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【发明授权】环二核苷酸化合物_勃林格殷格翰国际有限公司_201780064246.7 

申请/专利权人:勃林格殷格翰国际有限公司

申请日:2017-09-28

公开(公告)日:2023-01-24

公开(公告)号:CN109843903B

主分类号:C07H21/02

分类号:C07H21/02;C07H19/23;A61K31/7076;A61P37/00

优先权:["20160930 EP 16191919.6"]

专利状态码:有效-授权

法律状态:2023.01.24#授权;2019.10.29#实质审查的生效;2019.06.04#公开

摘要:本发明涉及通式I的化合物,其中基团R1、R2及R3如权利要求1所定义,所述化合物具有有价值的药理学特性,特别为STING的调节剂。

主权项:1.一种式I的化合物 其中R1选自由H、F、-O-C1-3烷基及OH组成的组,及R2为H,或R2为-CH2-且R1为-O-,一起形成-CH2-O-桥,及R3选自由以下组成的组的嘌呤核碱基:嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤,经由其N9氮连接,或其盐。

全文数据:环二核苷酸化合物技术领域本发明涉及新的式I的环二核苷酸化合物“CDN”,包括其药学上可接受的盐,其特征在于非嘌呤核碱基咪唑并哒嗪酮、一个嘌呤核碱基和一个非规范的2',5'硫代磷酸酯部分且诱导细胞因子生成。本发明进一步涉及含有本发明化合物的药物组合物及组合,以及其用于治疗与干扰素基因刺激物StimulatorofInterferonGenes;STING相关或经其调节的疾病的医疗用途。特别地,本发明的药物组合物适用于治疗炎症、变应性及自身免疫疾病、传染病、癌症且适用于作为疫苗佐剂。背景技术免疫系统的作用为保护身体免受病原体及恶性细胞伤害。然而,病毒及癌细胞会设法避开免疫系统。因此免疫治疗的目的为在免疫系统的某些细胞类型中引发抗原特异性免疫反应或再活化预先存在的反应来对抗致病侵入者或癌细胞。免疫系统由若干专用谱系构成,可大致分成两个分支:先天性及后天性免疫系统。为得到成功的免疫反应,来自两个分支的谱系必须共同作用。先天性免疫系统的主要作用为对抗病原体或恶性细胞建立快速免疫反应,不同于后天性系统,其不是抗原特异性且持久的。除了直接杀灭病原体或转化细胞之外,先天性免疫系统也活化且随后引导后天性免疫系统。抗原呈递细胞,诸如树突细胞,捕集抗原且以肽-主要组织相容性复合体MHC的复合体形式呈递抗原至淋巴组织中的T细胞。此抗原呈递与某些细胞因子的分泌一起引起抗原特异性效应子CD4及CD8T细胞的活化及分化。通过抗原呈递细胞及其他细胞类型的I型干扰素IFN生成视为T细胞活化中的关键事件,因为I型IFN的缺失引起抗病毒感染或肿瘤细胞的T细胞依赖型免疫反应降低Zitvogel等人,NatureReviewsImmunology15,405-414,2015。另一方面,癌症治疗期间I型IFN标记的存在与肿瘤浸润性T细胞的数目增加及潜在有利临床结果相关Sistigu等人,NatureMedicine20,1301-1309,2014。近期在小鼠中的研究显示,肿瘤微环境中I型IFN的有效分泌及抗癌细胞的T细胞依赖型免疫反应的诱导依赖于衔接蛋白干扰素基因刺激物STING,也称为Tmem173、MPYS、MITA、ERIS的存在Woo等人,Immunity41,5,830-842,2014;Corrales等人,CellReports11,1018-1030,2015;Deng等人,Immunity41,5,843-852,2014。STING缺失引起肿瘤微环境中的I型IFN含量降低及在若干肿瘤小鼠模型中的抗肿瘤作用降低的事实强调了I型IFN存在的重要性。另一方面,STING的特异性活化引起提高的抗癌细胞的抗原特异性T细胞免疫反应。STING属于核酸传感器家族且为用于细胞溶质DNA信号传导的衔接子。STING在其基本状态下系以其N端结构域锚定在ER中且C-末端结构域位于细胞溶质中的二聚体形式存在。环二核苷酸CDN,由蛋白环GMP-AMP合成酶cGAS产生,为STING的天然配体Ablasser等人,Nature498,380-384,2013。CDN与STING的结合诱导构象变化,使得实现TANK结合激酶TBK1与干扰素调节因子3IRF3的结合及活化以及自ER至核周内体的重定位Liu等人,Science347,Issue6227,2630-1-2630-14,2015。通过TBK1的转录因子IRF3与NF-kB的磷酸化引起多个细胞因子包括I型IFN的表达。鉴于I型IFN在若干恶性肿瘤包括病毒感染及癌症疗法中的重要性,治疗关注点在于允许STING特异性活化的策略。WO2014189805描述环二核苷酸化合物,其特征在于具有两个嘌呤核碱基及至少一个非规范2',5'磷酸二酯或硫代磷酸酯部分且诱导STING依赖型细胞因子生成。WO2015185565描述环二核苷酸化合物,其特征在于具有两个嘌呤核碱基、替代核糖四氢呋喃环的一个或两个环戊烷及一个非规范2',5'磷酸二酯部分且调节STING。WO2016120305描述环二核苷酸化合物,其特征在于具有两个嘌呤核碱基、一个其中2'-OH由2'-F代替的核糖部分及一个非规范2',5'磷酸二酯部分且调节STING。US20140329889、WO2014099824、WO2015017652、Cell154,748-7622013及MolecularCell51,226-2352013描述环二核苷酸2'3'-cGAMP环[G2',5'pA3',5'p],其特征在于具有两个嘌呤核碱基、一个规范3',5'及一个非规范2',5'磷酸二酯部分。非规范连接的2'3'-cGAMP以高于规范连接的3'3'-cGAMP或对称细菌c-二-GMP的亲和力结合于人STING,且诱导I型干扰素生成。WO2014093936描述环二核苷酸化合物,其特征在于具有两个嘌呤核碱基及两个规范3',5'磷酸二酯或硫代磷酸酯部分且诱导STING依赖型细胞因子生成。US7,709,458描述环二核苷酸化合物,其特征在于具有两个嘌呤核碱基及两个规范3',5'磷酸二酯部分且可用于抑制癌细胞增殖或增加癌细胞凋亡,特别是对称细菌CDNc-二-GMP。US7,592,326描述免疫刺激性环二核苷酸化合物,其特征在于具有两个嘌呤核碱基及两个规范3',5'磷酸二酯部分,特别是对称细菌CDNc-二-GMP。WO2016096174及WO2016145102描述环二核苷酸化合物,其特征在于具有两个嘌呤核碱基及两个规范3',5'磷酸二酯或硫代磷酸酯部分且诱导STING依赖型细胞因子生成。Bioorg.Med.Chem.Lett.1820085631-5634描述对称细菌CDNc-二-GMP的免疫刺激性单及双硫代磷酸酯类似物。发明内容在第一方面中,本发明提供式I的环二核苷酸化合物其中R1选自由H、F、-O-C1-3烷基及OH组成的组,且R2为H,或R2为-CH2-且R1为-O-,一起形成-CH2-O-桥“锁定核酸”;“LNA”,且R3为选自由以下组成的组的嘌呤核碱基:嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤,其经由其N9氮连接;其同种型、互变异构体、立体异构体、代谢物、前药、溶剂化物、水合物及盐,特别是其与无机或有机碱的生理学上可接受的盐,或其组合。在另一方面中,本发明提供新的式I化合物,包括其药学上可接受的盐,其体外和或体内诱导细胞因子以STING依赖型方式生成且具有用于治疗也即用作药剂的适合药理学及药物动力学特性。在另一方面中,本发明提供新的式I化合物,包括其药学上可接受的盐,用于治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病症。在另一方面中,本发明提供新的式I化合物或其药学上可接受的盐,其用于治疗炎症、变应性或自身免疫疾病,例如变应性鼻炎或哮喘,用于治疗传染病或癌症,或用于用作疫苗佐剂。在另一方面中,本发明提供一种在受试者内治疗与STING相关或由STING调节疾病或病症的方法,其包括向受试者给药治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面中,本发明提供一种在有此需要患者内治疗炎症、变应性或自身免疫疾病例如变应性鼻炎或哮喘;治疗传染病或癌症的方法,其包括向患者给药治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一方面中,本发明提供药物组合物,其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂中的一种或多种。在另一方面中,本发明提供式I的化合物包括其药学上可接受的盐的用途,其用于制造用于治疗其中STING的调节为有利的疾病或病症或用于治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病症的药剂。在另一方面中,本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐的用途,其用于制造用于治疗炎症、变应性或自身免疫疾病,例如变应性鼻炎或哮喘;用于治疗传染病或癌症;或用作疫苗佐剂的药剂。在另一方面中,本发明提供包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其他治疗剂的组合。本发明的另一目的为提供一种药物组合物,其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐及至少一种其他治疗剂及药学上可接受的赋形剂中的一种或多种。在另一方面中,本发明提供包含式I的化合物或其药学上可接受的盐及至少一种其他治疗剂的组合用于治疗。在另一方面中,本发明提供包含式I的化合物或其药学上可接受的盐及至少一种其他治疗剂的组合用于治疗其中STING的调节为有利的疾病或病症或用于治疗与STING相关或由STING调节的疾病或病症。在另一方面中,本发明提供包含式I的化合物或其药学上可接受的盐及至少一种其他治疗剂的组合用于治疗炎症、变应性及自身免疫疾病、传染病及癌症。在另一方面中,本发明提供一种在患者内治疗其中STING的调节为有利的疾病或病症或与STING相关或由STING调节的疾病或病症的方法,其包括向患者给药治疗有效量的包含式I的化合物或其药学上可接受的盐及至少一种其他治疗剂的组合。在另一方面中,本发明提供一种在患者内治疗炎症、变应性或自身免疫疾病、传染病或癌症的方法,其包括向患者给药治疗有效量的包含式I的化合物或其药学上可接受的盐及至少一种其他治疗剂的组合。在另一方面中,本发明提供包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的疫苗佐剂。在另一方面中,本发明提供包含抗原或抗原组合物及式I的化合物或其药学上可接受的盐的免疫原性组合物。在另一方面中,本发明提供包含抗原或抗原组合物及式I的化合物或其药学上可接受的盐的免疫原性组合物用于治疗或预防疾病。在另一方面中,本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐的用途,其用于制造用于治疗或预防疾病的包含抗原或抗原组合物的免疫原性组合物。在另一方面中,本发明提供一种治疗或预防疾病的方法,其包括向患有或易患疾病的人受试者给药包含抗原或抗原组合物及式I的化合物或其药学上可接受的盐的免疫原性组合物。在另一方面中,本发明提供包含抗原或抗原组合物及式I的化合物或其药学上可接受的盐的疫苗组合物用于治疗或预防疾病。在另一方面中,本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐的用途,其用于制造用于治疗或预防疾病的包含抗原或抗原组合物的疫苗组合物。在另一方面中,本发明提供一种治疗或预防疾病的方法,其包括向患有或易患疾病的人受试者给药包含抗原或抗原组合物及式I的化合物或其药学上可接受的盐的疫苗组合物。通过上下文的描述及通过实施例,本发明的其他目的对于本领域技术人员变得显而易见。本发明的化合物展现若干优点,诸如对人STING的有利结合亲和力、有利细胞活性,也即在携带不同人STING等位基因的细胞中,在细胞分析中的有利稳定性及有利药物动力学PK特性。具体实施方式除非另外说明,否则R1及R2及R3如在上文及下文中所定义。下文将给出根据本发明的化合物的个别取代基的一些优选含义。这些定义中的任何一个及各个可彼此组合。R1及R2:在第一实施方案中,R1及R2如上文所提及的来定义。在另一实施方案中,R1及R2皆为H。在另一实施方案中,R1为F且R2为H。在另一实施方案中,R1为-OH且R2为H。在另一实施方案中,R1为-OCH3且R2为H。在另一实施方案中,R1为-O-且R2为-CH2-,一起形成-O-CH2-桥。R3:在第一实施方案中,R3如上文所提及的来定义。在另一实施方案中,R3为嘌呤,经由其N9氮连接。在另一实施方案中,R3为腺嘌呤,经由其N9氮连接。在另一实施方案中,R3为鸟嘌呤,经由其N9氮连接。在另一实施方案中,R3为黄嘌呤,经由其N9氮连接。在另一实施方案中,R3为次黄嘌呤,经由其N9氮连接。下表代表式I的化合物的进一步指定的实施方案I-1至I-16:根据本发明的化合物的一种优选子结构显示于式Ia中,其中R1及R2以及其实施方案如上文所述定义。根据本发明的化合物的一种优选子结构显示于式Ib中,其中R1及R2以及其实施方案如上文所述定义。以下根据本发明的化合物是特别优选的:其互变异构体及立体异构体、其盐,特别是其与无机或有机碱的生理学上可接受的盐,其溶剂化物或水合物。本发明的化合物具有具有Rp或Sp构型的手性磷原子。