申请/专利权人：株式会社钟根堂

申请日：2015-11-04

公开（公告）日：2023-05-26

公开（公告）号：CN107072954B

主分类号：A61K9/20

分类号：A61K9/20;A61K31/506;A61K47/38;A61P3/10;A61P5/50

优先权：["20141106 KR 10-2014-0153759"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2023.05.26#授权;2017.09.12#实质审查的生效;2017.08.18#公开

摘要：本发明涉及包含洛贝格列酮的用于口服给药的药物组合物。通过包含纤维素衍生物，本发明的药物组合物具有优秀的溶出速率并且表现出快速的药理学效力。

主权项：1.用于口服给药的药物组合物，其包含0.1至10重量份的洛贝格列酮或其药学可接受的盐、10至40重量份的纤维素衍生物、2至8重量份的亲水性粘合剂以及1至10重量份的崩解剂，其中所述用于口服给药的药物组合物包含基于所述组合物的总重量的32wt％至40wt％的所述纤维素衍生物，其中所述纤维素衍生物是低取代的羟丙基纤维素，其中所述低取代的羟丙基纤维素中的羟基丙氧基的含量为5.0wt％至16.0wt％，其中所述亲水性粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，其中净化水被用作湿法制粒中的溶剂。

全文数据：用于口服给药的包含洛贝格列酮的药物组合物【技术领域】[0001]本发明涉及用于口服给药的包含洛贝格列酮的药物组合物，其具有提高的溶解度和溶出速率。【背景技术】[0002]洛贝格列酮是由ChongKunDangPharmaceuticalCorp.开发的格列酮系列中的一种药物，并且在韩国批准为第20种新药。洛贝格列酮用作口服给药的抗糖尿病剂，具有改善胰岛素抵抗的活性。特别地，洛贝格列酮用作2型糖尿病的药剂。此外，洛贝格列酮可以对肥胖糖尿病患者非常有用，因为洛贝格列酮没有心血管副作用，而心血管副作用在格列酮系列的现有药物上，特别是在GSK的罗格列酮上存在争议。[0003]如下文式I中说明的，洛贝格列酮具有2,4_噻唑烷二酮部分，并且N-甲基氨基乙氧基苄基作为连接基与所述2,4_噻唑烷二酮部分缀合。洛贝格列酮是白色或浅黄色粉末，并且几乎没有气味。[0004][式I][0006]同时，洛贝格列酮最初开发为硫酸盐形式，但是硫酸洛贝格列酮是水不溶性的，而且发现了分子间聚集的现象，并且在硫酸洛贝格列酮溶解和重结晶时具有溶解度降低的问题。随后，在将硫酸洛贝格列酮配制为活性成分时，降低硫酸洛贝格列酮溶解度的问题出现。[0007]药物的溶出速率与该药物的溶解度密切相关，并且一般已知如果药物的溶解度低，则所述药物的溶出速率也低。[0008]如上文解释的，当药物从药物剂型溶出太慢时，血液中的药物浓度不能达到有效水平，并且不能达到预期疗效。因此，能够将药物效果最大化的一定水平的溶出速率和溶出模式是制剂中非常重要的问题。[0009]因此，开发口服给药的剂型需要提高溶出速率以快速表现出效力。以下方法可以用于提高口服给药的制剂的溶出速率：1通过研磨活性成分减少粒径;2添加表面活性剂或增溶剂;3纳米化；以及4使用固体分散体。以上4种方法中的第一种方法是最简单的提高溶出速率的方法且最广泛使用。[0010]在通过减少活性成分的粒径来提高口服给药的药物的溶出速率中，其特别是，一般而言，当活性成分的粒径较小时，溶出速率提高。然而，存在降低口服给药的药物的稳定性的问题，因为通过减少活性成分的粒径增加了表面积，导致与制剂中包含的其他添加剂反应的机会增加。[0011]韩国公布第10-2005-0084316号公开了通过使用水溶性添加剂如d-甘露醇代替使用乳糖提高了溶出速率，而韩国公布第10-2007-0093259号公开了可以通过使用特定聚合物如甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物来提高溶出速率。