申请/专利权人：天津医科大学

申请日：2019-06-25

公开（公告）日：2023-03-14

公开（公告）号：CN110272477B

主分类号：C07K14/47

分类号：C07K14/47;A61K38/17;A61P9/10

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2023.03.14#授权;2019.10.22#实质审查的生效;2019.09.24#公开

摘要：本发明公开了与内皮细胞激活相关的靶点COMP及其应用。本发明研究发现细胞外基质蛋白COMP可通过其TYP3和C端结构域与integrinα5相互作用，抑制其激活进而抑制内皮的激活。本发明根据COMP与integrinα5结合序列在体外合成短肽，该短肽可抑制内皮的激活，从而减缓动脉粥样硬化的发生或发展，具有一定的治疗作用。本研究揭示了COMP在内皮细胞中激活的新机制并为临床上治疗动脉粥样硬化提供了新的靶点。

主权项：1.一种短肽，是如下1）或2）所述的短肽：1）氨基酸序列是软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列的第531-554位；2）在软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列的第531-554位所示的短肽的N端和或C端连接标签得到的融合短肽。

全文数据：与内皮细胞激活相关的靶点COMP及其应用技术领域本发明属于生物医药技术领域，具体涉及与内皮细胞激活相关的靶点COMP及其应用。背景技术心血管疾病是导致全球致病率和致死率上升的首要因素。而动脉粥样硬化作为一种慢性的渐进性动脉疾病，是多种心血管疾病的主要病因，其发病机制复杂，目前尚未完全阐明，其特点是受累动脉病变从内膜开始，常表现为脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。作为动脉粥样硬化的始动因素，血管内皮功能紊乱的预防对于控制动脉粥样硬化的发病意义重大。在细胞和分子水平上，内皮细胞激活后细胞间黏附分子-1ICAM-1和血管黏附分子-1VCAM-1表达增加，介导内皮炎症反应，进而促进了动脉粥样硬化的发生和发展。血管壁内皮细胞在维持血管内稳态上具有重要作用。血管壁的慢性炎症是多种心血管疾病如动脉粥样硬化AS的危险因素，而炎症发生的主要部位则位于血管内皮，多项研究表明内皮细胞激活内皮功能障碍是多种心血管疾病如AS发生发展的早期环节，内皮激活主要表现为多种抗氧化，抗炎和抗血栓因子表达的下调以及内皮渗透性的增加，促炎因子IL-6、IL-8和黏附相关分子ICAM-1，VCAM-1表达的上调，使白细胞向内皮的聚集和黏附增加，进而启动动脉粥样硬化的发生。对内皮激活的具体机制研究可为临床治疗多种心血管疾病提供新的理论依据。细胞外基质ECM构成了细胞外的微环境，细胞外基质蛋白包括胶原、弹性蛋白、蛋白多糖和糖蛋白等，可与细胞表面黏附相关受体蛋白或者调节生长因子和细胞因子等相互结合参与调节细胞一系列功能。ECM成分的异常改变会引起多种心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化、血管钙化等的发生和发展。软骨寡聚基质蛋白COMP，也可称为血小板反应蛋白TSP5，是一种主要表达在软骨系统和心血管系统的五聚体基质蛋白。近年来，越来越多的研究集中在软骨寡聚基质蛋白COMP在心血管系统中的作用。但目前对于COMP是否参与内皮激活以及其作用机制尚不清楚。发明内容本发明的第一个目的是提供一种短肽。本发明提供的短肽是如下1或2或3或4所述的短肽：1氨基酸序列是软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列的第531-554位如序列3所示；2在软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列第531-554位所示的短肽的N端和或C端连接标签得到的融合短肽；3将软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列第531-554位经过一个或几个氨基酸残基的取代和或缺失和或添加得到的具有相同功能的短肽；4与软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列第531-554位具有75％或75％以上的同源性且具有相同功能的短肽。所述标签是指利用DNA体外重组技术，与目的蛋白一起融合表达的短肽、多肽或者蛋白，以便于目的蛋白的表达、检测、示踪和或纯化。所述一个或几个氨基酸残基的取代和或缺失和或添加为不超过5个氨基酸残基的取代和或缺失和或添加。所述75％或75％以上的同源性可为至少75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％的同源性。