本发明涵盖呈基本上纯净形式或呈其混合物形式的通式I、Ia、Ib、Ia.1、Ia.2、Ia.3及Ib.1的化合物的所有立体异构体。优选通式I、Ia、Ib、Ia.1、Ia.2、Ia.3及Ib.1的化合物为呈基本上纯净形式的Rp,Rp、Rp,Sp、Sp,Rp或Sp,Sp立体异构体,特别基本上纯净的Rp,Rp立体异构体,也即两个磷原子皆具有Rp构型。根据本发明的化合物及其中间体可使用本领域技术人员已知的且描述于有机合成文献中的合成方法获得。优选地,以与下文更充分阐述的制备方法特别如实验部分中所描述类似地来获得化合物。在一些情况中,实施反应方案所采用的顺序可以变化。也可使用本领域技术人员已知的但未在此详细描述的这些反应的变体。研究以下方案时,用于制备根据本发明的化合物的一般方法对于本领域技术人员将变得显而易见。起始化合物商购可得或可通过描述于文献或本文中的方法制备,或可以类似或相似方式制备。在进行反应之前,化合物中的任何相应官能基可使用常规保护基保护。这些保护基可在反应顺序内的适合阶段中使用本领域技术人员熟知的方法来断裂。本文所公开的环二核苷酸可如以下详细描述或通过本领域技术人员已知的其他方法来制备。本领域技术人员将理解,这些方案绝非限制性且可在不背离本发明精神的前提下进行细节的变化。环二核苷酸化合物可通过描述于Chem.Rev.113,7354-74012013;Org.Lett.,12,3269-32712010;Tetrahedron49,1115-11321993;WO2014189805;WO2016096174;WO2015185565;WO2016145102;或WO2016120305及其中所引用的参考文献中的方法获得。本文所使用的术语“保护基”,除非另外定义,否则指连接于氧、氮或磷原子以防止该原子的进一步反应或用于其他目的的化学官能团。各种保护基为有机合成领域的技术人员所已知且描述于例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts的“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”,第三版,1999中。式I的化合物及其盐可通过下文所述的方法制备,构成本发明的其他方面。本领域技术人员将认识到式I中的硫代磷酸酯部分可各自以R构型RP或S构型SP存在。描述在下文中的方法论在合成不同阶段可产生至多四种关于磷原子的非对映异构体,其可通过本领域技术人员已知的色谱方法例如高压液相色谱使用适合溶剂系统及柱进行分离。在一些情况中,例如当一个硫化步骤以非对映选择性方式进行时,在下文中所描述的方法论可在合成不同阶段优先产生仅两种非对映异构体,其可通过本领域技术人员已知的色谱方法进行分离。未在以下制备方法中明确指定的取代基应理解为涵盖发明内容下的上文所提及的定义。下式的化合物其中R4及任选的R1为OH,可通过式II的化合物的脱保护来制备。其中R4.1及任选的R1.1为携带适合保护基诸如叔丁基二甲基甲硅烷基TBS的氧。例如,R1.1为H、F、O-烷基或OTBS或者与R2一起形成-CH2-O-桥,且R4.1为OTBS。例如,将式II的化合物溶解于适合溶剂例如吡啶中,用三乙胺三氢氟酸盐与三乙胺的混合物处理且在适合温度例如20-60℃下搅拌适合时间段,例如1-6小时。式II的化合物可通过式III的化合物的脱保护来制备,其中R3.1表示携带适合保护基诸如苯甲酰基的NH,且R3.2表示H“经保护腺嘌呤”或R3.1表示OH且R3.2表示携带适合保护基诸如异丁酰基的NH“经保护鸟嘌呤”或R3.1表示OH且R3.2表示H“次黄嘌呤”或R3.1及R3.2皆表示H“嘌呤”。例如,将式III的化合物溶解于适合混合物例如甲醇或乙醇中的甲胺或氨水中,且在适合温度例如20-60℃下搅拌适合时间段,例如1-24小时。式III的化合物可通过式IV的化合物的环化及后续硫化来制备,其中R2、R3.1、R3.2.、R1.1及R4.1如上文所提及的来定义:例如,将式IV的化合物溶解于适合溶剂例如吡啶中,且用适合偶联剂例如2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷杂环己烷2-氧化物DMOCP或新戊酰氯或金刚烷酰氯处理,且在适合温度例如20℃下搅拌适合时间段,例如0.1-2小时。通过适合硫化试剂例如3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮或元素硫的处理来猝灭环化反应,且在适合温度例如20℃下搅拌适合时间段,例如0.1-2小时。式IV的化合物可通过式V的化合物与式VI的化合物的偶联制备,其中R2、R3.1、R3.2、R1.1及R4.1如上文所提及的来定义:例如,将式VI的化合物溶解于适合溶剂例如乙腈中且用溶解于适合溶剂例如乙腈中的式V化合物的溶液处理,任选地在适合偶联剂存在下,所述偶联剂例如四唑、Activator活化剂溶液,含有乙腈中的5-3,5-双三氟甲基苯基-1H-四唑、二氯乙酸吡啶鎓或三氟乙酸吡啶鎓或偶联试剂的混合物,且在适合温度例如20℃下搅拌适合时间段,例如0.1-2小时。通过适合硫化试剂例如,3-N,N-二甲基氨基亚甲基氨基-3H-1,2,4-二噻唑-3-硫酮DDTT或二硫化苯乙酰PADS或3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮1,1-二氧化物布凯吉氏Beaucage's试剂的处理猝灭偶联反应,且在适合温度例如20℃下搅拌适合时间段,例如0.1-2小时。在蒸发溶剂之后,将残余物溶解于适合溶剂例如二氯甲烷与水的混合物中,且用适合试剂例如二氯乙酸处理,且在适合温度例如20℃下搅拌适合时间段,例如0.1-2小时。通过添加适合溶剂例如吡啶且通过蒸发浓缩获得含有产物IV的溶液。式V的化合物可通过式VII的化合物的反应制备,其中R2、R3.1、R3.2.、R1.1及R4.1如上文所提及的来定义:例如,将式VII的化合物溶解于适合溶剂例如含有水的乙腈中且用三氟乙酸吡啶鎓处理,且在适合温度例如20℃下搅拌适合时间段,例如1-30分钟。随后添加叔丁胺且将混合物在适合温度例如20℃下搅拌适合时间段,例如0.1-1小时。通过蒸发溶剂分离产物,随后溶解于适合溶剂例如含有水的二氯甲烷中,且用二氯乙酸处理,且在适合温度例如20℃下搅拌适合时间段,例如0.1-1小时。产物V于乙腈中的浓缩溶液可例如通过添加吡啶随后将混合物与乙腈共沸来获得。式VI的化合物可通过式VIII的化合物的反应制备,其中R4.1如上文所提及的来定义:例如,在与适合溶剂例如乙腈共沸之后,将式VIII的化合物溶解于适合溶剂例如二氯甲烷中,且与亚磷酸化试剂例如2-氰乙基N,N,N',N'-四异丙基亚磷酰二胺在活化剂例如1H-四唑的存在下反应,且在适合温度例如20℃下搅拌适合时间段,例如1-48小时。式VIII的化合物可通过式IX的化合物的反应制备:例如,将式IX的化合物溶解于适合溶剂例如吡啶中,且与适合硅烷化试剂例如叔丁基二甲基氯硅烷在适合碱例如咪唑的存在下反应,且在适合温度例如20℃下搅拌适合时间段,例如1-48小时。在含水处理之后分离出区域异构2'及3'-硅烷化产物,且可例如通过硅胶色谱用适合溶剂系统来分离。式IX的化合物可通过式X的化合物的反应制备:例如,将式X的化合物溶解于适合溶剂例如吡啶中,且与4,4'-二甲氧基三苯氯甲烷反应,且在适合温度例如20℃下搅拌适合时间段,例如1-48小时。通式I的化合物或其合成中间体可如下文所提及拆分成其非对映异构体。通式I的化合物的非对映异构体混合物可通过利用其不同物理化学特性使用本身已知方法例如色谱和或分步结晶来拆分成其非对映异构体。如上所述,式I的化合物可转化为盐,特别为了药物用途而转化为药学上可接受的盐。根据本发明的化合物也有利地使用描述于以下实施例中的方法获得,所述方法也可出于此目的与本领域技术人员自文献中已知的方法组合。术语及定义本文中未特定定义的术语应被赋予本领域技术人员依据本发明及上下文将对其赋予的含义。然而,除非相反地规定,否则如本说明书中所使用,以下术语具有指定的含义且将遵守以下约定。术语“根据本发明的化合物”、“式I的化合物”、“本发明的化合物”等表示根据本发明的式I的化合物,包括其互变异构体、立体异构体及其混合物及其盐,特别是其药学上可接受的盐,及这些化合物的溶剂化物及水合物,包括所述互变异构体、立体异构体及其盐的溶剂化物及水合物。术语“治疗treatment”及“治疗treating”涵盖预防性也即防治性或治疗性也即治愈性和或缓解性治疗。因此术语“治疗treatment”及“治疗treating”包含已发展出所述病症特别以显性形式的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可为对症治疗,以便减轻特定适应症的症状,或可为病因治疗,以便逆转或部分逆转适应症的病症或阻止或减缓疾病的进展。因此,本发明的组合物及方法可例如用作经一段时间内的治疗性治疗以及用作长期治疗。另外术语“治疗treatment”及“治疗treating”包含防治性治疗,也即处于发展出上文所述病症的风险下的患者的治疗,由此降低所述风险。当本发明指需要治疗的患者时,其主要地涉及在哺乳动物特别是人中的治疗。术语“治疗有效量”意指i治疗或预防具体疾病或病症,ii减轻、改善或消除特定疾病或病症中的一种或多种症状,或iii预防或延迟本文所述特定疾病或病症中的一种或多种症状发作的本发明化合物的量。除非另外规定,否则本文所使用的术语“调节modulated”或“调节modulating”或“调节modulates”是指用本发明的一种或多种化合物在此情况下代表STING激动剂来活化STING路径。除非另外规定,否则本文所使用的术语“介导mediated”或“介导mediating”或“介导mediate”指i治疗包括预防特定疾病或病症,ii减轻、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状,或iii预防或延迟本文所述特定疾病或病症的一种或多种症状的发作。倘若以化学名称及化学式形式描绘本发明的化合物,在有任何分歧的情况下,将以化学式为准。可在子式中使用星号来指示连接于如所定义的核心分子的键。除非特定说明,否则在整篇本说明书及所附权利要求中,给定化学式或名称应涵盖互变异构体及所有立体、光学及几何异构体例如对映异构体、非对映异构体、EZ异构体等及其外消旋体,以及不同比例的单独对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或存在此类异构体及对映异构体的任何上述形式的混合物、以及其盐包括其药学上可接受的盐及其溶剂化物诸如水合物,包括游离化合物的溶剂化物或化合物的盐的溶剂化物。如本文关于通式I的化合物所使用的术语“基本上纯净”指一种Rp,Rp、Rp,Sp、Sp,Rp或Sp,Sp非对映异构体,其相对于关于磷原子的其他可能非对映异构体为至少75%纯度。在优选实施方案中,基本上纯净通式I的化合物为至少85%纯度、至少90%纯度、至少95%纯度、至少97%纯度及至少99%纯度。短语「药学上可接受的」在本文中用于指那些化合物、材料、组合物和或剂型,其在合理医学判断的范畴内,适用于与人及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症,且与合理益处风险比率相匹配。如本文所使用的“药学上可接受的盐”指所公开的化合物的衍生物,其中母体化合物通过与碱制备其盐而改性。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有酸性部分的母体化合物合成。一般而言,此类盐可通过使这些化合物的游离酸形式与足量于水或有机稀释剂如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物中的适合碱反应来制备。替代地,盐可通过离子交换,例如通过将本发明化合物游离酸或盐形式的水溶液用阳离子交换剂处理来制备。药理学活性根据本发明的化合物展现有利的对人STING的结合亲和力。结合亲和力可例如通过基于闪烁亲近测定法SPA的竞争结合分析测定,如在Nat.Chem.Biol.10,1043-10482014中所描述。替代地,结合亲和力可例如通过等温滴定量热法isothermaltitrationcalorimetry;ITC测定,如在MolecularCell51,226-2352013中所描述。替代地,结合亲和力可例如通过表面等离子体共振surfaceplasmonresonance;SPR测定,如在WO2016145102中所描述。替代地,结合亲和力可通过差示扫描荧光测定法differentialscanningfluorimetry;DSF测定,例如如在WO2016145102中所描述。根据本发明的化合物展现有利细胞活性。体外细胞因子诱导可在报道细胞系中例如在THP1细胞中以与如WO2016096174中所描述的相似方式测量。根据本发明的化合物在携带不同人STING等位基因的细胞中展现有利细胞活性。人STING在至少五种已知变体WT、HAQ、REF232H、AQ、Q293Q中存在。为测试不同CDN在人STING变体上的活性,可将用针对不同STING变体编码的载体稳定转导THP1-STINGKO细胞。另外,体外细胞因子诱导可在人原生PBMC或人树突细胞中测量。根据本发明的化合物在例如使用THP1细胞、Calu-3细胞或人肝细胞的体外细胞分析中展现有利稳定性。另外,根据本发明的化合物在溶液及固体状态中展现有利化学稳定性。另外,根据本发明的化合物展现有利药物动力学PK特性。可在临床前动物物种例如小鼠、大鼠、仓鼠、狗、豚鼠、小型猪、食蟹猴、恒河猴中测定PK特性。