但是，通过使用过量聚合物或使用过量表面活性剂制备固体分散体以提高溶出速率结果是没有意义的，因为其效果明显降低，这是由于溶解的难溶性药物的量相比于表面活性剂的剂量的比例降低。[0012]此外，可以通过使在某个pH水平下分解的药物存在于所述药物不能分解的稳定pH范围中，用pH控制剂保障稳定性，但是当考虑人体的各种pH水平时其效用非常有限，并且其应用主要限于液体制剂。[0013]本发明的发明人在研究保持洛贝格列酮的溶解度和目标溶出速率的方法时证实，当通过将水用作粘合溶剂并使用纤维素衍生物作为赋形剂对治疗有效量的洛贝格列酮或其药学可接受的盐进行湿法制粒时，保持了溶解度且显著提高了溶出速率，因此完成本发明。【发明内容】[0014]【技术问题】[0015]本发明提供用于口服给药的包含洛贝格列酮或其药学可接受的盐的药物组合物，其具有提高的溶解度和溶出速率。具体地，本发明提供用于口服给药的药物组合物，其通过用净化水将低溶解性的洛贝格列酮或其药学可接受的盐湿法制粒以结合溶剂和使用纤维素衍生物作为赋形剂来保持溶解度和提高溶出速率，从而表现出快速效力。[0016]【技术方案】[0017]本发明提供用于口服给药洛贝格列酮或其药学可接受的盐的药物组合物。本发明的药物组合物保持活性成分（即洛贝格列或其药学可接受的盐的溶解度，并且表现出提高的溶出速率。[0018]本发明的药物组合物可以包括0.1至10.0重量份的洛贝格列酮或其药学可接受的盐以及10.0至40.0重量份的纤维素衍生物。[0019]关于本发明的药物组合物，对于所述洛贝格列酮或其药学可接受的盐，可以使用洛贝格列酮游离碱或任何药学可接受的盐。优选地，对于所述洛贝格列酮或其药学可接受的盐，可以使用硫酸洛贝格列酮。此外，洛贝格列酮或其药学可接受的盐可以如韩国专利第10-0450700号中所公开的制备。[0020]而且，可以给药药理学有效量的所述洛贝格列酮或其药学可接受的盐。具体地，可以包含0.1至l〇〇〇mg，优选0.1至500mg，并且最优选0.1至250mg的所述洛贝格列酮或其药学可接受的盐。[0021]此外，所述纤维素衍生物表示通过转化纤维素聚合物的一个或多个无水葡萄糖重复单元中存在的一个或多个羟基以提供纤维素聚合物上的一个或多个缀合基团而形成的衍生物，如醋酸纤维素、纤维素醚和纤维素酯等。[0022]在本发明的一实施方案中，所述纤维素醚是“可以存在于纤维素聚合物的无水葡萄糖重复单元上的合适的醚缀合的基团”，并且其包括任选被选自羟基、羧基、（C1-C4烷氧基和羟基C1-C4烷氧基的一个或多个取代基取代的C1-C4烷基。例如，所述“纤维素醚”包括C1-C4烷基，如甲基或乙基等;羟基C1-C4烷基，如2-羟基乙基、2-羟基丙基或3-羟基丙基等；（C1-C4烷氧基C1-C4烷基，如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基或2-乙氧基乙基等;羟基C1-C4烷氧基C1-C4烷基，如2-2-羟基乙氧基）乙基或2-2-羟基丙氧基）丙基等;羧基C1-C4烷基，如羧基甲基等;或者式H-[0-C1-C4烷基_]mm是1-5内的整数，例如1、2或3的基团，如H-[0-CHCH3CH2-]„或!1-[O-CH2CH2-]„等。为了解释清楚，术语“醚缀合的基团”表示通过氧原子与纤维素聚合物缀合的所述官能团中的一个或多个基团。例如，当醚缀合的基团为甲基时，无水葡萄糖重复单元的一个或多个羟基转化为甲氧基。[0023]而且，所述纤维素醚可以包含相同的醚缀合的基团，例如甲基纤维素可以包含甲基。或者，所述纤维素醚可以包含多个不同的醚缀合的基团。例如，羟丙基甲基纤维素表示包含甲基基团和羟丙基例如，2-羟丙基醚缀合的基团的纤维素。[0024]关于本发明的药物组合物，对于所述纤维素衍生物，优选使用水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯。所述水溶性纤维素醚或所述水溶性纤维素醚的酯可以这样的量存在于所述组合物中，所述量足以在药物从胃的酸性环境通过至预期吸收药物的胃肠道例如上段肠的高pH区）时抑制药物从溶液的体内沉淀速率。