【发明公布】一种咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐及其制备方法和应用_川北医学院_201910865720.7 

申请/专利权人:川北医学院

申请日:2019-09-09

发明/设计人:赵波;罗杰伟;张仕禄

公开(公告)日:2019-11-01

代理机构:成都正华专利代理事务所(普通合伙)

公开(公告)号:CN110396106A

代理人:李蕊

主分类号:C07D519/00(20060101)

地址:637000 四川省南充市顺庆区涪江路234号

分类号:C07D519/00(20060101);A61P31/04(20060101);A61P31/10(20060101);A61P31/02(20060101)

优先权:

专利状态码:在审-公开

法律状态:2019.11.01#公开

摘要:本发明公开了一种咪唑[1,5‑a]吡啶鎓盐及其制备方法和应用,咪唑[1,5‑a]吡啶鎓盐通过三组分串联反应合成,合成方法简单,利于工业化生产。而且制备出的咪唑[1,5‑a]吡啶鎓盐具有良好的抗菌效果,可以用其制备具有抗菌效果的药物,扩展了咪唑[1,5‑a]吡啶鎓盐应用,为新药的开发提供新的思路。

主权项:1.一种咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐,其特征在于:所述鎓盐结构如式I、式II、式III或式IV所示: 其中,R1为如下基团中的一种: R2为烷氧基,R3为带羟基的直链烷基;R4和R5为正丁基或IMes。

