申请/专利权人：捷思英达医药技术(上海)有限公司

申请日：2018-08-15

公开（公告）日：2022-12-02

公开（公告）号：CN111032656B

主分类号：C07D471/14

分类号：C07D471/14;C07D471/04;C07D403/14;C07D403/04;A61K31/437;A61K31/416;A61P35/00

优先权：["20170822 CN 2017107253796"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.12.02#授权;2020.08.21#实质审查的生效;2020.04.17#公开

摘要： 本发明提供一种式I的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐；以及这些化合物的治疗用途。其是在可治疗的疾病如癌症的治疗中潜在有用的激酶抑制剂。本文还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包括式I的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

主权项：1.一种式I的化合物： 和或其立体异构体、互变异构体、稳定同位素或者药学上可接受的盐，其中R1选自H和C1-C4烷基；R2选自H、任选被取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、饱和的或不饱和的含有1-2个选自N、O、S杂原子的5-8元杂环基、芳基和含有1-4个选自N、O、S杂原子的5-9元杂芳基，并且其中所述R2的任选取代基为1-4个独立的选自D、卤素、-OH、＝O、-CN、-N3、-CO2R4、-CONR5aR5b、-C＝NR6NR5aR5b、-COR4、-SO0-2R7、-SO＝NR6R7、-SO1-2NR5aR5b、-NR5aR5b、-NR5aCOR7、-NR5aC＝NR6R7、-NR5aSO1-2R7、-NR5cCONR5aR5b、-NR5cC＝NR6NR5aR5b、-NR5cSO1-2NR5aR5b、-NR5aCO2R7，和选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基和含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-8元杂环基，所述任选取代基为1-4个独立的选自D、卤素、-OR4和-NR5cSO1-2NR5aR5b；其中R4、R5a、R5b和R5c独立地是H、或任选的被1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe和NMe2的基团取代的C1-C4烷基；R6独立地选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；R7为任选的被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe和-NMe2的基团取代的C1-C4烷基；并且在R2相同或相邻的碳原子上的两个取代基可以任选地被连起来以形成5-6元环，所述5-6元环可以是饱和的或者是芳香的，并且任选地含有1-2个选自N、O、S的杂原子，并且可以任选的用1-2个独立地选自D、Me、卤素、OH、＝O、C1-C4烷氧基、-NH2、C1-C4烷氨基和二C1-C4烷基氨基的基团取代；R3选自、苯基和含有1-4个选自N、O、S杂原子的5-9元杂芳基，其中所述R3任选的被1-3个选自D、卤素、-OH，＝O、-CN、-N3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-8元杂环基、–CO2R8、-CONR9aR9b、-C＝NR10NR9aR9b、-COR8、-SO0-2R11、-SO＝NR10R11、-SO1-2NR9aR9b、-NR9aR9b、-NR9aCOR8、-NR9aC＝NR10R8、-NR9aSO1-2R11、-NR9cCONR9aR9b、-NR9cC＝NR10NR9aR9b、-NR9cSO1-2NR9aR9b和-NR9aCO2R11的基团取代；其中R8、R9a、R9b和R9c各自独立地选自H和C1-C4烷基，其各自任选被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2和C1-C4烷氧基取代基取代；R10独立地选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；R11是任选被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；A是键，或者选自C1-C4亚烷基、C3-C7环烷基，其中所述A任选地被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、＝O、-CN、-N3、-R12、-CO2R12、-CONR13aR13b、-C＝NR14NR13aR13b、-COR12、-SO0-2R14、-SO＝NR15R14、-SO1-2NR13aR13b、-NR13aR13b、-NR13aCOR12、-NR13aC＝NR15R14、-NR13aSO1-2R14、-NR13cCONR13aR13b、-NR13cC＝NR15NR13aR13b、-NR13cSO1-2NR13aR13b和-NR13aCO2R14的取代基取代；其中所述R14选自任选的被1-3个独立地选自D、卤素、OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OPO3H2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；R12、R13a、R13b和R13c独立地选自H、任选的被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OPO3H2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；R15选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；L1和L2各自独立的选自键、-NR16-和-CR17aR17b-，其中所述R16、R17a和R17b各自独立地选自H和任选的被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OPO3H2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；X1、X2和X3各自独立地选自N和CR21，其中R21选自H、D、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；Z1选自CR22，其中R22选自H、D、-OH、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；Z2选自N和CR23，其中所述R23选自H、D、-OH、-CN、和选自任选被取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C6卤代烷氧基，其所述任选取代基为1-3个独立地选自D、卤素、-CN、＝O、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR24、-SO2R25、-NR26aR26b、-NR26aCOR25、-NR26aSO2R25、-NR26aCOOR25、-CONR26aR26b和-SO2N26aR26b的基团取代，其中所述R24、R26a和R26b独立地选自H和C1-C4烷基；R25是C1-C4烷基；Z3独立地选自N和CR27，其中所述R27独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；R23可选地与A形成5-7元杂环，所述5-7元杂环含有1-2个选自N、O、S的杂原子，且任选的被1-2个独立地选自D、-CN、＝O、-OH、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4氨烷基、C1-C4羟烷基、-CO2R28、-CONR29aR29b、-SO2R30、-SO2N29aR29b和-NR29aR29b的基团取代，其中所述R28、R29a和R29b各自独立地选自H和C1-4烷基；R30是C1-C4烷基；R23可选地与R27环化以形成任选被取代的C5-C7环烷基、含有1-2个选自N、O、S的杂原子的5-7元杂环、苯基或者含有1-4个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基，其中所述任选取代基为1-2个独立地选自D、-CN、＝O、-OH、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4氨烷基、C1-C4羟烷基、-CO2R31、-CONR32aR32b、-SO2R33、-SO2N32aR32b和-NR32aR32b的取代基，其中所述R31、R32a和R32b各自独立地是H或者C1-4烷基；R33是C1-C4烷基，其中，所述式I的化合物不包括如下化合物：1-3-溴-5-氟苄基-4-3-2-异丙氧基吡啶-4-基-1H-吲唑-5-基吡啶-21H-酮，S-4-3-氨基-1H-吲唑-5-基-1-1-3-氯苯基-2-羟乙基吡啶-21H-酮，S-1-1-3-氯苯基-2-羟乙基-4-1H-吲唑-5-基吡啶-21H-酮，4-3-2-甲基吡啶-4-基-1H-吲唑-5-基-1-2-吗啡啉乙基吡啶-21H-酮，1-2-氟-6-4-3-2-甲基吡啶-4-基-1H-吲唑-5-基-2-氧代吡啶-12H-基甲基苯基脲，S-1-1-3-氯-4-氟苯基-2-羟乙基-4-3-1-2-羟乙基-1H-吡唑-4-基-1H-吲唑-5-基吡啶-21H-酮，4-3-2-三氟甲基吡啶-4-基-1H-吲唑-5-基-1-2-三氟甲基吡啶-4-基甲基吡啶-21H-酮，4-3-1S,4S-4-羟基环己基-1H-吲唑-5-基-1-2-三氟甲基吡啶-4-基甲基吡啶-21H-酮。

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