详细地说，以0.1至10重量份的洛贝格列酮或其药学可接受的盐（即活性成分计，所述组合物中可以包含0.1至90重量份，优选1至80重量份，更优选5至75重量份，并且最优选10至40重量份的所述水溶性纤维素醚或水溶性纤维素醚的酯。[0025]关于本发明的药物组合物，优选的水溶性纤维素醚可以选自甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丁基甲基纤维素，羟乙基乙基纤维素，羧甲基纤维素的盐例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素的盐例如羧甲基羟乙基纤维素钠等。更优选地，所述水溶性纤维素醚可以选自羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，以及羧甲基纤维素的盐例如羧甲基纤维素钠等。[0026]此外，在本发明的一实施方案中，所述水溶性纤维素醚可以选自羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。当所述水溶性纤维素醚为羟丙基纤维素时，羟基丙氧基的含量可以为16.Owt%或更多，优选20wt%至40wt%。而且，优选的是，所述羟丙基纤维素的运动粘度为100至600cP例如150至450cP，并且这时，所述粘度是在25°C下用2%wv的羟丙基纤维素溶液测量的。或者，其中羟基丙氧基含量为约5wt%至约16wt%的低取代的羟丙基纤维素可以用作羟丙基纤维素。低取代的羟丙基纤维素通常看来是水不溶性的，但是据发现所述低取代的羟丙基纤维素对于本发明的组合物是足够亲水的，足以防止药物从溶液沉淀，并且所述低取代的羟丙基纤维素是本发明的水溶性纤维素衍生物之一。优选的是，所述低取代的羟丙基纤维素的取代度为约0.1至约1.0,例如0.2至0.4例如约0.2，并且术语“取代度”表示纤维素的每个无水葡萄糖环的羟丙基的平均数量。此外，按照所述低取代的羟丙基纤维素，羟基丙氧基的含量可以为约5wt%至约16wt%，并且优选9wt%至13wt%。而且，优选的是，所述低取代的羟丙基纤维素的平均粒径为10至75μπι，并且更优选为50至60μπι。[0027]此外，本发明的药物组合物可以进一步包含一种或多种药学可接受的赋形剂。稀释剂、粘合剂、崩解剂和或润滑剂可以用作所述添加剂。[0028]关于本发明，对于稀释剂，优选使用水溶性稀释剂。所述水溶性稀释剂可以是糖例如乳糖、蔗糖和葡萄糖）、多糖例如dextrate和麦芽糖糊精）、多元醇例如甘露醇、木糖醇和山梨醇和环糊精、改性淀粉例如可以通过加热、机械或化学改性的水解或预胶化淀粉）、微晶淀粉、甘露醇、山梨醇、海藻糖、麦芽糖、无机盐例如碳酸钙、碳酸镁、磷酸氢钙无水二水合物）、磷酸三钙）、纤维素、微晶纤维素、硫酸钙、木糖醇和乳糖醇等，没有限制。关于本发明，向制剂提供足够体积的所述水溶性稀释剂，并且所述水溶性稀释剂可以足以进行片剂制备的量存在于所述制剂中。以0.1至10重量份的洛贝格列酮或其药学可接受的盐计，所述组合物中可以包含1至25重量份，优选1至20重量份，并且更优选2至15重量份的本发明的水溶性稀释剂。[0029]在本发明中，对于粘合剂，优选使用亲水性粘合剂。以足以支持洛贝格列酮或其药学可接受的盐（即活性成分连同所述组合物中的其他赋形剂的量提供所述亲水性粘合剂。所述亲水性粘合剂使颗粒的制备和处理变得容易，并且提高活性成分的稳定性。用于本发明的适合的亲水性粘合剂可以选自聚乙烯吡咯烷酮例如povidonK25-32,特别是K29-32，值“k”是通过Fikentscher方程获得的平均分子量范围）、乳糖可以以脱水物或水合物形式存在，例如乳糖一水合物）、淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯树胶、黄蓍胶、瓜尔胶、果胶、蜡粘合剂、微晶纤维素、共聚维酮、明胶和藻酸盐例如藻酸钠等。