申请/专利权人：湖北大学

申请日：2017-08-15

公开（公告）日：2020-06-26

公开（公告）号：CN107456577B

主分类号：A61K49/10(20060101)

分类号：A61K49/10(20060101);A61K49/12(20060101);A61K49/18(20060101);A61K41/00(20200101);A61P35/00(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.06.26#授权;2018.01.05#实质审查的生效;2017.12.12#公开

摘要：本发明公开了一种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法，包括以下步骤：1通过溶液聚合合成甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物；2将甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物和MoS2前驱体溶解在溶剂中，通过微波辅助热分解生成甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化的MoS2纳米粒子；将制备的纳米粒子离心洗涤，重新分散在水溶液中。本发明制备工艺简单、重复性高；制备的杂化纳米粒子粒径小并且均一，在水溶液中分散性好、稳定性高、有良好的生物相容性；构建了诊疗一体化平台，具有良好的T1‑T2双模式MRI成像效果和光热治疗效果。

主权项：1.一种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1由甲基丙烯酸羧酸甜菜碱、甲基丙烯酸六氟丁酯和GdAA3Phen通过溶液聚合合成甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物；甲基丙烯酸六氟丁酯中含有19F；2将甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物和MoS2前驱体溶解在溶剂中，通过微波辅助热分解生成甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化的MoS2纳米粒子；将制备的纳米粒子离心洗涤，重新分散在水溶液中。