化合物的PK特性可例如通过以下参数描述:平均滞留时间MRT、消除半衰期t12,也即药物浓度达到其初始值的一半所需的时间、分布体积VD,也即药物分布的表观体积、曲线下面积AUC,也即单次剂量后的浓度-时间曲线的积分、清除率CL,也即每单位时间清除药物的血浆体积,如E.Kerns及L.Di所描述Drug-likeproperties:concepts,structuredesignandmethods:fromADMEtotoxicityoptimization,Elsevier,第1版,2008。某些根据本发明的化合物在肿瘤内或静脉内应用后在例如小鼠MC38、4T1、结肠26、EMT6肿瘤模型中展现有利体内药理学活性。有利结合亲和力组合有利细胞活性和或有利细胞稳定性和或经改善的PK特性能够以较低剂量实现药理学功效。较低剂量具有如下优点:对于患者而言较低“载药量”或“药物负荷”母体药物及其代谢物,从而引起较少潜在副作用以及对于药物产品而言较低生产成本。本发明的化合物与人STING的结合可使用以下分析证明:差示扫描荧光测定法DSF材料:PCR盘384孔薄壁目录号HSP3805R,BIO-RAD用于PCR盘的'B'黏合密封垫目录号MSB-1001,BIO-RAD于DMSO中的SYPRO橙色溶液SIGMA目录号S5692-500UL,浓度“5000×”仪器:读取器:CFX384实时系统Bio-Rad移液机器人:HamiltonStarlet分析缓冲液:20mMTris,150mMNaClpH7.5靶蛋白:人STINGhSTING,残基155-341,具有N-末端His8-标签及TEV-切割位点的野生型序列,MW:23601,5Da蛋白储备溶液:c=309μM的在分析缓冲液中的储备溶液测试化合物的最终分析浓度:100uM,3uM靶蛋白,“5×”SYPR橙色分析程序:1在分析缓冲液中制备化合物储备溶液及其稀释液2将5ul荧光染料储备溶液5000×SYPRO橙色与50ul靶蛋白309uM及945ul缓冲液混合。3将2ul此蛋白染料混合物25×SYPRO橙色及15uM蛋白质添加至8ul化合物溶液中。最终体积为10uL。4某些孔位置用作阴性对照。5制备盘用于重复测量且以1000g离心2min。6在测量中,使用0,5摄氏度的160次循环温度斜坡15秒循环,15摄氏度至95摄氏度。数据分析:在Bio-RadCFXManager中处理解离曲线。峰型设置为“负型”。在实施例1.1、实施例2.1及实施例4.1的情况中,至少两个Tm测量值为平均的。测定的Tm变化显示于表1中。表1:hSTINGTm变换本发明化合物的细胞活性可使用以下体外THP1分析证明:体外细胞因子诱导根据本发明的化合物的细胞因子诱导活性已经通过使用THP1报道细胞系证明。在细胞系中表达的STING蛋白质的活化导致干扰素产生得到提高。通过干扰素调节因子IRF-诱导性SEAP分泌性胚胎碱性磷酸酶报道构建体的稳定整合可以监测功能性干扰素信号传导路径。使用Invivogen`sQUANTI-BlueTM比色酶分析及适合光密度OD读取器,可以检测且定量SEAP的活性。此技术可用于表征STING蛋白质的药理学修饰。在稳定表达人STING蛋白质及IRF-诱导性SEAP报道构建体的THP1-BlueISG细胞中进行SEAP活性的测量。在37度95%湿度且5%CO2的培育箱中在RPMI1640培养基中使用10%胎牛血清、50μgml青霉素-链霉素、100μgml吉欧霉素Zeocin及100μgml新霉素Normocin培养扩增细胞。将准备好用于分析的细胞作为冷存物储存。在分析的准备中,在不含吉欧霉素新霉素的培养基中将细胞解冻,且分配至具有15000细胞15微升每孔的密度的分析盘中。通过在50%含水DMSO中的8或16点连续稀释及在培养基中的为确保在分析中最终DMSO浓度为0.5%的最终稀释步骤制备化合物。将5μL经稀释化合物加上5μL培养基添加至盘中,随后在37℃下培育24小时。在分析当天,将75微升每孔的Quanti-Blue试剂添加至盘的全部孔中,且将盘在37℃下培育另外30分钟。在EnVision读取器PerkinElmer上测量在620nm处的OD。EC50值及Hill斜率来自用Megalab软件BoehringerIngelheim使用在620nM处的OD的8或16点四参数非线性曲线拟合。实施例1.1、实施例2.1、实施例3.1及实施例4.1的EC50值为至少两个测量值的平均值。参见表2。表2:EC50值在以上THP1分析中,实施例1.1比相应非对映异构体的实施例1.2更有效。与人STING复合的实施例1.1的X射线表明两个磷原子皆具有Rp构型。以类似方式,由此设想更有效的相应非对映异构体实施例2.1、实施例3.1、实施例4.1也具有两个磷原子皆为Rp构型的特征。已经在人STING基因中识别出若干单核苷酸多形性,其可能影响对环二核苷酸的反应。为测定本发明化合物的活性,已经生成表达不同人STING变体的THP1-BLUEISG报道细胞系。为此,首先使用CRISPRCAS9系统将内源性人STING删除:用靶向STING基因的一体化CRISPR质粒购自Sigma,编码gRNA且GFP作为成功转导的报道基因电穿孔THP1-BlueISG细胞。随后,在转染24h后分选GFP阳性细胞并且扩增。随后将细胞分散于半固体甲基纤维素培养基中以使单细胞克隆分离。随后使用Quanti-blue报道分析针对cGAMP反应筛选克隆。接着通过蛋白质印迹法及STING基因座的测序针对STING损失分析无反应克隆。对于人STING变体的过度表达,用编码hSTING的等位基因变体WT、HAQ、R232H、AQ及R293Q的个别逆转录病毒质粒MSCV-ires-GFP-Blasti转导经确认的THP1-BlueISGhSTINGKO克隆。针对不同程度的GFP荧光分选转导细胞,且通过蛋白质印迹法分析STING等位基因表达。选择以与内源性STING水平形式亲本未经修饰THP1-BlueISG细胞系相当的水平表达异位STING蛋白质WT、HAQ、R232H、AQ及R293Q的群体且用于CDN表征。本发明的实施例在以上全部五种变体中展现细胞活性。如下测量本发明的化合物的细胞稳定性:将化合物溶解于细胞培养基补充有10%FCS、1%非必需氨基酸及1%丙酮酸盐的MEM中以得到最终浓度10μM,且与人肺上皮细胞系Calu-3一起培育在24孔盘中,60000细胞孔至多24h。在1h、6h、24h时采集细胞培养物上清液的样品且在LC-MSMS中定量。使用以下方法测定本发明化合物的小鼠PK:小鼠PK动物实验将化合物溶解于生理NaCl溶液中且以10μmolKg的剂量静脉内给药雄性C57BL6NRj小鼠。在0.25h、0.5h、0.75h、1h及2h时通过采用ETDA作抗凝血剂采集20μL血液样品。血浆通过离心产生且于-20℃下储存。通过LC-MSMS测定化合物浓度。测定的浓度-时间关系重复实验的平均值显示于表3中。表3:实施例T=0.25hT=0.5hT=0.75hT=1hT=2h1.13080nM1200nM550nM249nM120nM2.11970nM699nM401nM241nM78nM3.12710nM1280nM595nM260nM111nM相应地,本发明涉及作为药剂的通式I的化合物。另外,本发明涉及通式I的化合物或根据本发明的药物组合物的用途,其用于治疗和或预防患者的可受STING的调节影响的疾病或病症或患者的与STING相关或由STING调节的疾病或病症。优选地,患者为人。在另一方面中,本发明涉及一种用于治疗需要此类治疗的哺乳动物的与STING相关或由STING调节的疾病或病症的方法,其包括向哺乳动物,优选人,给药治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物的步骤。与STING相关或由STING调节或可受STING的调节影响的疾病和病症包括炎症、变应性或自身免疫疾病例如变应性鼻炎或哮喘、传染病或癌症。另外,本发明的化合物因为其活性而适用作疫苗佐剂。自身免疫疾病包括但不限于:全身性红斑性狼疮、银屑病、胰岛素依赖型糖尿病insulin-dependentdiabetesmellitus;IDDM、皮肌炎及斯耶格伦氏综合征Sjogren'ssyndrome;SS。炎症代表对外伤的血管、细胞及神经反应的组。炎症可表征为炎性细胞诸如单核细胞、嗜中性粒细胞及粒细胞向组织内的移动。此通常与降低的内皮障壁功能及向组织内的水肿相关。炎症可分为急性或慢性。急性炎症为身体对有害刺激的初始反应且通过增加血浆及白血球自血液至受伤组织的移动实现。一连串生化事件传播且促成炎症反应,涉及局部血管系统、免疫系统及受伤组织内的各种细胞。长期炎症,称为慢性炎症,引起存在于炎症部位的细胞类型的进展性变换且特征在于自炎症过程起同时进行的组织破坏及愈合。当炎症作为对感染的免疫反应的一部分或作为对外伤的急性反应出现时可能有利且通常为自我限制的。然而,在各种条件下炎症可能有害。这包括产生对传染媒介物起反应的过度炎症,其可导致显著器官损坏及死亡例如,在败血症的情况中。而且,慢性炎症通常有害且为多种慢性疾病的根源,对组织造成严重且不可逆损坏。在此类情况中,免疫反应通常针对自身组织自身免疫性,尽管对外来实体的慢性反应也可对自身组织导致旁路损坏bystanderdamage。因此抗炎治疗的目的为减弱此炎症、抑制自身免疫性若存在及允许生理过程或愈合及组织修复进展。本发明的化合物可用于治疗身体的任何组织及器官的炎症,包括肌肉骨胳炎症、血管炎症、神经炎症、消化系统炎症、眼部炎症、生殖系统炎症及其它炎症,如下示例。肌肉骨胳炎症指肌肉骨胳系统的任何炎症性病症,特别那些影响骨骼关节的病症,包括手、腕、肘、肩、颌、脊椎、颈、髋、膝、踝及足的关节,以及影响连接肌肉与骨的组织诸如肌腱的病症。可用本发明化合物治疗的肌肉骨胳炎症的实例包括:关节炎包括例如骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、关节强硬性脊椎炎、急性及慢性感染性关节炎、与痛风及假通风相关的关节炎及幼年特发性关节炎、肌腱炎、关节膜炎、腱鞘炎、滑囊炎、纤维组织炎肌肉纤维疼痛、上髁炎、肌炎及骨炎包括例如佩吉特氏Paget's病、耻骨炎及囊性纤维性骨炎。眼部炎症指任何的眼睛结构包括眼睑的炎症。可用本发明化合物治疗的眼部炎症的实例包括:睑炎、眼睑皮肤松垂症、结膜炎、泪腺炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎干眼症、巩膜炎、倒睫及眼色素层炎。可用本发明化合物治疗的神经系统的炎症的实例包括:脑炎、格-巴二氏综合征Guillain-Barresyndrome、脑膜炎、神经性肌强直、发作性睡病、多发性硬化、脊髓炎及精神分裂症。可用本发明化合物治疗的维管结构或淋巴系统的炎症的实例包括:关节硬化、关节炎、静脉炎、脉管炎及淋巴管炎。可用本发明化合物治疗的消化系统的炎症病症的实例包括:胆管炎、胆囊炎、肠炎、小肠结肠炎、胃炎、胃肠炎、炎性肠病诸如克罗恩氏Crohn's病及溃疡性结肠炎、回肠炎及直肠炎。可用本发明化合物治疗的生殖系统的炎症病症的实例包括:子宫颈炎、绒膜羊膜炎、子宫内膜炎、附睾炎、脐炎、卵巢炎、精巢炎、输卵管炎、输卵管卵巢囊肿、尿道炎、阴道炎、外阴炎及外阴疼痛。药剂可用于治疗具有炎症性部分的自身免疫病症。此类病症包括:急性多发性普秃acutedisseminatedalopeciauniversalise、白塞氏Behcet's病、恰加斯氏Chagas'病、慢性疲劳综合症、家族性自主神经机能异常、脑脊髓炎、关节强硬性脊椎炎、再生障碍性贫血、化脓性汗腺炎、自身免疫肝炎、自身免疫性卵巢炎、乳糜泻、克罗恩氏病、1型糖尿病、巨细胞性动脉炎、肺出血肾炎综合征、突眼性甲状腺肿、格-巴二氏综合征、桥本氏Hashimoto's病、亨-舍二氏Henoch-Schonlein紫癜、川崎氏Kawasaki's病、红斑狼疮、微观结肠炎、微观多动脉炎、混合性结缔组织病、多发性硬化、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合症、视神经炎、奥德氏ord's甲状腺炎、天疱疮、结节性多动脉炎、多肌痛、类风湿性关节炎、赖特尔氏Reiter's综合征、斯耶格伦氏综合征、颞动脉炎、韦格纳氏Wegener's肉芽肿病、温型自身免疫溶血性贫血、间质性膀胱炎、莱姆病、硬斑病、银屑病、肉样瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎及白斑病。药剂可用于治疗具有炎症性部分的T细胞介导的过敏性疾病。此类病症包括:接触性过敏、接触性皮炎包括因毒常春藤引起的接触性皮炎、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸道过敏花粉症、变应性鼻炎及麸质敏感性肠病赛利亚Celliac病。其他可用药剂治疗的炎症病症包括:例如阑尾炎、皮炎、皮肌炎、心内膜炎、纤维组织炎、齿龈炎、舌炎、肝炎、化脓性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、肾炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心外膜炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、肺炎、前列腺炎、肾盂肾炎及口炎、移植排斥涉及诸如肾脏、肝、心脏、肺、胰腺例如胰岛细胞、骨髓、角膜、小肠的器官、皮肤同种异体移植物、皮肤同种移植物及心脏瓣膜异种移植物、血清病sewrumsickness及移植物抗宿主疾病、急性胰脏炎、慢性胰脏炎、急性呼吸窘迫综合征。