【发明授权】化合物_葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司_201680054465.2

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申请/专利权人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司

申请日：2016-07-22

公开（公告）日：2021-07-20

公开（公告）号：CN108137510B

主分类号：C07D231/56(20060101)

分类号：C07D231/56(20060101);A61K31/416(20060101);A61P25/16(20060101)

优先权：["20150723 CN PCT/CN2015/084893"]

专利状态码：失效-未缴年费专利权终止

法律状态：2023.08.04#未缴年费专利权终止;2018.07.03#实质审查的生效;2018.06.08#公开

摘要：本发明涉及抑制LRRK2激酶活性的新化合物、它们的制备方法、包含它们的组合物以及它们在治疗或预防特征在于LRRK2激酶活性的疾病例如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和肌萎缩侧索硬化ALS中的用途。

主权项：1.式I化合物或其盐其中X选自CH或N；Y选自CH、N或CR3，其中R3选自卤素、C1-3烷基、CN，和C1-3卤代烷基；R1选自5或6元杂环基，其任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选进一步被一个C1-3烷氧基取代，C1-3烷氧基，卤素，羟基，-SO2CH3，-COCH3，氧代基，和氧杂环丁烷基，-O-4至6元杂环基，其任选被一或两个C1-3烷基取代基取代，其中所述取代基可为相同的或不同的，和C1-6烷氧基；和R2为其中Z1和Z2独立地为N或CR7，和其中R7为H或C1-3烷氧基，但Z1和Z2不能同时为CR7，Ra选自H，CN，C1-3烷基，C1-3烷氧基，-O-C1-3卤代烷基，和C3-6环烷基；和Rb选自2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，C3-6环烷基，其任选被一个羟基取代，-CONHCH3，-NHCOCH3，4至6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：羟基，CN，-CONHCH3，氧杂环丁烷基，C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被一个羟基取代，和C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷氧基任选被一个羟基取代。

