方式类似，因此通常包含常规NMR解释中列出的所有峰。另外，如常规的1HNMR表达方式一样，它们可以显示溶剂信号、同样是本发明主题的目标化合物的立体异构体的信号和或杂质峰。目标化合物的立体异构体的峰和或杂质峰的强度通常平均小于目标化合物的峰例如具有90％的纯度。这种立体异构体和或杂质对于各自的制备方法而言可以是典型的。因此，它们的峰可以参考“副产物指纹”帮助识别我们的制备过程的再现。用已知方法MestreC，ACD模拟或使用经验评估的预期值计算目标化合物的峰的专家可以根据需要分离目标化合物的峰，其中任选地使用额外的强度过滤器。这种分离与常规1HNMR解释中涉及的峰值拣选相似。可以在出版物“CitationofNMRPeaklistDatawithinPatentApplications"中获取参见ResearchDisclosureDatabaseNumber605005,2014，2014年8月1日或http:www.researchdisclosure.comsearching-disclosures以峰列表形式呈现NMR数据的详细描述。在ResearchDisclosureDatabaseNumber605005中描述的峰值拣选程序中，参数“最小高度”可以设置在1％和4％之间。取决于化学结构的类型和或取决于待测量化合物的浓度，可以合理地将参数“最小高度”设置为95％。实施例81A1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺盐酸盐对映异构体1将N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺非对映异构体14.10g，14.0mmol预先加入130ml乙醚和25ml甲醇中。然后在室温下滴加在乙醚中的2N盐酸130ml，250mmol，并在室温下搅拌2.5小时。在30℃的水浴温度下，将反应混合物尽可能地蒸发浓缩。将残余物与10ml乙腈一起搅拌，过滤并用几滴乙腈洗涤。得到2.1g目标化合物理论值的65％，纯度98％。实施例82AN-[E-环丙基亚甲基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺对映异构体2在氩气下，将R-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺13.0g，107mmol预先加入640ml二氯甲烷中，在室温下加入环丙烷甲醛15.0g，214mmol和无水硫酸铜II51.2g，321mmol。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过Celite过滤，用乙醚洗涤，蒸发浓缩滤液并在高真空下干燥。得到18.9g目标化合物理论值的100％，纯度约98％。实施例83AN-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺非对映异构体2在手套箱中，在氩气下，将N-[E-环丙基亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺对映异构体25.10g，98％纯度，28.8mmol与氟化四甲基铵6.45g，69.2mmol一起预先加入。14小时后，从手套箱中取出反应容器，将110mlTHF加入混合物中，在-55℃下缓慢加入溶解在170mlTHF中的三甲基五氟乙基硅烷13ml，72mmol溶液。完全加入后，将混合物搅拌30分钟，然后在-30℃小心地加入50ml饱和氯化铵水溶液和165ml水。水相用叔丁基甲基醚萃取两次。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相各一次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。将粗产物借助于硅胶纯化流动相：环己烷100％至环己烷乙酸乙酯21。得到5.8g目标化合物理论值的69％，95％。实施例84A1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺盐酸盐对映异构体2将N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺非对映异构体25.00g，17.0mmol预先加入150ml乙醚和31ml甲醇中。然后在室温下滴加在乙醚中的2N盐酸150ml，2.0M，300mmol，并在室温下搅拌2.5小时。在30℃的水浴温度下，将反应溶液尽可能蒸发浓缩。将残余物与10ml乙腈一起搅拌，过滤并用几滴乙腈洗涤。得到2.5g目标化合物理论值的64％，纯度98％。实施例85AN-[1E-2,2-二甲基丙叉基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺对映异构体1在氩气下，将S-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺15.0g，124mmol预先加入650ml二氯甲烷中，在室温下加入新戊醛27ml，250mmol和无水硫酸铜II59.3g，371mmol。将混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物通过Celite过滤，用乙醚洗涤，蒸发浓缩滤液并在高真空下干燥。得到22.7g目标化合物理论值的97％。实施例86A2-甲基-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]丙烷-2-亚磺酰胺非对映异构体1在手套箱中，在氩气下，将N-[1E-2,2-二甲基亚丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺对映异构体13.50g，18.5mmol与氟化四甲基铵4.13g，44.4mmol一起预先加入。14小时后，从手套箱中取出反应容器，将56mlTHF加入混合物中，在-78℃下缓慢加入溶解在82mlTHF中的三甲基五氟乙基硅烷8.1ml，46mmol溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌3.5小时。在约-50℃，将饱和氯化铵水溶液和水加入到反应溶液中。水相用乙酸乙酯萃取两次。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相各一次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过硅胶流动相：环己烷，然后环己烷乙酸乙酯：51纯化残余物。得到4.25g目标化合物理论值的73％，纯度98％，de95％。实施例87A1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐对映异构体1将2-甲基-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]丙烷-2-亚磺酰胺非对映异构体14.14g，98％纯度，13.1mmol预先加入240ml乙醚和48ml甲醇中。然后加入在乙醚中的2N盐酸240ml，480mmol，在室温下搅拌2.5小时。在35℃的水浴温度下，将反应溶液尽可能蒸发浓缩。将残余物与约5ml乙醚一起搅拌，过滤，干燥残余物。加入20ml20％浓度的氢氧化钾溶液，用二氯甲烷萃取三次。将在乙醚中的2N盐酸加入到合并的有机相中，并在35℃的浴温下蒸发浓缩，并在高真空下干燥。得到2.94g目标化合物理论值的89％，将其不经进一步纯化用于下一步骤。实施例88AN-[1E-2,2-二甲基亚丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺对映异构体2在氩气下，将R-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺15.0g，124mmol预先加入650ml二氯甲烷中，在室温下加入新戊醛27ml，250mmol和无水硫酸铜II59.3g，371mmol。将混合物在室温下搅拌4天。再次加入硫酸铜24.7g，155mmol并在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物通过Celite过滤，用乙醚洗涤，蒸发浓缩滤液并在高真空下干燥。得到20.15g目标化合物理论值的86％。实施例89A2-甲基-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]丙烷-2-亚磺酰胺非对映异构体2氩气下！将烧瓶和氟化四甲基铵放在手套箱中过夜用于干燥！在手套箱中，在氩气下，将N-[1E-2,2-二甲基亚丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺对映异构体24.38g，80％纯度，18.5mmol与氟化四甲基铵4.13g，44.4mmol一起预先加入。14小时后，从手套箱中取出反应容器，将56mlTHF加入混合物中，在-78℃下缓慢加入溶解在82mlTHF中的三甲基五氟乙基硅烷8.1ml，46mmol溶液。将反应混合物在-70℃下搅拌3小时，然后缓慢解冻，在室温下搅拌过夜。将饱和氯化铵水溶液和水小心地加入到反应溶液中。水相用乙酸乙酯萃取两次。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相各一次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。将残余物借助于硅胶纯化流动相：100％环己烷，然后环己烷乙酸乙酯：21。得到3.81g目标化合物理论值的65％，纯度98％，de90％。实施例90A1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐对映异构体2将2-甲基-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]丙烷-2-亚磺酰胺非对映异构体23.73g，12.0mmol预先加入220ml乙醚和44ml甲醇中。然后加入在乙醚中的2N盐酸220ml，440mmol，在室温下搅拌2.5小时。在35℃的水浴温度下，将反应溶液尽可能蒸发浓缩。将残余物与乙醚一起搅拌并在高真空下干燥。得到2.48g目标化合物理论值的81％，纯度95％。实施例91A7-氯-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体1将7-氯-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸300mg，805μmol预先加入7.5ml乙腈中。加入1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺盐酸盐对映体1204mg，98％纯度，886μmol和N,N-二异丙基乙胺560μl，3.2mmol。然后将T3P溶液丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；570μl，970μmol加入混合物中。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将水加入混合物中，滤出沉淀的固体，用水洗涤并在高真空下干燥。得到439mg目标化合物理论值的99％，纯度99％。实施例92A7-氯-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体2将7-氯-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸300mg，805μmol预先加入7.5ml乙腈中。加入1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺盐酸盐对映体2204mg，98％纯度，886μmol和N,N-二异丙基乙胺560μl，3.2mmol。然后将T3P溶液丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；570μl，970μmol加入混合物中。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将水加入混合物中，滤出沉淀的固体，用水洗涤并在高真空下干燥。得到422mg目标化合物理论值的96％，纯度100％。实施例93A7-氯-N-1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙基-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸100mg，268μmol、1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐63.7mg，295μmol和N,N-二异丙基乙胺160μl，940μmol预先加入2.4ml乙酸乙酯中。加入T3P溶液丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；630μl，1.1mmol，将混合物在80℃下搅拌2小时。将水加入混合物中，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化残余物。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到101mg目标化合物理论值的70％，纯度99％。实施例94A7-氯-N-1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸140mg，376μmol、1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺盐酸盐110mg，413μmol和N,N-二异丙基乙胺230μl，1.3mmol预先加入乙酸乙酯中。加入T3P溶液丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；890μl，1.5mmol，将混合物在80℃下搅拌2小时。将水加入混合物中，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化残余物。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到88mg目标化合物理论值的40％，纯度99％。实施例95A7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体1将7-氯-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸300mg，805μmol预先加入7.5ml乙腈中。加入1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐对映体1214mg，100％纯度，886μmol和N,N-二异丙基乙胺560μl，3.2mmol。加入T3P溶液丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；570μl，970μmol。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐对映体197mg，403μmol再次加入到反应溶液中，并在室温下搅拌2天。将1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐对映体197mg，403μmol、N,N-二异丙基乙胺280μl，1.6mmol和T3P将溶液丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；285μl，480μmol再次加入到反应溶液中，并在室温下搅拌2天。将反应溶液用二氯甲烷稀释，并用水洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过硅胶流动相：环己烷乙酸乙酯梯度：乙酸乙酯4％至32％纯化残余物。得到318mg目标化合物理论值的71％，纯度100％。实施例96A7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体2将7-氯-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸300mg，805μmol预先加入7.5ml乙腈中。加入1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐对映体2214mg，100％纯度，886μmol和N,N-二异丙基乙胺560μl，3.2mmol。加入T3P溶液丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；570μl，970μmol。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐对映体297mg，403μmol再次加入到反应溶液中，并在室温下搅拌2天。将1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐对映体297mg，403μmol、N,N-二异丙基乙胺280μl，1.6mmol和T3P溶液丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；285μl，480μmol再次加入到反应溶液中，并在室温下搅拌2天。将反应溶液用二氯甲烷稀释，并用水洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过硅胶流动相：环己烷乙酸乙酯梯度：乙酸乙酯4％至32％纯化残余物。得到373mg目标化合物理论值的82％，纯度99％。实施例97A7-氯-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体纯将16.5ml28.2mmol2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物T3P，50％在乙酸乙酯中滴加到2.50g7.05mmol7-氯-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸、1.55g7.75mmol3,3,4,4,4-五氟丁烷-2-胺盐酸盐对映异构体纯的和3.7ml21.1mmolDIPEA在70ml乙酸乙酯中的溶液中。在80℃下搅拌过夜。蒸发浓缩反应混合物并倒入水中。滤出沉淀，溶解在DCM中，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。得到3.35g理论值的95％，纯度100％标题化合物。实施例98A7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体纯根据AAV3，使5.00g10.0mmol的7-氯-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁烷-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体纯与1.36g11.0mmol3S-吡咯烷-3-醇盐酸盐和7.0ml40.0mmolN,N-二异丙基乙胺在37ml二甲基甲酰胺中反应。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过正相色谱法环己烷乙酸乙酯梯度纯化粗产物。得到4.99g理论值的88％，纯度97％标题化合物。工作实施例:实施例11-2,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使99.9mg237μmol的1-2,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与40.1mg284μmol4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺，在108mg（284μmol）HATU和103μl593μmolDIPEA存在下，在2.4mlDMF中反应。通过制备型HPLC直接纯化反应混合物[在UVmax：265nm，柱：ChromatorexC18,10μm，125x30mm，溶剂：乙腈0.05%甲酸梯度0至3分钟，10％乙腈至15分钟90％乙腈和另外3分钟90％乙腈]。合并产物级分，除去溶剂并冻干。得到107mg理论值的82％，纯度99％标题化合物。实施例2N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-2,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使99.9mg237μmol的1-2,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与49.9mg284μmol1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在108mg284μmolHATU和103μl593μmolDIPEA存在下，在2.4mlDMF中反应。然后通过制备型HPLC直接纯化反应混合物[在UVmax：265nm，柱：ChromatorexC18,10μm，125x30mm，溶剂：乙腈0.05%甲酸梯度0至3分钟10％乙腈至15分钟90％乙腈和另外3分钟90％乙腈]。合并产物级分，除去溶剂并冻干。得到100mg理论值的77％，纯度99％标题化合物。实施例31-2,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使100mg237μmol的1-2,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与46.6mg285μmol2S-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在108mg285μmolHATU和103μl593μmolDIPEA存在下，在2.4mlDMF中反应。然后将反应混合物用2ml盐酸水溶液稀释，并通过制备型HPLC纯化[UVmax：265nm，柱：ChromatorexC18,10μm，125×30mm，溶剂：乙腈0.05%甲酸梯度0至3分钟10％乙腈至15分钟90％乙腈，和另外3分钟90％乙腈。合并产物级分，除去溶剂并冻干。得到32.7mg理论值的26％，纯度100％标题化合物。实施例41-2,6-二氟苯基-6-氟-7-[2-羟基乙基甲基氨基]-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV3，使50.0mg108μmol的7-氯-1-2,6-二氟苯基-6-氟-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丁烷-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺与8.91mg119μmol2-甲基氨基乙醇在66μl0.38mmolDIPEA存在下在0.5mlDMF中使反应。然后将混合物用乙腈、水和0.2ml盐酸水溶液稀释，粗制溶液用制备型HPLC乙腈水，含有甲酸，C18RP-HPLC纯化。合并产物级分，在真空中浓缩并从乙腈水中冻干过夜。得到37.9mg理论值的70％，纯度100％标题化合物。实施例5N-双环[1.1.1]戊-1-基-1-2,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使100mg237μmol的1-2,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与34.1mg285μmol双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在108mg285μmolHATU和103μl593μmolDIPEA存在下在2.4mlDMF中反应。然后将反应混合物用2ml盐酸水溶液稀释，并通过制备型HPLC纯化两次[UVmax：265nm，柱：ChromatorexC18,10μm，125×30mm，溶剂：乙腈0.05%甲酸梯度0至3分钟10％乙腈，至15分钟90％乙腈和另外3分钟90％乙腈]。合并产物级分，除去溶剂并冻干。得到3mg理论值的2％，纯度100％标题化合物。实施例67-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV3，使417mg717μmol的6-氟-4-氧代-7-1-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-1-基氧基-N-[2S-1,1,1-三氟丁烷-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺与120mg861μmol3R,4R-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐在437μl2.51mmolDIPEA的存在下在7.25mlDMF中反应。然后将反应溶液加入80ml水中，用2ml1M盐酸水溶液酸化，抽滤沉淀并用水洗涤。将残余物溶于6ml乙腈中，并通过制备型HPLC乙腈水，含甲酸，C18RP-HPLC纯化。合并产物级分并在真空中浓缩，将残余物从乙腈水中冻干过夜。得到296mg理论值的74％，纯度99％标题化合物。实施例7N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使1.00g2.28mmol7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与480mg2.73mmol1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在1.04g2.73mmolHATU和991μl5.69mmolDIPEA存在下在23mlDMF中反应。然后用1M盐酸水溶液酸化，并用200ml水和100ml乙酸乙酯稀释。分离各相，水相用60ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用50mlpH7的缓冲液和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过正相色谱法环己烷乙酸乙酯纯化残余物，合并级分，在真空中浓缩并从乙腈水中冻干过夜。得到1.05g理论值的83％，纯度100％标题化合物。实施例87-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物根据AAV1，使2.77g6.31mmol7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与1.51g7.57mmol的3,3,4,4,4-五氟丁-2-胺盐酸盐外消旋体在2.88g7.57mmolHATU和3.84ml22.1mmolDIPEA的存在下在30mlDMF中反应。随后将反应溶液滴加到3ml1M盐酸水溶液和300ml冰水的混合物中。将形成的沉淀滤出，干燥并通过正相色谱法环己烷乙酸乙酯纯化。得到2.40g理论值的65％，纯度100％标题化合物。通过手性SFC将2.40g标题化合物非对映异构体混合物分离成非对映异构体制备型SFC：柱DaicelChiralpakAD，5μm，250×30mm；流动相：85％二氧化碳，15％异丙醇；温度：38℃；流速：130ml分钟；压力：140巴；紫外检测：210nm。。得到以从柱中洗脱的顺序1.15g来自实施例9的非对映异构体199％deRt=3.23min，1.09g来自实施例10的非对映异构体294％deRt=4.79min。[分析型SFC：柱DaicelChiralpakAD-3,3μm，100x4.6mm；流动相：90％二氧化碳，10％异丙醇；温度：60℃；流速：3.0ml分钟；压力：130巴；紫外检测：220nm]。通过正相色谱法环己烷乙酸乙酯再次纯化非对映异构体1。得到903mg理论值的24％，纯度99％实施例9的化合物。通过正相色谱法环己烷乙酸乙酯再次纯化非对映异构体2。得到912mg理论值的25％，纯度99％实施例10的化合物。实施例97-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1实施例107-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2根据AAV1，类似于实施例8，制备以下工作实施例：。