塞扎里Sexary's综合征、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、与癌症相关的高钙血症、天疱疮、大疱性疱疹样皮炎、严重多形性红斑、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、季节性或常年性变应性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、特应性皮炎、药物过敏性反应、变应性结膜炎、角膜炎、眼部带状疱疹、虹膜炎及虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性结节病、暴发性或播散性肺结核化学疗法、成年人特发性血小板减少性紫癜、成年人继发性血小板减少症、获得性自身免疫溶血性贫血、成年人白血病及淋巴瘤、儿童急性白血病、局限性肠炎、自身免疫性血管炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、实体器官移植排斥、败血症。优选治疗包括移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化的治疗。1型糖尿病、哮喘、炎性肠病、全身性红斑狼疮、银屑病、慢性肺病及伴随传染性病症的炎症例如败血症。在一个方面中,待使用本发明化合物治疗的疾病或病症为癌症。式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可具有潜在有利抗肿瘤作用的癌症疾病及病症的实例包括但不限于:肺、骨、胰腺、皮肤、头、颈、子宫、卵巢、胃、结肠、乳腺、食道、小肠、肠、内分泌系统、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、尿道、前列腺、阴茎、精巢、输尿管、膀胱、肾脏或肝的癌症;直肠癌;肛门区癌;输卵管、子宫内膜、子宫颈、阴道、外阴、肾盂、肾细胞癌;软组织肉瘤;黏液瘤;横纹肌瘤;纤维瘤;脂瘤;畸胎瘤;胆管癌;肝母细胞瘤;血管肉瘤;血管瘤;肝癌;纤维肉瘤;软骨肉瘤;骨髓瘤;慢性或急性白血病;淋巴细胞性淋巴瘤;原发性中枢神经的淋巴瘤;中枢神经系统CNS赘瘤;脊椎轴肿瘤;鳞状细胞癌;滑膜肉瘤;恶性胸膜眼眶孤立性纤维源性瘤inesothelioma;脑干神经胶质瘤;垂体腺瘤;支气管腺瘤;软骨瘤型错构瘤;眼眶孤立性纤维源性瘤inesothelioma;霍奇金氏Hodgkin's病或前述癌症中一种或多种的组合。可用根据本发明的化合物治疗的优选癌症为皮肤、肺、肝、结肠、脑、乳腺、卵巢、前列腺癌、胰腺、肾脏、胃、头、颈及尿路上皮癌以及淋巴瘤及白血病。新化合物可用于上文所提及疾病的预防、短期或长期治疗,任选地也与手术、放疗或其他“最先进”化合物诸如细胞抑制或细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或抗体组合。在其作为佐剂的作用中,在某些实施方案中本发明化合物及组合物可在采用疫苗的治疗或预防策略中用作佐剂。因此,本发明的基本上纯净CDN或其前药或药学上可接受的盐可与一种或多种经选择用于刺激对一种或多种预定抗原的免疫反应的疫苗一起使用。本发明的基本上纯净CDN或其前药或药学上可接受的盐可与此类疫苗一起提供或除了此类疫苗外额外提供。疫苗可包含灭活或减毒细菌或病毒,其包含所关注抗原、经纯化抗原、为表达和或分泌抗原而以重组方式工程改造的活病毒或细菌传递载体、包含负载有抗原或经包含编码抗原的核酸的组合物转染的细胞的抗原呈递细胞APC载体、脂质抗原传递媒介或编码抗原的裸核酸载体。此清单不意欲为限制性。举例而言,此类疫苗也可包含表达并分泌GM-CSF、CCL20、CCL3、IL-12p70、FLT-3配体、细胞因子中的一个或多个的灭活肿瘤细胞。在一相关方面中,本发明涉及在个体中诱导、刺激或辅助免疫反应的方法。这些方法包含向个体给药本发明的基本上纯净CDN或其前药或药学上可接受的盐。通式I的化合物每天适用的剂量范围通常为0.0001至10mg,例如0.001至1mg。各剂量单位可方便地含有0.0001至10mg,例如0.001至1mg。实际治疗有效量或治疗剂量当然将取决于本领域技术人员已知的因素,诸如患者的年龄及重量、给药途径及疾病的严重程度。在任何情况下,化合物或组合物将允许基于患者的独特病症能达成治疗有效量的剂量及方式给药。根据本发明,化合物、组合物,包括与一种或多种其他治疗剂的任何组合,可通过黏膜例如口、舌下、阴道、鼻、子宫颈等、肿瘤内、瘤周、经皮、吸入、或非经肠例如皮下、静脉内、肌内、动脉内、皮内、鞘内及硬膜外给药路径给药。在大多数情况下,静脉内、肿瘤内、瘤周或皮下给药途径中的一种为适合的。药物组合物出于本发明的目的,药物组合物可通过多种方式给药,包括以含有药学上可接受的载剂、佐剂及媒介的制剂形式经肠、非经肠、通过吸入喷雾、局部或经直肠进行。本发明化合物的肿瘤内直接进入肿瘤块或肿瘤周围肿瘤块周围给药可直接活化局部浸润性DC,直接促进肿瘤细胞的细胞凋亡或使肿瘤细胞对细胞毒剂敏感。本发明的药物组合物可呈无菌可注射制剂形式,诸如无菌可注射含水或油性悬浮液。此悬浮液可根据已知技术使用那些上文已提及的那些适合的分散剂或润湿剂及悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可为在无毒非经肠可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液,诸如于1,3-丁二醇中的溶液;或制备成冻干粉末。在可接受媒介及溶剂中,可采用的为水、林格Ringer's溶液及等渗氯化钠溶液。此外,无菌不挥发性油可常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的,可采用任何温和不挥发性油,包括合成单甘油酯或二甘油酯。另外,脂肪酸,诸如油酸,可同样用于可注射剂的制备。适用于在口腔中局部给药的制剂包括在调味基质通常为蔗糖及阿拉伯胶或西黄蓍胶中包含活性成分的锭剂;在惰性基质诸如明胶及甘油或蔗糖及阿拉伯胶中包含活性成分的锭剂;及在适合液体载剂中包含活性成分的漱口剂。适用于经阴道给药的制剂可呈现为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊状物、发泡体或喷雾剂制剂形式,除了含有活性成分以外,其也含有诸如本领域中已知为适当的载剂。适用于非经肠给药的制剂包括含水及非含水等渗无菌注射溶液,其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂及溶质,其赋予制剂与预期受体的血液的等渗;及含水及非含水无菌悬浮液,其可包括悬浮剂及增稠剂。制剂可在单位剂量或多剂量密封容器例如安瓿及小瓶中提供,且可储存在冷冻干燥冻干条件下,其在临用前仅需要添加无菌液体载剂例如用于注射剂的水。可自上述种类的无菌粉剂、颗粒及片剂制备注射溶液及悬浮液。组合疗法本发明的化合物可以足以诱导、调节或刺激适合免疫反应的量独立使用或可与药学上可接受的赋形剂组合使用。免疫反应可包含但不限于:特异性免疫反应、非特异性免疫反应、特异性及非特异性反应、先天性反应、初级免疫反应、适应性免疫、再次免疫反应、记忆免疫反应、免疫细胞活化、免疫细胞增殖、免疫细胞分化及细胞因子表达。在某些实施方案中,本文所描述的化合物及其组合物与一种或多种其他组合物结合给药,该一种或多种其他组合物包括旨在刺激对一种或多种预定抗原的免疫反应的疫苗;佐剂;CTLA-4及PD-1路径拮抗剂、脂质、脂质体、化学治疗剂、免疫调节细胞系等。本文所描述的化合物及其组合物可在其他治疗或预防组合物或仪器治疗之前、之后和或同时给药。这些包括但不限于:B7共刺激分子、白细胞介素-2、干扰素-g、GM-CSF、CTLA-4拮抗剂、OX-40OX-40配体、CD40CD40配体、沙莫司亭sargramostim、左旋咪唑levamisol、牛痘病毒、卡介苗BacilleCalmette-Guerin;BCG、脂质体、矾、弗氏Freund's完全或不完全佐剂、解毒内毒素、矿物油、表面活性物质诸如脂质卵磷脂lipolecithin、复合多元醇、聚阴离子、肽及油或烃乳液。优选为诱导T细胞免疫反应的载剂,其相对于抗体反应优先刺激溶细胞T细胞反应,但也可使用刺激两种类型的反应的载剂。在试剂为多肽的情况下,可给药多肽本身或编码多肽的多核苷酸。载剂可以为细胞,诸如抗原呈递细胞APC或树突细胞。抗原呈递细胞包括此类如巨噬细胞、树突细胞及B细胞的细胞类型。其他专业抗原呈递细胞包括单核细胞、边缘区库普弗Kupffer细胞、小胶质细胞、朗格汉斯Langerhans'细胞、交错树突状细胞、滤泡树突状细胞及T细胞。也可使用兼性抗原呈递细胞。兼性抗原呈递细胞的实例包括星形胶质细胞、滤泡细胞、内皮及成纤维细胞。载剂可为细菌细胞,其经转型以表达多肽或传递后续在经疫苗接种的个体的细胞中表达的多核苷酸。可添加佐剂诸如氢氧化铝或磷酸铝以提高疫苗触发、增强或延长免疫反应的能力。其他材料,诸如细胞因子、趋化因子及细菌核酸序列,例如CpG、铎样受体toll-likereceptor;TLR9激动剂以及TLR2、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8、TLR9的其他激动剂,包括脂蛋白、LPS、单磷酰基脂质A、脂磷壁酸质、咪喹莫特imiquimod、瑞喹莫德resiquimod以及视黄酸诱导性基因Iretinoicacid-induciblegeneI;RIG-I激动剂,诸如聚I:C也为潜在佐剂,其单独或与所描述的组合物组合使用。佐剂的其他代表性实例包括合成佐剂QS-21,其包含自皂皮树的树皮纯化的均质皂苷及短小棒状杆菌CorynebacteriumparvumMcCune等人,Cancer,1979;43:1619。用于与其他治疗剂共同给药的方法为本领域所熟知Hardman等人编2001GoodmanandGilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第10版,McGraw-Hill,NewYork,NY;Poole及Peterson编2001PharmacotherapeuticsforAdvancedPractice:APracticalApproach,Lippincott,Williams&Wilkins,Phila.,PA;Chabner及Longo编2001CancerChemotherapyandBiotherapy,Lippincott,Williams&Wilkins,Phila.,PA。一般而言,共同给药或一起给药表示用两种或更多种药剂治疗受试者,其中药剂可同时或在不同时间给药。举例而言,此类药剂可以单独给药形式传递至单一受试者,单独给药可在基本上相同时间或不同时间进行,且其可通过相同给药途径或不同给药途径进行。此类药剂可在相同给药例如相同制剂中传递至单一受试者,从而其通过相同给药途径同时给药。由于本发明化合物的佐剂特性,其也可与其他治疗模式包括其他疫苗、佐剂、抗原、抗体及免疫调节剂组合使用。实例提供如下。佐剂除了本文所描述的本发明的化合物及其组合物之外,本发明的组合物或方法可另外包含一种或多种其他物质,其由于其性质可用于刺激或以其他方式利用免疫系统来对存在于靶向肿瘤细胞上的癌症抗原起反应。此类佐剂包括但不限于:脂质、脂质体、诱导先天性免疫的灭活细菌例如灭活或减毒单核细胞增多性李氏菌Listeriamonocytogenes、经由铎样受体TLR、NOD-样受体NLR介导先天性免疫活化的组合物、视黄酸诱导性基因类RIG-I-样受体RLR、C-凝集素受体C-typelectinreceptors;CLR和或病原体相关分子模式pathogen-associatedmolecularpatterns;“PAMPS”。PAMP的实例包括脂蛋白、脂多肽、肽聚糖、酵母聚糖、脂多糖、奈瑟氏球菌外膜蛋白neisserialporins、鞭毛蛋白、普洛非林profillin、半乳糖神经酰胺、胞壁酰二肽。肽聚糖、脂蛋白及脂磷壁酸质为革兰氏阳性的细胞壁组分。脂多糖由大部分细菌表达,MPL为其中一个实例。鞭毛蛋白指由致病菌及共生细菌分泌的细菌鞭毛的结构组分。半乳糖苷基神经酰胺为天然杀伤TnaturalkillerT;NKT细胞的活化剂。胞壁酰二肽为所有细菌共有的生物活性肽聚糖基序。免疫检查点抑制剂本发明的化合物可与免疫检查点抑制剂,诸如选自由以下组成的组的免疫检查点抑制剂:CTLA-4路径拮抗剂、PD-1路径拮抗剂、Tim-3路径拮抗剂、Vista路径拮抗剂、BTLA路径拮抗剂、LAG-3路径拮抗剂或TIGIT路径拮抗剂组合使用。在一些实施方案中,免疫检查点抑制剂选自由以下组成的组:抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗Tim-3抗体、抗Vista抗体、抗BTLA抗体、抗LAG-3抗体或抗TIGIT抗体。本发明的化合物可与CTLA-4路径拮抗剂组合使用。在一些实施方案中,组合用于治疗实体瘤或恶性血液病。认为CTLA-4系适应性免疫反应的重要负调节物。经活化的T细胞上调CTLA-4,其以比CD28高的亲和力结合抗原呈递细胞上的CD80及CD86,因此抑制T细胞刺激、IL-2基因表达及T细胞增殖。已在结肠癌瘤、转移性前列腺癌及转移性黑素瘤的鼠类模型中观测到CTLA4阻断的抗肿瘤作用。在一些实施方案中,CTLA-4路径拮抗剂选自由曲美木单抗tremelimumab及伊匹单抗ipilimumab组成的组的抗CTLA-4抗体分子。伊匹单抗CTLA-4抗体,也称为MDX-010,CAS编号477202-00-9及曲美木单抗IgG2单克隆抗体,原名替西单抗ticilimumab,CP-675,206为结合于人CTLA4且防止其与CD80及CD86相互作用的人源化单克隆抗体。可由类似策略靶向的其他负免疫调节物包括程序性细胞死亡1PD-1、B及T淋巴细胞衰减因子、转化生长因子β、白细胞介素-10及血管内皮生长因子。在一些实施方案中,本发明的化合物可与抗CTLA-4抗体及抗PD-1抗体组合使用。在一个实施方案中,组合包括抗PD-1抗体分子,例如本文中所描述,及抗CTLA-4抗体,例如伊匹单抗。可使用的示例性剂量包括约1至10mgkg例如3mgkg的剂量的抗PD-1抗体分子,及约3mgkg的剂量的抗CTLA-4抗体,例如伊匹单抗。