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【发明授权】4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用_桂林医学院_201910611341.5 

申请/专利权人:桂林医学院

申请日:2019-07-08

公开(公告)日:2023-03-14

公开(公告)号:CN110283163B

主分类号:C07D405/06

分类号:C07D405/06;C07D221/14;A61P35/00;C07D311/92;A61K31/496

优先权:

专利状态码:有效-授权

法律状态:2023.03.14#授权;2019.10.29#实质审查的生效;2019.09.27#公开

摘要:本发明公开了一类4‑叔丁氧羰基哌嗪‑3‑硝基‑1,8‑萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用。该衍生物的结构如下述式I所示,其合成方法主要包括以下步骤:1取叔丁氧羰基哌嗪和3‑硝基‑4‑溴‑1,8‑萘酐置于有机溶剂中在加热条件下进行反应,得到中间产物;2取中间产物和式II所示化合物置于有机溶剂中在加热条件下进行反应,即得目标化合物。本发明所述衍生物中的某些衍生物与氨萘菲特相比活性更高,对GES1的毒性更低;R‑NH2II;其中,R为甲氧基苄基、N,N‑二甲基乙基、羟乙基、3,4‑亚甲二氧基苯乙基、4,5‑二羟基苯乙基、吡啶氨基、丁基、苄基、呋喃乙基或对氯苄基。