实施例297-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-2-甲基戊-3-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1将37mg7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-2-甲基戊-3-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物通过手性HPLC分离成非对映异构体制备型HPLC：柱Daicel®ChiralpakOX-H，5μm，250×20mm；流动相：80％正庚烷20％异丙醇；流速15mlmin；温度：35℃，检测：265nm。非对映异构体1:13mg99%de。Rt=6.27min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakOX-H,1mlmin；5µm,250x4.6mm；流动相：75%异己烷25%异丙醇+0.2%DEA；检测：265nm]。LC-MS方法3:Rt=1.80min；MSESIpos:mz=523[M+H]+。实施例307-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-2-甲基戊-3-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2将37mg7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟N-2-甲基戊-3-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物通过手性HPLC分离成非对映异构体制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakOX-H,5µm,250x20mm；流动相：80%正庚烷20%异丙醇；流速15mlmin；温度：35℃,检测：265nm。非对映异构体2:13mg99%de。Rt=7.35min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakOX-H,1mlmin；5µm,250x4.6mm；流动相：75%异己烷25%异丙醇+0.2%DEA；检测：265nm]。LC-MS方法3:Rt=1.80min；MSESIpos:mz=523[M+H]+。实施例317-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2-1-三氟甲氧基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1将218mg7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2-1-三氟甲氧基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物通过手性HPLC分离成非对映异构体制备型HPLC：柱Daicel®ChiralpakID，5μm，250×20mm；流动相：85％正庚烷15％异丙醇；流速15mlmin；温度：30℃，检测：220nm。非对映异构体1:63.7mg99%de。Rt=5.50min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakID,1mlmin；5µm,250x4.6mm；流动相：80%异己烷20%丙醇；检测：220nm]。LC-MS方法3:Rt=1.78min；MSESIpos:mz=579[M+H]+。实施例327-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2-1-三氟甲氧基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2将218mg7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2-1-三氟甲氧基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物通过手性HPLC分离成非对映异构体制备型HPLC：柱Daicel®ChiralpakID，5μm，250×20mm；流动相：85％正庚烷15％异丙醇；流速15mlmin；温度：30℃，检测：220nm。非对映异构体2:64.2mg97.6%de。Rt=6.23min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakID,1mlmin；5µm,250x4.6mm；流动相：80%异己烷20%丙醇；检测：220nm]。LC-MS方法3:Rt=1.78min；MSESIpos:mz=579[M+H]+。实施例337-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3-1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1将292mg7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3-1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物通过手性HPLC分离成非对映异构体制备型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIA，5μm，250×20mm；流动相：85％正庚烷15％异丙醇；流速15mlmin；温度：30℃，检测：220nm。非对映异构体1:111.6mg99%de。Rt=6.10min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIA,1mlmin；5µm,250x4.6mm；流动相：80%异己烷20%异丙醇；检测：265nm]。LC-MS方法3:Rt=1.93min；MSESIpos:mz=599[M+H]+。实施例347-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3-1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2将292mg7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3-1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物通过手性HPLC分离成非对映异构体制备型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIA，5μm，250×20mm；流动相：85％正庚烷15％异丙醇；流速15mlmin；温度：30℃，检测：220nm。非对映异构体2:110.1mg99.5%de。Rt=6.76min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIA,1mlmin；5µm,250x4.6mm；流动相：80%异己烷20%异丙醇；检测：265nm]。LC-MS方法3:Rt=1.93min；MSESIpos:mz=599[M+H]+。实施例353R,4R-1-[3-氟-5-氧代-6-{[2S-1,1,1-三氟丁-2-基]氨基甲酰基}-8-2,4,6-三氟苯基-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]-4-羟基吡咯烷-3-基乙酸酯将7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺60.0mg，109μmol溶于二氯甲烷1.0ml中，加入二甲基氨基吡啶1.34mg，10.9μmol。在0℃下，滴加乙酰氯5.4μl，77μmol，在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，将残余物溶于乙腈中，通过制备型HPLC乙腈水，含甲酸，C18RP-HPLC纯化。合并产物级分，浓缩并从乙腈水中冻干过夜。得到25.9mg理论值的39％，纯度99％标题化合物。根据AAV1，类似于实施例1制备以下反应：实施例451-3,5-二氟吡啶-2-基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1将486mg1-3,5-二氟吡啶-2-基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物通过手性HPLC分离成非对映异构体制备型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIE，5μm，250×20mm；流动相：70％正庚烷30％异丙醇+0.2％二乙胺；流速15mlmin；温度：25℃，检测：270纳米。非对映异构体1:172.5mg99%de。Rt=4.82min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIE,1mlmin；3µm,50x4.6mm；流动相：80%异己烷20%异丙醇+0.2%二乙胺；检测：220nm]。实施例461-3,5-二氟吡啶-2-基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2将486mg1-3,5-二氟吡啶-2-基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物通过手性HPLC分离成非对映异构体制备型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIE，5μm，250×20mm；流动相：70％正庚烷30％异丙醇+二乙胺；流速15ml分钟；温度：25℃，检测：270纳米。非对映异构体2:160.3mg99%de。Rt=7.11min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIE,1mlmin；3µm,50x4.6mm；流动相：80%异己烷20%异丙醇+0.2%二乙胺；检测：220nm]。实施例471-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体1将103mg1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物通过手性HPLC分离成阻转异构体制备型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIG，5μm，250×20mm；流动相：75％正庚烷25％异丙醇+0.2％二乙胺；流速15ml分钟；温度：30℃，检测：265纳米。阻转异构体1:38mg99%de。Rt=4.71min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIG,1mlmin；5µm,250x4.6mm；流动相：70%异己烷30%异丙醇+0.2%二乙胺；检测：265nm]。实施例481-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体2将103mg1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物通过手性HPLC分离成阻转异构体制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakIG,5µm,250x20mm；流动相：75%正庚烷25%异丙醇+0.2%二乙胺；流速15mlmin；温度：30℃,检测：265nm。阻转异构体2:40mg99%de。Rt=5.95min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIG,1mlmin；5µm,250x4.6mm；流动相：70%异己烷30%异丙醇+0.2%二乙胺；检测：265nm]。实施例491-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体1将119mg1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物通过手性HPLC分离成阻转异构体制备型HPLC:柱YMCChiralartAmyloseSA,5µm,250x30mm；流动相：80%正庚烷20%异丙醇+0.2%二乙胺；流速30mlmin；温度：30℃,检测：265nm。阻转异构体1:26mg99%de。Rt=4.86min[分析型HPLC：柱YMCChiralartAmyloseSA,1mlmin；5µm,250x4.6mm；流动相：70%正庚烷30%异丙醇+0.2%二乙胺；检测：265nm]。实施例501-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体2将119mg1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物通过手性HPLC分离成阻转异构体制备型HPLC:柱YMCChiralartAmyloseSA,5µm,250x30mm；流动相：80%正庚烷20%异丙醇+0.2%二乙胺；流速30mlmin；温度：30℃,检测：265nm。阻转异构体2:25mg99%de。Rt=5.42min[分析型HPLC：柱YMCChiralartAmyloseSA,1mlmin；5µm,250x4.6mm；流动相：70%正庚烷30%异丙醇+0.2%二乙胺；检测：265nm]。实施例511-2-氯-4,6-二氟苯基-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体1将103mg1-2-氯-4,6-二氟苯基-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物通过手性HPLC分离成阻转异构体制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakAD-H,5µm,250x20mm；流动相：80%正庚烷20%乙醇；流速25mlmin；温度：40℃,检测：210nm。阻转异构体1:30mg99%de。Rt=6.04min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakAI,1mlmin；5µm,250x4.6mm；流动相：80%异己烷20%乙醇；检测：235nm]。实施例521-2-氯-4,6-二氟苯基-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体2将103mg1-2-氯-4,6-二氟苯基-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物通过手性HPLC分离成阻转异构体制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakAD-H,5µm,250x20mm；流动相：80%正庚烷20%乙醇；流速25mlmin；温度：40℃,检测：210nm。阻转异构体2:30mg89%de。Rt=7.33min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakAI,1mlmin；5µm,250x4.6mm；流动相：80%异己烷20%乙醇；检测：235nm]。实施例53N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将50mgN-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-7-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺84.3μmol溶解于DMF980μl中。加入3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐20.8mg，169μmol和N,N-二异丙基乙胺51μl，290μmol，在室温下搅拌2小时。然后给反应混合物加入0.3ml1N盐酸和1ml乙腈，并通过制备型HPLC乙腈水，含甲酸，C18RP-HPLC纯化。合并产物级分，浓缩并从乙腈水中冻干过夜。得到36.2mg理论值的78％，纯度99％标题化合物。实施例54N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-3-羟基氮杂环丁-1-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将50mgN-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-7-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺84.3μmol溶解于DMF980μl中。加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐18.5mg，169μmol和N,N-二异丙基乙胺51μl，290μmol，在室温下搅拌2小时。然后给反应混合物加入0.3ml1N盐酸和1ml乙腈，并通过制备型HPLC乙腈水，含甲酸，C18RP-HPLC纯化。合并产物级分，浓缩并从乙腈水中冻干过夜。得到32.2mg理论值的71％，纯度99％标题化合物。实施例55N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-[2-羟基乙基甲基氨基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将80mgN-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-7-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺135μmol溶解在DMF980μl中。加入2-甲基氨基乙醇20.3mg，270μmol和N,N-二异丙基乙胺82μl，470μmol，在室温下搅拌2小时。给反应混合物加入0.2ml1N盐酸和2ml乙腈，并通过制备型HPLC乙腈水，含甲酸，C18RP-HPLC纯化。合并产物级分，浓缩并从乙腈水中冻干过夜。得到45.1mg理论值的62％，纯度99％标题化合物。实施例56N-二环丙基甲基-1-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-7-3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将50mg1-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-7-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸123μmol溶解在DMF980μl中。加入HATU56.2mg，148μmol，N,N-二异丙基乙胺54μl，308μmol和1,1-二环丙基甲胺15.1mg，135μmol，在室温下搅拌2小时。给反应混合物加入0.1ml1M盐酸和1ml乙腈，并通过制备型HPLC乙腈水，含甲酸，C18RP-HPLC纯化。合并产物级分，浓缩并从乙腈水中冻干过夜。得到48.7mg理论值的78％，纯度99％标题化合物。实施例576-氟-7-[2S-2-羟基甲基哌啶-1-基]-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将50mg6-氟-4-氧代-7-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基-N-[2S-1,1,1-三氟丁烷-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺86.0μmol溶解在DMF980μl中。加入2S-哌啶-2-基甲醇19.8mg，172μmol和N,N-二异丙基乙胺52μl，300μmol，并在室温下搅拌2小时。然后向反应混合物中加入0.3ml1M盐酸和1ml乙腈，通过制备型HPLC乙腈水，含甲酸，C18RP-HPLC纯化。合并产物级分，浓缩并从乙腈水中冻干过夜。得到37.3mg理论值的77％，纯度99％标题化合物。实施例58N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-[2S-2-羟基甲基哌啶-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺50mgN-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-7-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基氧基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将50mgN-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-7-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺84.3μmol溶解于DMF980μl中。加入2S-哌啶-2-基甲醇19.4mg，169μmol和N,N-二异丙基乙胺51μl，290μmol，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入0.3ml1N盐酸和1ml乙腈，通过制备型HPLC乙腈水，含甲酸，C18RP-HPLC纯化。合并产物级分，浓缩并从乙腈水中冻干过夜。得到36.5mg理论值的75％，纯度99％标题化合物。实施例59N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-[4S-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使61.7mg80％纯度，113μmol的6-氟-7-[4S-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与29.7mg1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐169μmol在64.4mg169μmolHATU和98μl560μmolDIPEA存在下在3.0mlDMF中反应。将反应混合物用0.5ml盐酸水溶液稀释，并通过制备型HPLC纯化[UVmax：265nm，柱：ChromatorexC18,10μm，125×30mm，溶剂：乙腈0.05%甲酸梯度0至3分钟10％乙腈至15分钟90％乙腈和另外3分钟90％乙腈]。合并产物级分，除去溶剂并冻干。得到27.2mg理论值的43％，纯度100％标题化合物。实施例60N-叔丁基-7-二甲基氨基-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸120mg,322µmol预先加入在2.4mlDMF中，加入HATU147mg，386μmol和N,N-二异丙基乙胺200μl，1.1mmol，在室温下搅拌30分钟。加入2-甲基丙-2-胺41μl，390μmol，并在室温下搅拌5分钟。5分钟后，将水加入反应混合物中。将所得悬浮液静置过夜。第二天早上，形成了可通过抽吸过滤的固体。通过柱色谱法硅胶；流动相：二氯甲烷甲醇梯度：1000至1001纯化该残余物。得到23mg理论值的16％目标化合物。实施例617-二甲基氨基-6-氟-N-2-甲基丁-2-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸120mg,322µmol预先加入在2.4mlDMF中，加入HATU147mg，386μmol和N,N-二异丙基乙胺200μl，1.1mmol，在室温下搅拌30分钟。加入2-甲基丁-2-胺45μl，390μmol，并在室温下搅拌5分钟。5分钟后，将水加入反应混合物中。将所得悬浮液静置过夜。第二天早上，形成了可通过抽吸过滤的固体。通过柱色谱法硅胶；流动相：二氯甲烷甲醇梯度：1000至1001纯化该残余物。得到19mg理论值的13％目标化合物。实施例627-二甲基氨基-6-氟-4-氧代-N-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸120mg,322µmol预先加入在2.4mlDMF中，加入HATU147mg，386μmol和N,N-二异丙基乙胺200μl，1.1mmol，在室温下搅拌30分钟。加入1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺49.1mg，386μmol，在室温下搅拌5分钟。5分钟后，将水加入反应混合物中。将所得悬浮液静置过夜。第二天早上，形成了可通过抽吸过滤的固体。通过柱色谱法硅胶；流动相：二氯甲烷甲醇梯度：1000至1001纯化该残余物。得到30mg理论值的19％目标化合物。实施例637-二甲基氨基-6-氟-4-氧代-N-4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸120mg,322µmol预先加入在2.4mlDMF中，加入HATU147mg，386μmol和N,N-二异丙基乙胺200μl，1.1mmol，在室温下搅拌30分钟。加入4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐68.6mg，386μmol，在室温下搅拌5分钟。5分钟后，将水加入反应混合物中。将所得悬浮液静置过夜。第二天早上，形成了可通过抽吸过滤的固体。通过柱色谱法硅胶；流动相：二氯甲烷甲醇梯度：1000至1001纯化该残余物。得到24mg理论值的15％目标化合物。实施例64N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-{[2S-2-羟基丙基]甲基氨基}-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺60.0mg,122µmol预先加入1.2mlDMF中，加入2S-1-甲基氨基丙-2-醇21.7mg，243μmol和N,N-二异丙基乙胺74μl，430μmol，在室温下搅拌2小时。给反应溶液加入乙腈水，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。合并产物级分并在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到47mg目标化合物理论值的70％。实施例65N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[乙基2-羟基丙基氨基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物将7-氯-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺80.0mg,162µmol预先加入1.6ml乙腈中，加入1-乙基氨基丙-2-醇33.4mg，324μmol；外消旋体和N,N-二异丙基乙胺99μl，570μmol，并在室温下搅拌2小时。然后将反应溶液在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并加入水。将水相用1M盐酸酸化并萃取两次。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液振摇一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到76mg目标化合物理论值的82％。实施例66N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[乙基2-羟基丙基氨基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1将69mgN-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[乙基2-羟基丙基氨基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物通过手性HPLC分离成非对映异构体制备型HPLC：柱Daicel®ChiralpakAD-H，5μm，250x20；流动相：80％正庚烷20％异丙醇；流速15mlmin；温度：25℃，检测：210nm。