本发明的化合物可与PD-1路径拮抗剂组合使用。在一些实施方案中,组合用于治疗实体瘤或恶性血液病。PD-1为在活化T细胞上表达的适应性免疫反应的另一负调节物。PD-1结合于B7-H1及B7-DC,且PD-1的接合抑制T细胞活化。抗肿瘤作用已经PD-1路径阻断证明。已在文献中报道抗PD-1抗体分子例如尼伏单抗Nivolumab潘利珠单抗pembrolizumab及匹利珠单抗pidilizumab及AMP-224为可用于本发明中的PD-1路径阻断剂的实例。在一些实施方案中,PD-1路径拮抗剂为选自由尼伏单抗、潘利珠单抗或匹利珠单抗组成的组的抗PD-1抗体分子。在一些实施方案中,PD-1路径拮抗剂为免疫黏附素例如包含与恒定区例如免疫球蛋白序列的Fc区融合的PD-Ll或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫黏附素。在一些实施方案中,PD-1抑制剂为AMP-224B7-DCIg;Amplimmune;例如于WO2010027827及WO2011066342中所公开,为阻断PD-1与B7-H1之间相互作用的PD-L2Fc融合可溶受体。在一些实施方案中,PD-1路径拮抗剂为PD-L1或PD-L2抑制剂。在一些实施方案中,PD-L1或PD-L2抑制剂为抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体。在一些实施方案中,抗PD-Ll抑制剂选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。在一些实施方案中,PD-L1抑制剂为抗PD-L1抗体MSB0010718C。MSB0010718C也称为A09-246-2;MerckSerono为结合于PD-L1的单克隆抗体。本发明的化合物可与TIM-3路径拮抗剂组合使用。在一些实施方案中,组合用于治疗实体瘤或恶性血液病。在一些实施方案中,TIM-3路径拮抗剂为抗TIM-3抗体。在一些实施方案中,抗TIM-3抗体分子公开于2015年8月6日公开的题为“AntibodyMoleculestoTIM-3andUsesThereof”的US20150218274中。本发明的化合物可与LAG-3路径拮抗剂组合使用。在一些实施方案中,组合用于治疗实体瘤或恶性血液病。在一些实施方案中,LAG-3路径拮抗剂为抗LAG-3抗体。在一些实施方案中,抗LAG-3抗体分子公开于2015年3月13日申请的题为“AntibodyMoleculestoLAG-3andUsesThereof”的US20150259420中。氨基酸分解代谢本发明的化合物可与氨基酸代谢抑制剂诸如IDO或精胺酸酶1或精胺酸酶2抑制剂组合使用来拮抗免疫抑制免疫细胞诸如骨髓来源的抑制细胞的免疫抑制作用。嘌呤信号传导路径本发明的化合物可与嘌呤信号传导路径的抑制剂组合使用,诸如CD39及CD73路径拮抗剂或A2AA2B受体抑制剂。趋化因子及趋化因子受体本发明的化合物可与趋化因子或趋化因子受体拮抗剂组合使用来抑制抑制免疫细胞向肿瘤微环境的募集。例如,但非排他地,本发明的化合物可用于CCR2或CCR5拮抗剂的组合中降低髓样抑制细胞及调控T细胞的浸润。T细胞受体激动剂本发明的化合物可与T细胞受体激动剂组合使用,诸如CD28激动剂、OX40激动剂、GITR激动剂、CD137激动剂、CD27激动剂或HVEM激动剂。本发明的化合物可与CD27激动剂组合使用。示例性CD27激动剂包括抗CD27激动性抗体,例如PCT公开WO2012004367中所描述。本发明的化合物可与GITR激动剂组合使用。在一些实施方案中,组合用于治疗实体瘤或恶性血液病。示例性GITR激动剂包括例如,GITR融合蛋白及抗GITR抗体例如二价抗GITR抗体。TLR激动剂本发明的化合物可与铎样受体激动剂组合使用。本文所使用的术语“铎样受体”或“TLR”指感测微生物产物和或启动适应性免疫反应的蛋白质的铎样受体家族成员或其片段。在一个实施方案中,TLR活化树突细胞DC。铎样受体TLR为模式识别受体家族,其最初识别为识别微生物病原体的先天性免疫系统的传感器。TLR包含含有富含亮氨酸重复的胞外域、跨膜域及胞内TIRTollIL-1R域的保守性跨膜分子的家族。TLR识别微生物中的不同结构,通常称为“PAMP”病原体相关分子模式。结合于TLR的配体调用细胞内信号传导路径的级联,诱导参与炎症及免疫的因子产生。本领域中已知且在本发明中使用的TLR激动剂包括但不限于以下:Pam3Cys,一种TLR-12激动剂;CFA,一种TLR-2激动剂;MALP2,一种TLR-2激动剂;Pam2Cys,一种TLR-2激动剂;FSL-1,一种TLR-2激动剂;Hib-OMPC,一种TLR-2激动剂;聚肌胞苷酸polyribosinic:polyribocytidicacid聚I:C,一种TLR-3激动剂;聚腺苷-聚尿苷酸聚AU,一种TLR-3激动剂;经聚-L-赖氨酸及羧甲基纤维素稳定的聚肌苷酸-聚胞苷酸,一种TLR-3激动剂;单磷酰基脂质AMPL,一种TLR-4激动剂;LPS,一种TLR-4激动剂;细菌鞭毛蛋白,一种TLR-5激动剂;唾液酸基-TnSTn,一种与许多人癌细胞上的MUC1黏蛋白相关的碳水化合物及一种TLR-4激动剂;咪喹莫特,一种TLR-7激动剂;雷西莫特,一种TLR-78激动剂;洛索立宾loxoribine,一种TLR-78激动剂;及未甲基化CpG二核苷酸CpG-ODN,一种TLR-9激动剂。由于其佐剂质量,TLR激动剂优选与其他疫苗、佐剂和或免疫调节剂组合使用,且可组合于多种组合中。因此在某些实施方案中,如本文所描述,结合于STING且诱导STING依赖型TBK1活化的单或二FCDN化合物及表达并分泌一种或多种刺激树突细胞诱导、募集和或成熟的细胞因子的灭活肿瘤细胞可与用于治疗目的的一种或多种TLR激动剂一起给药。抗体治疗本发明的化合物可与治疗性抗体组合使用。在一些实施方案中,治疗性抗体的作用机制为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性Antibody-DependentCell-MediatedCytotoxicity;ADCC。ADCC为细胞介导的免疫防御机制,由此免疫系统的效应细胞主动溶解细胞膜表面抗原已由特异性抗体结合的靶细胞。其为抗体作为体液免疫反应的一部分可以发挥作用来限制及制约感染的机制之一。经典ADCC由天然杀伤NK细胞介导;巨噬细胞、嗜中性粒细胞及嗜伊红粒细胞也可介导ADCC。ADCC为抗肿瘤的治疗性单克隆抗体、包括曲妥单抗trastuzumab及利妥昔单抗rituximab的重要作用机制。本发明的化合物可用于增强ADCC。以下为可与本发明的化合物一起使用的抗体的示例性列表:莫罗单抗Muromonab-CD3、英夫利昔单抗Infliximab、阿达木单抗adalimumab、奥马珠单抗Omalizumab、达克珠单抗Daclizumab、利妥昔单抗Rituximab、替伊莫单抗Ibritumomab、托西莫单抗Tositumomab、西妥昔单抗Cetuximab、曲妥单抗Trastuzumab、阿仑单抗Alemtuzumab、Lym-1伊匹单抗Lym-1Ipilimumab、维他欣Vitaxin、贝伐单抗Bevacizumab及阿昔单抗Abciximab。可与本发明的化合物组合使用的其他治疗性抗体包括促乳素受体prolactinreceptor;PRLR抑制剂、HER3抑制剂、EGFR2和或EGFR4抑制剂、M-CSF抑制剂、抗APRIL抗体或抗SIRPα或抗CD47抗体。化学治疗剂在本文所描述的方法的其他实施方案中,本发明的化合物与化学治疗剂例如小分子药物化合物组合使用。因此,方法进一步涉及向受试者给药有效量的一种或多种化学治疗剂作为额外治疗或组合治疗。在某些实施方案中,一种或多种化学治疗剂选自由以下组成的组:乙酸阿比特龙abirateroneacetate、六甲蜜胺、脱水长春花碱、奥瑞他汀auristatin、贝沙罗汀bexarotene、比卡鲁胺bicalutamide、BMS184476、2,3,4,5,6-五氟-N-3-氟-4-甲氧苯基苯磺酰胺、博莱霉素bleomycin、N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-1-L脯氨酸-叔丁基酰胺、恶病质素、西马多丁cemadotin、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、3',4'-二脱氢-4'-脱氧-8'-长春新碱3',4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvin-caleukoblastine、多烯紫杉醇、多西他赛doxetaxel、环磷酰胺、卡铂carboplatin、卡莫司汀carmustine、顺铂、念珠藻素cryptophycin、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪dacarbazineDTIC、放线菌素D、柔红霉素daunorubicin、地西他滨decitabine、多拉司他汀dolastatin、多柔比星doxorubicin阿霉素adriamycin、依托泊苷etoposide、5-氟尿嘧啶、非那雄胺finasteride、氟他胺、羟脲及羟脲紫杉烷hydroxyureaandhydroxyureataxanes、异环磷酰胺、利阿唑liarozole、氯尼达明lonidamine、洛莫司汀lomustineCCNU、恩杂鲁胺enzalutamide、双氯乙基甲胺氮芥、美法仑melphalan、羟乙基磺酸米伏布尔mivobulinisethionate、根瘤菌素、塞尼氟sertenef、链脲菌素、丝裂霉素mitomycin、甲氨蝶呤、紫杉烷、尼鲁米特nilutamide、奥那司酮onapristone、紫杉醇、泼尼莫司汀prednimustine、丙卡巴肼procarbazine、RPR109881、雌莫司汀磷酸stramustinephosphate、他莫昔芬tamoxifen、他索纳明tasonermin、紫杉醇、维A酸、长春碱、长春新碱vincristine、硫酸长春碱酰胺vindesinesulfate及长春氟宁vinflunine。在本文所描述的方法的其他实施方案中,本发明的化合物与化学治疗剂和或其他用于治疗如本文方法中所述适应症的药剂组合使用。在一些实施方案中,本发明的化合物与选自由以下组成的组的一种或多种药剂组合使用:索塔妥林sotrastaurin、尼罗替尼nilotinib、5-2,4-二羟基-5-异丙基苯基-N-乙基-4-4-吗啉基甲基苯基异噁唑-3-甲酰胺、达托里昔布dactolisib、8-6-甲氧基-吡啶-3-基-3-甲基-1-4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、3-2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基-1-6-4-4-乙基哌嗪-1-基苯基氨基嘧啶-4-基-1-甲基脲、布帕昔布buparlisib、8-2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基-N-4-二甲氨基甲基-1H-咪唑-2-基喹喔啉-5-甲酰胺、S-N1-4-甲基-5-2-1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基吡啶-4-基噻唑-2-基吡咯烷-1,2-二甲酰胺、S-1-4-氯苯基-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-4-甲基-1r,4S-4-4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基环己基甲基氨基苯基-1,2-二氢异喹啉-34H-酮、地拉罗司deferasirox、来曲唑letrozole、4S,5R-3-2'-氨基-2-吗啉基-4'-三氟甲基-[4,5'-二嘧啶]-6-基-4-羟甲基-5-甲基噁唑烷-2-酮、S-5-5-氯-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基-6-4-氯苯基-2-2,4-二甲氧基嘧啶-5-基-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-41H-酮、4-2-1R,2R-2-羟基环己基氨基苯并[d]噻唑-6-基氧基-N-甲基甲基吡啶酰胺、甲磺酸伊马替尼imatinibmesylate、2-氟-N-甲基-4-7-喹啉-6-基甲基咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基苯甲酰胺、鲁索替尼ruxolitinib、帕比司他panobinostat、奥卓司他osilodrostat、S-N-S-1-环己基-2-S-2-4-4-氟苯甲酰基噻唑-2-基吡咯烷-1-基-2-氧代乙基-2-甲氨基丙酰胺、S-N-S-1-环己基-2-S-2-4-4-氟苯甲酰基噻-唑-2-基吡咯烷-1-基-2-氧代乙基-2-甲氨基丙酰胺、磷酸索尼德吉sonidegibphosphate、色瑞替尼ceritinib、7-环戊基-N,N-二甲基-2-5-哌嗪-1-基吡啶-2-基氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、N-4-1R,3S,5S-3-氨基-5-甲基环己基吡啶-3-基-6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶甲酰胺、2-2',3-二甲基-[2,4'-二吡啶]-5-基-N-5-吡嗪-2-基吡啶-2-基乙酰胺、恩拉菲尼encorafenib、7-环戊基-N,N-二甲基-2-5-1R,6S-9-甲基-4-氧代-3,9-二氮杂双环[4.2.1]-壬-3-基吡啶-2-基氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、比尼替尼binimetinib、米哚妥林midostaurin、依维莫司everolimus、1-甲基-5-2-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基吡啶-4-基氧基-N-4-三氟甲基苯基-1H-苯并[d]咪唑2-胺、门冬氨酸帕瑞肽pasireotidediaspartate、多韦替尼dovitinib、R,E-N-7-氯-1-1-4-二甲氨基丁-2-烯酰基氮杂环庚烷-3-基-1H-苯并[d]咪唑-2-基-2-甲基异烟酰胺、N6-2-异丙氧基-5-甲基-4-1-甲基哌啶-4-基苯基-N4-2-异丙磺酰基-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺、3-4-4-5-氯-4-5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基嘧啶-2-基氨基-5-氟-2-甲基苯基哌啶-1-基硫杂环丁烷1,1-二氧化物、5-氯-N2-2-氟-5-甲基-4-1-四氢-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基苯基-N4-5-甲基-1H-吡唑-3-基嘧啶-2,4-二胺、5-氯-N2-4-1-乙基哌啶-4-基-2-氟-5-甲基苯基-N4-5-甲基-1H-吡唑-3-基嘧啶-2,4-二胺、伐司扑达valspodar及琥珀酸瓦他拉尼vatalanibsuccinate。