全文数据：一种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法技术领域[0001]本发明涉及材料科学与生物医用领域，尤其涉及一种基于甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化MoSd^Ti-h双模式磁共振引导光热诊疗剂及其微波辅助制备方法。背景技术[0002]磁共振成像MRI是一种非侵入实时造影技术，分辨率高并且可以对软组织成像，己成为当代临床诊断中最有力的检测手段之一。临床上通过注射MRI造影剂来提高不同组织的对比度，突显各组织之间的差异，提供更准确的诊断信息。造影剂可以分为纵向弛豫造影剂Ti和横向弛豫造影剂T2。通常Ti用来观察解剖结构，T2用来观察组织病变。临床上用含钆化合物作!^造影剂，用FesO4纳米粒子作T2造影剂。近年来，研究发现由于1乍在各组织中含量极低，几乎没有背景信号干扰，可作为一种潜在的^造影剂。19FMRI示踪的药物可以反映药物在体内的聚集情况，而含钆的^造影剂可以提供解剖学、生理学和生物化学的信号;两种信号可以在同一台设备上采集，因此将两种造影剂结合的双模式成像的研宄具有重要意义。[0003]光热治疗PTT指的是利用具有较高光热转换效率的材料，在肿瘤部位聚集后，用近红外光照射产生过高热来杀死肿瘤细胞的治疗方法。将医学成像手段与PTT结合，通过影像来判断药物是否到达病灶部位，适时对病灶部位进行近红外光照，从而达到最好的治疗效果，构建这样的诊疗一体化平台的研究具有重要意义。[0004]为此，我们提出了一种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法来解决上述问题。发明内容[0005]基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法。[0006]本发明提出的一种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法，包括以下步骤：[0007]1称取lg甲基丙烯酸羧酸甜菜碱，〇_8g甲基丙烯酸六氟丁酯和〇.2gGdAAsPhen超声分散在15mL溶剂中，再加入〇.〇6g引发剂，通氮气的同时搅拌2〇-40min，然后升温至65-85°C反应12-36h，冷却至室温用四氢呋喃正己烷重沉淀法洗涤3次，30_50〇c真空烘干备用。[0008]2称取0.5g制备的甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物溶解在一定量溶剂中，分散均匀后加入0.25gMoS2前驱体溶解。然后将混合液放入微波反应器中进行微波辅助热分解。待溶液冷却后用乙醇水离心洗涤后重新分散在水溶液中；即得到了甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化M0S2的Ti-T2双模式磁共振光热诊疗剂。^009]优选地，所述步骤1中溶液聚合的油溶性单体为甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三氟乙酯中的一种、水溶性单体为（甲基丙烯酸羧酸甜菜碱和（甲基丙烯酸磺酸甜菜碱、甲基）丙烯酸磷酸甜菜碱中的一种以及功能性单体GdAA3Phen。所述三类单体按质量比为a-5:5:i〇[00i0]优选地，所述步骤i中溶液聚合的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合液。[0011]优选地，所述步骤1中溶液聚合的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二乙基己酯中的一种或几种。[0012]优选地，所述步骤2中.32前驱体的钼源为钼酸钠、钼酸铵、氯化钼、四硫代钼酸铵中的一种，硫源为硫脲、硫代乙酰胺、半胱氨酸、四硫代钼酸铵中的一种。[0013]优选地，所述步骤2中MoS2前驱体与甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物的质量比为1:1-3。[0014]优选地，所述步骤2中溶剂为乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、油酸、油胺、1-十八烯中的一种或几种混合液。[0015]优选地，所述步骤2中微波辅助热分解温度在140_220°C，反应时间2-8小时。使用的还原剂为水合肼、盐酸羟胺中的一种或者不使用还原剂。[0016]本发明的有益效果如下：[0017]相比于现有技术本发明的积极效果如下：[0018]1制备工艺简单、重复性高。[0019]2制备的杂化纳米粒子粒径小并且均一，在水溶液中分散性好、稳定性高、有良好的生物相容性。[0020]⑶构建了诊疗一体化平台，具有良好的TVT2双模式MRI成像效果和光热治疗效果。附图说明[0021]图1为本发明的实施例1中杂化二硫化钼纳米粒子的扫描电子显微镜图；[0022]图2为本发明的实施例1中杂化二硫化钼纳米粒子分散液的Trh双模式MRI体外成像图；[0023]图3为本发明的本实例1中杂化二硫化钼纳米粒子在不同浓度下，用波长为808nm，能量密度为lWcm2激光照射，温度随照射时间变化曲线。具体实施方式[0024]下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。[0025]实施例1[0026]⑴称取lg甲基丙烯酸羧酸甜菜碱，〇.8g甲基丙烯酸六氟丁酯和0.2gGdAAsPhen超声分散在15mL甲醇中，再加入〇.〇6g偶氮二异丁腈，通氮气的同时搅拌20min，然后升温至65°C反应12h，冷却至室温用四氢呋喃重沉淀法洗涤3次，30X：真空烘干备用。[0027]2称取〇.5g制备的甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物溶解在一定量溶剂中，分散均匀后加入0.25gMoS2前驱体溶解;然后将混合液放入微波反应器中，于60〇W14TC反应2h。待溶液冷却后用乙醇离心洗涤后重新分散在水溶液中。即得到了甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化双模式磁共振光热诊疗剂。[0028]其中，所述步骤1中溶液聚合的油溶性单体为甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三氟乙酯中的一种、水溶性单体为（甲基丙烯酸羧酸甜菜碱和（甲基丙烯酸磺酸甜菜碱、（甲基丙烯酸磷酸甜菜碱中的一种以及功能性单体GdAA3Phen。所述三类单体按质量比为1:5:1〇[0029]其中，所述步骤2中MoSs前驱体的钼源为钼酸钠、钼酸铵、氯化钼、四硫代钼酸铵中的一种，硫源为硫脲、硫代乙酰胺、半胱氨酸、四硫代钼酸铵中的一种。[0030]其中，所述步骤2中MoS2前驱体与甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物的质量比为1:K[0031]其中，所述步骤2中的溶剂为乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、油酸、油胺、丨—十八烯中的一种或几种混合液。[0032]其中，所述步骤2中微波热分解使用的还原剂为水合肼、盐酸羟胺中的一种或者不使用还原剂。[0033]实施例2[0034]⑴称取甲基丙烯酸羧酸甜菜碱，〇.8g甲基丙烯酸六氟丁酯和〇.2gGdAA3Phen超声分散在15mL溶剂中，再加入〇.〇6g引发剂，通氮气的同时搅拌25min，然后升温至7〇°C反应1池，冷却至室温用四氢呋喃重沉淀法洗涤3次，35°C真空烘干备用。[0035]2称取〇.5g制备的甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物溶解在一定量溶剂中，分散均匀后加入〇.25gMoS2前驱体溶解。然后将混合液放入微波反应器中，于70⑽i6〇°c反应让。待溶液冷却后用水离心洗涤后重新分散在水溶液中。即得到了甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化双模式磁共振光热诊疗剂。[0036]其中，所述步骤丨中溶液聚合的油溶性单体为甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三氟乙酯中的一种、水溶性单体为（甲基丙烯酸羧酸甜菜碱和（甲基丙烯酸磺酸甜菜碱、（甲基丙烯酸磷酸甜菜碱中的一种以及功能性单体GdAA3Phen。