申请/专利权人：连云港润众制药有限公司

申请日：2018-04-24

公开（公告）日：2023-01-20

公开（公告）号：CN110396084B

主分类号：C07D405/14

分类号：C07D405/14

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2023.01.20#授权;2021.04.30#实质审查的生效;2019.11.01#公开

摘要：本发明涉及一种制备高纯度三苯甲基奥美沙坦酯的方法，通过用无机盐溶液降温析晶，该方法得到的三苯甲基奥美沙坦酯纯度高，避免了大量有机溶剂的使用，操作简单，成本低。

主权项：1.一种制备三苯甲基奥美沙坦酯的方法，其特征在于，包括以下步骤： a式Ⅱ化合物在四氢呋喃和纯化水中，在氢氧化锂存在下，水解得到式Ⅲ化合物；反应结束后，加入乙酸乙酯和氯化钠溶液，搅拌分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得到式Ⅲ化合物；b式Ⅲ化合物在DMF中，在无水碳酸钾，碘化钾，式Ⅳ化合物存在下，反应得到式Ⅰ化合物即三苯甲基奥美沙坦酯；c将步骤b反应液过滤，将滤液加入到氯化钠溶液中，其中，氯化钠溶液浓度范围为质量分数10％～25％，氯化钠溶液质量为三苯甲基奥美沙坦酯粗品质量的20～25倍，进行冷却搅拌析晶，析晶温度范围为-5～0℃，析晶时间为2～10小时，得到高纯度的三苯甲基奥美沙坦酯。

全文数据：一种制备高纯度三苯甲基奥美沙坦酯的方法技术领域本发明涉及一种药物制备方法的技术领域，具体涉及一种制备高纯度三苯甲基奥美沙坦酯的方法。背景技术4-1-羟基-1-甲基乙基-2-丙基-1-{4-[2-三苯甲基四唑-5-基苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯，为治疗高血压药物奥美沙坦酯的重要中间体。奥美沙坦酯OlmesartanMedoxomil是奥美沙坦的前药，是一种强效和特异性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，它选择性作用于AT1受体。奥美沙坦酯由日本Sankyo公司和美国的ForestLaboratories公司开发，于2002年5月在美国上市，同年10月在德国上市。CN102206208A公开了一种三苯甲基奥美沙坦酯纯化方法，是将三苯甲基奥美沙坦酯粗品溶解在丙酮中，再冷却析晶得到三苯甲基奥美沙坦酯。该方法只能在三苯甲基奥美沙坦酸含量较低时，才能达到较高纯度的三苯甲基奥美沙坦酯，但当三苯甲基奥美沙坦酸含量较高时，其纯化效果不明显，或需要多次纯化，且丙酮作为结晶溶剂，产品收率不高。WO2014036686公开了一种三苯甲基奥美沙坦酯的制备方法和纯化方法：纯化方法为：用乙酸乙酯萃取和多次重结晶。以上纯化方法需要用到大量的有机溶剂，尤其是萃取并不适合工业化大生产。因此开发一种操作简单和环保的制备高纯度三苯甲基奥美沙坦酯的方法，具有重要意义。发明内容本发明的一个目的是提供一种三苯甲基奥美沙坦酯的纯化方法，收率较高，解决了三苯甲基奥美沙坦酯工业制备纯化的问题。为解决上述的问题，本发明采用如下技术方案:将三苯甲基奥美沙坦酯粗品溶解在有机溶剂中，有机溶剂选自DMF、DMSO、1-甲基-2吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的任意一种或一种以上的溶剂组合，优选乙醇；再加入无机盐溶液进行搅拌降温析晶，无机盐选自氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾中任意一种或一种以上的组合，优选氯化钠，得到高纯度的三苯甲基奥美沙坦酯。本发明在于加入的无机盐溶液质量为三苯甲基奥美沙坦酯粗品质量的15～30倍，优选为20～25倍；无机盐溶液浓度范围为10％～25％mm，优选20％～25％mm。析晶温度范围为-15～0℃，优选为-5～0℃；析晶时间为2～10小时，优选为4～6小时。此外，本发明的另一个目的是提供一种制备高纯度的三苯甲基奥美沙坦酯的方法：包括以下步骤：a式Ⅱ化合物在四氢呋喃和纯化水中，在氢氧化锂存在下，水解得到式Ⅲ化合物；反应结束后，加入乙酸乙酯和氯化钠溶液，搅拌分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得到式Ⅲ化合物；b式Ⅲ化合物在DMF中，在无水碳酸钾，碘化钾，式Ⅳ化合物存在下，反应得到式Ⅰ化合物即三苯甲基奥美沙坦酯；c将步骤b反应液过滤，将滤液加入到无机盐溶液中，进行冷却搅拌析晶，得到高纯度的三苯甲基奥美沙坦酯。本发明的制备三苯甲基奥美沙坦酯的方法不会产生三苯甲基奥美沙坦酸，解决了CN102206208A中三苯甲基奥美沙坦酸难以除去的问题。上述的步骤c中，无机盐选自氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾中任意一种或一种以上的组合，优选氯化钠。本发明在于加入的无机盐溶液质量为三苯甲基奥美沙坦酯粗品质量的15～30倍，优选为20～25倍；加入的无机盐溶液浓度范围为10％～25％mm，优选20％～25％mm。析晶时，析晶温度范围为-15～0℃，优选为-5～0℃；析晶时间为2～10小时，优选为4～6小时。本发明所述三苯甲基奥美沙坦酯化学名称为：4-1-羟基-1-甲基乙基-2-丙基-1-{4-[2-三苯甲基四唑-5-基苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯。根据本发明的制备方法得到的三苯甲基奥美沙坦酯的纯度不低于98.0％，收率高达95％以上。本发明的优点：1操作简化，对设备要求低；2纯化收率和产品纯度均较高，适用于工业化生产；3纯化方法无需溶剂萃取，避免了柱层析，操作更加环保。具体实施方式下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。实施例1将52kg三苯甲基奥美沙坦酯的粗品加入150kg乙醇中，加热至回流，热过滤，滤液逐渐冷却至20℃，将滤液加入到氯化钠溶液338.0kg氯化钠加入到940.0kg纯化水中，搅拌溶解中，-5～0℃以下搅拌4h，甩滤，将滤饼装入烘箱烘盘中烘箱温度为40±5℃鼓风干燥8小时。得到50.49kg三苯甲基奥美沙坦酯，保留时间为33.2min，纯度为98.1％，收率为97.1％。HPLC条件：流速：F＝1.0mlmin，柱温：T＝40℃,检测波长：λ＝210nm，色谱柱：ltimaC8250mm×4.6mm，5μm。溶剂：A＝0.015molL磷酸二氢钾溶液取磷酸二氢钾2.04g，加水1000ml溶解，用磷酸1→5调pH值至3.5，B＝乙腈。实施例2于搪玻璃反应罐中加入188.0kg四氢呋喃，54.0kg4-1-羟基-1-甲基乙基-2-丙基-1-{4-[2-三苯甲基四唑-5-基苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯，92.0.0kg纯化水和4.0kg一水合氢氧化锂。加毕，20℃搅拌反应18小时，每2小时记录一次反应温度，TLC跟踪检测至原料基本反应完全。反应结束后，加入240.0kg乙酸乙酯和氯化钠溶液20.0kg氯化钠加入到180.0kg纯化水中，搅拌溶解，搅拌10分钟，静置20分钟分层。有机相用氯化钠溶液32.0kg氯化钠加入到288.0kg纯化水中，搅拌溶解平均分2次洗涤，每次均洗涤搅拌10分钟，静置20分钟。收集有机相，无水硫酸钠搅拌干燥4小时以上。过滤，滤液减压浓缩至乙酸乙酯除去水浴温度控制在45±5℃，真空度控制在-0.1～-0.06MPa后，加入188.0kgN,N-二甲基甲酰胺，加入15.3kg无水碳酸钾，2.7kg碘化钾，20±10℃搅拌下缓慢加入14.5kg4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，加毕，升温，料液温度控制在40±2℃搅拌反应2小时。反应结束后，料液降温至15±5℃甩滤，将滤液加入到氯化钠溶液338.0kg氯化钠加入到940.0kg纯化水中，搅拌溶解中，-5～0℃以下搅拌4h，甩滤，将滤饼装入烘箱烘盘中烘箱温度为40±5℃鼓风干燥8小时。得到58.2kg三苯甲基奥美沙坦酯，收率为96.5％。产物HPLC：纯度为98.9％；式Ⅱ化合物保留时间为23.5min，0.04％。