全文数据:一种咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐及其制备方法和应用技术领域本发明涉及一种抗菌化合物,具体涉及一种咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐及其制备方法和应用。背景技术离子液体由于其物理化学性质及生物学性质,在许多领域中有广泛的应用,其中重要应用之一是药物研究。目前离子液体在杀菌剂方面的研究主要集中在常用的咪唑鎓和吡啶鎓离子液体。咪唑鎓具有有良好的药理活性,在天然产物和已经上市或研发的药物中,经常以咪唑盐化合物作为重要的药效团。自1947年,Shepard首次报道了咪唑盐鎓的抗菌活性后,基于咪唑鎓盐的抗菌剂受到广泛关注。一系列的咪唑鎓离子被合成应用于抗炎、抗菌、抗结核、抗肿瘤活性等。咪唑鎓盐主要是通过修饰咪唑环氮和C2的取代基来改变其抗菌活性。烷基咪唑翁盐抗菌活性很强,并且随着咪唑鎓侧链上烷基链长度的增加,抗细菌、抗真菌活性也相应增强。虽然现在有许多类型的咪唑盐合成,但是要合成协调电子效应和空间性质的化合物仍然是个挑战。咪唑[1,5-a]吡啶衍生物具有大π体系,能提供一个独特的环境,使得该类衍生物在有机合成、催化反应、电化学和材料科学等方面的应用引起了人们的关注。但是咪唑[1,5-a]吡啶衍生物在抗菌方面的额研究还鲜有报道。发明内容为了扩展咪唑[1,5-a]吡啶衍生物的应用场景,同时制备具有更高抗菌活性的药物,本发明提供一种新的咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐以及该鎓盐的制备方法。本发明中的鎓盐结构如式I、式II、式III或式IV所示:其中,R1为如下基团中的一种:R2为烷氧基,R3为带羟基的直链烷基;R4和R5为正丁基或IMes。为了提升咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐的抗菌效果,R2烷氧基为直链烷氧基,并且碳原子不得低于3个;同时为了避免碳链过长而造成空间位大,进而影响鎓盐的合成以及抗菌效果,R2烷氧基的碳原子最好不超过6个。R3为带羟基的直链烷基,带羟基的直链烷基的碳原子数为2~4个,并且羟基位于直链烷基末端。本发明中的咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐通过以下步骤合成:S1:将反应底物、胺、甲醛、氢溴酸和无水乙醇加入到反应容器中,室温下搅拌反应10~15h,然后淬灭、过滤;S2:交替用乙醇和乙醚各洗涤滤渣两次,然后重结晶得咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐;反应底物为2-吡啶甲醛、8-烷氧基喹啉-2-甲醛或2,2'-二2-甲醛喹啉-7-氧乙醚;胺为二乙烯三胺、三乙烯四胺、2-2-氨基乙氧基乙胺、乙二胺、联苯胺、乙醇胺、丁胺或2,4,6-三甲基苯胺。反应底物中的8-烷氧基喹啉-2-甲醛经过以下步骤合成:1向100mL圆底烧瓶中加入8-羟基喹哪啶5g,31.4mmol,50mL无水DMF,无水碳酸钾6.5g,47.03mmol,混合体系在氮气氛中常温搅拌5min,慢慢注入4.3mL溴代烷烃溴代正丁烷等,反应混合物在85℃反应24h。冷却,向烧瓶中加入适量水,二氯甲烷和水萃取,抽滤,柱层析石油醚:乙酸乙酯=4:1,得到白色固体8-烷氧基-2-甲基喹啉。2向100mL圆底烧瓶中加入8-烷氧基-2-甲基喹啉5g,20mmol,二氧化硒2.79g,25mmol,40mL1,4-二氧六环,反应体系在氮气氛下80℃反应24h。趁热抽滤,旋出溶剂,用丙酮溶解,抽滤,柱层析石油醚:乙酸乙酯=4:1,得到白色固体8-烷氧基喹啉-2-甲醛。咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐的合成过程中,将反应底物、胺、甲醛、和氢溴酸的摩尔比控制在1:0.4~0.6:1.3~1.6:0.8~1.2的范围内。而且,经过试验验证,当反应底物、胺、甲醛、和氢溴酸的摩尔比为1:0.5:1.5:1,搅拌反应时间为12h时,产率最高。本发明的有益效果是:本发明通过三组分串联反应合成了一系列新的咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐,合成方法简单,利于工业化生产。而且制备出的咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐具有良好的抗菌效果,可以用其制备具有抗菌效果的药物,扩展了咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐应用,为新药的开发提供新的思路。附图说明图1为化合物1a的晶体结构;图2为化合物2a的晶体结构。具体实施方式下面结合实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。实施例一:合成式I所示咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐1a式I所示咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐1a的合成反应式如式1-1所示。合成包括以下步骤:S1:在50mL圆底烧瓶中加入10mmol的二乙烯三胺,20mmol的2-吡啶甲醛,30mmol的甲醛,1.7mL30mmol的氢溴酸和24mL的乙醇,于室温中搅拌反应12h,TCL检测;反应完全后过滤,收集滤渣;S2:分别用乙醇和乙醚各洗涤滤渣两次,然后重结晶得咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐1a。二乙烯三胺与甲醛、2-吡啶甲醛作用得到式I所示化合物1a。预期想得到以N原子桥联的双齿咪唑[1,5-a]吡啶鎓离子,通过晶体结构见图1发现咪唑酸性质子碳原子通过亚甲基与N原子相连形成六元环得到式I所示化合物。式I所示化合物的结构表征如下:1a:收率:83.5%;1HNMRDMSO-d6,400MHzδ:9.69s,1H,9.64s,1H,8.55t,J=7.9Hz,2H,8.25s,1H,7.82d,J=9.2Hz,1H,7.73d,J=9.0Hz,1H,7.19ddt,J=19.2,13.3,6.6Hz,4H,4.82–4.62m,2H,4.53t,J=5.1Hz,2H,4.16s,2H3.28–3.02m,4H.13CNMRDMSO-d6,100MHzδ:129.25,127.10,124.88,124.51,124.20,123.57,119.34,118.56,118.17,117.71,114.17,55.60,47.68,46.78,45.58.实施例二:合成式II所示咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐式II所示咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐的合成反应式如式1-2所示。合成包括以下步骤:S1:在50mL圆底烧瓶中加入10mmol左右的胺,20mmol左右的2-吡啶甲醛,30mmol左右的甲醛,1.7mL30mmol左右的氢溴酸和24mL的乙醇,于室温中搅拌反应10~15h,TCL检测;反应完全后过滤,收集滤渣;S2:分别用乙醇和乙醚各洗涤滤渣两次,然后重结晶得咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐。