申请/专利权人：上海创诺制药有限公司

申请日：2014-03-22

公开（公告）日：2019-08-09

公开（公告）号：CN104926900B

主分类号：C07H19/06(20060101)

分类号：C07H19/06(20060101);C07H1/00(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2019.08.09#授权;2017.05.24#实质审查的生效;2015.09.23#公开

摘要：本发明公开了一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法，所述方法包括如下反应路线：其中：反应a是由5‑氟胞嘧啶与六甲基二硅胺烷进行反应，得到式III所示化合物；反应b是由式III所示化合物与式II所示化合物进行反应，得到式I所示的卡培他滨中间体；且通式中的R为H或羟基的保护基。本发明通过对路易斯酸的滴加温度和滴加速率的严格控制，实现了高收率制备高纯度式I所示的卡培他滨中间体，有利于后续制备高纯度卡培他滨，符合卡培他滨的工业化要求，具有显著性实用价值。

主权项：1.一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法，包括如下反应路线： 其中：反应a是由5-氟胞嘧啶与六甲基二硅胺烷进行反应，得到式III所示化合物；反应b是由式III所示化合物与式II所示化合物进行反应，得到式I所示的卡培他滨中间体；且通式中的R为乙酰氧基；其特征在于，所述方法包括如下操作：a在无氧条件下，将5-氟胞嘧啶和六甲基二硅胺烷加入甲苯中，在甲磺酸催化下进行回流反应；反应结束，降至室温；b向上述反应体系中加入式II所示化合物和二氯甲烷，搅拌溶清后降温至-1～1℃，然后滴加无水四氯化锡与二氯甲烷的混合溶液，滴加速率需控制反应体系的内温在5～10℃并在3～10小时内滴加完毕；滴毕，在5～10℃搅拌反应；c反应结束，进行后处理，得到式I所示的卡培他滨中间体。