所述三类单体按质量比为2:5:1。[0037]其中，所述步骤丨中溶液聚合的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚讽、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合液。[0038]其中，所述步骤1中溶液聚合的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二乙基己酯中的一种或几种。_9]其中，所述步骤2中Mo前驱体的钼源为钼酸钠、钼酸铵、氯化钼、四硫代钼酸铵中的一种，硫源为硫脲、硫代乙酰胺、半胱氨酸、四硫代钼酸铵中的一种。[0040]其中，所述步骤2中M〇S2前驱体与甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物的质量比为丨：丄。[0041]其中，所述步骤2中的溶剂为乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、油酸、油胺、卜十八稀中的一种或几种混合液。[0042]其中，所述步骤2中微波热分解使用的还原剂为水合肼、盐酸羟胺中的一种或者不使用还原剂。[0043]实施例3[0044]+1称取1g甲基丙烯酸羧酸甜菜碱，〇.8g甲基丙烯酸六氟丁酯和〇.2gGdAA3Pkn超声分散在15mL溶剂中，再加入〇.oeg引发剂，通氮气的同时搅拌3〇min，然后升温至75°C反应24h，冷却至室温用四氢呋喃重沉淀法洗涤3次，4〇工真空烘干备用。[0045]2称取o.Sg制备的甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物溶解在一定量溶剂中，分散均匀后加入0_25gMoS2前驱体溶解。然后将混合液放入微波反应器中，于8〇〇w18rc反应4h。待溶液冷却后用乙醇水离心洗涤后重新分散在水溶液中。即得到了甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化双模式磁共振光热诊疗剂。[0046]其中，所述步骤1中溶液聚合的油溶性单体为甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三氟乙酯中的一种、水溶性单体为（甲基丙烯酸羧酸甜菜碱和（甲基丙烯酸磺酸甜菜碱、（甲基丙烯酸磷酸甜菜碱中的一种以及功能性单体GdAA3Phen。所述三类单体按质量比为3:5:1。[0047]其中，所述步骤1中溶液聚合的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合液。[0048]其中，所述步骤1中溶液聚合的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二乙基己酷中的一种或几种。[0049]其中，所述步骤2中MoS2前驱体的钼源为钼酸钠、钼酸铵、氯化钼、四硫代钼酸铵中的一种，硫源为硫脲、硫代乙酰胺、半胱氨酸、四硫代钼酸铵中的一种。_0]其中，所述步骤2中MoS2前驱体与甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物的质量比为丨：2。[0051]其中，所述步骤2中的溶剂为乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、油酸、油胺、卜十八稀中的一种或几种混合液。[0052]其中，所述步骤2中微波热分解使用的还原剂为水合肼、盐酸羟胺中的一种或者不使用还原剂。[0053]实施例4[0054]1称取lg甲基丙烯酸狻酸甜菜碱，0.8g甲基丙烯酸六氟丁酯和〇.2gGdAAWhen超声分散在15mL溶剂中，再加入〇.〇6g引发剂，通氮气的同时搅拌35min，然后升温至80°C反应30h，冷却至室温用四氢呋喃正己烷重沉淀法洗涤3次，45°C真空烘千备用。[0055]2称取〇.5g制备的甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物溶解在一定量溶剂中，分散均匀后加入〇.25gMoS2前驱体溶解。然后将混合液放入微波反应器中，于900W2〇rc反应6h。待溶液冷却后用乙醇水离心洗涤后重新分散在水溶液中，即得到了甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化双模式磁共振光热诊疗剂。[0056]其中，所述步骤1中溶液聚合的油溶性单体为甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三氟乙酯中的一种、水溶性单体为（甲基丙烯酸羧酸甜菜碱和（甲基丙烯酸磺酸甜菜碱、（甲基丙烯酸磷酸甜菜碱中的一种以及功能性单体GdAA3Phen。所述三类单体按质量比为4:5：1〇[0057]其中，所述步骤1中溶液聚合的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合液。[0058]其中，所述步骤1中溶液聚合的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二乙基己酯中的一种或几种。[0059]其中，所述步骤2中MoS2前驱体的钼源为钼酸钠、钼酸铵、氯化钼、四硫代钼酸铵中的一种，硫源为硫脲、硫代乙酰胺、半胱氨酸、四硫代钼酸铵中的一种。[0060]其中，所述步骤2中MoS2前驱体与甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物的质量比为丨:3。[0061]其中，所述步骤2中的溶剂为乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、油酸、油胺、丨_十八烯中的一种或几种混合液。[0062]其中，所述步骤2中微波热分解使用的还原剂为水合肼、盐酸羟胺中的一种或者不使用还原剂。[0063]实施例5[0064]1称取lg甲基丙烯酸羧酸甜菜碱，0.8g甲基丙烯酸六氟丁酯和0.2gGdAAsPhen超声分散在15mL溶剂中，再加入0•〇6g引发剂，通氮气的同时搅拌4〇min，然后升温至85°C反应36h，冷却至室温用正己烷重沉淀法洗涤3次，5〇1真空烘干备用。[0065]⑵称取〇.5g制备的甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物溶解在—定量溶剂中，分散均匀后加入0_25gM〇2前驱体溶解。然后将混合液放入微波反应器中，于8〇〇w22rc反应8h。待溶液冷却后用水离心洗涤后重新分散在水溶液中。即得到了甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化MoSsKTi-h双模式磁共振光热诊疗剂。[0066]其中，所述步骤1中溶液聚合的油溶性单体为甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三氟乙酯中的一种、水溶性单体为（甲基丙烯酸羧酸甜菜碱和（甲基丙烯酸磺酸甜菜碱、（甲基丙烯酸磷酸甜菜碱中的一种以及功能性单体GcKAA3Phen。所述三类单体按质量比为5:5:1。[0067]其中，所述步骤i中溶液聚合的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚讽、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合液。[0068]其中，所述步骤1中溶液聚合的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二乙基己酯中的一种或几种。[0069]其中，所述步骤2中MoS2前驱体的钼源为钼酸钠、钼酸铵、氯化钼、四硫代钼酸铵中的一种，硫源为硫脲、硫代乙酰胺、半胱氨酸、四硫代钼酸铵中的一种。[0070]其中，所述步骤2中M〇s2前驱体与甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物的质量比为丨:3。[0071]其中，所述步骤2中的溶剂为乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、油酸、油胺、丨-十八烯中的一种或几种混合液。[0072]其中，所述步骤2中微波热分解使用的还原剂为水合肼、盐酸羟胺中的一种或者不使用还原剂。[0073]以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