胺的种类及其对应的反应物比例和反应时间如表1所示。表1胺的种类及反应条件其中,当用三乙烯四胺进行三组分串联反应时,预计得到两个N原子桥联的双齿咪唑[1,5-a]吡啶鎓离子,也并没发生咪唑酸性质子碳原子通过亚甲基与N原子相连形成六元环,而是两个氮原子在亚甲基的连接下形成了五元环得化合物2a,晶体结构见图2。产物2a~2d的结构表征如下:2a:收率:62%;1HNMRDMSO-d6,400MHzδ:9.66d,J=0.9Hz,2H,8.59dd,J=7.1,0.9Hz,2H,8.19s,2H,7.84d,J=9.3Hz,2H,7.34–7.25m,2H,7.21td,J=6.9,1.1Hz,2H,4.73t,J=5.6Hz,4H,4.02s,4H,3.95t,J=5.6Hz,,4H,2.07s,2H.13CNMRDMSO-d6,100MHzδ:160.10,129.89,127.30,125.32,124.76,118.71,118.12,113.82,48.98,48.20,47.57.2b:收率:82%;1HNMRDMSO-d6,400MHzδ:9.62s,2H,8.54–8.45m,2H,8.13s,2H,7.75d,J=9.3Hz,2H,7.28–7.11m,4H,4.67t,J=4.8Hz,4H,3.90t,J=4.8Hz,4H.13CNMRDMSO-d6,100MHzδ:129.40,127.09,125.04,124.47,118.49,117.92,114.05,68.55,50.36.2c:收率:82%;1HNMRDMSO-d6,400MHzδ:9.76d,J=0.4Hz,2H,8.65dd,J=7.1,1.0Hz,2H,8.23s,2H,7.87dd,J=9.3,0.7Hz,2H,7.33–7.15m,4H,5.18s,4H.13CNMRDMSO-d6,100MHzδ:129.84,127.48,125.27,124.82,118.81,118.10,114.02,50.31.2d:收率:75%;1HNMRDMSO-d6,400MHzδ:10.34s,2H,8.79s,2H,8.60d,J=6.8Hz,2H,8.18d,J=8Hz,4H,8.06d,J=8Hz,4H,7.94d,J=9.2Hz,2H,7.37t,J=7.8Hz,2H,7.30d,J=6.8Hz,2H.13CNMRDMSO-d6,100MHzδ:140.57,135.24,130.28,129.13,125.84,125.72,124.48,123.88,118.67,112.43.实施例三:合成式III所示咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐3a式III所示咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐3a的合成反应式如式1-3所示。合成包括以下步骤:S1:在50mL圆底烧瓶中加入10mmol的乙醇胺,20mmol的8-丁氧基喹啉-2-甲醛,30mmol的甲醛,1.7mL30mmol的氢溴酸和24mL的乙醇,于室温中搅拌反应12h,TCL检测;反应完全后过滤,收集滤渣;S2:分别用乙醇和乙醚各洗涤滤渣两次,然后重结晶得咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐。所生成的咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐结构如下所示:产物的结构表征如下:3a:收率:86%;1HNMRDMSO-d6,400MHzδ:10.29m,J=1.2Hz,1H,8.27d,J=8Hz,1H,8.06d,J=8Hz,1H,7.60t,J=8Hz,1H,7.44-7.46m,1H,7.16d,J=8Hz,1H,Ar-H,4.31t,J=6.8Hz,2H,2.02–2.09m,2H,1.57–1.65m,2H,1.05t,J=7.4Hz,3H.13CNMRDMSO-d6,100MHzδ:193.80,155.61,151.33,140.08,137.09,131.30,129.67,119.24,117.66,109.58,69.03,30.84,19.19,13.81.实施例四:合成式IV所示咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐式IV所示咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐的合成反应式如式1-4所示。合成包括以下步骤:S1:在50mL圆底烧瓶中加入10mmol的正丁胺产物4a或IMes-NH2产物4b,20mmol的2,2'-二2-甲醛喹啉-7-氧乙醚,30mmol的甲醛,1.7mL30mmol的氢溴酸和24mL的乙醇,于室温中搅拌反应12h,TCL检测;反应完全后过滤,收集滤渣;S2:分别用乙醇和乙醚各洗涤滤渣两次,然后重结晶得咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐。结果分析复苏细菌,将培养18小时的细菌用无菌营养肉汤稀释成105~106CFUmL。将实施例中得到的咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐经纯化及结构鉴定后,进行抗菌性研究。采用最小抑菌浓度MIC研究:选取大肠杆菌,伤寒杆菌,志贺杆菌,金色葡萄球菌,乙型链球菌,溶壁微球菌,嗜麦芽单胞菌,肺炎克雷伯氏菌8种细菌,首先将化合物配成浓度为50mgmL化合物1a、2a、2b、2c、2d、3a、用水作溶剂,化合物4a、4b用DMSO作溶剂的原液,再通过试管二倍稀释法配制成系列浓度溶液,测得抑制细菌最低浓度MICs。实验结果列于表2。表3咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐对细菌的抑制mgmL从表中可以看出,化合物均显示了一定的抗菌性,其中化合物对溶壁微球菌和乙型链球菌均有抗菌效果。化合物1a对大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺杆菌、金色葡萄球菌、乙型链球菌、溶壁微球菌表现出一定的抗菌性,化合物2a由于桥联的两个N原子与甲醛作用关环形成五元环,故而对大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺杆菌、金色葡萄球菌、乙型链球菌、溶壁微球菌的抗菌效果最好,而含有杂原子O的化合物2b对嗜麦芽单胞菌和肺炎克雷伯氏菌的抗菌能力强于青霉素,化合物2c为柔性的双齿咪唑[1,5-a]吡啶鎓离子抗菌性效果较差,当用联苯桥联得到刚性的双齿咪唑[1,5-a]吡啶鎓离子化合物5时相比较于乙基桥联的柔性双齿咪唑[1,5-a]吡啶鎓离子化合物2c其抗菌能力有所增强,化合物3a是单齿大π体系芳香环并且引入了O杂原子对大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺杆菌、金色葡萄球菌、乙型链球菌、溶壁微球菌表现出较好的抗菌性,化合物4a和化合物4b为双齿的大π体系芳香环,其抗菌效果减弱。虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述,但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内,本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。