非对映异构体1:30mg99%de。Rt=1.37min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakAD,1mlmin；3µm,50x4.6mm；流动相：80%异己烷20%异丙醇；检测：220nm]。实施例67N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[乙基2-羟基丙基氨基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2将69mgN-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[乙基2-羟基丙基氨基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物通过手性HPLC分离成非对映异构体制备型HPLC：柱Daicel®ChiralpakAD-H，5μm，250x20；流动相：80％正庚烷20％异丙醇；流速15mlmin；温度：25℃，检测：210nm。非对映异构体2:30mg99%de。Rt=2.31min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakAD,1mlmin；3µm,50x4.6mm；流动相：80%异己烷20%异丙醇；检测：220nm]。实施例681-2-氯-4,6-二氟苯基-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺三氟乙酸盐阻转异构体混合物将7-氯-1-2-氯-4,6-二氟苯基-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物,纯度57%,90.0mg,176µmol预先加入1.7mlDMF中，加入乙二酸-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1：146.7mg，247μmol和N,N-二异丙基乙胺150μl，880μmol，在室温下搅拌过夜。给反应溶液加入乙腈水，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。级分1。合并产物级分并在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到74mg目标化合物理论值的60％，纯度98％。实施例697-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-1-2-氯-4,6-二氟苯基-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物将1-2-氯-4,6-二氟苯基-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺三氟乙酸盐阻转异构体混合物,70.0mg,102µmol预先加入三氟乙酸（640μl，8.3mmol）中，加入640μl水和0.2ml乙腈，在室温下搅拌4天。通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化反应溶液。在真空中浓缩产物级分，将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到60mg目标化合物理论值的98％，纯度98％。实施例707-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-1-2-氯-4,6-二氟苯基-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体1将55mg7-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-1-2-氯-4,6-二氟苯基-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物通过手性HPLC分离成阻转异构体制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakOX-H,5µm,250x20mm；流动相：80%正庚烷20%乙醇+0.2%二乙胺；流速20mlmin；温度：23℃,检测：220nm。将产物级分在30℃下蒸发浓缩。阻转异构体1:22mg99%立体化学纯度。Rt=4.16min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakOX,1mlmin；3µm,50x4.6mm；流动相：90%正己烷20%乙醇+0.2%二乙胺；检测：220nm]。实施例717-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-1-2-氯-4,6-二氟苯基-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体2将55mg7-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-1-2-氯-4,6-二氟苯基-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物通过手性HPLC分离成阻转异构体制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakOX-H,5µm,250x20mm；流动相：80%正庚烷20%乙醇+0.2%二乙胺；流速20mlmin；温度：23℃,检测：220nm。将产物级分在30℃下蒸发浓缩。阻转异构体2:22mg98.5%立体化学的纯度。Rt=6.25min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakOX,1mlmin；3µm,50x4.6mm；流动相：90%正己烷20%乙醇+0.2%二乙胺；检测：220nm]。实施例721-2-氯-4,6-二氟苯基-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-{[2S-2-羟基丙基]甲基氨基}-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物将7-氯-1-2-氯-4,6-二氟苯基-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物,纯度57%,90.0mg,176µmol预先加入到1.8mlDMF中，加入2S-1-甲基氨基丙-2-醇31.4mg,353µmol和N,N-二异丙基乙胺110μl，620μmol，在室温下搅拌过夜。将反应溶液加入水中，将所得固体搅拌约30分钟，然后过滤，用水洗涤并在高真空下干燥。通过厚层色谱法流动相：环己烷乙酸乙酯=21纯化残余物。得到31mg目标化合物理论值的31％，纯度98％。实施例731-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-2-甲基丁-2-基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物将1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸80.0mg,176µmol预先加入1.2mlDMF中，加入HATU80.1mg，211μmol和N,N-二异丙基乙胺110μl，610μmol，在室温下搅拌30分钟。加入2-甲基丁-2-胺18.4mg，211μmol，在室温下搅拌过夜。该反应溶液加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到58mg目标化合物理论值的62％，纯度99％。实施例74N-叔丁基-1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物将1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸100mg,219µmol预先加入3.1mlDMF中，加入HATU100mg，263μmol和N,N-二异丙基乙胺130μl，770μmol，在室温下搅拌30分钟。加入2-甲基丙-2-胺19.3mg，263μmol，并在室温下搅拌过夜。给反应溶液加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到86mg目标化合物理论值的76％，纯度99％。实施例751-3,5-二氟吡啶-2-基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-2-甲基丁-2-基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将1-3,5-二氟吡啶-2-基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸57.0mg,135µmol预先加入1.4mlDMF中，加入HATU61.6mg，162μmol和N,N-二异丙基乙胺94μl，540μmol，在室温下搅拌10分钟。给反应混合物加入2-甲基丁-2-胺24μl，200μmol并在室温下搅拌2小时。该反应溶液加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，用饱和碳酸氢钠水溶液使残余物呈碱性，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到55mg目标化合物理论值的82％，纯度98％。实施例761-3,5-二氟吡啶-2-基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-3-甲基戊-3-基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将1-3,5-二氟吡啶-2-基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸57.0mg,135µmol预先加入1.4mlDMF中，加入HATU61.6mg，162μmol和N,N-二异丙基乙胺140μl，810μmol，在室温下搅拌10分钟。给反应混合物加入3-甲基戊-3-胺盐酸盐27.9mg，202μmol，在室温下搅拌2小时。给反应溶液加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，用饱和碳酸氢钠水溶液使残余物呈碱性，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到51mg目标化合物理论值的74％，纯度98％。实施例777-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-N-3-乙基戊-3-基-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸75.0mg,81%纯度,138µmol预先加入1.9mlDMF中，加入3-乙基戊-3-胺19.1mg，166μmol，N,N-二异丙基乙胺84μl，480μmol和HATU63.1mg，166μmol，在室温下搅拌4小时。给反应溶液加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，用饱和碳酸氢钠水溶液使含水残余物呈碱性，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到59mg目标化合物理论值的78％，纯度98％。实施例787-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-3-甲基戊-3-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸75.0mg,81%纯度,138µmol预先加入1.9mlDMF中，加入3-甲基戊-3-胺盐酸盐22.8mg，166μmol，N,N-二异丙基乙胺84μl，480μmol和HATU63.1mg，166μmol，在室温下搅拌4小时。给反应溶液加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，用饱和碳酸氢钠水溶液使含水残余物呈碱性，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到63mg目标化合物理论值的85％，纯度98％。实施例797-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-2-甲基丁-2-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸75.0mg,81%纯度,138µmol预先加入1.9mlDMF中，加入2-甲基丁-2-胺19μl，170μmol，N,N-二异丙基乙胺84μl，480μmol和HATU63.1mg，166μmol，在室温下搅拌4小时。给反应溶液加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，用饱和碳酸氢钠水溶液使含水残余物呈碱性，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到63mg目标化合物理论值的88％，纯度98％。实施例80N-叔丁基-7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸75.0mg,81%纯度,138µmol预先加入1.9mlDMF中，加入2-甲基丙-2-胺17μl，170μmol，N,N-二异丙基乙胺84μl，480μmol和HATU63.1mg，166μmol，在室温下搅拌过周末。给反应溶液加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。在真空中浓缩产物级分，将残余物溶于二氯甲烷少量甲醇中。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到42mg目标化合物理论值的60％，纯度98％。实施例81N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-7-哌嗪-1-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将4-[6-{[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-3-氟-5-氧代-8-2,4,6-三氟苯基-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯113mg,69%纯度,121µmol预先加入0.72ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸360μl，4.7mmol，在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩反应溶液，加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的甲醇水梯度纯化。将产物级分尽可能蒸发浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液使水相呈碱性。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过厚层色谱法流动相：二氯甲烷2M氨的甲醇溶液=201进一步纯化粗产物。得到43mg目标化合物理论值的65％，纯度99％。实施例82N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-[3S-3-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将2S-4-[6-{[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-3-氟-5-氧代-8-2,4,6-三氟苯基-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯81.5mg,90%纯,112µmol预先加入0.66ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸330μl，4.3mmol，并在室温下搅拌1小时。将反应溶液用二氯甲烷稀释，并用饱和氯化钠水溶液洗涤三次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。给反应溶液加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。将产物级分尽可能蒸发浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液使水相呈碱性。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过厚层色谱法流动相：二氯甲烷2N氨的甲醇溶液=201进一步纯化粗产物。得到26.3mg目标化合物理论值的40％，纯度95％。实施例83N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺1.20g,2.43mmol预先加入23mlDMF中，加入乙二酸-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1：1644mg，3.40mmol和N,N-二异丙基乙胺2.1ml，12mmol，在室温下搅拌过夜。将水加入到反应溶液中，滤出所得沉淀的固体并在高真空下干燥。通过硅胶色谱法流动相：100％二氯甲烷至二氯甲烷甲醇=1001纯化粗产物。得到1.0g目标化合物理论值的73％，纯度99％。实施例847-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺65.0mg,117µmol预先加入三氟乙酸730μl，9.5mmol中，加入730μl水和730μl乙腈，在室温下搅拌2天。通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化反应溶液。在真空中浓缩产物级分，将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到45mg目标化合物理论值的66％，纯度99％。实施例854-[{7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-基}羰基氨基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯将7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸50.0mg,73%纯度,83.1µmol预先加入1.2mlDMF中，加入HATU37.9mg，99.7μmol和N,N-二异丙基乙胺36μl，210μmol，在室温下搅拌30分钟。加入4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯23.6mg，99.7μmol，将混合物在室温下搅拌2小时。给反应溶液加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到48mg目标化合物理论值的87％，纯度99％。实施例864-[{7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-基}羰基氨基]双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯将7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸50.0mg,98%纯度,112µmol预先加入1.6mlDMF中，加入HATU50.9mg，134μmol和N,N-二异丙基乙胺49μl，280μmol，在室温下搅拌30分钟。加入4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯22.6mg，134μmol，在室温下搅拌2小时。给反应溶液加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到52mg目标化合物理论值的78％，纯度99％。实施例877-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-N-3-乙基戊-3-基-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸50.0mg,73%纯度,83.1µmol预先加入1.2mlDMF中，加入HATU37.9mg，99.7μmol和N,N-二异丙基乙胺36μl，210μmol，在室温下搅拌30分钟。加入3-乙基戊-3-胺11.5mg，99.7μmol，在室温下搅拌过夜。给反应溶液加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用乙酸乙酯再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到36mg目标化合物理论值的80％，纯度99％。实施例887-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-3-甲基戊-3-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸40.0mg,73%纯度,66.5µmol预先加入0.93gDMF中，加入HATU30.3mg，79.8μmol和N,N-二异丙基乙胺29μl，170μmol，并在室温下搅拌30分钟。加入3-甲基戊-3-胺盐酸盐11.0mg，79.8μmol，在室温下搅拌2小时。给反应溶液加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到29mg目标化合物理论值的83％，纯度99％。实施例897-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-2-甲基丁-2-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸50.0mg,73%纯度,83.1µmol预先加入1.2mlDMF中，加入HATU37.9mg，99.7μmol和N,N-二异丙基乙胺36μl，210μmol，在室温下搅拌30分钟。加入2-甲基丁-2-胺12μl，100μmol，在室温下搅拌2小时。给反应溶液加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用乙酸乙酯再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到34mg目标化合物理论值的80％，纯度99％。实施例90N-叔丁基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸60.0mg,73%纯度,99.7µmol预先加入1.4mlDMF中，加入HATU45.5mg，120μmol和N,N-二异丙基乙胺43μl，250μmol，在室温下搅拌30分钟。加入2-甲基丙-2-胺8.75mg，120μmol，在室温下搅拌2小时。给反应溶液加入乙腈水TFA，并通过制备型HPLCRP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈水梯度纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到26mg目标化合物理论值的52％，纯度99％。实施例917-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使80.0mg182µmol7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与45.3mg255μmol的4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐在83.1mg219μmolHATU和95μl550μmolDIPEA的存在下在730μlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到88.9mg理论值的87％，纯度100％标题化合物。实施例927-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物根据AAV1，使150mg341µmol7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与95.4mg478μmol的3,3,4,4,4-五氟丁-2-胺盐酸盐外消旋体在156mg410μmolHATU和180μl1.00mmolDIPEA存在下在1.4mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到149mg理论值的75％，纯度100％标题化合物。通过手性HPLC将146mg标题化合物非对映异构体混合物分离成非对映异构体制备型HPLC：柱DaicelChiralcelOX-H，5μm，250×30mm；流动相：80％正庚烷，20％乙醇；温度：25℃；流速：40mlmin；UV检测：265nm。得到以从柱洗脱的顺序56.0mg非对映异构体199％deRt=6.40min和55.8mg非对映异构体298％deRt=8.57min。[分析型HPLC：柱DaicelOX-3,3μm，50×4.6mm；流动相：80％异己烷，20％乙醇；UV检测：220nm]。另外通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化非对映异构体1，得到41.0mg理论值的21％，纯度100％得自实施例93的标题化合物。另外通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化非对映异构体2，得到42.0mg理论值的21％，100％纯度得自实施例94的标题化合物。实施例937-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1。实施例947-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2。实施例957-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1-三氟甲氧基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物根据AAV1，使120mg273µmol7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与74.0mg382μmol1-三氟甲氧基丁-2-胺盐酸盐外消旋体在125mg328μmolHATU和140μl820μmolDIPEA存在下在1.1mlDMF中应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到103mg理论值的65％，纯度100％标题化合物。通过手性HPLC将100mg标题化合物非对映异构体混合物分离成非对映异构体制备型HPLC：柱ChiralpakAD-H，5μm，250×30mm；流动相：80％正庚烷，20％乙醇；温度：25℃；流速：40mlmin；UV检测：265nm。。得到以从柱洗脱的顺序23.6mg非对映异构体199％deRt=10.77min和13.5mg理论值的9％，100％纯度非对映异构体298％deRt=12.40min。[分析型HPLC：柱ChiraltekAD-3,3μm；流动相：80％异己烷，20％乙醇；UV检测：220nm]。