全文数据：一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法技术领域本发明涉及一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法，属于药物合成技术领域。背景技术卡培他滨是第一个氟代胞嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，其化学名为：[1-5-脱氧-β-D-呋喃糖基-5-氟-1,2-二氢-2-氧代-4-嘧啶基]-甲酸正戊酯。其化学结构式如下：由瑞士罗氏公司研制，于1998年9月获得美国FDA批准用于治疗对紫杉醇和多柔比星等蒽环类药物化疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗，2003年4月以相同适应症在日本注册上市。2001年FDA又批准卡培他滨用于转移性结肠直肠癌的治疗。关于卡培他滨的合成路线目前报道的主要有以下几种：路线1：以5’-脱氧-5-氟-胞苷为起始原料，经过乙酰化选择性保护、氮烷基化、水解三步反应得到卡培他滨中间体，其合成路线如下：路线2：与路线1类似，以5’-脱氧-5-氟-胞苷为起始原料，只是将羟基的保护基由原来的乙酰氧基变为戊氧甲酰基，同时与氨基进行N烷基化反应，然后经过选择性水解两步反应得到卡培他滨，其合成路线如下：路线3：以核糖为原料，经过羟基保护、糖基化、脱甲基、氮烷基化、水解等七步反应转化得到卡培他滨，其合成路线如下：路线4：以消旋的三乙酰氧基呋喃核糖为原料，通过与5-氟胞嘧啶，然后经过酰氯反应得到酰化产物，再通过水解反应得到卡培他滨，其合成路线如下：路线5：直接以1,2,3-三乙酰氧基-5-脱氧-β-呋喃核糖为原料，通过与5-氟胞嘧啶进行糖基化反应、N-烷基化反应和水解三步反应合成卡培他滨，其合成路线如下：由上述制备卡培他滨的路线可以看出，式I所示的如下化合物：是制备卡培他滨的重要中间体。但现有文献报道的合成该中间体的制备方法普遍存在收率不高，杂质较多问题，不利于卡培他滨的工业化。发明内容为了解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法，以实现高收率制备高纯度式I所示的卡培他滨中间体，以满足卡培他滨的工业化需求。为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法，包括如下反应路线：其中：反应a是由5-氟胞嘧啶与六甲基二硅胺烷HMDS进行反应，得到式III所示化合物；反应b是由式III所示化合物与式II所示化合物进行反应，得到式I所示的卡培他滨中间体；且通式中的R为H或羟基的保护基。作为优选方案，所述的R为乙酰氧基。作为优选方案，所述方法包括如下操作：a在无氧条件下，将5-氟胞嘧啶和六甲基二硅胺烷加入有机溶剂A中，在酸催化下进行回流反应；反应结束，降至室温；b向上述反应体系中加入式II所示化合物和有机溶剂B，搅拌溶清后降温至-1～1℃，然后滴加路易斯酸与有机溶剂B的混合溶液，滴加速率需控制反应体系的內温在5～10℃并在3～10小时内滴加完毕；滴毕，在5～10℃搅拌反应；c反应结束，进行后处理，得到式I所示的卡培他滨中间体。作为进一步优选方案，所述的有机溶剂A选用甲苯。作为进一步优选方案，所述的酸选用甲磺酸。作为进一步优选方案，所述的有机溶剂B选用二氯甲烷。作为进一步优选方案，所述的路易斯酸选用无水四氯化锡。作为进一步优选方案，所述的路易斯酸与式II所示化合物的摩尔比为0.5～2.0:1，以1.0～1.5:1最佳。作为进一步优选方案，所述的后处理包括如下操作：将反应液缓慢倒入无机碱水溶液中，搅拌，对分离出的溶液进行分层，收集有机相，洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩干溶剂，所得固体即为式I所示的卡培他滨中间体。本发明人通过研究糖基化反应机理：认为只有避免产生较多的σ-络合物才是提高收率和产品质量的重点。本发明通过对路易斯酸的滴加温度和滴加速率的严格控制，实现了高收率摩尔收率可达97％以上制备高纯度HPLC纯度大于99％，单个最大杂质含量小于0.2％式I所示的卡培他滨中间体，有利于后续制备高纯度卡培他滨，符合卡培他滨的工业化要求，具有显著性实用价值。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。实施例1在氮气保护下，将14g5-氟胞嘧啶和23.5mLHMDS、0.25mL甲磺酸加入50mL甲苯中，加热至回流，反应结束约反应3～3.5小时，降至室温；在氮气保护下，将反应液转移至三口烧瓶中，然后向反应体系中加入24.5g三乙酰核糖和100mL二氯甲烷，搅拌溶清后用冰盐水浴冷却到-1～1℃，再滴加11.8mL无水四氯化锡与30mL二氯甲烷的混合溶液，滴加速率需控制反应体系的內温在5～10℃并在3～4小时内滴加完毕；滴毕，在5～10℃搅拌反应；反应结束，将反应液缓慢倒入碳酸氢钠水溶液中，搅拌，对分离出的溶液进行分层，收集有机相，用蒸馏水洗涤、无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩干溶剂，得到淡黄色固体即：式I所示的卡培他滨中间体31g，摩尔收率≥97％，HPLC纯度为99.36％，单个最大杂质含量为0.19％。实施例2参照实施例1，本实施例对比了在其它条件均相同的情况下，不同的路易斯酸滴加温度对所得式I所示的卡培他滨中间体的质量影响。表1反应条件及所得产品质量由表1可见：路易斯酸的滴加温度对产品质量具有明显影响，采用本发明所述的滴加温度范围5～10℃可使式I所示的卡培他滨中间体的HPLC纯度大于99％，单个最大杂质含量小于0.2％。实施例3参照实施例1，本实施例对比了在其它条件均相同的情况下，不同的路易斯酸滴加时间对所得式I所示的卡培他滨中间体的质量影响。表2反应条件及所得产品质量由表2可见：路易斯酸的滴加时间对产品质量具有明显影响，采用本发明所述的滴加时间范围3～10小时可使式I所示的卡培他滨中间体的HPLC纯度大于99％，单个最大杂质含量小于0.2％。综上实验可见：本发明通过对路易斯酸的滴加温度和滴加速率的严格控制，实现了高收率摩尔收率可达97％以上制备高纯度HPLC纯度大于99％，单个最大杂质含量小于0.2％式I所示的卡培他滨中间体，有利于后续制备高纯度卡培他滨，符合卡培他滨的工业化要求，具有显著性实用价值。最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

权利要求：1.一种制备式I所示的卡培他滨中间体的方法，包括如下反应路线：其中：反应a是由5-氟胞嘧啶与六甲基二硅胺烷进行反应，得到式III所示化合物；反应b是由式III所示化合物与式II所示化合物进行反应，得到式I所示的卡培他滨中间体；且通式中的R为乙酰氧基；其特征在于，所述方法包括如下操作：a在无氧条件下，将5-氟胞嘧啶和六甲基二硅胺烷加入甲苯中，在甲磺酸催化下进行回流反应；反应结束，降至室温；b向上述反应体系中加入式II所示化合物和二氯甲烷，搅拌溶清后降温至-1～1℃，然后滴加无水四氯化锡与二氯甲烷的混合溶液，滴加速率需控制反应体系的内温在5～10℃并在3～10小时内滴加完毕；滴毕，在5～10℃搅拌反应；c反应结束，进行后处理，得到式I所示的卡培他滨中间体。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：无水四氯化锡与式II所示化合物的摩尔比为0.5～2.0:1。

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