本发明的第二个目的是提供一种产品。本发明提供的产品的活性成分为上述短肽。本发明提供的产品可为药物或制剂。需要的时候，在上述产品中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体；所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。本发明提供的产品可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式；上述各种剂型的产品均可以按照药学领域的常规方法制备。本发明提供的产品可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。本发明的第三个目的是提供上述短肽或上述产品的新用途。本发明提供了上述短肽或上述产品在如下a1-a20中任一种中的应用：a1预防和或治疗动脉粥样硬化；a2制备预防和或治疗动脉粥样硬化的产品；a3减缓动脉粥样硬化的发生和或发展；a4制备减缓动脉粥样硬化的发生和或发展的产品；a5抑制内皮细胞的激活；a6制备抑制内皮细胞的激活的产品；a7抑制integrinα5信号通路；a8制备抑制integrinα5信号通路的产品；a9抑制integrinα5的激活；a10制备抑制integrinα5的激活的产品；a11抑制integrinα5信号通路下游分子FAK和或Src的磷酸化；a12制备抑制integrinα5信号通路下游分子FAK和或Src的磷酸化的产品；a13降低动脉粥样硬化斑块的损伤面积和或脂质沉积；a14制备降低动脉粥样硬化斑块的损伤面积和或脂质沉积的产品；a15抑制动脉粥样硬化斑块内膜层的内皮激活标志物ICAM-1和VCAM-1的表达；a16制备抑制动脉粥样硬化斑块内膜层的内皮激活标志物ICAM-1和VCAM-1的表达的产品；a17减少动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞浸润；a18制备减少动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞浸润的产品；a19减少integrinα5和纤维连接蛋白FN的相互结合；a20制备减少integrinα5和纤维连接蛋白FN的相互结合的产品。本发明的第四个目的是提供软骨寡聚基质蛋白COMP的新用途。本发明提供了软骨寡聚基质蛋白COMP在如下m1-m14中任一种中的应用：m1抑制内皮细胞的激活；m2制备抑制内皮细胞的激活的产品；m3抑制湍流引起的内皮细胞炎症反应相关基因的表达；m4制备抑制湍流引起的内皮细胞炎症反应相关基因的表达的产品；m5下调湍流引起的ICAM-1和或VCAM-1的表达水平；m6制备下调湍流引起的ICAM-1和或VCAM-1的表达水平的产品；m7减少单核细胞THP1向内皮细胞的黏附；m8制备减少单核细胞THP1向内皮细胞的黏附的产品；m9抑制integrinα5信号通路；m10制备抑制integrinα5信号通路的产品；m11抑制integrinα5的激活；m12制备抑制integrinα5的激活的产品；m13抑制integrinα5信号通路下游分子FAK和或Src的磷酸化；m14制备抑制integrinα5信号通路下游分子FAK和或Src的磷酸化的产品。上述应用中，所述软骨寡聚基质蛋白COMP通过与integrinα5相互作用抑制integrinα5激活，进而抑制内皮细胞的激活。进一步的，所述软骨寡聚基质蛋白COMP通过其TYP3结构域软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列的第266-520位和C端结构域软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列的第521-755位与integrinα5相互作用抑制integrinα5激活，进而抑制内皮细胞的激活。上述应用中，所述内皮细胞炎症反应相关基因包括VCAM-1和或ICAM-1和或SELE和或TNFα和或IL-1β和或IL-6和或CCL2和或CCL7和或CCL8和或CYR61。本发明的第五个目的是提供提高软骨寡聚基质蛋白COMP活性的物质或增强COMP基因表达的物质的新用途。本发明提供了提高软骨寡聚基质蛋白COMP活性的物质或增强COMP基因表达的物质在如下n1-n6中任一种中的应用：n1预防和或治疗动脉粥样硬化；n2制备预防和或治疗动脉粥样硬化的产品；n3减缓动脉粥样硬化的发生和或发展；n4制备减缓动脉粥样硬化的发生和或发展的产品；n5抑制内皮细胞的激活；n6制备抑制内皮细胞的激活的产品。上述应用中，所述提高软骨寡聚基质蛋白COMP活性的物质为促进软骨寡聚基质蛋白COMP合成或抑制软骨寡聚基质蛋白COMP降解或提高软骨寡聚基质蛋白COMP功能的蛋白质、多肽或小分子化合物；所述增强COMP基因表达的物质为过表达COMP基因的物质。