在其他实施方案中,本发明的化合物可与PKC抑制剂、BCR-ABL抑制剂、HSP90抑制剂、PI3K和或mTOR的抑制剂、FGFR抑制剂、PI3K抑制剂、FGFR抑制剂、PI3K抑制剂、细胞色素P450的抑制剂例如CYP17抑制剂、HDM2抑制剂、芳香酶抑制剂、p53和或p53Mdm2相互作用的抑制剂或CSF-1R酪胺酸激酶抑制剂组合使用。适合制剂包括例如,片剂、胶囊、栓剂、溶液,特别用于注射皮下注射、静脉注射、肌肉注射及输注的溶液,酏剂、乳液或分散性粉末。药物活性化合物的含量应在整体组合物的0.1至90wt%,优选0.5至50wt%范围内,也即以足以达到以下指定的剂量范围的量。必要时,指定的剂量可一日给出若干次。上述组合配偶体的剂量通常为通常推荐最低剂量的15高至通常推荐剂量的11。在另一方面中,本发明涉及一种用于治疗患者的与STING相关或由STING调节或可受STING的调节影响的疾病或病症的方法,所述方法包括向有此类治疗需要的患者、优选人给药治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的一种或多种上文所述其他治疗剂的组合的步骤。根据本发明的化合物与其他治疗剂的组合使用可同时进行或以错开的时间进行。根据本发明的化合物及一种或多种其他治疗剂可一起存在于一个制剂中或独立地在两个相同或不同制剂中,例如作为所谓的套装药盒kit-of-parts。因此,在另一方面中,本发明涉及一种药物组合物,其包含根据本发明的化合物及一种或多种于上下文所描述的其他治疗剂,任选地连同一种或多种惰性载剂和或稀释剂。本发明的其他特征及优点将自以下更详细的实施例而变得显而易见,所述实施例以举例方式说明本发明的原理。根据本发明的化合物的合成一般技术说明术语“环境温度”及“室温”可互换地使用且指代约20℃的温度,例如15至25℃。一般而言,已获得所制备的化合物的1HNMR光谱和或质谱。除非另外说明,否则所有色谱操作均在室温下进行。在环二核苷酸合成期间,溶剂蒸发通常通过使用不超出35℃的水浴温度在减压下旋转蒸发进行。另外,在环二核苷酸合成期间,反应在氮气或氩气下进行。核磁共振NMR光谱:对于1H光谱,化学位移参考DMSO溶剂信号2.50ppm或者,对于在D2O中的测量值,参考DSS4,4-二甲基-4-硅杂戊烷-1-磺酸。31PNMR光谱通过对比1H31P的绝对频率间接引用BrukerBioSpinGmbH,软件:TopSpin,au程序:xsi。所有31PNMR光谱均用质子去耦记录。缩写列表ACN乙腈aq.含水℃摄氏度DA二极管阵列DBU二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯CEP2-氰乙基-N,N-二异丙基]-亚磷酰胺DCM二氯甲烷DDTT3-N,N-二甲基-氨基亚甲基氨基-3H-1,2,4-二噻唑-3-硫酮DIPEA二异丙基乙胺DMAP4-二甲氨基吡啶DMFN,N-二甲基甲酰胺DMOCP2-氯-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷DMT4,4'-二甲氧基三苯甲基ESI-MS电喷雾离子化质谱EtOAc乙酸乙酯eq当量FC快速色谱,若另外细节给出则使用SiO2h小时HCl盐酸HATU六氟磷酸[二甲氨基-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基-亚甲基]-二甲基-铵HPLC高效液相色谱L升LiHMDS双三甲基硅基氨基锂mz质荷比MeOH甲醇min分钟mL毫升MS质谱n.d.未测定NH4OHNH3在水中的溶液Pd-PEPPSI-IPentTM二氯[1,3-双2,6-二3-戊基苯基咪唑-2-亚基]3-氯吡啶基钯IIpsi磅每平方英寸RT室温约20℃SEM2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基Sol溶剂TBS叔丁基-二甲基甲硅烷基TEA三乙胺TEAF三乙基甲酸铵TFTFA三氟乙酸TFAA三氟乙酸酐THF四氢呋喃tR以分钟为单位的滞留时间分析型HPLC配置:配置A梯度HPLC:VWRHitachi:L-2130泵;VWRHitachi:L-2200自动取样器;VWRHitachi:L-2350柱烘箱设置在30℃;VWRHitachi:L-2400可变波长UVVis检测器;EZChrom软件版本3.3.1SP1。YMC*GELODS-A12nm10μm;250×0.4mm通道A=于水中的20mMTEAFpH6.8;通道B=100%乙腈,20mMTEAFpH6.8。梯度:0min100%A;30min100%B;40min100%B,30℃;流速:1.0mLmin;UV261nm;配置B等度HPLC:VWRHitachi:L-7100泵;VWRHitachi:L-7400可变波长UVVis检测器;VWRHitachi:D-7500积分仪。分析型HPLC配置C;YMC*GELODS-A12nm10μm;250×0.4mm于水中的11%乙腈,20mMTEAFpH6.8;流速:1.0mLmin;UV264nm;LC-MS分析:HPLC系统:VWRHitachi:L-2130泵;VWRHitachi:L-2200自动取样器;VWRHitachi:L-2300柱烘箱;VWRHitachi:L-2450二极管阵列检测器;Agilent:OpenLabMS系统:BrukerEsquireLC6000光谱仪系统A柱:Kromasil100-5C8,5μm,50mm×3mm。流速:0.4mLmin,35℃,UV检测范围:220-300nm质谱:使用阴性及阳性电喷雾离子化在质谱仪上记录溶剂:A:乙腈B:水C:于水中的20mMNH4HCO3pH7样品制备:将样品2μL-10μL溶解于175μL乙腈及175μL水中,注射体积2μL-10μL。系统B柱:ACE3AQ110-3C18,5μm,50mm×3mm。流速:0.4mLmin,35℃,UV-检测范围:220-300nm质谱:使用阴性及阳性电喷雾离子化在质谱仪上记录溶剂:A:乙腈B:水C:于水中的20mMNH4HCO3pH7设备供货商:Agilent描述:具有DA及MS检测器的Agilent1200中间体的合成中间体1.1咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷1-β-D-呋喃核糖基咪唑并[4,5-d]哒嗪-45H-酮标题化合物如J.Chem.Soc.PerkinTrans.11989,1769-1774中所描述制备。中间体1.25'-DMT-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷将咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷中间体1.1,4.00g,14.9mmol与无水吡啶3×20mL共沸,真空干燥且溶解于无水吡啶中25mL。向此溶液中添加4,4'-二甲氧基三苯氯甲烷5.05g,14.9mmol于无水吡啶15mL中的溶液且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物减压蒸发且将所得残余物通过制备型反相HPLCX-BridgeC18,乙腈水NH3纯化LC-MS系统D:tRet=0.82min;ESI-MS:571[M+H]+中间体1.3-a及中间体1.3-b5'-DMT-2'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷中间体1.3-a及5'-DMT-3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷中间体1.3-b将5'-DMT-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷中间体1.2,5.30g,9.29mmol与无水吡啶3×30mL共沸,真空干燥且溶解于无水吡啶20mL中。向此溶液中添加咪唑1.90g,27.9mmol及叔丁基氯二甲基硅烷1.54g,10.2mmol且将反应混合物在室温下搅拌6h。将反应混合物分配于二氯甲烷与水之间。分离有机层且用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤,使用疏水性玻璃料干燥且减压蒸发。将所得残余物通过中压柱色谱硅胶,于二氯甲烷中的梯度5-20%的丙酮纯化。LC-MS系统F:中间体1.3-a:tRet=1.57min;ESI-MS:685[M+H]+中间体1.3-b:tRet=1.67min;ESI-MS:685[M+H]+中间体1.45'-DMT-3'-TBS-2'-CEP-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷将5'-DMT-3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷中间体1.3-b,1.75g,2.56mmol与无水乙腈3×25mL共沸,真空干燥且溶解于无水二氯甲烷45mL中。向此溶液中添加2-氰乙基N,N,N',N'-四异丙基亚磷酰二胺1.62mL,5.12mmol及四唑5.69mL0.5M于乙腈中的溶液,2.85mmol且在室温下搅拌反应混合物4h。将反应混合物用二氯甲烷稀释且用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层且用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机萃取物使用疏水性玻璃料干燥且减压蒸发。将所得残余物通过中压柱色谱硅胶用于二氯甲烷中的三乙胺去活化的,于环己烷中的梯度20-100%的乙酸乙酯3%三乙胺纯化。获得呈非对映异构体的混合物形式的产物。LC-MS系统D:tRet=1.33min;ESI-MS:885[M+H]+31PNMR162MHz,303K,CDCl3δ150.9及149.7ppm。中间体1.55'-OH-2'-TBS-3'-H-膦酸-N6-Bz-腺苷在室温下将N6-Bz-5'-DMT-2'-TBS-3'-CEP-腺苷获自ChemGenes,0.890g,0.90mmol溶解于乙腈15mL及水0.033mL,1.83mmol,2eq.中。添加三氟乙酸吡啶鎓0.210g,1.09mmol,1.2eq.且在室温下搅拌反应混合物10分钟。添加叔丁胺10mL,95.7mmol且在室温下搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物减压蒸发,再溶解于无水乙腈25mL中且减压蒸发至产生白色至无色泡沫。将残余物溶解于二氯甲烷25mL及水0.162mL,9mmol,10eq.中。添加于二氯甲烷25mL中的二氯乙酸0.670mL,8.12mmol,9eq.且将所得橙色溶液在室温下搅拌10分钟。添加吡啶1.31mL,16.23mmol,18eq.且在室温下搅拌反应混合物5分钟。原料的LC-MS分析证实中间体1.5的存在。LC-MS系统A:tRet=3.10min;ESI-MS:550[M+H]+将烧瓶塞住、小心地密封且储存于+2℃下16小时。将溶剂减压蒸发且将残余物与无水乙腈4×15mL共沸。在最后一次蒸发步骤期间,将溶液浓缩为大约5mL最终共沸物。所得中间体1.5的无水溶液立即用于后续反应。中间体1.6线性二聚体5'-OH-3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-氰乙基-硫代磷酸-2'-TBS-3'-H-膦酸-N6-Bz-腺苷将5'-DMT-3'-TBS-2'-CEP-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷中间体1.4,1.340g,1.51mmol,1.7eq.