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龙图腾网恭喜杭州诺澳生物医药科技有限公司;江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司申请的专利大片段SPPS-LPPS混合法合成Cagrilintide的方法获国家发明授权专利权，本发明授权专利权由国家知识产权局授予，授权公告号为：CN119350469B 。

龙图腾网通过国家知识产权局官网在2025-05-23发布的发明授权授权公告中获悉：该发明授权的专利申请号/专利号为：202411904211.8，技术领域涉及：C07K14/575；该发明授权大片段SPPS-LPPS混合法合成Cagrilintide的方法是由汪子玉;邱苏鹏;刘浩;余洋;季强;童梓权设计研发完成，并于2024-12-23向国家知识产权局提交的专利申请。

本大片段SPPS-LPPS混合法合成Cagrilintide的方法在说明书摘要公布了：本发明提供了大片段SPPS‑LPPS混合法合成Cagrilintide的方法，包括将Cagrilintide切割成四个多肽片段：序列1‑14为片段I，序列15‑26为片段II，序列27‑35为片段III，序列36‑39为片段IV；通过SPPS逐一偶联对应序列位置的保护氨基酸单体合成全保护片段I，片段II与片段III，通过固相或液相合成片段IV；片段之间通过LPPS方法，重复缩合脱Fmoc反应得到全保护的Cagrilintide。本发明合成Cagrilintide总产率在45%左右，纯度大于99.0%，单一杂质小于0.1%，工艺简单，大幅提高生产效率，更适合工业化生产，具有广泛的应用前景。