另外通过制备型HPLC纯化非对映异构体1柱：乙腈水0.1%甲酸，得到4.30mg理论值的3％，100％纯度实施例96的标题化合物。实施例967-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1-三氟甲氧基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1。实施例977-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1-三氟甲氧基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2。实施例987-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使50.0mg114µmol7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与26.1mg159μmol的2S-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在51.9mg137μmolHATU和59μl340μmolDIPEA的存在下在460μlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到47.2mg理论值的76％，纯度100％标题化合物。实施例997-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-[2R-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使50.0mg114µmol7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与13.9mg159μmol的2R-3-甲基丁-2-胺在51.9mg137μmolHATU和59μl340μmolDIPEA存在下在460μlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到21.6mg理论值的37％，纯度100％标题化合物。实施例1007-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-[2S-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使50.0mg114µmol7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与13.9mg159μmol的2S-3-甲基丁-2-胺在51.9mg137μmolHATU和59μl340μmolDIPEA存在下在460μlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到52.0mg理论值的90％，纯度100％标题化合物。实施例101N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使50.0mg114µmol7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与28.0mg159μmol的1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在51.9mg137μmolHATU和59μl340μmolDIPEA的存在下在460μlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到36.9mg理论值的58％，纯度100％标题化合物。实施例1027-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-[2S-1-甲氧基-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使30.0mg68.3µmol7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与11.2mg95.6μmol的2S-1-甲氧基-3-甲基丁-2-胺在31.2mg81.9μmolHATU和36μl200μmolDIPEA的存在下在270μlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到32.1mg理论值的87％，100％纯度标题化合物。实施例1037-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-N-2,4-二甲基戊-3-基-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使30.0mg68.3µmol7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与11.0mg95.6μmol2,4-二甲基戊-3-胺在31.2mg81.9μmolHATU和36μl200μmolDIPEA存在下在270μlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到29.1mg理论值的79％，100％纯度标题化合物。实施例1047-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物根据AAV1，使100mg228µmol7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与32.2mg319μmol的2-甲基戊-3-胺在104mg273μmolHATU和120μl680μmolDIPEA的存在下在920μlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到68.5mg理论值的58%，100％纯度标题化合物。通过手性HPLC将65.0mg标题化合物非对映异构体混合物分离成非对映异构体制备型HPLC：柱DaicelChiralcelOX-H，5μm，250×20mm；流动相：80％正庚烷，20％乙醇；温度：23℃；流速：20mlmin；UV检测：220nm。。得到以从柱中洗脱的顺序26.1mg理论值的22％，100％纯度来自实施例105的非对映异构体199％deRt=11.82min和32.0mg理论值的27％，100％来自实施例106的非对映异构体299％deRt=15.94min。[分析型HPLC：柱ChiraltekOX-3,3µm；流动相：80%正庚烷,20%乙醇；UV检测：220nm]。实施例1057-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1。实施例1067-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2。实施例1076-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使50.0mg118µmol6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与23.1mg130μmol的4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐在53.9mg142μmolHATU和82μl470μmolDIPEA的存在下在750μlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到51.0mg理论值的79％，100％纯度标题化合物。实施例108N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使50.0mg118µmol6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与22.8mg130μmol的1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在53.9mg142μmolHATU和82μl470μmolDIPEA存在下，在750μlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到50.3mg理论值的78％，100％纯度标题化合物。实施例1096-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-三氟甲氧基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物根据AAV1，使100mg236µmol6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与50.3mg260μmol的1-三氟甲氧基丁-2-胺盐酸盐外消旋体在108mg283μmolHATU和160μL940μmolDIPEA存在下，在1.5mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到89.3mg理论的67％，100％纯度标题化合物。通过手性HPLC将88.0mg标题化合物非对映异构体混合物分离成非对映异构体制备型HPLC：柱DaicelChiralpakIE5μm250×20mm；流动相：85％正庚烷，15％乙醇+0.2％DEA；温度：23℃；流速：20mlmin；UV检测：220nm。。得到以从柱洗脱的顺序22.6mg理论值的17％，纯度95％来自实施例110的非对映异构体199％deRt=11.90min和24.7mg理论值的19％，95％纯度得自实施例111的非对映异构体293％deRt=13.32min。[分析型HPLC：柱DaicelChiralpakIE-3,3µm,50x4.6mm；流动相：90%正庚烷,10%乙醇+0.2%DEA；流速：1.0mlmin；UV检测：220nm]。实施例1106-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-三氟甲氧基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1。实施例1116-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-三氟甲氧基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2实施例1126-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物根据AAV1，使100mg236µmol6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与51.9mg260μmol的3,3,4,4,4-五氟丁-2-胺盐酸盐外消旋体在108mg283μmolHATU和160μL940μmolDIPEA的存在下，在1.5mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到107mg理论值的80％，100％纯度标题化合物。通过手性SFC将105mg标题化合物非对映异构体混合物分离成非对映异构体制备型SFC：柱ChiralpakAD，250×20mm；流动相：80％二氧化碳，20％异丙醇；温度：40℃；流速：60ml分钟；UV检测：210nm。。得到以从柱中洗脱的顺序39.2mg理论值的29％，100％纯度来自实施例113的非对映异构体199％deRt=2.07min和32.8mg理论值的25％，100％实施例114的非对映异构体299％deRt=2.59min。[分析型SFC:柱AD；流动相：80%二氧化碳,20%异丙醇；流速：3.0mlmin；UV检测：210nm]。实施例1136-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1实施例1146-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2。实施例1156-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使50.0mg118µmol6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与21.3mg130μmol的2S-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸在53.9mg142μmolHATU和82μl470μmolDIPEA存在下，在750μlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到46.8mg理论的74％，100％纯度标题化合物。实施例1166-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物根据AAV1，使100mg236µmol6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与35.8mg260μmol2-甲基戊-3-胺盐酸盐外消旋体在108mg283μmolHATU和160μl940μmolDIPEA存在下，在1.5mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到90.1mg理论值的75％，100％纯度标题化合物。通过手性HPLC将99mg标题化合物非对映异构体混合物分离成非对映异构体制备型HPLC：柱DaicelChiralpakAY-H5μm250×20mm；流动相：70％正庚烷，30％乙醇+0.2％DEA；温度：60℃；流速：15mlmin；UV检测：260nm。。得到以从柱中洗脱的顺序21.0mg理论值的17％，100％纯度来自实施例117的非对映异构体197％deRt=4.45min和23.0mg理论值的19％，100％纯度得自实施例118的非对映异构体276％deRt=7.56min。[分析型HPLC：柱DaicelChiralpakAY-H5µm250x4.6mm；流动相：70%异己烷,30%乙醇+0.2%DEA；温度：60℃；流速：1.0mlmin；UV检测：260nm]。实施例1176-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1。实施例1186-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2。实施例1196-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[2S-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使50.0mg118µmol6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与11.3mg130μmol的2S-3-甲基丁-2-胺在53.9mg142μmolHATU和62μl350μmolDIPEA的存在下，在750μlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到45.2mg理论值的78％，100％纯度标题化合物。实施例1206-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[2R-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使50.0mg118µmol6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与11.3mg130μmol2R-3-甲基丁-2-胺在53.9mg142μmolHATU和62μl350μmolDIPEA存在下，在750μlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到45.8mg理论值的79％，100％纯度标题化合物。实施例1216-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[2R-1-甲氧基-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使50.0mg118µmol6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与20.0mg130μmol的2R-1-甲氧基-3-甲基丁-2-胺盐酸盐在53.9mg142μmolHATU和62μl350μmolDIPEA的存在下，在750μlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到45.5mg理论值的74％，100％纯度标题化合物。实施例122N-2,4-二甲基戊-3-基-6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使50.0mg118µmol6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与15.0mg130μmol2,4-二甲基戊-3-胺在53.9mg142μmolHATU和62μl350μmolDIPEA存在下，在750μlDMF中反应。借助于制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到50.7mg理论的82％，100％纯度标题化合物。实施例1237-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物根据AAV1，使100mg228µmol7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与36.4mg250µmol，97%纯度的1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺外消旋体在104mg273µmolHATU和160µl910µmolDIPEA的存在下，在2.0mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。这样得到52.0mg理论的41％，100％纯度标题化合物。实施例1247-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使50.0mg114µmol7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与15.9mg125μmol的1,1,1-三氟-2-甲基丙基在51.9mg137μmolHATU和59μl340μmolDIPEA存在下，在1.0mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。这样得到45.0mg理论值的72％，100％纯度标题化合物。实施例1256-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使20.0mg47.2µmol6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与6.60mg52.0μmol的1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺在21.6mg56.7μmolHATU和25μl140μmolDIPEA存在下在420μlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到18.0mg理论的72％，100％纯度标题化合物。实施例1266-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物根据AAV1，使65.0mg154µmol6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与24.6mg169μmol，97％纯的1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺反应外消旋体在70.1mg184μmolHATU和80μl460μmolDIPEA的存在下在1.3mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。这样得到54.0mg理论的64％，99％纯度标题化合物。实施例1271-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物根据AAV1，使100mg246µmol1-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与54.0mg271μmol的3,3,4,4,4-五氟丁-2-胺盐在112mg295µmolHATU和170µl980µmolDIPEA的存在下在2.2mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到100mg理论的74％，100％纯度标题化合物。通过手性HPLC，将98.0mg标题化合物非对映异构体混合物分离成非对映异构体制备型HPLC:柱DaicelChiralpakIE5µm250x20mm;流动相：70%正庚烷，30%乙醇+0.2%DEA;温度：35℃;流速：15mlmin;UV检测：265nm。。得到以从柱中洗脱的顺序46.0mg非对映异构体199％deRt=8.64min和47.0mg非对映异构体299％deRt=12.08min。[分析型HPLC：柱DaicelChiralpakIE，5µm，250x4.6mm;流动相：70%正庚烷，30%乙醇+0.2%DEA;温度：35℃;流速：1.0mlmin;UV检测：265nm]。另外通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸，纯化非对映异构体1，得到40.0mg理论值的30％，纯度100％实施例128的标题化合物。另外通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化非对映异构体2，得到42.0mg理论值的31％，100％纯度实施例129的标题化合物。实施例1281-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1实施例1291-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2实施例130N-2,6-二氯苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV3，使255mg494µmol7-氯-N-2,6-二氯苯基-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺与75.8mg543μmol的3R,4R-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和在5ml二甲基甲酰胺中的300μl1.70mmolN,N-二异丙基乙胺反应。将粗产物用少量乙腈稀释，并通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化。得到216mg理论值的75%，100％纯度标题化合物。实施例131N-[1-2-氯苯基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物根据AAV1，使100mg228µmol7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与52.5mg250μmol的1-2-氯苯基-2,2,2-三氟乙胺外消旋体，在104mg273μmolHATU和120μl680μmolDIPEA存在下，在1.4mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到104mg理论的71％，98％纯度标题化合物。实施例132N-2,6-二氯苄基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使100mg228µmol7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与44.1mg250µmol1-2,6-二氯苯基甲胺在104mg273µmolHATU和120µl680µmolDIPEA存在下，在1.4mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到121mg理论的89%，100%纯度标题化合物。实施例1336-氯-N-2,6-二氯苯基-1-2,4-二氟苯基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将79.4mg490μmol2,6-二氯苯胺在1.0mlDMF中的溶液加入到158mg446μmol6-氯-1-2,4-二氟苯基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰氯在1.0mlDMF中的溶液中，随后加入19.6mg490µmol氢化钠60％在矿物油中。然后在室温下搅拌2小时。通过加入水、乙腈和甲酸终止反应，并通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到36.0mg理论的16％，93％纯度标题化合物。实施例1346-氯-N-[1-2-氯苯基-2,2,2-三氟乙基]-1-2,4-二氟苯基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体根据AAV1，使150mg446µmol6-氯-1-2,4-二氟苯基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与140mg668µmol1-2-氯苯基-2,2,2-三氟乙胺外消旋体在203mg535µmolHATU和230µl1.30mmolDIPEA存在下，在1.5mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到197mg理论的83%，99%纯度标题化合物。实施例1356-氯-1-2,4-二氟苯基-4-氧代-N-[1-三氟甲氧基丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体根据AAV1，使150mg446µmol6-氯-1-2,4-二氟苯基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与120mg668µmol1-三氟甲氧基丙-2-胺盐酸盐外消旋体在203mg535µmolHATU和310µl1.80mmolDIPEA存在下，在1.5mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到159mg理论的77%，100%纯度标题化合物。实施例1361-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物根据AAV1，使200mg83%纯，364µmol1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与58.3mg97%，401µmol1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺在166mg437µmolHATU和190µl1.10mmolDIPEA存在下，在3.2mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到210mg理论的100%，100%纯度标题化合物。实施例1377-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1通过手性HPLC制备型HPLC:柱DaicelChiralcelOX-H，5µm，250x20mm;流动相：80%正庚烷20%乙醇;流速15mlmin;温度：25℃,检测：210nm，将52.0mg7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物分离成非对映异构体。