权利要求:1.一种咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐,其特征在于:所述鎓盐结构如式I、式II、式III或式IV所示:其中,R1为如下基团中的一种:R2为烷氧基,R3为带羟基的直链烷基;R4和R5为正丁基或IMes。2.根据权利要求1所述的咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐,其特征在于:所述R2为碳原子数为3~6的直链烷氧基。3.根据权利要求1所述的咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐,其特征在于:所述R3为碳原子数为2~4的带羟基的直链烷基。4.根据权利要求3所述的咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐,其特征在于:所述R3上的羟基位于直链烷基末端。5.制备如权利要求1~4任一项所述的咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐的方法,其特征在于,包括以下步骤:S1:将反应底物、胺、甲醛、氢溴酸和无水乙醇加入到反应容器中,室温下搅拌反应10~15h,然后过滤;S2:分别用乙醇和乙醚各洗涤滤渣两次,然后重结晶得咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐;所述反应底物为2-吡啶甲醛、8-烷氧基喹啉-2-甲醛或2,2'-二2-甲醛喹啉-7-氧乙醚;所述胺为二乙烯三胺、三乙烯四胺、2-2-氨基乙氧基乙胺、乙二胺、联苯胺、乙醇胺、丁胺或2,4,6-三甲基苯胺。6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述反应底物、胺、甲醛、和氢溴酸的摩尔比为1:0.4~0.6:1.3~1.6:0.8~1.2。7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:所述反应底物、胺、甲醛、和氢溴酸的摩尔比为1:0.5:1.5:1。8.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:S1中搅拌反应时间为12h。9.如权利要求1~4任一项所述的咪唑[1,5-a]吡啶鎓盐在制备抗菌药物中的应用。

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