所述过表达COMP基因的物质可为过表达COMP基因的质粒或含有过表达COMP基因的质粒的细胞系。在本发明的具体实施例中，所述含有过表达COMP基因的质粒的细胞系为含有COMP质粒的HEK293细胞系该细胞系记载于文献“CartilageOligomericMatrixProteinMaintainstheContractilePhenotypeofVascularSmoothMuscleCellsbyInteractingWithα7β1Integrin”中。软骨寡聚基质蛋白COMP作为靶点在开发预防和或治疗动脉粥样硬化的药物或减缓动脉粥样硬化的发生和或发展的药物或抑制内皮细胞激活的药物中的应用也属于本发明的保护范围。上述任一所述引用或产品中，所述软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列的GenBank号为AAI25093.1，COMP基因序列的GenBank号为BC125092.1，编码基因序列如序列表的序列1所示。所述integrinα5氨基酸序列的GenBank号为AAH08786.1，integrinα5基因序列的GenBank号为BC008786.2，编码基因序列如序列表的序列2所示。本发明研究发现软骨寡聚基质蛋白COMP可通过其TYP3和C端结构域与integrinα5相互作用，抑制其激活进而抑制内皮细胞的激活，并根据COMP与integrinα5结合序列在体外合成短肽。通过实验证明：该短肽可抑制内皮细胞的激活，从而减缓动脉粥样硬化的发生或发展，具有一定的治疗作用。本研究揭示了COMP在内皮细胞中激活的新机制并为临床上治疗动脉粥样硬化提供了新的靶点。附图说明图1为COMP可抑制湍流引起的内皮细胞的激活。图1A为VCAM-1表达水平。图1B为ICAM-1表达水平。数据显示为Means±SEM，*p天津医科大学与内皮细胞激活相关的靶点COMP及其应用3SIPOSequenceListing1.012274DNA人工序列ArtificialSequence1atggtccccgacaccgcctgcgttcttctgctcaccctggctgccctcggcgcgtccgga60cagggccagagcccgttgggctcagacctgggcccgcagatgcttcgggaactgcaggaa120accaacgcggcgctgcaggacgtgcgggagctgctgcggcagcaggtcagggagatcacg180ttcctgaaaaacacggtgatggagtgtgacgcgtgcgggatgcagcagtcagtacgcacc240ggcctacccagcgtgcggcccctgctccactgcgcgcccggcttctgcttccccggcgtg300gcctgcatccagacggagagcggcgcgcgctgcggcccctgccccgcgggcttcacgggc360aacggctcgcactgcaccgacgtcaacgagtgcaacgcccacccctgcttcccccgagtc420cgctgtatcaacaccagcccggggttccgctgcgaggcttgcccgccggggtacagcggc480cccacccaccagggcgtggggctggctttcgccaaggccaacaagcaggtttgcacggac540atcaacgagtgtgagaccgggcaacataactgcgtccccaactccgtgtgcatcaacacc600cggggctccttccagtgcggcccgtgccagcccggcttcgtgggcgaccaggcgtccggc660tgccagcggcgcgcacagcgcttctgccccgacggctcgcccagcgagtgccacgagcat720gcagactgcgtcctagagcgcgatggctcgcggtcgtgcgtgtgtgccgttggctgggcc780ggcaacgggatcctctgtggtcgcgacactgacctagacggcttcccggacgagaagctg840cgctgcccggagcgccagtgccgtaaggacaactgcgtgactgtgcccaactcagggcag900gaggatgtggaccgc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权利要求：1.