与无水乙腈4×10mL共沸。最后一次蒸发步骤期间,将溶液浓缩为约3ml最终共沸物。在室温下将所得溶液添加至溶解于约5mL无水乙腈中的5'-OH-2'-TBS-3'-H-膦酸-N6-Bz-腺苷中间体1.5中所需材料理论量:0.495g,0.90mmol。在室温下搅拌反应混合物30分钟。添加N,N-二甲氨基-亚甲基氨基-3H-1,2,4-二噻唑啉-3-硫酮DDTT0.203g,0.99mmol,1.1eq.且在室温下搅拌反应混合物30分钟。将挥发物减压蒸发且将残余物溶解于二氯甲烷25mL及水0.162mL,9mmol,10eq.中。添加于二氯甲烷25mL中的二氯乙酸1.340mL,16.24mmol,18eq.且将橙色溶液在室温下搅拌20分钟。添加吡啶10mL且在室温下搅拌反应混合物5分钟。原料的LC-MS分析证实呈非对映异构体的混合物形式的中间体1.6的存在。LC-MS系统A:中间体1.6-a:tRet=7.36min;中间体1.6-b:tRet=7.57min;对于各非对映异构体ESI-MS:1063[M+H]+。将烧瓶塞住、小心地密封且储存于+2℃下16小时。将混合物减压蒸发且将残余物与无水吡啶2×20mL减压共蒸发。添加另外一部分40mL无水吡啶且将残余物减压浓缩至总体积约20mL。所得中间体1.6的无水溶液立即用于后续反应。中间体1.7环二聚体3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-氰乙基-硫代磷酸-2'-TBS-N6-Bz-腺苷-3'→5'-硫代磷酸酯将2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷杂环己烷2-氧化物DMOCP0.581g,3.15mmol,3.5eq.添加至总体积约20mL于无水吡啶中的粗5'-OH-3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-CE-PS-2'-TBS-3'-H-膦酸-N6-Bz-腺苷中间体1.6粗制剂中所需材料的理论量:0.957g,0.90mmol中。在室温下搅拌所得混合物20分钟。添加水0.570mL,31.6mmol,35.1eq.及3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮0.230g,1.37mmol,1.5eq.且在室温下持续搅拌。20分钟之后,将反应混合物倒入于150mL水中的碳酸氢钠的溶液4.500g,53.6mmol中且在室温下振荡5分钟,随后添加乙酸乙酯甲基-叔丁基醚的混合物150mL,1:1。分离有机相且将水相用乙酸乙酯甲基-叔丁基醚2×75mL,1:1进一步萃取两次。将合并的有机相用无水硫酸镁干燥,随后减压蒸发溶剂且与100mL无水甲苯最终共蒸发。将原料通过制备型快速色谱160g硅胶,于二氯甲烷中的梯度0-12.5%的MeOH纯化,产生0.78g纯度提高的purityenriched中间体1.7非对映异构体的混合物。LC-MS系统A:中间体1.7-a:tRet=7.56min;中间体1.7-b:tRet=8.18min;中间体1.7-c:tRet=9.02min;中间体1.7-d:tRet=10.17min;对于各非对映异构体ESI-MS:1077[M+H]+。中间体1.8环二聚体3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-硫代磷酸-2'-TBS-腺苷-3'→5'-硫代磷酸酯将于绝对乙醇中的125mL33%甲胺添加至纯度提高的3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-氰乙基-硫代磷酸-2'-TBS-N6-Bz-腺苷-3'→5'-硫代磷酸酯中间体1.7;0.780g中,且将所得溶液在室温下搅拌4小时。将全部挥发物减压蒸发且进一步真空干燥,产生0.758g粗中间体1.8非对映异构体的混合物,其直接用于下一反应。LC-MS系统A:中间体1.8-a:tRet=1.47min;中间体1.8-b:tRet=3.60min;中间体1.8-c:tRet=3.90min;中间体1.8-d:tRet=5.53min;对于各非对映异构体ESI-MS:920[M+H]+。中间体2.15'-OH-2'-F-3'-H-膦酸-N6-Bz-2'-脱氧腺苷在室温下将N6-苯甲酰基-5'-DMT-2'-F-2'-脱氧腺苷-3'-CEP获自AlfaAesar1.05g,1.20mmol溶解于乙腈6mL及水0.043mL,2.40mmol,2eq.中。添加三氟乙酸吡啶鎓278mg,1.44mmol,1.2eq.且在室温下搅拌反应混合物5分钟。之后,添加叔丁胺6.0mL,57.1mmol且在室温下搅拌反应混合物15分钟。将反应混合物真空蒸发,在无水乙腈12mL中再溶解2×,且再次真空蒸发至产生白色至无色泡沫。将残余物溶解于二氯甲烷14.4mL及水0.22mL,12.0mmol,10eq.中。添加于二氯甲烷中的二氯乙酸6%,14.4mL,且将所得橙色溶液在室温下搅拌10分钟。添加吡啶1.64mL,20.3mmol,17eq.且将反应混合物真空蒸发且与无水乙腈3×11mL共沸。最终将剩余的粗产物在高真空中干燥另外30min,且不经进一步纯化即使用。原料的LC-MS分析证实中间体2.1的存在。LC-MS系统E:tRet=0.64minESI-MS:438[M+H]+。中间体2.2线性二聚体5'-OH-3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-氰乙基-硫代磷酸-2'-F-3'-H-膦酸-N6-Bz-2'-脱氧腺苷将5'-DMT-3'-TBS-2'-CEP-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷中间体1.4,1.38g,1.56mmol,1.0eq.溶解于无水乙腈10mL中且真空共沸蒸发。再重复此操作三次,在最后一次蒸发时在烧瓶中得到约5mL共沸物。在室温下,添加10件分子筛且将所得混合物添加至溶解于约3mL无水乙腈中的5'-OH-2'-F-3'-H-膦酸-N6-Bz-2'-脱氧腺苷中间体2.1所需材料的理论量:523mg,1.20mmol中。在室温下搅拌反应混合物5分钟。添加N,N-二甲氨基-亚甲基氨基-3H-1,2,4-二噻唑啉-3-硫酮DDTT275mg,1.34mmol,0.9eq.且在室温下搅拌反应混合物30分钟。将挥发物真空蒸发且将残余物溶解于二氯甲烷20ml及水0.216mL,12mmol,7.7eq.中。添加于二氯甲烷中的二氯乙酸6%,19.2mL,且将所得橙色溶液在室温下搅拌10分钟。在此期间之后,添加吡啶12mL且真空蒸发反应混合物。最终将剩余的粗产物在高真空中干燥另外30min且不经进一步纯化表征即使用。中间体2.3环二聚体3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-氰乙基-硫代磷酸-2'-F-N6-Bz-2'-脱氧腺苷-3'→5'-硫代磷酸酯将粗中间体2.2所需材料的最大理论量:1.48g,1.56mmol溶解于36mL无水吡啶中且在真空中减至约20mL。添加2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷杂环己烷2-氧化物DMOCP775mg,4.20mmol,2.7eq.且将所得混合物在室温下搅拌5分钟。添加水0.75mL,41.3mmol,26.5eq.及3H-1,2-苯并二硫醇-3-酮0.302g,1.80mmol,1.15eq.且在室温下持续搅拌。5分钟之后,将反应混合物倒入于140mL水中的碳酸氢钠的溶液4.00g,47.6mmol中且在室温下搅拌5分钟,随后添加乙酸乙酯甲基-叔丁基醚的混合物140mL,1:1。分离有机相且将水相用乙酸乙酯甲基-叔丁基醚1:1进一步萃取。组合有机相且真空移除溶剂。将剩余的残余物溶解于最小体积的二氯甲烷中且通过制备型快速色谱硅胶,DCMMeOH:1000→8020纯化。通过HPLC-MS分析级分。组合含有产物的级分且在真空中移除溶剂,产生900mg的非对映异构体的混合物。材料的LC-MS分析证实中间体2.3-abcd的存在。LC-MS系统E:中间体2.3-a:tRet=0.95min;中间体2.3-b:tRet=0.98min;中间体2.3-c:tRet=1.00min;中间体2.3-d:tRet=1.03min;对于各非对映异构体ESI-MS:965[M+H]+。中间体2.4环二聚体3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-硫代磷酸-2'-F-2'-脱氧腺苷-3'→5'-硫代磷酸酯向10mL甲醇与10mL氨水30-33%中添加300mg中间体2.3所需材料的最大理论量:0.31mmol。在50℃下搅拌所得混合物15h。将反应混合物冷却至室温且将氮气鼓泡通过混合物30min。真空移除溶剂,将混合物再溶解于无水乙腈30mL中且再次真空蒸发。将残余物用无水乙腈研磨,过滤,用5mlACN洗涤且在室温下干燥过夜。将粗产物溶解于DMF中且通过制备型HPLCX-BridgeC-18;乙腈H2ONH3纯化。收集含有产物的级分且通过冻干移除溶剂。通过此方法,可以分离所有四种非对映异构体。材料的LC-MS分析证实中间体2.4-abcd的存在。LC-MS系统C:中间体2.4-a:tRet=1.04min;中间体2.4-b:tRet=1.10min;中间体2.4-c:tRet=1.13min;中间体2.4-d:tRet=1.15min;对于各非对映异构体ESI-MS:808[M+H]+。中间体3.15'-OH-3'-H-膦酸-N6-Bz-LNA-腺嘌呤类似于中间体2.1制备中间体3.1,通过使用“LNA-A亚酰胺amidite”EQ-0063-1000,获自Exiqon作为起始物质。原料的LC-MS分析证实中间体3.1的存在。LC-MS系统E:tRet=0.63min;ESI-MS:448[M+H]+中间体3.2线性二聚体5'-OH-3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-氰乙基-硫代磷酸-3'-H-膦酸-N6-Bz-LNA-腺嘌呤类似于中间体2.2制备中间体3.2,通过使用中间体3.1及中间体1.4作为起始材料。中间体3.3环二聚体3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-氰乙基-硫代磷酸-N6-Bz-LNA-腺嘌呤-3'→5'-硫代磷酸酯类似于中间体2.3制备中间体3.3,通过使用中间体3.2作为起始物质。材料的LC-MS分析证实中间体3.3-abcd的存在。LC-MS系统E:中间体3.3-a:tRet=0.94min;中间体3.3-b:tRet=0.98min;中间体3.3-c:tRet=0.99min;中间体3.3-d:tRet=1.03min;对于各非对映异构体ESI-MS:975[M+H]+。中间体3.4环二聚体3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-硫代磷酸-LNA-腺嘌呤-3'→5'-硫代磷酸酯类似于中间体2.4制备中间体3.4,通过使用中间体3.3作为起始物质。材料的LC-MS分析证实中间体3.4-abcd的存在。LC-MS系统C:中间体3.4-a:tRet=0.81min;中间体3.4-b:tRet=0.89min;中间体3.4-c:tRet=0.91min;中间体3.4-d:tRet=0.99min;对于各非对映异构体ESI-MS:818[M+H]+。中间体4.15'-OH-2'-TBS-3'-H-膦酸-嘌呤-β-D-核糖呋喃糖苷类似于中间体1.5制备中间体4.1,通过使用5'-DMT-2'-TBS-3'-CEP-嘌呤-β-D-核糖呋喃糖苷可如Fu等人的Biochemistry1993,32,10629-10637中所描述的制备作为起始物质。与中间体1.5相反,此中间体未经储存过夜而是立即用于后续反应中。原料的LC-MS分析证实中间体4.1的存在。LC-MS系统B:tRet=8.56min;ESI-MS:431[M+H]+中间体4.2线性二聚体5'-OH-3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-氰乙基-硫代磷酸-2'-TBS-3'-H-膦酸-嘌呤-β-D-核糖呋喃糖苷类似于中间体1.6制备中间体4.2,通过使用中间体1.4及上述中间体4.1作为起始材料。原料的LC-MS分析证实呈非对映异构体的混合物形式的中间体4.2的存在。LC-MS系统B:中间体4.2-a:tRet=14.86min;中间体4.2-b:tRet=15.01min;对于各非对映异构体ESI-MS:944[M+H]+。中间体4.3环二聚体3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-氰乙基-硫代磷酸-2'-TBS-嘌呤-β-D-核糖呋喃糖苷-3'→5'-硫代磷酸酯类似于中间体1.7制备中间体4.3呈非对映异构体的混合物形式,通过使用中间体4.2作为起始物质。LC-MS系统B:中间体4.3-a:tRet=15.76min;中间体4.3-b:tRet=16.61min;中间体4.3-c:tRet=17.68min;中间体4.3-d:tRet=19.26min;对于各非对映异构体ESI-MS:958[M+H]+。中间体4.4环二聚体3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-硫代磷酸-2'-TBS-嘌呤-β-D-核糖呋喃糖苷-3'→5'-硫代磷酸酯类似于中间体1.8制备中间体4.4呈非对映异构体的混合物形式,通过使用中间体4.3作为起始物质。