优选地，本发明的亲水性粘合剂可以选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素。以0.1至10重量份的洛贝格列酮或其药学可接受的盐计，所述组合物中可以包含1至20重量份，优选1至10重量份，并且更优选2至8重量份的本发明的亲水性粘合剂。[0030]本发明的崩解剂可以选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、淀粉和海藻酸等，并且优选使用交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮。以0.1至10重量份的洛贝格列酮或其药学可接受的盐计，所述组合物中可以包含0.1至20重量份，优选0.1至10重量份，并且更优选1至10重量份的本发明的崩解剂。[0031]本发明的适合的润滑剂表示一般在本领域中作为润滑剂或滑动调节剂（slipmodifier用于制备固体制剂的药学可接受的添加剂。所述润滑剂可以选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化物、硅酸钙、淀粉、矿物油、蜡、二十二烷酸甘油酯、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、硬脂酰醇富马酸钠和加氢植物油，没有限制。优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠和硬脂酸，并且最优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。优选提供足量的润滑剂，因为在将制备物压缩为片剂时，所述润滑剂降低模壁摩擦。此外，所述润滑剂使制备物的干粉的处理变得容易。优选的是，以0.1至10重量份的洛贝格列酮或其药学可接受的盐，所述组合物中包含0.1至2重量份的本发明的润滑剂。[0032]根据本发明的优选实施方案，所述药物组合物包含：[0033]a0.1至10重量份的洛贝格列酮或其硫酸盐；[0034]b10至40重量份的纤维素衍生物，所述纤维素衍生物选自羟乙基纤维素，轻丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，以及羧甲基纤维素的盐；[0035]c2至15重量份的一种或多种水溶性稀释剂，所述水溶性稀释剂选自乳糖具体地，乳糖一水合物）、甘露醇和微晶纤维素；[0036]d2至8重量份的一种或多种亲水性粘合剂，所述亲水性粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮例如povidonK25-32,特别是K29-32、淀粉、改性淀粉、糖和羟丙基甲基纤维素；[0037]el至10重量份的一种或多种崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或交聚维酮；以及[0038]f0.1至2.0重量份的一种或多种润滑剂例如硬脂酸镁），并且[0039]成分a+b+c+d+e+f的总和为100重量份。[0040]可以添加至本发明的药物组合物的额外赋形剂是防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、二氧化硅流动性改性剂和粘附抑制剂等，并且可以将适量的额外的随机成分例如着色剂或芳香剂混合入所述制剂，其不会对通过使用所述制备物制备的片剂或粉末产生不利影响，并且不会对发挥预期功能产生不利影响。[0041]本发明的药物组合物可以通过各种适当途径给药，包括口服给药、眼部给药、透皮给药、皮下给药、静脉内给药或肌肉内给药等。根据所选给药途径，本发明的药物组合物可以配制用于口服或肠胃外给药，但是口服给药是最优选的。[0042]作为口服给药的制剂，本发明的药物组合物可以通过本领域的已知方法配制为粉末、颗粒、片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊、液体制剂、凝胶制剂、浆制剂和混悬剂等形式。