本发明授权大片段SPPS-LPPS混合法合成Cagrilintide的方法在权利要求书中公布了：1.大片段SPPS-LPPS混合法合成Cagrilintide的方法，其特征在于，所述方法包括将Cagrilintide切割成四个多肽片段：序列1-14为片段I，序列15-26为片段II，序列27-35为片段III，序列36-39为片段IV；通过固相合成方法逐一偶联对应序列位置的保护氨基酸单体合成全保护片段I，片段II与片段III，通过固相合成方法或液相合成方法合成氮端裸露的片段IV；最后多肽片段之间在液相中通过重复缩合脱Fmoc反应得到全保护的Cagrilintide；所述方法的步骤为：步骤一）全保护片段I，片段II，片段III与片段IV的合成：1）全保护片段I的合成:向装有2-ChlorotritylChloride树脂的固相反应器中加入二氯甲烷溶胀，抽干溶剂加入Fmoc-Leu-OH和DIPEA的干燥二氯甲烷溶液，向树脂上连接第一个氨基酸，加入DCMMeOHDIPEA封闭树脂上未反应或难反应的氯代位点；用溶剂洗涤干净树脂，加入脱保护试剂，脱去Fmoc保护基，加入活化后的Fmoc-ArgPbf-OHHOBtDIC混合液进行第二个氨基酸单体的偶联反应，茚检结果呈阴性后，抽干，洗涤完成偶联反应；重复上述步骤，按照如下序列进行片段I的固相合成反应：Fmoc-GlnTrt-OH，Fmoc-ThrtBu-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-CysTrt-OH，Fmoc-ThrtBu-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Thrt-Bu-OH，Fmoc-AsnTrt-OH，Fmoc-CysTrt-OH，Fmoc-LysBoc-OH，Fmoc-Glu-OtBu，20-tBu-20-oxoicosanoicacid；偶联结束后用二氯甲烷洗涤树脂，甲醇洗涤树脂；室温真空干燥；氟化醇溶液或1%-5%TFA二氯甲烷溶液条件下裂解得到全保护的片段I；2）全保护片段II的合成：按照上述片段I的合成方法依次向2-ChlorotritylChloride树脂上连接如下氨基酸单体Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-AsnTrt-OH，Fmoc-AsnTrt-OH，Fmoc-SertBu-OH，Fmoc-SertBu-OH，Fmoc-HisTrt-OH，Fmoc-ArgPbf-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-GluOtBu-OH，Fmoc-Ala-OH；偶联结束后用二氯甲烷洗涤树脂，甲醇洗涤树脂；室温真空干燥；氟化醇溶液或1%-5%TFA二氯甲烷溶液条件下裂解得到全保护的片段II；3）全保护片段III的合成：按照上述片段I的合成方法依次向2-ChlorotritylChloride树脂上连接如下氨基酸单体Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-AsnTrt-OH，Fmoc-ThrtBu-OH，Fmoc-Pro-Pro-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Pro-OH；偶联结束后用二氯甲烷洗涤树脂，甲醇洗涤树脂；室温真空干燥；氟化醇溶液或1%-5%TFA二氯甲烷溶液条件下裂解得到全保护的片段III；4）氮端裸露的片段IV的固相合成：Sieber树脂加入二氯甲烷溶胀后，抽干溶剂，加入脱保护试剂，脱除Fmoc保护基，抽干，洗涤，茚检结果呈阳性；加入活化后的Fmoc-Pro-OHHOBtDIC混合液进行第一个氨基酸单体的偶联反应，茚检结果呈阴性后，抽干，洗涤完成偶联反应；重复上述步骤，按照如下序列进行片段IV的固相合成反应：Fmoc-ThrtBu-OH，Fmoc-AsnTrt-OH，Fmoc-SertBu-OH；偶联结束后加入脱保护试剂脱除Fmoc，用二氯甲烷洗涤树脂，甲醇洗涤树脂；室温真空干燥；氟化醇溶液或1%-5%TFA二氯甲烷溶液条件下裂解得到氮端裸露的片段IV；或者，4-1）氮端裸露的IV的液相合成：将Fmoc-ThrtBu-OHHOBt用二氯甲烷溶解，降温到15℃以下，加入DCC活化，加入H-Pro-NH2，偶联完成后，过滤除去DCU，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，分液，干燥，减压浓缩，加入脱保护试剂脱除Fmoc，反应完后减压浓缩，正庚烷打浆两次；重复上述偶联和脱保护步骤，偶联Fmoc-AsnTrt-OH，Fmoc-SertBu-OH两个单体；得到Fmoc-SertBu-AsnTrt-ThrtBu-Pro-NH2后用正相硅胶柱，在二氯甲烷甲醇体系下柱层析纯化，得到Fmoc-SertBu-AsnTrt-ThrtBu-Pro-NH2纯品；加入脱保护试剂脱除Fmoc，减压浓缩，之后用正庚烷打浆两次，减压过滤，收集滤饼，减压干燥得到氮端裸露的片段IV；步骤二：全保护片段I，片段II，片段III与片段IV的液相偶联：将步骤一得到的全保护片段III，HOBt或HOAt，DIPEA用DMSO溶解，降温到15℃以下，加入HATU活化，加入步骤一得到的氮端裸露的片段IV，在20-35℃进行偶联反应，偶联完成后，将反应液滴加到冰水中析晶，过滤收集固体，滤饼用碳酸氢钠水溶液打浆，过滤收集滤饼，真空干燥后，加入脱保护试剂脱除Fmoc，反应完后减压浓缩，用异丙醚打浆两次；重复上述的偶联和脱保护步骤，依次偶联步骤一得到的全保护片段II，步骤一得到的全保护片段I两个片段，得到全保护的Cagrilintide；步骤三：一步脱去所有保护基：将步骤二所得的全保护的Cagrilintide，在裂解液条件下一步脱去所有保护基团，在醚类溶剂中沉淀，离心收集固体，用醚类溶剂洗涤固体两次，离心收集固体，得到Cagrilintide线肽；步骤四：将步骤三得到的Cagrilintide线肽用含水的混合溶剂溶解，加入环化试剂形成二硫键，反应完成后用维生素C水溶液淬灭多余的环化试剂，得到Cagrilintide粗肽溶液；步骤五：将步骤四得到的Cagrilintide粗肽溶液用反向硅胶色谱柱，在洗脱液条件下经过纯化制备得到Cagrilintide精肽；全保护片段I的结构如下：20-tBuC20-Glu-OtBu-LysBoc-CysTrt-AsnTrt-ThrtBu-Ala-ThrtBu-CysTrt-Ala-ThrtBu-GlnTrt-ArgPbf-Leu-OH；全保护片段II的结构如下：Fmoc-Ala-GluOtBu-Phe-Leu-ArgPbf-HisTrt-SertBu-SertBu-AsnTrt-AsnTrt-Phe-Gly-OH；全保护片段III的结构如下：Fmoc-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-ThrtBu-AsnTrt-Val-Gly-OH；氮端裸露的片段IV的结构如下：H-SertBu-AsnTrt-ThrtBu-Pro-NH2。

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