主权项:1.下述式I所示化合物或其药学上可接受的盐: I其中,R为、N,N-二甲基乙基、羟乙基、、或对氯苄基。

全文数据:4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用技术领域本发明涉及一种4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用,属于医药技术领域。背景技术已有的研究表明,1,8-萘酰亚胺衍生物具有重要的抗肿瘤活性,其衍生物氨萘菲特amonafide和米托萘胺mitonafide已进入II期临床试验阶段,但由于二者表现出较大的毒副作用,使得它们的应有受到了严重限制。因此,我们期望合成得到既具有显著生物活性、毒副作用更小的新型萘酰亚胺类化合物。目前尚未见有在4位上引入功能性基团叔丁氧羰基哌嗪制备4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物的公开报道。发明内容本发明要解决的技术问题是提供一类结构新颖且具有较好的生物活性的4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用。本发明所述的4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物具有如下述式I所示结构:其中,R为N,N-二甲基乙基、羟乙基、3,4-亚甲二氧基苯乙基、4,5-二羟基苯乙基、呋喃乙基或对氯苄基。本发明所述4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物按下述路线进行合成R如前所述:具体的合成方法主要包括以下步骤:1取叔丁氧羰基哌嗪在本申请中也称化合物1和3-硝基-4-溴-1,8-萘酐在本申请中也称BNA置于有机溶剂中,于加热条件下进行反应,反应物冷却,收集沉淀,得到中间产物在本申请中也称化合物2;所述中间产物的结构如下式所示:2取中间产物和式II所示化合物置于有机溶剂中,于加热条件下进行反应,反应物冷却,收集沉淀,即得到目标化合物在本申请中对应于NB1-NB6共6个化合物;R-NH2II;其中,R为甲氧基苄基、N,N-二甲基乙基、羟乙基、3,4-亚甲二氧基苯乙基、4,5-二羟基苯乙基、吡啶氨基、丁基、苄基、呋喃乙基或对氯苄基。本发明所述的合成方法中,所述的有机溶剂为醇类溶剂和或非质子性溶剂,其中,所述的醇类溶剂具体可以是选自甲醇、乙醇、丙醇和正丁醇中的一种或两种以上的组合;所述的非质子性溶剂具体可以是选自乙二醇甲醚、N,N-二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜DMSO、甲苯、四氯化碳和丙酮中的一种或两种以上的组合。所述有机溶剂的用量可根据需要确定,通常情况下,以1mmol的3-硝基-4-溴-1,8-萘酐为基准,所有反应原料用25-50mL的有机溶剂来溶解。当有机溶剂的加入量较大时,反应完全后优选先回收部分有机溶剂后通常是除去占加入量40-50%的有机溶剂再将反应物冷却。本发明所述的合成方法的步骤1中,以薄层层析跟踪检测缩合反应是否完全。反应优选在≤130℃条件下进行,进一步优选在60-130℃条件下进行,更优选在80-130℃条件下进行。当反应在80-130℃条件下进行时,反应至完全需要6-8h的时间。由步骤1制得的是中间产物的粗品,为了进一步减少引入到步骤2中的杂质,优选是将步骤1所得中间产物进行纯化后再用于步骤2所述的操作中。所述的纯化可以是现有技术中常规的纯化操作,本申请中,优选是将中间产物用溶剂进行重结晶后再用于步骤2的操作中。所述用于重结晶的溶剂与合成方法中用来合成得到中间产物的有机溶剂相同,优选为甲醇或乙醇。本发明所述的合成方法的步骤2中,以薄层层析跟踪检测缩合反应是否完全。反应优选在≤100℃条件下进行,进一步优选在50-100℃条件下进行,更优选在60-80℃条件下进行。当反应在60-80℃条件下进行时,反应至完全需要3-6h的时间。上述合成方法合成得到的是目标化合物的粗品,可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式I所示化合物的纯度,具体可以采用重结晶或硅胶柱层析来进行纯化。当采用重结晶进行纯化时,用于重结晶的溶剂与合成方法中用来合成得到目标化合物的有机溶剂相同,优选为甲醇或乙醇。当采用柱层析进行纯化时,具体是将步骤2所得的目标化合物上硅胶柱层析,用由体积比为1-50:1的二氯甲烷和甲醇组成的洗脱剂洗脱优选用由体积比为15:1的二氯甲烷和甲醇组成的洗脱剂洗脱,洗脱液蒸除溶剂,得到纯化后的目标化合物。还包括对所得目标化合物进行纯化的步骤。本发明还包括上述式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明进一步包括一种药物组合物,含有治疗上有效剂量的上述式I所示化合物或其药学上可接受的盐。与现有技术相比,本发明提供了一类结构新颖的4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物,其制备周期短,后处理简单,成本低,且得到的衍生物纯度高,质量稳定;申请人的体外试验结果表明,通过在3-硝基-1,8-萘酰亚胺的4位上引入功能性基团叔丁氧羰基哌嗪使所得4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物具有较好的生物活性,其中部分衍生物的生物活性显著,有望开发成抗肿瘤药物。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。以下各实施例中,BNA表示3-硝基-4-溴-1,8-萘酐,化合物1表示叔丁氧羰基哌嗪,化合物2表示中间产物即4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酐。实施例1:化合物2的合成称取5.7g18mmolBNA于100毫升圆底烧瓶中,再加入10.05g54mmol化合物1,加入乙二醇甲醚50mL,125℃回流6h,趁热除去部分溶剂,静置冷却过夜,抽滤,收集滤饼,用乙醇重结晶,得到4.25g黄色晶体,收率46.6%。对所得黄色晶体进行结构表征,数据如下:1HNMR600MHz,CDCl3δ8.67–8.62m,1H,8.56dd,J=7.2,0.7Hz,1H,8.52s,1H,7.99–7.92m,1H,4.04t,J=7.2Hz,2H,3.66s,4H,3.18d,J=4.6Hz,4H,1.45s,9H.13CNMR100MHz,DMSO-d6δ162.95,161.84,153.98,147.01,142.23,132.80,131.45,129.58,129.06,128.48,126.30,122.98,117.75,79.30,51.06,48.60,45.41,28.03.MSmz:428[M+H]+.因此,可确定本实施例所得黄色晶体为化合物2,即4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酐,其结构式如下式所示:实施例2:化合物2的合成称取2.88g9mmolBNA于50mL圆底烧瓶中,再加入1.67g9mmol化合物1,加入乙醇50mL,100℃回流6h,趁热除去部分溶剂,静置冷却过夜,抽滤,收集滤饼,得到0.50g黄色粉末,收率10.4%。