例如，按照口服给药的制剂，片剂或包衣片剂可以这样获得:混合活性成分和固体赋形剂然后将其研磨并混合，添加足够的添加剂然后加工为颗粒混合物。[0043]本发明的口服给药的制剂可以通过本领域已知的各种方法制备。作为这些方法的实例有:湿法制粒之后干燥，研磨和压片，进行或不进行膜包衣;干法制粒之后研磨和压片，进行或不进行膜包衣;干燥混合之后压片，进行或不进行膜包衣;形成片剂;湿法制粒，干燥并将颗粒填充入明胶胶囊；用干燥混合填充入明胶胶囊;或者将悬浮液或溶液填充入明胶胶囊等。一般来说，通过在其表面上的凹陷或压印来标记制剂加以区分。[0044]优选地，可以通过这样的制备方法制备本发明的药物组合物，所述制备方法包括：SI混合洛贝格列酮或其药学可接受的盐、稀释剂、粘合剂和崩解剂并通过湿法制粒加工，以及S2混合所述湿法制粒的产物、纤维素衍生物、粘合剂、崩解剂和润滑剂。[0045]此外，最优选使用净化水作为溶剂用于步骤SI的湿法制粒。[0046]通过本发明的方法制备的本发明的药物组合物具有优良的物理稳定性硬度或脆碎度），并且表现出显著优良的溶出速率。[0047]【本发明的有益效果】[0048]本发明的药物组合物可以通过提高溶出速率同时保持洛贝格列酮或其药学可接受的盐的溶解度来表现出立即的药理学效力。【附图说明】[0049]图1示出通过使用分别具有5wt%比较例2、10wt%实施例I、15wt%实施例2、32wt%实施例3、40wt%实施例4、50wt%比较例3和63wt%比较例4的纤维素衍生物低取代的羟丙基纤维素制备的片剂之间的溶出速率比较的结果。[0050]图2示出通过使用组合物制备的片剂之间的溶出速率比较结果，其中湿法制粒工艺时使用的粘合溶液的溶剂分别为净化水实施例3、净化水:无水乙醇=1:1混合溶液比较例5、净化水:二氯甲烷=4:1混合溶液（比较例6、净化水:二氯甲烷=1:4混合溶液（比较例7、净化水:异丙醇=4:1混合溶液比较例8和净化水:异丙醇=1:4混合溶液比较例9〇【具体实施方式】[0051]此后参考所附实施例、比较例和实验例更充分地描述本发明。但是，本发明可以许多不同形式体现，并且不应当理解为限于本文中示出的实施方案。[0052]实施例1-4和比较例1-4:本发明的包含硫酸洛贝格列酮的片剂的制备[0053]以下文表1的组成制备包括硫酸洛贝格列酮的药物组合物。[0054]1活性成分的研制[0055]通过使用乳糖水合物研制硫酸洛贝格列酮喷雾干燥并与交联羧甲基纤维素钠Ac-di-sol,DMV-FonterraExcipientsGmBH,Germany混合。[0056]2粘合溶液的制备[0057]将蓝色2号染料添加至净化水中，并且通过匀浆器HG_150，DaihanScientific将其研磨和搅拌。在其中添加PovidoneK-30DaebongLS，Korea，并且将混合物搅拌和溶解。然后，通过经350目筛筛选来制备粘合溶液。[0058]3颗粒的制备[0059]将上文1的混合物和上文2的粘合溶液放入高速混合器（LFS-GS-2J，FukaePowtec，Japan中，并且用高速混合器将它们混合和制粒。然后，通过使用流化床干燥器FBCG-1,CheongjinTechnologyIndustry,Korea干燥颗粒。干燥之后，通过C〇-milU3，Quadro，Canada将颗粒打散。[0060]4最后混合和压片[0061]将3的干燥颗粒放入混合器中，并且添加交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素AvicelPH102，FMCBioPolymer，U.S.A.和低取代的羟丙基纤维素（LH-11,Shin-Etsu,Japan进行第一混合。第一混合完成之后，通过放入经30目筛筛选的硬脂酸镁进行第二混合，制得最终混合物。通过使用自动压片机XP1,Korsch,Germany进行压片获得片剂。