LC-MS系统B:中间体4.4-a:tRet=10.31min;中间体4.4-b:tRet=11.82min;中间体4.4-c:tRet=12.26min;中间体4.4-d:tRet=14.47min;对于各非对映异构体ESI-MS:905[M+H]+。根据本发明的化合物的合成一般说明:以下化合物对为非对映异构体且分别关于至少一个磷原子的构型不同:实施例1.1与实施例1.2;实施例2.1与实施例2.2;实施例3.1与实施例3.2;实施例4.1与实施例4.2。实施例1.1与实施例1.2环咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-硫代磷酸-腺苷-3'→5'-硫代磷酸酯将30mL无水吡啶与15mL无水三乙胺添加至粗3'-TBS-咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-硫代磷酸-2'-TBS-腺苷-3'→5'-硫代磷酸酯中间体1.8;0.76g。将所得溶液减压浓缩至总体积约5mL,随后同时添加三乙胺三氢氟酸盐3.590mL,21.7mmol与11mL无水三乙胺。将此溶液在50℃下搅拌3.5小时。冷却至室温后,用甲氧基三甲基硅烷10mL,72.4mmol猝灭反应且在室温下进一步搅拌以消耗任何过量HF。30分钟后,减压蒸发所有挥发性组分,随后与50mL无水甲苯在减压下最终共蒸发。将残余物进一步真空干燥,产生含有实施例1.1与实施例1.2的原始混合物。添加65mL水且将所得悬浮液置于室温下的超音波浴中。15分钟之后,将此悬浮液倒入60mL氯仿中且分离有机相。用氯仿重复此萃取另外两次。用50mL水萃取合并的有机相且将经合并的含有产物的水相用0.45μm-CME-针筒过滤器外径:33mm过滤以移除颗粒组分。将产物溶液用水稀释至500mL且施加至先前用2M氯化钠再生且用水洗涤的Cl-形式QSepharoseTM快速流动阴离子交换柱40-165μm;125×35mm;约120mL。将柱用水2柱体积,随后经过在水中的0-1M梯度的三乙基碳酸氢铵缓冲液TEAB,pH725柱体积检测波长254nm洗涤。实施例1.1与实施例1.2作为具有约0.6MTEAB的异构体混合物洗脱。将含有产物的级分小心地减压浓缩至约10mL的最终体积。通过重复半制备型反相HPLC纯化实现实施例1.1第四洗脱与实施例1.2第三洗脱的分离。将产物溶液施加至先前用于水中的4%乙腈、20mM三乙基甲酸铵TEAF,pH6.8平衡的YMC*GELODS-A12nm柱10μm;250×16mm;约50mL。用于水中的分步梯度4%、6%及20%乙腈、20mMTEAFpH6.8来进行洗脱。实施例1.1,钠盐“第四洗脱非对映异构体”的制备通过制备型反相中压液相色谱MPLC进行实施例1.1,TEA盐的脱盐。将产物溶液约40mL施加至先前用水平衡的MerckRP-18柱15-25μm;450×25mm;约220mL。用水洗涤柱以移除过量TEAF缓冲液。之后,使用于水中的2%2-丙醇洗脱经脱盐的实施例1.1。将含有产物的级分部分地减压浓缩且随后施加至先前用2M氯化钠再生且用水洗涤的Na+形式的SPSepharoseTM快速流动阳离子交换柱45-165μm;125×35mm;约120mL。将柱用水洗涤直至不再检测UV吸光度检测波长254nm。将含有产物的级分小心地减压蒸发且进一步真空干燥,产生呈二钠盐的实施例1.1。HPLC配置A:tRet=8.56min;ESI-MS:692[M+H]+1HNMR400MHz,318K,500μLCD32SO+30μLD2Oδ8.70s,1H,8.63s,1H,8.34s,1H,8.16s,1H,6.07d,J=8.4Hz,1H,5.91d,J=7.5Hz,1H,5.07-4.99m,2H,4.95dd,J=7.5,4.5Hz,1H,4.44d,J=4.4Hz,1H,4.33-4.21m,3H,4.05-3.93m,1H,3.92-3.77m,2Hppm。31PNMR162MHz,D2O:δ52.4s,1P,55.3s,1Pppm。实施例1.2,钠盐“第三洗脱非对映异构体”的制备实施例1.2,TEA盐的脱盐及自TEA至钠的盐变化以与针对实施例1.1,TEA盐所述类似的方式进行。HPLC配置A:tRet=7.75min;ESI-MS:692[M+H]+1HNMR400MHz,318K,500μLCD32SO+30μLD2Oδ8.72s,1H,8.59s,1H,8.33s,1H,8.15s,1H,6.04d,J=8.4Hz,1H,5.88d,J=8.2Hz,1H,5.25dd,J=8.5,4.4Hz,1H,5.08ddd,J=11.2,8.4,4.5Hz,1H,4.92dd,J=8.2,4.3Hz,1H,4.37-4.27m,1H,4.27-4.21m,3H,4.08dd,J=11.0,4.2Hz,1H,3.82-3.77m,1H,3.67-3.60m,1Hppm。31PNMR162MHz,D2O:δ55.8s,1P,57.0s,1Pppm。实施例2.1及实施例2.2环咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-硫代磷酸-2'-F-2'-脱氧腺苷-3'→5'-硫代磷酸酯将16mg19μmol中间体2.4-d添加至1mL无水吡啶与4mL无水乙腈中,且真空共沸蒸发溶剂。将残余物再悬浮于10mL无水乙腈中两次且再次真空共沸蒸发。将80.7μL1.0mmol无水吡啶及168μL1.2μmolTEA添加至残余物中,随后经由注射器小心地添加103μL0.63mmolTEA·3HF。所得混合物在50℃下搅拌90min。冷却至室温后,通过添加20mL三乙基碳酸铵的水溶液浓度=1molL淬灭反应。将所得混合物在室温下进一步搅拌15min。将混合物小心地装载在WaterSepPakC18滤筒5gC18-材料,首先用25mL乙腈且随后用25mL水预处理上,且用60mL水洗涤。随后通过使用100mL乙腈三乙基乙酸铵水混合物通过向100mL水与25mL乙腈中添加1mL三乙基乙酸铵水溶液浓度=1molL制得自滤筒洗脱产物。合并含有产物的级分且通过冻干移除溶剂。所得产物通过制备型HPLCAtlantisC18;20mMaq.NH4OAc乙腈=982→8020进一步纯化。在通过冷冻干燥移除溶剂之后,将产物溶解于2mL水中且浇注在Bio-RadSpin柱填充有250mgBTAG50W-2树脂100-200筛孔氢形式,用3mL1MNaOH水溶液调节且随后用6mL水洗涤,导致pH值为约7上且用12mL水洗脱。合并含有最终产物的级分且通过冷冻干燥移除溶剂。实施例2.1:LC-MS系统C:tRet=0.61min;ESI-MS:694[M+H]+1HNMR400MHz,303K,D2Oδppm8.73s,1H,8.53s,1H,8.24s,1H,7.96s,1H,6.40d,J=15.9Hz,1H,6.26d,J=8.6Hz,1H,5.55dd,J=51.1,3.8Hz,1H,4.83-4.99m,2H,4.75d,J=4.2Hz,1H,4.65ddd,J=12.2,9.0,2.2Hz,1H,4.53-4.59m,2H,4.43-4.48m,1H,4.16-4.24m,2H31PNMR162MHz,D2O:δ55.7s,1P,52.2s,1Pppm。实施例2.2类似于实施例2.1制备实施例2.2,通过使用中间体2.4-c作为起始物质。LC-MS系统C:tRet=0.30min;ESI-MS:694[M+H]+1HNMR400MHz,303K,D2Oδppm8.80s,1H,8.55s,1H,8.24s,1H,8.24s,1H,6.44d,J=15.0Hz,1H,6.28d,J=8.5Hz,1H,5.54-5.73m,1H,4.99-5.10m,2H,4.64-4.70m,1H,4.58d,J=4.4Hz,1H,4.52-4.57m,2H,4.37-4.45m,1H,4.22ddd,J=12.3,3.5,1.1Hz,1H,4.08ddd,J=11.7,3.6,1.7Hz,1H31PNMR162MHz,D2O:δ55.5s,1P,55.9s,1Pppm。实施例3.1及实施例3.2环咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-硫代磷酸-LNA-腺嘌呤-3'→5'-硫代磷酸酯,钠盐类似于实施例2.1及实施例2.2制备实施例3.1及实施例3.2,通过分别使用中间体3.4-d针对实施例3-1及中间体3.4-c针对实施例3-2作为起始物质。实施例3.1:LC-MS系统E:tRet=0.37min;ESI-MS:704[M+H]+1HNMR400MHz,303K,D2Oδppm8.79s,1H,8.53s,1H,8.22s,1H,7.95s,1H,6.26d,J=8.4Hz,1H,6.14s,1H,5.08s,1H,4.97ddd,J=9.6,8.4,4.4Hz,1H,4.81d,J=5.4Hz,1H,4.82-4.70m,3H,4.55d,J=2.0Hz,1H,4.35dd,J=11.9,2.7Hz,1H,4.25-4.16m,3H,4.08d,J=8.5Hz,1H31PNMR162MHz,D2O:δ56.0s,1P,53.0s,1Pppm。实施例3.2:LC-MS系统E:tRet=0.29min;ESI-MS:704[M+H]+1HNMR400MHz,303K,D2Oδppm8.85s,1H,8.56s,1H,8.23s,1H,8.15s,1H,6.26d,J=8.4Hz,1H,6.16s,1H,5.20s,1H,5.00ddd,J=13.0,8.4,4.5Hz,1H,4.87d,J=5.0Hz,1H,4.83-4.73m,2H,4.62d,J=4.5Hz,1H,4.54-4.52m,1H,4.47dd,J=11.3,5.0Hz,1H,4.27-4.20m,2H,4.12dd,J=11.3,3.1Hz,1H,4.10d,J=8.5Hz,1H。31PNMR162MHz,D2O:δ57.3s,1P,55.8s,1Pppm。实施例4.1及实施例4.2环咪唑并哒嗪酮-β-D-核糖呋喃糖苷-2'→5'-硫代磷酸-嘌呤-β-D核糖呋喃糖苷-3'→5'-硫代磷酸酯,钠盐类似于实施例1.1及实施例1.2制备实施例4.1及实施例4.2,通过使用中间体4.4-d及中间体4.4-c作为起始物质。除了针对实施例1.1及实施例1.2所述步骤之外,在开始反应之前通过使用无水吡啶与无水三乙胺的2:1混合物将起始物质共沸。实施例4.1:HPLC配置B:tRet=10.22min;ESI-MS:677[M+H]+1HNMR400MHz,318K,500μLCD32SO+30μLD2Oδ9.16s,1H,8.95s,1H,8.82s,1H,8.68s,1H,8.62s,1H,6.06d,J=8.3Hz,1H,6.06d,J=7.4Hz,1H,5.11-4.98m,3H,4.44d,J=4.4Hz,1H,4.34-4.25m,3H,4.08-3.97m,1H,3.93-3.83m,1H,3.84-3.77m,1H。31PNMR162MHz,D2O:δ55.3s,1P,52.6s,1Pppm。实施例4.2:HPLC配置B:tRet=5.50min;ESI-MS:677[M+H]+1HNMR400MHz,318K,500μLCD32SO+30μLD2Oδ9.16s,1H,8.94s,1H,8.82s,1H,8.72s,1H,8.59s,1H,6.04d,J=8.5Hz,1H,6.03d,J=8.1Hz,1H,5.30dd,J=8.5,4.3Hz,1H,5.09ddd,J=11.3,8.4,4.6Hz,1H,5.01dd,J=8.2,4.3Hz,1H,4.45-4.32m,1H,4.32-4.19m,3H,4.13dd,J=11.0,4.1Hz,1H,3.84-3.75m,1H,3.71-3.61m,1H。31PNMR162MHz,D2O:δ55.8s,1P,57.8s,1Pppm。

权利要求:1.一种式I的化合物其中R1选自由H、F、-O-C1-3烷基及OH组成的组,及R2为H,或R2为-CH2-且R1为-O-,一起形成-CH2-O-桥,及R3选自由以下组成的组的嘌呤核碱基:嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤,经由其N9氮连接,或其盐。2.一种如权利要求1的化合物的基本上纯的Sp,Sp、Rp,Rp、Sp,Rp或Rp,Sp立体异构体,或其盐。3.一种如权利要求1的化合物的基本上纯的Rp,Rp立体异构体,或其盐。4.一种如权利要求1、2或3的化合物的药学上可接受的盐。5.一种药物组合物,其包含一种或多种如权利要求1至4中任一项的化合物,或一种或多种其药学上可接受的盐,任选地连同一种或多种惰性载剂和或稀释剂。6.一种用于治疗有此需要的患者的选自以下疾病或病症的方法:炎症、变应性疾病、自身免疫疾病、传染病或癌症,所述方法包括向所述患者给药如权利要求1至4中任一项的化合物。7.一种疫苗,其包含如权利要求1至4中任一项的化合物。8.一种如权利要求1至4中任一项的化合物作为疫苗佐剂的用途。9.如权利要求1至4中任一项的化合物,其用作药剂。10.如权利要求1至4中任一项的化合物,其用于治疗选自以下的疾病或病症:炎症、变应性疾病、自身免疫疾病、传染病及癌症。11.一种药物组合物,其包含一种或多种如权利要求1至4中任一项的化合物及一种或多种其他治疗剂,任选地连同一种或多种惰性载剂和或稀释剂。12.如权利要求11的药物组合物,其包含一种如权利要求1至4中任一项的化合物及一种或多种其他治疗剂。

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