对所得黄色晶体进行结构表征,数据如下:1HNMR600MHz,CDCl3δ8.67–8.62m,1H,8.56dd,J=7.2,0.7Hz,1H,8.52s,1H,7.99–7.92m,1H,4.04t,J=7.2Hz,2H,3.66s,4H,3.18d,J=4.6Hz,4H,1.45s,9H.13CNMR100MHz,DMSO-d6δ162.95,161.84,153.98,147.01,142.23,132.80,131.45,129.58,129.06,128.48,126.30,122.98,117.75,79.30,51.06,48.60,45.41,28.03.MSmz:428[M+H]+.因此,可确定本实施例所得黄色粉末为化合物2,即4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酐。实施例3:化合物2的合成称取2.88g9mmolNBA于50mL圆底烧瓶中,再加入1.67g9mmol1,加入二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺按1:1的体积比组成的混合溶剂50mL,80℃回流6h,趁热除去部分溶剂后,静置冷却过夜,收集滤饼,得到1.580g黄色粉末,收率34.5%。对所得黄色晶体进行结构表征,数据如下:1HNMR600MHz,CDCl3δ8.67–8.62m,1H,8.56dd,J=7.2,0.7Hz,1H,8.52s,1H,7.99–7.92m,1H,4.04t,J=7.2Hz,2H,3.66s,4H,3.18d,J=4.6Hz,4H,1.45s,9H.13CNMR100MHz,DMSO-d6δ162.95,161.84,153.98,147.01,142.23,132.80,131.45,129.58,129.06,128.48,126.30,122.98,117.75,79.30,51.06,48.60,45.41,28.03.MSmz:428[M+H]+.因此,可确定本实施例所得黄色粉末为化合物2,即4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酐。实施例4:4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-N-胡椒基-1,8-萘酰亚胺化合物NB1的合成称取0.54g化合物21.40mmol于圆底烧瓶中,再加入0.23g1.41mmol胡椒乙胺,再加入50mL乙醇溶解,80℃回流3h,薄层色谱监测反应,反应结束后,冷却,过滤,得到黄色粉末NB10.462g,Yield,56.7%;1HNMR600MHz,CDCl3δ8.68d,J=8.5Hz,1H,8.60–8.51m,2H,7.97t,J=7.9Hz,1H,6.83s,1H,6.78t,J=6.8Hz,1H,6.67d,J=8.0Hz,1H,5.96s,2H,4.23–4.13m,2H,3.66s,4H,3.19s,4H,2.86–2.77m,2H,1.46s,9H.13CNMR100MHz,DMSO-d6δ162.81,161.69,153.98,147.25,147.10,145.68,142.27,132.87,132.36,131.57,129.62,129.13,128.52,126.38,122.96,121.90,121.50,117.70,108.98,108.18,100.70,79.30,51.07,41.25,33.09,28.03.MSmz:562[M+H]+.因此,可确定本实施例所得黄色粉末NB1为4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-N-胡椒基-1,8-萘酰亚胺,其结构式如下式所示:实施例5:4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-N-N,N-二甲基乙二胺基-1,8-萘酰亚胺化合物NB2的合成称取0.54g化合物21.40mmol于圆底烧瓶中,再加入0.125g1.40mmolN,N-二甲基乙二胺,再加入50mL乙醇溶解,80℃回流6h,薄层色谱监测反应,反应结束后,冷却,过滤,得到黄色粉末NB20.345g,Yield,47.5%;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.67d,J=8.5Hz,1H,8.59d,J=7.2Hz,1H,8.56s,1H,8.02–7.94m,1H,4.13t,J=6.8Hz,2H,3.66s,4H,3.19d,J=4.0Hz,4H,2.29s,2H,2.20s,6H,1.45s,9H.13CNMR100MHz,DMSO-d6δ162.92,161.79,153.99,147.09,142.29,132.91,131.55,129.60,129.14,128.51,126.44,122.93,117.68,79.30,56.35,51.06,45.36,37.71,28.04..MSmz:498[M+H]+.因此,可确定本实施例所得黄色粉末NB2为4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-N-N,N-二甲基乙二胺基-1,8-萘酰亚胺,其结构式如下式所示:实施例6:4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-N-羟乙基-1,8-萘酰亚胺化合物NB3的合成称取0.54g化合物21.40mmol于圆底烧瓶中,再加入0.120g1.40mmol乙醇胺,再加入50mL甲醇溶解,70℃回流6h,薄层色谱监测反应,反应结束后,冷却,过滤,得到黄色粉末NB30.386g,Yield,53.6%;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.60dd,J=8.5,0.7Hz,1H,8.51dd,J=7.3,0.8Hz,1H,8.47s,1H,7.92dd,J=8.4,7.4Hz,1H,4.79t,J=5.9Hz,1H,4.08t,J=6.5Hz,2H,3.66s,4H,3.61–3.56m,2H,3.22–3.08m,4H,1.46s,9H.13CNMR100MHz,DMSO-d6δ162.90,161.79,153.98,146.90,142.13,132.71,131.30,129.47,128.94,128.42,126.18,122.95,117.71,79.30,57.64,51.05,41.91,28.03.MSmz:471[M+H]+.