非对映异构体1:19.5mg99%ee。Rt=1.30min[HPLC:柱DaicelOX-3;3µm，50x4.6mm;流动相：80%异己烷20%乙醇;检测：220nm]。非对映异构体1另外通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化，得到14.0mg100%纯度标题化合物。实施例1387-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2通过手性HPLC制备型HPLC:柱DaicelChiralcelOX-H，5µm，250x20mm;流动相：80%正庚烷20%乙醇;流速15mlmin;温度：25℃,检测：210nm，将52.0mg7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物分离成非对映异构体。非对映异构体2:21.5mg90.4%ee。Rt=1.77min[HPLC:柱DaicelOX-3;3µm，50x4.6mm;流动相：80%异己烷20%乙醇;检测：220nm]。非对映异构体2另外通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化，得到15.0mg100%纯度标题化合物。实施例1396-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1通过手性HPLC制备型HPLC:柱DaicelChiralpakIE，5µm，250x20mm;流动相：70%正庚烷30%异丙醇;流速15mlmin;温度：25℃,检测：270nm，将54.0mg6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物分离成非对映异构体。非对映异构体1:21.5mg99%ee。Rt=2.20min[HPLC:柱DaicelIE-3;3µm，50x4.6mm;流动相：80%异己烷20%异丙醇;检测：220nm]。实施例1406-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2通过手性HPLC制备型HPLC:柱DaicelChiralpakIE，5µm，250x20mm;流动相：70%正庚烷30%异丙醇;流速15mlmin;温度：25℃,检测：270nm，将54.0mg6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物分离成非对映异构体。非对映异构体2:19.5mg96.8%ee。Rt=3.41min[HPLC:柱DaicelIE-3;3µm，50x4.6mm;流动相：80%异己烷20%异丙醇;检测：220nm]。实施例1411-2-氯-4,6-二氟苯基-N-1,1-二氟-2-甲基丙-2-基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物根据AAV1，使100mg83%纯，182µmol1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与30.1mg97%纯，200µmol1,1-二氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐在83.1mg219µmolHATU和130µl730µmolDIPEA存在下，在1.6mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到97.0mg理论的97%，100%纯度标题化合物。实施例1421-2-氯-4,6-二氟苯基-N-1,1-二氟-2-甲基丙-2-基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体1通过手性HPLC将97.0mg1-2-氯-4,6-二氟苯基-N-1,1-二氟-2-甲基丙-2-基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物分离成阻转异构体制备型HPLC:柱DaicelChiralpakIA，5µm，250x20mm;流动相：75%正庚烷25%异丙醇+0.2%DEA;流速15mlmin;温度：35℃,检测：220nm。阻转异构体1:34.4mg99%ee。Rt=9.05min[HPLC:柱DaicelChiralpakIA，1mlmin;5µm，250x4.6mm;流动相：80%正己烷20%异丙醇+0.2%DEA;检测：235nm]。实施例1431-2-氯-4,6-二氟苯基-N-1,1-二氟-2-甲基丙-2-基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体2通过手性HPLC将97.0mg1-2-氯-4,6-二氟苯基-N-1,1-二氟-2-甲基丙-2-基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物分离成阻转异构体制备型HPLC:柱DaicelChiralpakIA，5µm，250x20mm;流动相：75%正庚烷25%异丙醇+0.2%DEA;流速15mlmin;温度：35℃,检测：220nm。阻转异构体2:5.50mg99%ee。Rt=13.64min[HPLC:柱DaicelChiralpakIA，1mlmin;5µm，250x4.6mm;流动相：80%正己烷20%异丙醇+0.2%DEA;检测：235nm]。实施例1447-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV3，使80.0mg153µmol7-氯-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺与23.5mg169µmol3R,4R-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和93µl540µmolDIPEA在1.5mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到88.0mg理论的98%，100%纯度标题化合物。实施例1451-3,5-二氟吡啶-2-基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV3，使249mg493µmol7-氯-1-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺与75.8mg543µmol3R,4R-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和300µl1.70mmolDIPEA在5mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到197mg理论的70%，100%纯度标题化合物。实施例1466-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体根据AAV1，使100mg236µmol6-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与51.9mg260µmol3,3,4,4,4-五氟丁-2-胺盐酸盐外消旋体在108mg283µmolHATU和120µl710µmolDIPEA存在下，在2.3mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到86.0mg64%理论的，100%纯度标题化合物。实施例147N-[1S-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使80.0mg189µmol6-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与36.5mg208µmol1S-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在86.2mg227µmolHATU和99µl570µmolDIPEA存在下，在1.8mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到91.9mg理论的89%，100%纯度标题化合物。实施例1486-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体根据AAV1，使100mg236µmol6-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与55.5mg260µmol1,1,1,2,2-五氟戊-3-胺盐酸盐外消旋体在108mg283µmolHATU和120µl710µmolDIPEA存在下，在2.3mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到108mg78%理论的，100%纯度标题化合物。实施例1496-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-N-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使80.0mg189µmol6-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与34.0mg208µmol1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐在86.2mg227µmolHATU和99µl570µmolDIPEA存在下，在1.8mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到87.6mg理论的87%，100%纯度标题化合物。实施例150N-1,1-二氟-2-甲基丙-2-基-6-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使80.0mg189µmol6-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与30.3mg208µmol1,1-二氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐在86.2mg227µmolHATU和99µl570µmolDIPEA存在下，在1.8mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到128mg定量的，100%纯度标题化合物。实施例1516-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使80.0mg189µmol6-氟-7-吗啉-4-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与34.0mg208µmol2S-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在86.2mg227µmolHATU和99µl570µmolDIPEA存在下，在1.8mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到83.0mg理论的82%，100%纯度标题化合物。实施例1521-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使45.0mg111µmol1-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与19.9mg122µmol2S-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在50.5mg133µmolHATU和77µl440µmolDIPEA存在下，在1.0mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到42.0mg74%理论的，100%纯度标题化合物。实施例153N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使45.0mg111µmol1-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与21.4mg122µmol1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在50.5mg133µmolHATU和77µl440µmolDIPEA存在下，在1.0mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到45.0mg理论的77%，100%纯度标题化合物。实施例1541-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使45.0mg111µmol1-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与15.5mg122µmol1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺在50.5mg133µmolHATU和58µl330µmolDIPEA存在下，在1.0mlDMF中反应。通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化粗产物。得到42.0mg理论的74%，100%纯度标题化合物。实施例1557-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2R-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使30.0mg68.3µmol7-[3R,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与13.4mg81.9µmol2R-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在31.2mg81.9µmolHATU和42µl240µmolDIPEA存在下，在1.0mlDMF中反应。将含水1N盐酸和乙腈加入到粗产物中，然后通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化。得到29.5mg理论的78%，99%纯度标题化合物。实施例1567-[3S,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2R-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV1，使30.0mg68.3µmol7-[3S,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与13.4mg81.9µmol2R-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在31.2mg81.9µmolHATU和42µl240µmolDIPEA存在下，在690µlDMF中反应。将含水1N盐酸和乙腈加入到粗产物中，然后通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化。得到30.6mg理论的81%，99%纯度标题化合物。实施例1576-溴-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物在室温下，将160mg896µmol1-溴吡咯烷-2,5-二酮NBS和10.0mg60.9µmol2,2'-E-二氮烯-1,2-二基双2-甲基丙腈AIBN加入到242mg417µmol7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺在5.0ml乙腈中的溶液中。在60℃下搅拌1h。将反应混合物冷却，浓缩至半在真空中并通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化。得到103mg理论的37%，100%纯度标题化合物。实施例1586-溴-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物在室温下，将161mg907µmol1-溴吡咯烷-2,5-二酮NBS和10.0mg60.9µmolAIBN加入到239mg422µmol7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺在7.1ml乙腈中的溶液中。在60℃下搅拌1h。将反应混合物冷却，浓缩至半在真空中并通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化。得到175mg理论的64%，100%纯度标题化合物。实施例1596-溴-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺在室温下，将196mg1.10mmol1-溴吡咯烷-2,5-二酮NBS和10.0mg60.9µmolAIBN加入到272mg513µmol7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺在8.0ml乙腈中的溶液中。在60℃下搅拌1h。将反应混合物冷却，浓缩至半在真空中并通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化。得到128mg理论的41%，100%纯度标题化合物。实施例1606-溴-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺在室温下，将39mg219µmol1-溴吡咯烷-2,5-二酮NBS和3.00mg18.4µmolAIBN加入到100mg184µmolN-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺在6.7ml乙腈中的溶液中。在60℃下搅拌4h，随后加入另外15mg84.3µmolNBS，然后将该溶液在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，浓缩至半在真空中并通过制备型HPLC柱：乙腈水0.1%甲酸纯化。得到90.0mg理论的79%，100%纯度标题化合物。实施例1616-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体，282mg，531µmol预先加入3.6mlDMF中，加入乙二酸-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1:1141mg，743µmol和N,N-二异丙基乙胺560µl，3.2mmol，并在室温下搅拌2h。再次加入乙二酸-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1:130.1mg，159µmol和N,N-二异丙基乙胺93µl，530µmol，并在室温下搅拌过夜。将水加入混合物中并滤出沉淀的固体，然后在硅胶柱上纯化流动相：环己烷乙基乙酸酯=21。得到199mg目标化合物理论的62%，纯度98%。实施例1626-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体，250mg，482µmol预先加入3.3mlDMF中，加入乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1:1128mg，675µmolandN,N-二异丙基乙胺500µl，2.9mmol，并在室温下搅拌2h。再次加入乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1:127.4mg，145µmol和N,N-二异丙基乙胺84µl，480µmol，并在室温下搅拌过夜。将水加入反应混合物中并滤出沉淀的固体。在硅胶柱上纯化该固体流动相：环己烷乙基乙酸酯=21。得到165mg目标化合物理论的58%，纯度99%。实施例1636-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体将7-氯-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺300mg，564µmol预先加入5.4mlDMF中，加入乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1:297.6mg，338µmolandN,N-二异丙基乙胺490µl，2.8mmol然后在室温下搅拌3h。将反应溶液加入水中，由此产生细小的沉淀。然后将该水性悬浮液用1N盐酸酸化。用水彻底洗涤沉淀并在高真空下干燥。得到340mg目标化合物理论的94%，纯度93%。实施例1647-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸30.0mg，68.3µmol预先加入0.47mlDMF中。向该溶液中加入HATU31.2mg，81.9µmol、N,N-二异丙基乙胺59µl，340µmol和3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐1:119.0mg，88.8µmol向该溶液中加入，并在室温下搅拌过夜。然后将水加入该混合物中，并用1M盐酸调节至约pH中性。滤出沉淀的固体，溶于乙腈水TFA并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。将产物级分在真空中浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到31mg目标化合物理论的75%，纯度99%。实施例1657-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-N-2,3,3-三甲基丁-2-基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸60.0mg，137µmol预先加入0.93mlDMF中。向该溶液中加入HATU62.3mg，164µmol，N,N-二异丙基乙胺71µl，410µmoland2,3,3-三甲基丁-2-胺20.5mg，178µmol，将混合物在室温下搅拌2.5小时。然后将乙腈水TFA加入反应混合物中，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。将产物级分在真空中浓缩将残余物溶于二氯甲烷中用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到34mg目标化合物理论的47%，纯度95%。实施例1667-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺100mg，93%纯，156µmol预先加入1ml乙腈中，加入1ml的水和1ml三氟乙酸，并在室温下搅拌2天。通过制备型HPLC纯化该混合物RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。将产物级分在真空中浓缩将残余物溶于二氯甲烷少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到66mg目标化合物理论的68%，纯度98%。实施例1677-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1S-1-苯基乙基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸150mg，341µmol预先加入3.0mlDMF中。向该溶液中加入HATU156mg，410µmol、N,N-二异丙基乙胺300µl，1.7mmol和1S-1-苯基乙胺53µl，410µmol，并在室温下搅拌2天。向反应溶液中加入乙腈水TFA，用制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA.合并产物级分，除去乙腈，用饱和碳酸氢钠水溶液使残余物呈碱性并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到159mg目标化合物理论的84%，纯度98%。实施例1687-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体将6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体，165mg，284µmol预先加入1.8ml三氟乙酸中，加入1.8ml的水和1.8ml乙腈，，并在室温下搅拌2天。通过制备型HPLC纯化反应溶液RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。将产物级分在真空中浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到总共140mg目标化合物理论的82%，纯度99%。实施例1697-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体A通过手性HPLC制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakAD-H，5µm，250x20mm;流动相：70%正庚烷30%异丙醇;流速：19mlmin;温度：25℃,检测：240nm将69mg7-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体分离成对映异构体。对映异构体A:66mg99%ee。Rt=4.45min[HPLC:柱Daicel®ChiralcelOD-H，1mlmin;5µm，250x4.6mm;流动相：70%正庚烷30%异丙醇;检测：240nm]。实施例1707-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体B通过手性HPLC制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakAD-H，5µm，250x20mm;流动相：70%正庚烷30%异丙醇;流速：19mlmin;温度：25℃,检测：240nm将69mg7-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体分离成对映异构体。对映异构体B:68mg99%ee。Rt=5.99min[HPLC:柱Daicel®ChiralcelOD-H，1mlmin;5µm，250x4.6mm;流动相：70%正庚烷30%异丙醇;检测：240nm]。实施例1717-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体将6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体，199mg，335µmol预先加入2.1ml三氟乙酸中，加入2.1ml的水和2.1ml乙腈，并在室温下搅拌2天。通过制备型HPLC纯化反应溶液RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。将产物级分在真空中浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到168mg目标化合物理论的81%，纯度99%。实施例1727-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体A通过手性HPLC制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakAD-H，5µm，250x20mm;流动相：90%正庚烷10%乙醇;流速：19mlmin;温度：25℃,检测：240nm将209mg7-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体分离成对映异构体。对映异构体A:84mg98.5%ee。Rt=14.72min[HPLC:柱Daicel®ChiralpakAD-H，1mlmin;5µm，250x4.6mm;流动相：90%正庚烷10%乙醇;检测：240nm]。