[0062][表1][0064]成分的量:mg片；[0065]Ex·:实施例;C.Ex·:比较例;）[0066]实验例1:制备的片剂的硬度和脆碎度的测量[0067]通过以下方法测量获得自本发明的实施例1-4和比较例1-4的片剂的硬度、脆碎度和静止角，并且测量结果在下文表2中示出。[0068][硬度的测量][0069]-硬度计：BH_225PharmatestApparatebau,GmbH,Germany[0070]-测量方法:计算10次循环测量的平均值[0071][脆碎度的测量][0072]-脆碎度测定器：SVM-102PharmatestApparatebau,GmbH,Germany[0073]-测量方法:20个片剂，在100次旋转之后测量脆碎度[0074][表2][0076]如表2所示，当包含10wt%或更多的水溶性纤维素衍生物时，制备的片剂具有高硬度和低脆碎度。证实了比较例1对于口服给药的组合物而言是不足的，因为颗粒内的粘合强度不足导致未形成片剂并且因此无法进行测量。而且，比较例2表现出5kp的低硬度和0.7%的高脆碎度。但是，包含IOwt%或更多的水溶性纤维素衍生物的实施例1-4或者比较例3和4表现出明显改善的硬度和脆碎度，分别为IOkp或更多以及0.1%或更少。[0077]实验例2:溶出试验[0078]按照韩国药典第10版）中规定的溶出试验的第二种方法桨式测试获得自实施例1-4和比较例2-4的制剂的溶出并通过以下方法分析。溶出试验的结果在表3和图1中示出。[0079][溶出试验的方法][0080]-装置：HansonSR8HansonResearch，U.S·Α·[0081]-溶出介质：pH1.2介质900mL[0082]-溶出介质的温度:37±0.5°C[0083]-转速：50rpm[0084]-样品的量:每容器一片[0085][分析方法:HPLC液相色谱的条件][0086]-检测器:紫外-可见分光计测量的波长:250nm[0087]-柱：X-TerraRP184.6X250mm，5μπι或等同物[0088]-流动相:50mM硝酸铵pH5.0缓冲溶液：乙腈=55:45[0089]-注入体积：IOOyL[0090]-流速：1·5mLmin[0091]-柱温：40°C[0092][表3][0094]如表3和图1所示，对于保证了足够形成片剂的硬度和脆碎度的实施例1-4以及比较例3和4，实施例1-4仅在30分钟内就表现出95%的溶出速率，而比较例3和4即使在45分钟内只表现出70%或更少的明显低的溶出速率。因此，本发明证实包含洛贝格列酮的组合物对于硫酸洛贝格列酮的药物动力学而言表现出适合的溶出行为，当包含洛贝格列酮的组合物包含10wt%至40wt%的纤维素衍生物时，其达到最大血液浓度的到达时间为1小时或更少。[0095]实施例3和比较例5-9:本发明的包含硫酸洛贝格列酮的片剂的制备[0096]基于表现出足够的药物动力学的溶出行为的实施例3,通过改变粘合溶液用以下表4中说明的组成制备实施例3和比较例5-9。[0097][表4][0099]成分的量:mg片；[0100]Εχ·:实施例;C.Ex·:比较例;）_1]实验例3:溶出试验[0102]按照韩国药典第10版）中规定的溶出试验的第二种方法桨式测试获得自实施例3和比较例5-9的制剂的溶出并通过以下方法分析。溶出试验的结果在表5和图2中示出。[0103][溶出试验的方法][0104]-装置：HansonSR8HansonResearch，U.S·Α·[0105]-溶出介质：pH4.0介质900mL[0106]-溶出介质的温度:37±0.5°C[0107]-转速：50rpm[0108]-样品的量:每容器一片[0109][分析方法:HPLC液相色谱的条件][0110]-检测器:紫外-可见分光计测量的波长:250nm[0111]-柱：X-TerraRP184.6X250mm，5μπι或等同物[0112]-流动相:50mM硝酸铵pH5.0缓冲溶液：乙腈=55:45[0113]-注入体积：IOOyL[0114]-流速：1·5mLmin[0115]-柱温：40Γ[0116][表5][0118]在pH1.2的介质中测试溶出时，在湿法制粒的过程中各种粘合溶剂之间的溶出速率没有显著不同，但是如表5和图2所示，用pH4.0的介质进行溶出试验时，其中净化水单独用作粘合溶剂的实施例3在45分钟内表现出97%的溶出速率。