因此,可确定本实施例所得黄色粉末NB2为4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-N-羟乙基-1,8-萘酰亚胺,其结构式如下式所示:实施例7:4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-N-4,5-二羟基基苯乙基-1,8-萘酰亚胺化合物NB4的合成称取0.54g化合物21.40mmol于圆底烧瓶中,再加入0.266g1.40mmol盐酸多巴胺,再加入50mL甲醇溶解,80℃回流5h,薄层色谱监测反应,反应结束后,冷却,过滤,得到黄色粉末NB40.292g,Yield,36.5%;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.79s,1H,8.70–8.61m,2H,8.57d,J=0.7Hz,1H,8.53s,1H,7.95dd,J=8.4,7.4Hz,1H,6.63dd,J=11.0,5.0Hz,2H,6.47dd,J=8.0,2.0Hz,1H,4.12dd,J=8.9,6.8Hz,2H,3.66s,4H,3.25–3.08m,4H,2.77–2.63m,2H,1.46s,9H.13CNMR100MHz,DMSO-d6δ162.73,161.61,153.98,147.06,145.16,143.73,142.20,132.82,131.49,129.54,129.27,129.07,128.48,126.33,122.91,119.21,117.64,115.93,115.58,79.30,51.07,41.48,32.80,28.04.MSmz:564[M+H]+.因此,可确定本实施例所得黄色粉末NB4为4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-N-4,5-二羟基基苯乙基-1,8-萘酰亚胺,其结构式如下式所示:实施例8:4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-N-甲基丙基-1,8-萘酰亚胺化合物NB5的合成称取0.54g化合物21.40mmol于圆底烧瓶中,再加入0.125g1.40mmolN-甲基丙胺,再加入50毫升无水乙醇溶解,80℃回流3h,薄层色谱监测反应,反应结束后,蒸干溶剂上硅胶柱层析洗脱剂为二氯甲烷-甲醇V二氯甲烷:V甲醇=15:1,得到黄色化合物NB50.311g,Yield,43.2%;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.67–8.62m,1H,8.56dd,J=7.2,0.7Hz,1H,8.52s,1H,7.99–7.92m,1H,4.04t,J=7.2Hz,2H,3.66s,4H,3.18d,J=4.6Hz,4H,2.60–2.57m,2H,2.29s,3H,1.82–1.71m,2H,1.45s,9H.13CNMR100MHz,DMSO-d6δ162.95,161.84,153.98,147.01,142.23,132.80,131.45,129.58,129.06,128.48,126.30,122.98,117.75,79.30,51.06,48.60,45.41,38.11,35.43,28.03.MSmz:499[M+H]+.因此,可确定本实施例所得黄色粉末NB5为4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-N-甲基丙基-1,8-萘酰亚胺,其结构式如下式所示:实施例9:4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-N-对氯苄基-1,8-萘酰亚胺化合物NB6的合成称取0.54g化合物21.40mmol于圆底烧瓶中,再加入0.199g1.40mmol对氯苄胺,再加入50mL乙醇溶解,80℃回流4h,薄层色谱监测反应,反应结束后,冷却,过滤,得到黄色粉末NB60.392g,Yield,49.3%;1HNMR400MHz,DMSOδ8.66d,J=8.4Hz,1H,8.58d,J=7.2Hz,1H,8.55s,1H,7.96dd,J=8.3,7.6Hz,1H,7.35q,J=8.7Hz,4H,5.18s,2H,3.66s,4H,3.23–3.11m,4H,1.45s,9H.13CNMR100MHz,DMSO-d6δ162.97,161.86,153.97,147.24,142.21,136.01,133.07,131.73,129.71,129.51,129.08,128.49,128.27,126.67,122.81,117.47,79.29,51.10,42.41,28.02.MSmz:552[M+H]+.因此,可确定本实施例所得黄色粉末NB6为4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-N-对氯苄基-1,8-萘酰亚胺,其结构式如下式所示:为说明本发明所述4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物的抗肿瘤作用,申请人对按上述实施例4-9所述方法制得的目标化合物均进行了的抗肿瘤活性实验以米托萘胺和氨萘菲特为参比,并对按上述各实施例所述方法制得的目标化合物开展对正常细胞的毒性实验。采用MTT法测试化合物的体外抗肿瘤活性和对正常细胞的毒性。取处于对数生长期的细胞,每孔180μL约4500-5000个细胞含细胞的培养基接种于96孔培养板,于37℃、5%CO2充分湿化条件下培养24h。待细胞贴壁后,按每孔20μL的量加入样品,每个样品设6个复孔,同时设定相应的空白对照。继续培养48h后,每孔加入10μLMTT试剂浓度为5mgmL,继续孵育4h后,吸弃上清液,每孔再加入150μLDMSO,轻微震荡反应5~8min,使结晶颗粒充分溶解。空白对照组调零,用酶标仪以490nm波长测定去除本底光吸收值后的吸光度值值,计算细胞增殖抑制率,对初筛抗肿瘤效果好的受试化合物,继续用5个浓度梯度继续做相应细胞株的IC50值,所有实验均重复3次后取平均值。实验结果详见下表1。表1.目标化合物对不同肿瘤细胞株的半抑制率浓度IC50,μM由表1中数据可知:在对人胃癌细胞MGC-803的抑制活性测试实验中,化合物NB2、NB5和NB6表现出良好的抑制活性,活性优于氨萘菲特,其中化合物NB2和NB5的活性甚至优于米托萘胺,且NB5和NB6对人胃正常细胞GES1的毒性显著小于米托萘胺。在对人肝癌细胞HepG2的抑制活性测试实验中,化合物NB2、NB5和NB6表现出良好的抑制活性,活性显著优于氨萘菲特。在对人卵巢癌细胞SKOV-3和人膀胱癌细胞T24的抑制活性测试实验中,化合物NB2表现出良好的抑制活性,活性优于氨萘菲特和米托萘胺。以上结果表明,通过将叔丁氧羰基哌嗪引入1,8-萘酰亚胺结构制备出新型的4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺抗肿瘤化合物是可行的,有望筛选出高效低毒的新型抗肿瘤化合物,与氨萘菲特相比,某些4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物如化合物NB5的活性更高效,对人胃正常细胞GES1的毒性更低。