实施例1737-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体B通过手性HPLC制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakAD-H，5µm，250x20mm;流动相：90%正庚烷10%乙醇;流速：19mlmin;温度：25℃,检测：240nm将209mg7-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺外消旋体分离成对映异构体。对映异构体B:75mg96.8%ee。Rt=17.24min[HPLC:柱Daicel®ChiralpakAD-H，1mlmin;5µm，250x4.6mm;流动相：90%正庚烷10%乙醇;检测：240nm]。实施例1746-氟-7-[3-羟基甲基哌嗪-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物将4-[3-氟-5-氧代-6-{[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]氨基甲酰基}-8-2,4,6-三氟苯基-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]-2-羟基甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体混合物，204mg，287µmol预先加入1.6ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸780µl，10mmol，并在室温下搅拌1.5h。蒸馏除去二氯甲烷，残留物通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩产物级分，将残余物溶于二氯甲烷少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到63mg目标化合物理论的48%，纯度96%作为两种非对映异构体的非对映异构体混合物。实施例175N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-4-氟-2,6-二甲基苯基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-1-4-氟-2,6-二甲基苯基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺80.0mg，165µmol预先加入1.6mlDMF中，加入3R,4R-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐25.3mg，181µmol，并加入N,N-二异丙基乙胺0.17ml，0.99mmol，并在室温下搅拌过夜。将乙腈水TFA加入该反应溶液中。将形成的沉淀滤出并在高真空下干燥。得到76mg目标化合物理论的84%，纯度99%。实施例176N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-[2-羟基甲基-4-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物将7-氯-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺100mg，203µmol预先加入2mlDMF中，加入[4-甲基哌嗪-2-基]甲醇30.5mg，95%纯，223µmol和N,N-二异丙基乙胺0.177ml，1.01mmol，并在室温下搅拌3h。向反应溶液中加入乙腈水TFA，用制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。合并产物级分并除去乙腈。用饱和碳酸氢钠水溶液使残余物呈碱性，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过厚层色谱法重新纯化该级分流动相：二氯甲烷甲醇=101。得到48mg目标化合物理论的39%，纯度98%作为两种非对映异构体的非对映异构体混合物。实施例177N-[1R-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-1-4-氟-2,6-二甲基苯基-7-[4S-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺预先加入碳酸钾34.1mg，0.28mmol并在加热容器中加热。在氩气下，加入乙酸钯II4mg，0.02mmol和9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦基呫吨16mg，0.03mmol，并加入脱过气的二噁烷1.8ml。将混合物在室温下搅拌10分钟。加入7-氯-N-[1R-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-1-4-氟-2,6-二甲基苯基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺80.0mg，165µmol和4S-4-羟基吡咯烷-2-酮20.0mg，198µmol，并在80℃下搅拌过夜。过滤反应溶液，加入乙腈TFA水，由此使固体沉淀。用二氯甲烷萃取反应溶液两次。将残余物借助于硅胶柱纯化流动相：二氯甲烷甲醇=301。将残余物从二氯甲烷中除去，并通过厚层色谱法再次纯化流动相：二氯甲烷甲醇=201。得到总共7mg目标化合物理论的8％，纯度99％。实施例1787-[3S,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-[3S,4S-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸30.0mg，68.3µmol溶解在0.7mlDMF中，加入HATU31mg，0.08mmol和DIPEA42µl，0.24mmol，并在室温下搅拌30min。加入S-1,1,1-三氟-2-丁胺盐酸盐13.4mg，81.9µmol，并在室温下搅拌30min。将0.5ml1N盐酸和1ml乙腈加入到该混合物中，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度。得到24.3mg99%纯，理论的64%的目标化合物。实施例179N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-[3-羟基甲基-4-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物将7-氯-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺100mg，203µmol预先加入2mlDMF中，加入[1-甲基哌嗪-2-基]甲醇二盐酸盐47.6mg，95%纯，223µmol和N,N-二异丙基乙胺0.25ml，1.42mmol，并在室温下搅拌3h。向反应溶液中加入乙腈水TFA，用制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。合并产物级分并除去乙腈。用饱和碳酸氢钠水溶液使残余物呈碱性，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过厚层色谱法重新纯化该级分流动相：二氯甲烷甲醇=101。得到80mg目标化合物理论的66%，纯度98%。实施例1801-2-氯-4,6-二氟苯基-7-二甲基氨基-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-1-2-氯-4,6-二氟苯基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸250mg，642µmol、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-胺118mg，707µmol和N,N-二异丙基乙胺340µl，1.9mmol预先加入6.5ml乙基乙酸酯中，加入T3P溶液2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦2,4,6-三氧化物1.5ml，50%纯，2.6mmol，并在80℃下搅拌过夜。再次加入1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-胺53.6mg，321µmol、N,N-二异丙基乙胺57µl，0.32mmol和T3P溶液2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦2,4,6-三氧化物188µl，50%纯，325µmol，并在80℃下搅拌过夜。再次将1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-胺60mg，359µmol和T3P溶液2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦2,4,6-三氧化物750µl，50%纯度，1.3mmol加入到该反应混合物中，并在80℃下搅拌。将混合物加入到水和乙酸乙酯中，分离各相。用乙酸乙酯再次萃取水相。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。通过制备型HPLCRP18柱，流动相：乙腈水+0.1％甲酸梯度纯化残余物。合并含有产物的级分并冻干。通过制备型HPLC将粗产物再纯化RP18柱，流动相：乙腈水+2%甲酸梯度。得到4mg100%纯，理论的1%的目标化合物。实施例1817-3,4-二羟基哌啶-1-基-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物将7-氯-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺150mg，290µmol对映异构体纯预先加入2.9mlN,N-二甲基甲酰胺中，并加入反式-哌啶-3,4-二醇盐酸盐49.0mg，319µmol和N,N-二异丙基乙胺230µl，1.3mmol。将反应混合物在55℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却，用乙腈稀释并通过制备型RP-HPLC柱：Reprosil125x30;10μ，流速：50mlmin，乙腈水，0.1％甲酸纯化。在真空中蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。得到105mg理论的61%，100%纯度标题化合物。实施例1827-3,4-二羟基哌啶-1-基-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体1通过手性HPLC制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakIF，5µm，250x20mm;流动相：80%正庚烷20%乙醇;流速15mlmin;温度：25℃,检测：210nm将105mg7-3,4-二羟基哌啶-1-基-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物分离成非对映异构体。非对映异构体1:46.5mg99%de。Rt=1.411min[HPLC:柱Daicel®ChiralpakIF-3，1mlmin;3µm，50x4.6mm;流动相：80%异己烷20%乙醇;检测：220nm]。获得的材料通过制备型HPLC柱：Reprosil125x30;10μ，流速：50mlmin，乙腈水，0.1％甲酸再次纯化。在真空中蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。得到36mg理论的21%，100%纯度标题化合物。实施例1837-3,4-二羟基哌啶-1-基-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体2通过手性HPLC制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakIF，5µm，250x20mm;流动相：80%正庚烷20%乙醇;流速15mlmin;温度：25℃,检测：210nm将105mg7-3,4-二羟基哌啶-1-基-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物分离成非对映异构体。非对映异构体2:46.7mg98.6%de。Rt=1.818min[HPLC:柱Daicel®ChiralpakIF-3，1mlmin;3µm，50x4.6mm;流动相：80%异己烷20%乙醇;检测：220nm]。获得的物质通过制备型HPLC柱：Reprosil125x30;10μ，流速：50mlmin，乙腈水，0.1％甲酸再次纯化。在真空中蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。得到38mg22%理论的，100%纯度标题化合物。实施例1846-氟-7-[2R-2-羟基甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体纯将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺70.0mg，135µmol对映异构体纯预先加入1.4mlN,N-二甲基甲酰胺中，并加入2R-吡咯烷-2-基甲醇15.0mg，149µmol和N,N-二异丙基乙胺82µl，470µmol。将反应混合物在55℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却，用乙腈稀释并通过制备型RP-HPLC柱：Reprosil125x30;10μ，流速：50mlmin，乙腈水，0.1％甲酸纯化。在真空中蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。得到51mg理论的65%，100%纯度标题化合物。实施例1856-氟-7-[2R-2-羟基甲基哌啶-1-基]-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体纯将7-氯-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺70.0mg，135µmol对映异构体纯预先加入1.4mlN,N-二甲基甲酰胺中，并加入2R-哌啶-2-基甲醇17.1mg，149µmol和N,N-二异丙基乙胺82µl，470µmol。将反应混合物在55℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，用乙腈稀释并通过制备型RP-HPLC柱：Reprosil125x30;10μ，流速：50mlmin，乙腈水，0.1％甲酸纯化。在真空中蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。得到47mg理论的58%，99%纯度标题化合物。实施例1866-氟-7-[4-羟基-4-羟基甲基哌啶-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体纯将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺70.0mg，135µmol对映异构体纯预先加入1.4mlN,N-二甲基甲酰胺中，并加入4-羟基甲基哌啶-4-醇盐酸盐24.9mg，149µmol和N,N-二异丙基乙胺110µl，610µmol。将反应混合物在55℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却，用乙腈稀释并通过制备型RP-HPLC柱：Reprosil125x30;10μ，流速：50mlmin，乙腈水，0.1％甲酸纯化。在真空中蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。得到55mg理论的66%，100%纯度标题化合物。实施例1877-[4,4-双羟基甲基哌啶-1-基]-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体纯将7-氯-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺70.0mg，135µmol对映异构体纯预先加入1.4mlN,N-二甲基甲酰胺中，并加入哌啶-4,4-二基二甲醇盐酸盐27.0mg，149µmol和N,N-二异丙基乙胺110µl，610µmol。将反应混合物在55℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却，用乙腈稀释并通过制备型RP-HPLC柱：Reprosil125x30;10μ，流速：50mlmin，乙腈水，0.1％甲酸纯化。在真空中蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。得到45mg理论的53%，100%纯度标题化合物。实施例1886-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-7-[2R-2-羟基甲基哌啶-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺50.0mg，95.8µmol预先加入1mlDMF中，加入2R-哌啶-2-基甲醇12.1mg，105µmol和N,N-二异丙基乙胺58µl，340µmol，并在55℃下搅拌8小时。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％甲酸。合并产物级分并蒸发浓缩。得到43mg目标化合物理论的74%，纯度100%。实施例1896-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-7-[4-羟基-4-羟基甲基哌啶-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺50.0mg，95.8µmol预先加入1mlDMF中，加入4-羟基甲基哌啶-4-醇盐酸盐18.6mg，95%纯度，105µmol和N,N-二异丙基乙胺75µl，430µmol，并在55℃下搅拌8小时。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％甲酸。合并产物级分并蒸发浓缩。得到30mg目标化合物理论的50%，纯度100%。实施例1901-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-7-[2R-2-羟基甲基哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-1-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺50.0mg，99.1µmol预先加入1mlDMF中，加入2R-哌啶-2-基甲醇12.6mg，109µmol和N,N-二异丙基乙胺8.6µl，50µmol，并在55℃下搅拌8小时。再加入2R-哌啶-2-基甲醇5.7mg，50μmol和N,N-二异丙基乙胺8.6μl，50μmol并在55℃下搅拌。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％甲酸。合并产物级分并蒸发浓缩。得到37mg目标化合物理论的63%，纯度99%。实施例1917-[4,4-双羟基甲基哌啶-1-基]-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺50.0mg，95.8µmol预先加入1mlDMF中，加入哌啶-4,4-二基二甲醇盐酸盐20.2mg，95%纯度，105µmol和N,N-二异丙基乙胺75µl，430µmol，并在55℃下搅拌8小时。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％甲酸。合并产物级分并蒸发浓缩。得到52mg目标化合物理论的85%，纯度100%。实施例1926-氟-7-[3-羟基-3-羟基甲基哌啶-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺100mg，94%纯度，182µmol对映异构体纯预先加入2mlDMF中，加入3-羟基甲基哌啶-3-醇26.2mg，200µmol和N,N-二异丙基乙胺110µl，640µmol，并在室温下搅拌18h。通过制备型HPLC纯化反应溶液RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1%甲酸。蒸发浓缩产物级分。得到88mg目标化合物理论的79%，纯度100%。实施例1936-氟-7-[2S,3S-3-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺100mg，188µmol预先加入1.9mlDMF中，加入2S,3S-2-羟基甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐37.6mg，244µmol和N,N-二异丙基乙胺150µl，850µmol，在55℃下搅拌12小时。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％甲酸。合并产物级分并蒸发浓缩。得到93mg目标化合物理论的81%，纯度100%。实施例1946-氟-7-[2S,3S-3-羟基-2-羟基甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体纯将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺80.0mg，155µmol预先加入1.5mlDMF中，加入2S,3S-2-羟基甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐30.9mg，201µmol和N,N-二异丙基乙胺120µl，700µmol，在55℃下搅拌12小时。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％甲酸。通过蒸发浓缩合并的产物级分。得到75mg目标化合物理论的81%，纯度100%。实施例1957-[4,4-双羟基甲基哌啶-1-基]-1-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-1-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺50.0mg，99.1µmol预先加入1mlDMF中，加入哌啶-4,4-二基二甲醇盐酸盐20.8mg，95%纯度，109µmol和N,N-二异丙基乙胺78µl，450µmol，在55℃下搅拌过夜。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％甲酸。合并产物级分并蒸发浓缩。得到36mg目标化合物理论的59%，纯度99%。实施例1966-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺100mg，100%纯度，192µmol预先加入2.1mlDMF中，加入乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1:271.8mg，249µmol和N,N-二异丙基乙胺120µl，670µmol，在55℃下搅拌18小时。将反应溶液在室温下静置过周末。然后通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％甲酸。合并产物级分并蒸发浓缩。得到89mg目标化合物理论的79%，纯度99%。实施例1971-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-7-[2R-2-羟基甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-1-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺50.0mg，99.1µmol预先加入1mlDMF中，加入2R-吡咯烷-2-基甲醇11µl，99%纯度，110µmol和N,N-二异丙基乙胺60µl，350µmol，在55℃下搅拌过夜。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％甲酸。合并产物级分，除去溶剂并冻干。得到30mg理论的52%，98%纯度标题化合物。实施例1981-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-7-[4-羟基-4-羟基甲基哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-1-3,5-二氟吡啶-2-基-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺50.0mg，99.1µmol预先加入1mlDMF中，加入4-羟基甲基哌啶-4-醇盐酸盐19.2mg，95%纯度，109µmol和N,N-二异丙基乙胺78µl，450µmol，在55℃下搅拌过夜。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％甲酸。合并产物级分并除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物流动相：二氯甲烷至乙基乙酸酯。合并含有产物的级分，蒸发浓缩，从乙腈水中冻干过夜。得到22.3mg理论的37%，99%纯度标题化合物。实施例1996-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-7-[2R-2-羟基甲基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺50.0mg，95.8µmol预先加入1mlDMF中，加入2R-吡咯烷-2-基甲醇11µl，99%纯度，110µmol和N,N-二异丙基乙胺58µl，340µmol，在55℃下搅拌8小时。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％甲酸。合并产物级分并除去溶剂。通过制备型HPLCRP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％甲酸再次纯化残余物。合并产物级分并除去溶剂。通过硅胶色谱法乙酸乙酯环己烷梯度纯化残余物。蒸发浓缩后，通过制备型HPLCRP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％甲酸再次纯化残余物。合并含有产物的级分，蒸发浓缩，从乙腈水中冻干过夜。得到14.2mg理论的25%，99%纯度标题化合物。实施例2006-氟-7-[6-羟基-1,4-二氮杂庚环-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物将1,4-二氮杂庚环-6-醇二氢溴酸盐37.6mg，135µmol预先加入0.26mlDMF和N,N-二异丙基乙胺170µl，970µmol中。将7-氯-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体纯100mg，193µmol溶解在0.79mlDMF中，缓慢滴加到第一混合物中，并在室温下搅拌过夜。用乙腈、水和TFA稀释反应溶液，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在中二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到37mg目标化合物理论的32%，纯度99%。实施例201N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体1将7-氯-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体1100mg，184µmol预先加入1mlDMF中。