但是，其中有机溶剂、或净化水-有机溶剂混合物用作粘合溶剂的比较例5-9表现出60-70%的明显降低的溶出速率。因此证实了与单独用净化水的湿法制粒相比，当使用净化水-有机溶剂混合物作为粘合溶剂时溶出速率显著降低。本发明通过上述实验例证实，当通过仅用净化水作为粘合溶剂进行湿法制粒时，由于洛贝格列酮溶解度差而导致的溶解度和溶出速率被显著提高。[0119]【工业实用性】[0120]本发明的药物组合物可以通过提高溶出速率同时保持洛贝格列酮或其药学可接受的盐的溶解度来表现出快速的药理学效力。因次，本发明的药物组合物可以用作口服给药的药物制剂。

权利要求：1.用于口服给药的药物组合物，其包含0.1至10重量份的洛贝格列酮或其药学可接受的盐，以及10至40重量份的纤维素衍生物。2.权利要求1的用于口服给药的药物组合物，其中所述洛贝格列酮或其药学可接受的盐是硫酸洛贝格列酮。3.权利要求1的用于口服给药的药物组合物，其中所述纤维素衍生物选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙及其混合物。4.权利要求3的用于口服给药的药物组合物，其中所述羟丙基纤维素是低取代的羟丙基纤维素，其中轻基丙氧基的含量为5.Owt%至16.Owt%。5.权利要求4的用于口服给药的药物组合物，其中所述低取代的羟丙基纤维素中的羟基丙氧基的含量为9.Owt%至13.Owt%。6.权利要求4的用于口服给药的药物组合物，其中所述低取代的羟丙基纤维素的平均粒径为10至75μπι。7.权利要求6的用于口服给药的药物组合物，其中所述低取代的羟丙基纤维素的平均粒径为50至60μπι。8.权利要求1的用于口服给药的药物组合物，其进一步包含2至15重量份的水溶性稀释剂、2至8重量份的亲水性粘合剂、1至10重量份的崩解剂和0.1至2重量份的润滑剂。9.权利要求8的用于口服给药的药物组合物，其中所述水溶性稀释剂选自糖、多糖、多元醇、环糊精及其混合物。10.权利要求8的用于口服给药的药物组合物，其中所述亲水性粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉、糖、微晶纤维素及其混合物。11.权利要求8的用于口服给药的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮及其混合物。12.权利要求8的用于口服给药的药物组合物，其中所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、胶体二氧化物、硅酸钙、矿物油、蜡、二十二烷酸甘油酯、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、硬脂酰醇富马酸钠及其混合物。13.权利要求1的用于口服给药的药物组合物，其中所述组合物为片剂形式。14.权利要求13的用于口服给药的药物组合物，其中所述洛贝格列酮及其药学可接受的盐包含在用于湿法制粒的第一组合物中，并且所述纤维素衍生物包含在用于与所述湿法制粒的产物后混合post-mixing的第二组合物中。15.权利要求14的用于口服给药的药物组合物，其中用于所述湿法制粒的溶剂是净化水。16.权利要求14的用于口服给药的药物组合物，其中通过以下方法制备所述组合物，所述方法包括：混合所述洛贝格列酮或其药学可接受的盐、稀释剂、粘合剂和崩解剂，并且通过湿法制粒加工；以及混合所述湿法制粒的产物、纤维素衍生物、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

百度查询： 株式会社钟根堂 用于口服给药的包含洛贝格列酮的药物组合物

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