权利要求：1.一种三苯甲基奥美沙坦酯的纯化方法，其特征在于，将三苯甲基奥美沙坦酯溶解在有机溶剂中，有机溶剂选自DMF、DMSO、1-甲基-2吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的任意一种或一种以上的溶剂组合，优选乙醇；再加入无机盐溶液进行搅拌降温析晶，无机盐选自氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾中任意一种或一种以上的组合，优选氯化钠，得到高纯度的三苯甲基奥美沙坦酯。2.权利要求1所述的方法，其特征在于，加入的无机盐溶液质量为三苯甲基奥美沙坦酯粗品质量的15～30倍，优选为20～25倍。3.权利要求1所述的方法，其特征在于，加入的无机盐溶液浓度范围为10％～25％mm，优选20％～25％mm。4.权利要求1所述的方法，其特征在于，析晶温度范围为-15～0℃，优选为-5～0℃。5.权利要求1所述的方法，其特征在于，析晶时间为2～10小时，优选为4～6小时。6.一种制备三苯甲基奥美沙坦酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：a式Ⅱ化合物在四氢呋喃和纯化水中，在氢氧化锂存在下，水解得到式Ⅲ化合物；反应结束后，加入乙酸乙酯和氯化钠溶液，搅拌分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得到式Ⅲ化合物；b式Ⅲ化合物在DMF中，在无水碳酸钾，碘化钾，式Ⅳ化合物存在下，反应得到式Ⅰ化合物即三苯甲基奥美沙坦酯；c将步骤b反应液过滤，将滤液加入到无机盐溶液中，进行冷却搅拌析晶，得到高纯度的三苯甲基奥美沙坦酯。7.权利要求6所述的方法，其特征在于，无机盐选自氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾中任意一种或一种以上的组合，优选氯化钠。8.权利要求6所述的方法，其特征在于，加入的无机盐溶液质量为三苯甲基奥美沙坦酯粗品质量的15～30倍，优选为20～25倍。9.权利要求6所述的方法，其特征在于，加入的无机盐溶液浓度范围为10％～25％mm，优选20％mm。10.权利要求6所述的方法，其特征在于，析晶温度范围为-15～0℃，优选为-5～0℃。11.权利要求6所述的方法，其特征在于，析晶时间为2～10小时，优选为4～6小时。

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