加入3R,4R-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐30.8mg，221µmol，加入N,N-二异丙基乙胺160µl，920µmol，并在室温下搅拌过夜。将水乙腈TFA加入该反应溶液中，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到103mg目标化合物理论的90%，纯度98%。对映异构体1:ee97%，Rt=7.703min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIA，5µm，250x4.6mm;1mlmin，30℃;流动相：80%异己烷20%乙醇;检测：220nm]。实施例202N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体2将7-氯-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体2100mg，184µmol预先加入1mlDMF中。加入3R,4R-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐30.8mg，221µmol和N,N-二异丙基乙胺160µl，920µmol，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水乙腈TFA加入反应溶液，通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到105mg目标化合物理论的92%，纯度98%。对映异构体2:ee96.5%.Rt=6.54min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIA，5µm，250x4.6mm;1mlmin，30℃;流动相：80%异己烷20%乙醇;检测：220nm]。实施例203N-1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-N-1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙基-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺70.0mg，131µmol预先加入0.7mlDMF中。加入3R,4R-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐22.0mg，157µmol和N,N-二异丙基乙胺110µl，660µmol，并在室温下搅拌过夜。将水乙腈TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到71mg目标化合物理论的88%，纯度98%。实施例204N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体1将7-氯-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体1150mg，276µmol预先加入1.5mlDMF中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺480µl，2.8mmol和乙二酸-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1:259.6mg，207µmol。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将水乙腈TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。得到160mg目标化合物理论的94%，纯度98%。实施例2057-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体1将N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体1150mg，247µmol预先加入三氟乙酸1.5ml，20mmol中，加入1.5ml的水和1.5ml乙腈，并在室温下搅拌2天。通过制备型HPLC纯化反应溶液RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到总共115mg目标化合物理论的73%，纯度98%。实施例206N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体2将7-氯-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体2150mg，276µmol预先加入1.5mlDMF中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺480µl，2.8mmol和乙二酸-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1:259.6mg，207µmol。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将水乙腈TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。得到155mg目标化合物理论的91%，纯度98%。实施例2077-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体2将N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体2145mg，239µmol预先加入1.5ml三氟乙酸中，加入1.5ml的水和1.5ml乙腈，并在室温下搅拌2天。通过制备型HPLC纯化反应溶液RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到总共109mg目标化合物理论的72%，纯度98%。实施例208N-1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-N-1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺65.0mg，111µmol预先加入0.61mlDMF中。加入3R,4R-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐18.6mg，134µmol和N,N-二异丙基乙胺97µl，560µmol，并在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水萃取两次并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过厚层色谱法纯化残余物流动相：二氯甲烷甲醇:301。得到39mg目标化合物理论的52%，纯度97%。实施例209N-1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙基-6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-N-1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙基-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺110mg，206µmol预先加入1.1mlDMF中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺360µl，2.1mmoland乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1:244.6mg，155µmol。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将水乙腈TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到103mg目标化合物理论的83%，纯度99%。实施例2107-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-N-1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙基-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将N-1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙基-6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺101mg，169µmol预先加入1.1ml三氟乙酸中，加入1.1ml的水和1.1ml乙腈，并在室温下搅拌5天。通过制备型HPLC纯化反应溶液RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到73mg目标化合物理论的69%，纯度98%。实施例211N-1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基-6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-氯-N-1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺100mg，171µmol预先加入0.93mlDMF中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺300µl，1.7mmol和乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1:237.0mg，128µmol。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将水乙腈TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到78mg目标化合物理论的70%，纯度99%。实施例2127-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-N-1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将N-1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基-6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺75.0mg，116µmol预先加入0.73ml三氟乙酸中，加入0.73ml的水和0.73ml乙腈，并在室温下搅拌5天。通过制备型HPLC纯化反应溶液RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到44mg目标化合物理论的56%，纯度98%。实施例2136-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体1将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体1150mg，268µmol预先加入1.5mlDMF中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺470µl，2.7mmol和乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1:257.9mg，201µmol。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将水乙腈TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到123mg目标化合物理论的72%，纯度98%。实施例2147-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体1将1.6ml乙腈、1.6ml水和1.6ml三氟乙酸加入到6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体1120mg，98%纯度，189µmol中，并在室温下搅拌5天。通过制备型HPLC直接纯化反应溶液RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到总共102mg目标化合物理论的83%，纯度98%。实施例2156-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体2将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体2150mg，268µmol预先加入1.5mlDMF中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺470µl，2.7mmol和乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷1:257.9mg，201µmol。将反应溶液在室温下搅拌4小时。将水乙腈TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到122mg目标化合物理论的72%，纯度98%。实施例2167-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体2将1.6ml乙腈、1.6ml水和1.6ml三氟乙酸加入到6-氟-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体2120mg，98%纯度，189µmol，并在室温下搅拌5天。通过制备型HPLC直接纯化反应溶液RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到总共97mg目标化合物理论的79%，纯度98%。实施例2177-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体1将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体1100mg，179µmol预先加入0.97mlDMF中。加入3R,4R-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐29.9mg，214µmol和N,N-二异丙基乙胺160µl，890µmol，并在室温下搅拌4h。将水乙腈TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。将残余物借助于硅胶纯化流动相：等梯度:二氯甲烷甲醇=501。得到69mg目标化合物理论的60%，纯度98%。对映异构体1:de88%.Rt=5.356min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIA，5µm，250x4.6mm;1mlmin，70℃;流动相：80%异己烷20%乙醇;检测：220nm]。实施例2187-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体2将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体2100mg，179µmol预先加入0.97mlDMF中。加入3R,4R-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐29.9mg，214µmol和N,N-二异丙基乙胺160µl，890µmol，并在室温下搅拌4h。将水乙腈TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。将残余物借助于硅胶纯化流动相：等梯度:二氯甲烷甲醇=501。得到72mg目标化合物理论的63%，纯度98%。对映异构体2:de88.5%.Rt=4.677min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIA，5µm，250x4.6mm;1mlmin，70℃;流动相：80%异己烷20%乙醇;检测：220nm]。实施例2197-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-N-[2R-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸100mg，228µmol预先加入1.0mlDMF中，加入HATU95.2mg，250µmol和N,N-二异丙基乙胺160µl，910µmol，和加入2R-1,1,1-三氟丙-2-胺25µl，250µmol。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将乙腈水TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到74mg目标化合物理论的60%，纯度98%。实施例2207-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-2,2,2-三氟乙基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸80.0mg，182µmol预先加入1.4mlDMF中，加入HATU83.1mg，219µmol和N,N-二异丙基乙胺140µl，820µmol，并加入2,2,2-三氟乙胺21.6mg，219µmol。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将乙腈水TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过厚层色谱法纯化残余物流动相：二氯甲烷甲醇=101。得到34mg目标化合物理论的35%，纯度98%。实施例2211-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-2,2,2-三氟乙基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物将1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸阻转异构体混合物326mg，715µmol预先加入3.1mlDMF中，加入HATU299mg，787µmolandN,N-二异丙基乙胺500µl，2.9mmol，并加入2,2,2-三氟乙胺62µl，790µmol。将反应溶液在室温下搅拌3天。将乙腈水TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到200mg目标化合物理论的49%，纯度95%。实施例2221-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-2,2,2-三氟乙基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体1通过手性HPLC将197mg1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-2,2,2-三氟乙基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物分离成阻转异构体制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakIA，5µm，250x20mm;流动相：75%正庚烷25%异丙醇;流速15mlmin;温度：40℃,检测：220nm。阻转异构体1:84mg立体化学纯度99%。Rt=10.527min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIA，1mlmin;5µm，250x4.6mm;流动相：80%正庚烷20%异丙醇+0.2%DEA;检测：235nm]。实施例2231-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-2,2,2-三氟乙基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体2通过手性HPLC将197mg1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-2,2,2-三氟乙基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物分离成阻转异构体制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakIA，5µm，250x20mm;流动相：75%正庚烷25%异丙醇;流速15mlmin;温度：40℃,检测：220nm。阻转异构体2:84mg立体化学纯度99%。Rt=13.695min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIA，1mlmin;5µm，250x4.6mm;流动相：80%正庚烷20%异丙醇+0.2%DEA;检测：235nm]。实施例2241-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物将1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸阻转异构体混合物200mg，439µmol预先加入1.9mlDMF中，加入HATU184mg，483µmol和N,N-二异丙基乙胺310µl，1.8mmol，和加入2S-1,1,1-三氟丙-2-胺48µl，480µmol。将反应溶液在室温下搅拌过夜。给反应溶液加入水并短暂搅拌。滤出沉淀的固体并在高真空下干燥。得到240mg目标化合物理论的97%，纯度98%。实施例2251-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体1通过手性HPLC将238mg1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物分离成阻转异构体制备型HPLC:柱Daicel®ChiralcelOX-H，5µm，250x20mm;流动相：75%正庚烷25%异丙醇;流速15mlmin;温度：45℃,检测：220nm。阻转异构体1:82mg立体化学纯度99%。Rt=5.024min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakOX-H，1mlmin;5µm，250x4.6mm;流动相：75%异己烷25%2-丙醇;检测：220nm;30℃]。实施例2261-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体2通过手性HPLC将238mg1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2S-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物分离成阻转异构体制备型HPLC:柱Daicel®ChiralcelOX-H，5µm，250x20mm;流动相：75%正庚烷25%异丙醇;流速15mlmin;温度：45℃,检测：220nm。阻转异构体2:97mg立体化学纯度99%。Rt=5.970min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakOX-H，1mlmin;5µm，250x4.6mm;流动相：75%异己烷25%2-丙醇;检测：220nm;30℃]。实施例2271-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2R-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物将1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸阻转异构体混合物200mg，439µmol预先加入1.9mlDMF中，加入HATU184mg，483µmol和N,N-二异丙基乙胺310µl，1.8mmol，和加入2R-1,1,1-三氟丙-2-胺48µl，480µmol。将反应溶液在室温下搅拌过夜。给反应溶液加入水并短暂搅拌。滤出沉淀的固体并在高真空下干燥。得到237mg目标化合物理论的96%，纯度98%。实施例2281-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2R-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体1通过手性HPLC将235mg1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2R-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物分离成阻转异构体制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakIE，5µm，250x20mm;流动相：80%正庚烷20%乙醇;流速15mlmin;温度：40℃,检测：220nm。阻转异构体1:89.4mg立体化学纯度99%。Rt=6.076min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIE，1mlmin;5µm，250x4.6mm;流动相：80%异己烷20%乙醇;检测：220nm;温度：30℃]。实施例2291-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2R-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体2通过手性HPLC将235mg1-2-氯-4,6-二氟苯基-7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[2R-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺阻转异构体混合物分离成阻转异构体制备型HPLC:柱Daicel®ChiralpakIE，5µm，250x20mm;流动相：80%正庚烷20%乙醇;流速15mlmin;温度：40℃,检测：220nm。阻转异构体2:95.7mg立体化学纯度99%。Rt=7.196min[分析型HPLC：柱Daicel®ChiralpakIE，1mlmin;5µm，250x4.6mm;流动相：80%异己烷20%乙醇;检测：220nm;温度：30℃]。实施例2307-[3,3-双羟基甲基氮杂环丁-1-基]-6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺将6-氟-N-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基-7-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺88.0mg，99%纯度，149µmol预先加入930µl乙腈中，加入930µl的水和930µl三氟乙酸，并在室温下搅拌18h。通过制备型HPLC纯化该混合物柱：乙腈水0.1%甲酸。将产物级分在真空中浓缩，将残留物溶于少量二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到56.0mg目标化合物理论的62%，纯度100%。实施例231N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-7-吡咯烷-1-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺根据AAV3，使80.0mg162µmol7-氯-N-[1S-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺与27µl320µmol吡咯烷和110µl650µmolN,N-二异丙基乙胺在1.0ml二甲基甲酰胺中反应。