权利要求：1.一种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1通过溶液聚合合成甜采碱含氟顺磁性两亲聚合物；⑵将甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物和此82前驱体溶解在溶剂中，通过微波辅助热分解生成甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物杂化的M0S2纳米粒子;将制备的纳米粒子离心洗涤，重新分散在水溶液中。2.根据权利要求1所述的一种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1中溶液聚合的油溶性单体为甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三氟乙酯中的一种、水溶性单体为（甲基丙條酸羧酸甜菜碱和（甲基丙烯酸磺酸甜菜碱、（甲基丙烯酸磷酸甜菜碱中的一种以及功能性单体GdM3Phen。所述三类单体按质量比为（1-5:5:1。3.根据权利要求1所述的一种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1中溶液聚合的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或几种混合液。4.根据权利要求2所述的二种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤1中溶液聚合的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰、过氧化二碳酸二乙基己酯中的一种或几种。、5•根据权利要求1所述的了种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤2中MoS2前驱体的钥源为钥酸钠、钼酸铵、氯化钼、四硫代钼酸铵中的一种，硫源为硫脲、硫代乙酰胺、半胱氨酸、四硫代钼酸按中的一种。、6.根据权利^4所述的二种双模式磁共振引导光热诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤2中MoS2前驱体与甜菜碱含氟顺磁性两亲聚合物的质量比为1:1_3。7.根据权鞭求5臟的二种双模顏共振引导光热诊疗細祕施，其特征在于，所述步骤2中溶剂为乙-醇、-乙二醇、聚乙二醇、油酸、油胺、1-十八條中的-种或几种混合液。8.根据权利要求6所獅T种職式磁共㈣导光热诊疗剂讓备方法，其特征在于，所述步骤2中微波辅助热分解温度在140-22TC，反应时间2-8小时，使用的还原剂为水合肼、盐酸羟胺中的一种或者不使用还原剂。

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