一种短肽，是如下1或2或3或4所述的短肽：1氨基酸序列是软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列的第531-554位；2在软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列的第531-554位所示的短肽的N端和或C端连接标签得到的融合短肽；3将软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列的第531-554位经过一个或几个氨基酸残基的取代和或缺失和或添加得到的具有相同功能的短肽；4与软骨寡聚基质蛋白COMP氨基酸序列的第531-554位具有75％或75％以上的同源性且具有相同功能的短肽。2.一种产品，其活性成分为权利要求1所述的短肽。3.根据权利要求2所述的产品，其特征在于：所述产品为药物或制剂。4.权利要求1所述的短肽或权利要求2或3所述的产品在如下a1-a20中任一种中的应用：a1预防和或治疗动脉粥样硬化；a2制备预防和或治疗动脉粥样硬化的产品；a3减缓动脉粥样硬化的发生和或发展；a4制备减缓动脉粥样硬化的发生和或发展的产品；a5抑制内皮细胞的激活；a6制备抑制内皮细胞的激活的产品；a7抑制integrinα5信号通路；a8制备抑制integrinα5信号通路的产品；a9抑制integrinα5的激活；a10制备抑制integrinα5的激活的产品；a11抑制integrinα5信号通路下游分子FAK和或Src的磷酸化；a12制备抑制integrinα5信号通路下游分子FAK和或Src的磷酸化的产品；a13降低动脉粥样硬化斑块的损伤面积和或脂质沉积；a14制备降低动脉粥样硬化斑块的损伤面积和或脂质沉积的产品；a15抑制动脉粥样硬化斑块内膜层的内皮激活标志物ICAM-1和VCAM-1的表达；a16制备抑制动脉粥样硬化斑块内膜层的内皮激活标志物ICAM-1和VCAM-1的表达的产品；a17减少动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞浸润；a18制备减少动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞浸润的产品；a19减少integrinα5和纤维连接蛋白FN的相互结合；a20制备减少integrinα5和纤维连接蛋白FN的相互结合的产品。5.软骨寡聚基质蛋白COMP在如下m1-m14中任一种中的应用：m1抑制内皮细胞的激活；m2制备抑制内皮细胞的激活的产品；m3抑制湍流引起的内皮细胞炎症反应相关基因的表达；m4制备抑制湍流引起的内皮细胞炎症反应相关基因的表达的产品；m5下调湍流引起的ICAM-1和或VCAM-1的表达水平；m6制备下调湍流引起的ICAM-1和或VCAM-1的表达水平的产品；m7减少单核细胞THP1向内皮细胞的黏附；m8制备减少单核细胞THP1向内皮细胞的黏附的产品；m9抑制integrinα5信号通路；m10制备抑制integrinα5信号通路的产品；m11抑制integrinα5的激活；m12制备抑制integrinα5的激活的产品；m13抑制integrinα5信号通路下游分子FAK和或Src的磷酸化；m14制备抑制integrinα5信号通路下游分子FAK和或Src的磷酸化的产品。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述软骨寡聚基质蛋白COMP通过与integrinα5相互作用抑制integrinα5激活，进而抑制内皮细胞的激活；或，所述软骨寡聚基质蛋白COMP通过其TYP3结构域和C端结构域与integrinα5相互作用抑制integrinα5激活，进而抑制内皮细胞的激活。7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于：所述内皮细胞炎症反应相关基因包括VCAM-1和或ICAM-1和或SELE和或TNFα和或IL-1β和或IL-6和或CCL2和或CCL7和或CCL8和或CYR61。8.提高软骨寡聚基质蛋白COMP活性的物质或增强COMP基因表达的物质在如下n1-n6中任一种中的应用：n1预防和或治疗动脉粥样硬化；n2制备预防和或治疗动脉粥样硬化的产品；n3减缓动脉粥样硬化的发生和或发展；n4制备减缓动脉粥样硬化的发生和或发展的产品；n5抑制内皮细胞的激活；n6制备抑制内皮细胞的激活的产品。9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述提高软骨寡聚基质蛋白COMP活性的物质为促进软骨寡聚基质蛋白COMP合成或抑制软骨寡聚基质蛋白COMP降解或提高软骨寡聚基质蛋白COMP功能的蛋白质、多肽或小分子化合物；或，所述增强COMP基因表达的物质为过表达COMP基因的物质。10.软骨寡聚基质蛋白COMP作为靶点在开发预防和或治疗动脉粥样硬化的药物或减缓动脉粥样硬化的发生和或发展的药物或抑制内皮细胞激活的药物中的应用。

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