用少量乙腈稀释粗产物并通过制备型HPLC纯化柱：乙腈水0.1%甲酸。得到51.1mg理论的59%，约96%纯度标题化合物。实施例2326-溴-7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体纯在室温下，将3.47g19.5mmol1-溴吡咯烷-2,5-二酮NBS和41.0mg250µmol2,2'-E-二氮烯-1,2-二基双2-甲基丙腈AIBN加入到4.99g9.07mmol7-[3S-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体纯在120ml乙腈中的溶液中。将混合物在60℃下搅拌50分钟。将反应混合物冷却，蒸发浓缩至半，并倒入水和二氯甲烷中。分离各相，有机相用DCM萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥并浓缩。通过正相色谱法环己烷乙基乙酸酯梯度纯化粗产物。得到2.75g理论的48%，100%纯度标题化合物。实施例2337-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-[3-甲基-1-三氟甲氧基丁-2-基]-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物将7-[3R,4R-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸75.0mg，171µmol预先加入1.3mlDMF中，加入HATU77.9mg，205µmol和N,N-二异丙基乙胺130µl，770µmol，并加入3-甲基-1-三氟甲氧基丁-2-胺盐酸盐外消旋42.5mg，205µmol。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，并用水萃取三次，合并的水相用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。将乙腈水TFA加入残余物，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到68.6mg目标化合物理论的66%，纯度97%。实施例2346-氟-7-3-甲基-2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物将7-氯-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体纯30.0mg，57.9µmol预先加入0.32mlDMF中。加入3-甲基-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮盐酸盐外消旋14.3mg，69.5µmol，并加入N,N-二异丙基乙胺50µl，290µmol，并在室温下搅拌过夜。反应溶液用乙腈水TFA稀释，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到35mg目标化合物理论的90%，纯度97%。实施例2357-2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺非对映异构体混合物将7-氯-6-氟-4-氧代-N-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基-1-2,4,6-三氟苯基-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺对映异构体纯75.0mg，145µmol预先加入0.79mlDMF中。加入1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮盐酸盐外消旋33.3mg，174µmol，加入N,N-二异丙基乙胺130µl，720µmol，并在室温下搅拌2天。反应溶液用乙腈水TFA稀释，并通过制备型HPLC纯化RP18柱，流动相：乙腈水梯度，加入0.1％TFA。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到81mg目标化合物理论的87%，纯度99%。B.药理作用的评估根据本发明的化合物的药理活性可以通过如本领域技术人员已知的体外和体内研究来证明。下面的应用实施例描述了根据本发明的化合物的生物学作用，而不是将本发明限制于这些实施例。缩写与首字母缩略词:BMax放射性配体的特异性结合位点的数量CAFTY无钙台式液tyrodeCHO中国仓鼠卵巢CREcAMP-反应元件DMEMDulbecco改良的Eagle培养基DMSO二甲基亚砜FCS胎牛血清FRET荧光共振能量转移GIRK14G蛋白偶联的内向整流型钾通道，成员14HEPES羟基乙基哌嗪-乙磺酸HTRF均相时间分辨荧光Kd平衡解离常数Ki平衡抑制剂常数koff解离速率kon结合速率nM纳摩尔MEM最小必需培养基µl微升µM微摩尔ml毫升mM毫摩尔mtClytin线粒体Clytinmin分钟NMSN-Me-东莨菪碱PAM正变构调节剂PEI聚乙烯亚胺PenStrep青霉素链霉素sec秒B-1.功能性M2-GIRK14激活试验通过正构激动剂（orthosterischeAgonisten）单独地激活M2受体和通过正变构调节剂PAM变构性增强正构诱导的激活都可以借助于基于细胞的功能性GIRK14活性试验来确定。正构激动剂内源性配体：乙酰胆碱与M2受体的结合以平衡移动有利于活性受体构象的方式导致受体激活或受体的构象变化。正构变构激动剂与M2受体的结合以及因此其激活可以通过正变构调节剂来增强，所述正变构调节剂不与激动剂的正构结合位点结合，而是与单独的变构结合位点结合。激动剂诱导的M2受体构象变化导致Gαi蛋白激活。Gα亚基的激活又导致解离并因此从Gα亚基释放Gβγ亚基并激活分开的下游信号转导级联。释放的异二聚体Gβγ复合物与GIRK14钾通道结合并诱导配体控制的通道激活或-开放Reuveny等人,Nature,July1994,370,143-146。在生理条件下，结果是沿着电化学梯度从细胞中选择性地流出钾。正电荷的输出导致跨膜电位降低，并因此导致细胞超极化。因此，可以将超极化的程度视为测量M2受体激活的度量。重组CHO-DUKX细胞系充当试验细胞，其已经用编码人M2受体的cDNA和用编码两个GIRK14亚基的cDNA稳定转染CHO-DUKX-M2-GIRK。跨膜电位或跨膜电位随物质添加或M2激活的相对变化的测定借助于电压敏感染料膜电位测定试剂盒蓝色,MolecularDevices#R8034和使用专有的荧光成像测量仪器测量细胞荧光来进行。B-1.1.确定试验物质的变构效力EC50值将试验物质以10mM的浓度溶解在二甲亚砜DMSO中，并以1：3.16的步长用DMSO连续稀释用于10点剂量-效应分析。根据所需的试验浓度，将物质预先稀释在上样缓冲液组合物：0.6mlFLIPR膜电位测定试剂盒蓝色10mgml，0.6ml亮黑10mgml，2mMCaCl2和2mMKCl和50ml葡萄糖酸钠TyrodePAA，#T21-155中。将在MEM-α培养基补充有10％FCS，2％Glutamax，1mgmlGenticin中培养的报道细胞播种在μCLEAR黑Greiner细胞培养板＃781092中，每384孔播种在30μl中的2000细胞48小时后测量或4000细胞24小时后测量，并在37℃下孵育24小时或48小时。播种培养基由MEMα培养基补充有5％FCS，2％Glutamax，没有Genticin组成。对于各自的测量，除去培养基，并在室温下给细胞加载电压敏感染料至少6分钟每384孔30μl上样缓冲液。随后，在第一次测量中，静息跨膜电位的荧光的测定进行5秒的时间。此后，加入每10μl的在上样缓冲液中稀释的试验物质，然后进行50秒时间的第二次测量以确定跨膜电位。最后，将细胞与10μl激动剂溶液溶解在上样缓冲液中的乙酰胆碱混合。乙酰胆碱以相应于EC20值的浓度来使用，其已在预先试验中测定。然后，在第三次测量中，跨60秒的时间监测M2介导的GIRK14激活或超极化。借助于4-参数逻辑函数Hill函数得出EC50值试验化合物的变构效力的量度和效率在EC20乙酰胆碱浓度下加强乙酰胆碱效应的量度。B-1.2.正协同性的测定α因子将试验物质以10mM的浓度溶解在DMSO中，并以1：3.16的步长用DMSO连续稀释用于10点剂量-效应分析。根据所需的试验浓度，将物质在上样缓冲液中预稀释参见上文。将在MEMα培养基补充有10％FCS，2％Glutamax，1mgmlGenticin中培养的报道细胞播种在μCLEAR黑Greiner细胞培养板＃781092中，每384孔播种在30μl中的2000细胞48小时后测量或4000细胞24小时后测量，并在37℃下孵育24小时或48小时。播种培养基由MEMα培养基补充有5％FCS，2％Glutamax，没有Genticin组成。对于各自的测量，除去培养基，并在室温下给细胞加载电压敏感染料至少6分钟每384孔30μl上样缓冲液。随后，在第一次测量中，静息跨膜电位的测定以1秒-增量进行5秒的时间。此后，加入每10μl的在上样缓冲液中稀释的试验物质，然后进行以1秒为增量的50秒时间的第二次测量以确定跨膜电位。最后，将细胞与10μl激动剂溶液溶解在上样缓冲液中的乙酰胆碱混合。然而，与试验物质的EC50测定见B-1.1相反，在此不仅使用一种乙酰胆碱浓度，而是试验物质的每种浓度与乙酰胆碱8点剂量效应曲线组合。对于乙酰胆碱稀释系列，相应于所希望的最终浓度，将激动剂从最大最终浓度3μM开始以1:3.16的步长在上样缓冲液中连续预稀释。然后在第三次测量中，以1秒的增量跨60秒的时间监测M2介导的GIRK14激活或超极化。借助于GraphPadPRISMAllostericEC50移位分析和定量在增加浓度的试验物质存在下乙酰胆碱剂量-效应曲线的移位。确定的α因子在此是变构效应的强度和方向的量度。α值1反映了在变构剂的存在下EC50值的降低或激动剂乙酰胆碱的效力的增加，并因此意味着正构体（Orthoster）乙酰胆碱和变构体（Alloster）试验物质之间的正协同性。正协同性是正变构调节剂的标志。相反，α值200g的体重的成年雌性大鼠WistarUnileverWU或自发性高血压大鼠SHR上进行。发射器植入以后，将实验动物单个地圈养在III型Makrolon®笼子中。它们自由接近标准饲料和水。通过交替房间的照明，设定实验室中的日夜节律。发射器植入：在初次试验前的至少14天，将使用的遥测发射器例如PA-C40，HD-S10，DSI在无菌条件下通过外科手术植入实验动物中。为了植入，将禁食的动物用异氟烷IsoFlo®，Abbott，起始5%，维持2%麻醉，并在腹部的宽面积上刮毛和消毒。在沿白线打开腹腔后，在分叉点上方沿颅骨方向将该系统的充满液体的测量导管插入降主动脉中并用组织粘合剂（VetBonDTM，3M）固定。将发射器外壳在腹膜内固定到腹壁肌肉系统上并逐层闭合伤口。手术后，施用抗生素Ursocyclin®10%，60mgkg皮下，0.06ml100g体重，SerumwerkBernburgAG，德国以预防感染和镇痛剂Rimadyl®，4mgkg皮下，Pfizer，德国物质和溶液:除非另有说明，否则在每种情况下将待研究的物质口服给予一组动物M=6。根据2mlkg体重的给药体积，将试验物质溶解在合适的溶剂混合物中。溶剂处理的动物组用作对照。实验程序:给生活在该装置中的带有仪器的大鼠各自分配一个专有的接收天线RPC-1Receiver，DSI。植入的发送器可以通过安装的磁性开关从外部激活，并在实验的预运行过程中切换至发送。发射的信号可以通过数据采集系统Dataquest™A.R.T.forWindows，DSI或Ponemah，DSI在线采集并相应地处理。在标准操作中，以下项目各测量10秒时段：1收缩血压SBP、2舒张血压DBP、3平均动脉压MAP、4心率HR和5活动力ACT。在施用以后24小时内测量这些参数。在计算机控制下以5分钟的间隔重复测量值的采集。在图中用最新测量的大气压AmbientPressureReferenceMonitor，APR-1，DSI校正作为绝对值得到的源数据。评价:在实验结束后，使用分析软件DataquestTMA.R.T.4.1Analysis或Ponemah，DSI对获得的各个数据进行分类。将物质施用前2小时的时间点取作空白值。通过确定平均值30分钟平均值，在可预设的时间内平滑数据。B-11.试验物质对麻醉犬心率的影响将体重在20至30kg之间的雄性或雌性杂交犬Mongrels，MarshallBioResources，USA用戊巴比妥30mgkgiv,Narcoren®,Merial，德国麻醉。在此，泮库氯铵（Pancuroniumchloride）Pancuronium-Actavis®,Actavis,德国,1mg动物iv另外用作肌肉松弛剂。将犬插管并用氧气-空气混合物4060％通气约5-6Lmin。用GEHealthcareAvance公司的通气装置进行通气，该通气装置同时充当麻醉监测器CO2分析仪。通过恒定输注戊巴比妥50μgkgmin维持麻醉;芬太尼10μgkgh用作镇痛剂。戊巴比妥的替代方案包括使用异氟烷1-2体积％。给犬如下配备仪器：•用于膀胱排空或测量尿流量的膀胱导管•心电图四肢导联用于ECG测量•将填充NaCl的Fluidmedic-PE-300管插入股动脉（A.femoralis）中。其连接有用于测量全身血压的压力传感器BraunMelsungen，Melsungen，德国•将填充NaCl的静脉导管Vygon，德国插入股静脉（V.femoralis）中以输注试验物质或抽血。•经由左心房或经由并入颈动脉中的闸门（Schleuse）插入MillarTip导管Typ350PC，MillarInstruments，Houston，USA，用于测量心脏血流动力学•经由颈静脉（V.jugularis）将Swan-Ganz导管CCOmbo7.5F，Edwards，Irvine，USA插入肺动脉（A.pulmonalis）中，用于测量心时输出量，氧饱和度，肺动脉压和中心静脉压。•在降主动脉上安插超声波流量计探头TranssonicSystems，Ithaka，USA，用于测量主动脉流量•在左冠状动脉上安插超声波流量计探头TranssonicSystems，Ithaka，USA，用于测量冠脉流量•将一次性静脉留置针（Braunüle）放入头静脉（Venaecephalicae）中，用于输注戊巴比妥、液体替代物和用于抽取血液确定血浆中的物质水平或其他临床血液值•将一次性静脉留置针（Braunüle）放入隐静脉（Venaesaphenae）中，用于注入芬太尼和用于施加物质主要信号可能被放大Gould放大器，Gould仪器系统，ValleyView，USA或Edwards-Vigilance-MonitorEdwards,Irvine,USA，随后进入Ponemah系统DataSciencesInc，Minneapolis，USA用于评价。在整个实验期间连续记录信号，通过该软件进行数字化处理并且取30秒的平均值（über30sgemittelt）。B-12.试验物质对健康的神志清醒的犬的心率和心率变异性的影响为了在其对心率、心率变异性HRV和血压的影响方面表征试验物质，在健康的雄性Beagle犬中进行遥测测量。在异氟烷麻醉下，首先将遥测发射器型号L21，DataSciencesInternational公司，USA植入动物中。在左侧胸廓切开术后，将压力传感器置于主动脉中和左心室中。此外，为了记录心电图ECG，将电极放置在心脏上。然后，为了使伤口愈合，在抗生素克林霉素，Zoetis，德国和镇痛剂芬太尼，Janssen，德国的愈后护理下将动物放回到栏中。借助安装在动物栏中的天线，将血压和ECG信号转发到数据采集计算机上并通过分析软件Ponemah，DataSciencesInternational，USA进行评估。遥测装置可以连续监测神志清醒动物的血压和ECG信号。技术细节可以在制造公司DataSciencesInternational，USA的文档中获悉。待研究的物质借助于明胶胶囊在合适的溶剂混合物中口服给予健康的犬。将介质（Vehikel）处理的动物组用作对照。在加入物质之前开始遥测测量，并记录数小时的时间段。通过平均值测定而平滑的数据的时间进程的图形显示借助于GraphPadPrism软件GraphPad，USA进行。为了分析HRV，对ECG数据进行频率相关的心率变异性分析（“频域”）。为此，使用记录的ECG的R-R间隔。在先前定义的0.2s-1.5s范围之外的数据将被排除在分析之外。排除的数据被通过线性插值获得的值替换。这些数据通过样条插值转换为等距的支撑点。为了分析心率变异性，将数据以30秒步长进一步细分为300秒长度的包。对于每个数据包，计算傅里叶变换。由此，以三个频带进一步计算功率vlf=0.0033-0.041s;lf=0.04-0.151s;hf=0.15-0.51s。为了表征试验物质，使用HRV分析的总功率所有三个频带的总和。

权利要求：1.式I化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物其中X代表卤素，R1代表氢，或代表–NR4R5，其中R4表示氢、甲基、C2-C4-烷基或C3-C6-环烷基，其中C2-C4-烷基可被羟基取代或可被氟最多三取代和R5表示C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、3-至6-元饱和杂环基或C1-C4-烷基磺酰基，其中C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和3-至6-元饱和杂环基可以被相同或不同的下述取代基最多三取代：甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基，和此外可被氟最多四取代，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的3-至6-元单环或6-至10-元双环的杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的杂原子作为环成员，所述杂原子选自序列N、O、S、SO和或SO2，其中所述3-至6-元单环和6-至10-元双环杂环可各自被1至5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、C1-C3-烷氧基羰基、氨基羰基、单-C1-C3-烷基氨基羰基氧基、-NHC=OR14A、-CH2NHC=OR14B、-OC=OR15，和此外可被氟最多四取代，其中C1-C4-烷基可以被相同或不同的下述取代基单或二取代：羟基、C1-C3-烷氧基，和可被氟最多四取代，R14A和R14B彼此独立地代表C1-C3-烷基或环丙基，并且其中R15代表C1-C4-烷基，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R6A代表氢或C1-C4-烷基，R6B代表氢、C1-C4-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，R7代表C1-C6-烷基或被氟最多四取代的C3-C5-环烷基，其中C1-C6-烷基可被氨基、羟基、C1-C6-烷氧基取代和可被氟最多五取代，其中C1-C6-烷氧基可被氟最多五取代，L1代表直连键或式－CR8AR8B－CR9AR9Bm－的基团，其中m代表0或1，R8A代表氢或甲基，R8B代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，R9A和R9B彼此独立地代表氢或甲基，Ar2代表苯基，其中苯基可被相同或不同的下述取代基单至三取代：氟、氯、C1-C3-烷基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和或三氟甲基，或者代表5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的选自N和或O的杂原子作为环成员，其中所述5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环可被相同或不同的下述取代基最多三取代：C1-C3-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基羰基和此外可被氟最多四取代，Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点，R3A代表氟、氯、三氟甲基或甲基，R3B代表氢或氟和R3C代表氢、氟、氯或甲基，或者代表经由环上的碳原子连接的吡啶环，其中所述吡啶环可以被氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基单或二取代。2.根据权利要求1所述的式I化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中X代表氟、氯或溴，R1代表氢，或代表NR4R5，其中R4代表氢、甲基或乙基，和R5代表被氟最多四取代的C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基可被羟基取代，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4-至6-元单环或6-至9-元双环的杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的选自N和或O的杂原子作为环成员，其中所述4-至6-元的单环和6-至9-元双环的杂环可以各自被1至4个彼此独立地选自下述的取代基取代：C1-C4-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氧代、C1-C3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-C3-烷氧基羰基、C1-C3-烷基氨基羰基氧基、-OC=OR15，和此外被氟最多四取代，其中C1-C4-烷基可以被相同或不同的下述取代基单或二取代：羟基、C1-C3-烷氧基，和可被氟最多四取代，并且其中R15代表C1-C4-烷基，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R6A代表氢或C1-C4-烷基，R6B代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，和R7代表被氟最多五取代的C1-C4-烷基，被氟最多四取代的C3-C5-环烷基，甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，L1代表直连键或式－CR8AR8B－的基团，其中R8A代表氢，R8B代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，Ar2代表苯基，其中苯基可被相同或不同的下述取代基单至三取代：氟或氯，或代表5-至7-元的双环碳环或5-至6-元的单环杂环，其含有一个氮原子作为环成员，其中所述5-至7-元的双环碳环或5-至6-元的单环杂环可以各自被C1-C4-烷氧基羰基取代和此外被氟最多四取代，Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点，R3A代表氟、氯、三氟甲基或甲基，R3B代表氢或氟和R3C代表氢、氟、氯或甲基，或代表经由环上的碳原子连接的吡啶环，其中所述吡啶环可以被氟、氯或氰基单或二取代。3.根据权利要求1或2所述的式I化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中X代表氟、氯或溴，R1代表NR4R5，其中R4代表甲基或乙基，和R5代表甲基、2-羟基乙基或2-羟基丙基，或代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点，R10代表氟、甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基羰基或乙酰氧基，p是数字0、1或2，其中，在取代基R10多次出现的情况中，它们的含义可以各自相同或不同，Y1代表−NH−、−NCH3−或–O−，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，R6A代表氢、甲基或乙基，R6B代表甲基、乙基、三氟甲基、异丙基或环丙基，和R7表示甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、异丙基、异丁基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基或环丙基，R11代表氢，R12代表甲氧基羰基，R13代表氢或叔丁氧基羰基，L1代表直连键或式－CR8AR8B－的基团，其中R8A代表氢，R8B代表氢、甲基或三氟甲基，Ar2代表苯基，其中苯基可以被相同或不同的下述取代基单至二取代：氟或氯，Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点，R3A代表氟或氯，和R3C代表氢或氟。4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中X代表氟，R1代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点。5.根据权利要求1或2中任一项所述的式I化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中X代表氟，R1代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点。6.根据权利要求1或2中任一项所述的式I化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中X代表氟，R1代表下式的通过氮原子键接的杂环其中**标志与该分子其余部分的连接位点，R2代表下式的基团其中*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，Ar1代表下式的基团其中***标志与N原子的连接位点。7.用于制备如权利要求1-6中任一项所定义的式I化合物的方法，其特征在于，[A]使式II化合物其中X、R2和Ar1具有权利要求1至6中对于式（I）化合物给出的含义，和Hal代表氟、氯、溴或碘，优选代表氯，与式III化合物反应其中R1具有权利要求1至6中对于式（I）化合物给出的含义，并且其中R1不表示氢，生成式I-A的羧酰胺其中X、R1、R2和Ar1具有权利要求1至6中对于式（I）化合物给出的含义，并且其中R1不表示氢，或者[B]使式IV化合物其中X、R1和Ar1具有权利要求1至6中对于式（I）化合物给出的含义，与式V化合物反应其中R2具有权利要求1至6中对于式（I）化合物给出的含义，生成式I的羧酰胺其中R1、R2和Ar1具有权利要求1至6中对于式（I）化合物给出的含义，并且任选地，将如此获得的式I化合物分离成它们的对映异构体和或非对映异构体和或用合适的i溶剂和或ii碱或酸转化为它们的溶剂化物、盐和或盐的溶剂化物。8.式II化合物其中X、R2和Ar1具有权利要求1至6中对于式（I）化合物给出的含义和Hal代表氟、氯、溴或碘，优选代表氯。9.式IV化合物其中X、R1和Ar1具有权利要求1至6中对于式（I）化合物给出的含义。10.式II化合物或式IV化合物用于制备根据权利要求1-6中任一项所述的式I化合物的用途，其中X、R2和Ar1具有权利要求1至6中对于式（I）化合物给出的含义和Hal代表氟、氯、溴或碘，优选代表氯，其中X、R1和Ar1具有权利要求1至6中对于式（I）化合物给出的含义。11.如权利要求1-6中任一项所定义的化合物，其用于治疗和或预防疾病。12.如权利要求1至6中任一项所定义的式（I）化合物，其用于治疗和或预防心力衰竭、冠心病、房性和室性心律失常、肾衰竭和肾病的方法中。13.药物，其包含如权利要求1至6中任一项所定义的化合物，与一种或多种选自下述的其他活性物质组合：降血压活性物质，抗心律失常活性物质，血管加压素受体拮抗剂，PDE5-抑制剂，血小板聚集抑制剂，sGC-活化剂和sGC-刺激剂。14.药物，其包含如权利要求1至6中任一项所定义的化合物，与惰性、无毒、药学上合适的赋形剂组合。15.根据权利要求13或14所述的药物，其用于治疗和或预防心力衰竭、冠心病、房性和室性心律失常、肾衰竭和肾病。

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