权利要求:1.下述式I所示化合物或其药学上可接受的盐:其中,R为甲氧基苄基、N,N-二甲基乙基、羟乙基、3,4-亚甲二氧基苯乙基、4,5-二羟基苯乙基、吡啶氨基、丁基、苄基、呋喃乙基或对氯苄基。2.权利要求1所述化合物的合成方法,其特征在于:主要包括以下步骤:1取叔丁氧羰基哌嗪和3-硝基-4-溴-1,8-萘酐置于有机溶剂中,于加热条件下进行反应,反应物冷却,收集沉淀,得到中间产物;所述中间产物的结构如下式所示:2取中间产物和式II所示化合物置于有机溶剂中,于加热条件下进行反应,反应物冷却,收集沉淀,即得到目标化合物;R-NH2II;其中,R为甲氧基苄基、N,N-二甲基乙基、羟乙基、3,4-亚甲二氧基苯乙基、4,5-二羟基苯乙基、吡啶氨基、丁基、苄基、呋喃乙基或对氯苄基。3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:所述的有机溶剂为醇类溶剂和或非质子性溶剂。4.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于:所述的醇类溶剂为选自甲醇、乙醇、丙醇和正丁醇中的一种或两种以上的组合。5.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于:所述的非质子性溶剂为选自乙二醇甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、四氯化碳和丙酮中的一种或两种以上的组合。6.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:步骤1中,反应在≤130℃条件下进行;步骤2中,反应在≤100℃条件下进行。7.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:步骤1中,所得中间产物进行纯化后再用于后续操作。8.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于:还包括对所得目标化合物进行纯化的步骤。9.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。10.一种药物组合物,含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐。

百度查询: 桂林医学院 4-叔丁氧羰基哌嗪-3-硝基-1,8-萘酰亚胺衍生物及其合成方法和应用

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