全文数据：化合物[0001]相关申请[0002]本申请要求2015年7月23日向中华人民共和国国家知识产权局提交的PCT国际申请号PCTCN2015084893的优先权，将其全部内容并入本文作为参考。发明领域[0003]本发明涉及抑制LRRK2激酶活性的新化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物以及它们在治疗特征在于LRRK2激酶活性的疾病例如，帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化ALS和阿尔茨海默氏病）中的用途。.[0004]发明背景[0005]帕金森氏病PD是一种神经变性疾病，其特征在于在脑重要黑质区域中的多巴胺能神经元的选择性变性和细胞死亡。帕金森氏病通常被认为是散发性的且病因不明，但是，在过去的15年中，对这一疾病的遗传基础和相关致病机制的理解已经有了重要的发展。该研发的一个领域是了解富含亮氨酸的重复激酶2LRRK2蛋白。在家族性研究中，LRRK2基因中的一些错义突变与常染色体显性帕金森氏病密切相关（参见W02006068492和W02006045392;Trinh和Farrer2013，NatureReviewsinNeurology9:445_454;Paisan-Ruiz等人，2013，J.Parkinson’sDisease3:85-103DLRRK2中的G2019S突变是最常见的错义突变并且与临床表型相关，其非常类似于散发性帕金森氏病。所述LRRK2G2019S突变也存在于大约1.5%的散发性帕金森氏病病例中（参见Gilks等人，2005,Lancet，365:415-416。除了在LRRK2中已知的致病编码突变，已鉴定了额外的LRRK2氨基酸编码变体，其也与发展帕金森氏病的风险有关参见Ross等人，2011LancetNeurology10:898-908。此外，全基因组关联研究GWAS已将LRRK2确定为帕金森氏病易感基因座，这表明LRRK2可能也与不具有导致LRRK2蛋白中氨基酸置换的突变的散发性帕金森氏病的病例有关。（参见Satake等人，2009NatureGenetics41:1303-1307;Simon_Sanchez等人2009NatureGenetics41:1308-1312[0006]LRRK2是ROCO蛋白家族的一个成员且该家族的所有成员共享5个保守结构域。最常见的致病突变G2019S发生在LRRK2的高度保守的激酶结构域。这一突变在重组LRRK2蛋白的体外酶测试参见Jaleel等人，2007，BiochemJ,405:307-317以及在从G2019SPD患者来源的细胞中纯化的LRRK2蛋白（参见Dzamko等人，2010Biochem.J.430:405-413中使得LRRK2激酶活性升高。使得在不同的残基R1441上进行氨基酸置换的不太常见的LRRK2致病突变也已显示出通过降低LRRK2的GTP酶结构域水解GTP的速率来提高LRRK2激酶活性参见Guo等人，2007ExpCellRes.313:3658-3670;West等人，2007Hum.MolGen.16:223-232。因此，该证据表明，所述激酶以及LRRK2的GTP酶活性对于发病机制至关重要，且所述LRRK2激酶结构域可调节整体LRRK2的功能（参见Cookson，2010Nat·Rev·Neurosci·11:791-797〇[0007]有证据表明，增加的LRRK2激酶活性与细胞培养模型中的神经元毒性相关（参见Smith等人，2006NatureNeuroscience9:1231-1233并且激酶抑制剂化合物防止LRRK2介导的细胞死亡（参见Lee等人，2010Nat.Med.16:998-1000。[0008]已经发现，来源于LRRK2G2019S帕金森氏病患者的诱导性多功能干细胞（iPSC呈现在轴突生长neuriteoutgrowth上的缺陷和对鱼藤酮增加的易感性，其可通过G2019S突变的遗传校正或用LRRK2激酶活性的小分子抑制剂处理细胞进行改善参见Reinhardt等人，2013CellStemCell12:354-367。与iSPC中LRRK2G2019S突变相关的增加的线粒体损伤也通过G2019S突变的遗传校正得以阻止参见Sanders等人，2013Neurobiol.Dis.62:381-386。[0009]额外的证据将LRRK2功能与自噬溶酶体通路的功能障碍相联系（参见Manzoni和Lewis，2013FasebJ.27:3234-3429。1^孤2蛋白导致在侣伴蛋白介导的自噬方面的缺陷，其消极影响了细胞降解α-突触核蛋白的能力（Orenstein等人，2013NatureNeurosci.16394-406。在其他细胞模型中，选择性LRRK2抑制剂已经显示出刺激大自噬macroautophagy参见Manzoni等人，2013BBAMol.CellRes.l833:2900_2910。这些数据表明，LRRK2激酶活性的小分子抑制剂可能在治疗以细胞蛋白质稳态的缺陷为特征的疾病中有效，所述疾病由异常自噬溶酶体降解通路引起，包括以下形式:与GBA突变有关的帕金森氏病（参见Swan和Saunders-Pullman2013Curr.Neurol.NeurosciRep.l3:368、其他α-突触核蛋白病、Tau蛋白病、阿尔茨海默氏病（参见Li等人，2010Neurodegen.Dis.7:265-271和其他神经变性疾病（参见Nixon2013Nat.Med.19:983-997和戈谢病（参见Westbroek等人，2011Trends·Mol·Med·17:485-493。作为自噬的启动子，LRRK2激酶的小分子抑制剂也可用于治疗其他疾病，包括糖尿病、肥胖症、运动神经元疾病、癫痫症和一些癌症（参见Rubinsztein等人，2012Nat.Rev.DrugDiscovery11:709-730，肺部疾病如慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化参见Araya等人，2013Intern.Med.52:2295-2303以及自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮参见Martinez等人，2016Nature533:115-119。作为自噬和吞噬过程的启动子，LRRK2激酶的小分子抑制剂也可用于增加宿主对一系列细胞内细菌感染、寄生虫感染和病毒感染包括诸如结核病等疾病）的治疗反应参见Rubinsztein等人，2012Nat.Rev.DrugDiscoveryll:709_730;Araya等人，2013Intern.Med.52:2295-2303；Gutierrez,BiochemicalSocietyConference；Leucinerichrepeatkinase2：tenyearsalongtheroadtotherapeuticintervention,HenleyBusinessSchool，UK12July2016、HIV、西尼罗病毒和切昆贡亚病毒（参见Shoji-Kawata等人，2013Nature494:201-206。1^孤2抑制剂可以单独用于治疗这些疾病，或与直接靶向感染因子的药物组合使用。此外，相比于正常受试者的成纤维细胞，在尼曼-皮克C型NPC疾病患者的成纤维细胞中也已观察到显著升高的LRRK2mRNA水平，这表明，异常LRRK2功能可能在溶酶体疾病中起作用（参见Reddy等人，2006PLOSOne11:el9doi:10.1371journal·pone·0000019-supportinginformationDatasetSI。这一观察结果表明，LRRK2抑制剂可能在治疗NPC中有效。[0010]所述LRRK2的PD相关的G2019S突变形式也已经报道提高了微管蛋白相关的Tau的磷酸化（参见Kawakami等人，2012PLoSONE7:e30834，doi10.1371，且已提出了疾病模型，其中LRRK2作用于Tau和α-突触核蛋白的致病作用的上游参见TaymansCookson，2010，BioEssays32:227-235。为了支持这点，在转基因小鼠模型中，LRRK2的表达已与增加的不溶性Tau的聚集和增加的Tau磷酸化相关（参见Bailey等人，2013ActaNeuropath.126:809-827。据报道，PD致病突变蛋白LRRK2R1441G的过表达导致在转基因小鼠模型中帕金森氏病症状和Tau的高度磷酸化（参见Li，Y.等人2009，NatureNeuroscience12:826-828。因此，这些数据表明，激酶催化活性的LRRK2抑制剂可用于治疗以Tau的高度磷酸化为特征的tau蛋白病，例如嗜银颗粒病、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹以及与17号染色体相关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症FTDP-17参见Goedert，M和Jakes，R2005BiochemicaetBiophysicaActa1739,240-250。此外，LRRK2抑制剂可能在治疗以降低的多巴胺水平为特征的其他疾病例如与药物成瘾性相关的戒断症状复发）中有效参见Rothman等人，2008,Prog.BrainRes，172:385〇[0011]其他研究也显示了LRRK2的G2019S突变型的过表达导致在转基因小鼠模型中脑室下区（SVZ神经祖细胞的细胞增殖和迀移的缺陷（参见Winner等人，201INeurobiol·Dis·41:706-716并减少轴突长度和分支的细胞培养模型（参见Dachsel等人，2010ParkinsonismRelatedDisorders16:650-655。此外，据报道，在中风的嗤齿动物模型中，在局部缺血损伤之后，促进SVZ神经祖细胞细胞增殖和迀移的试剂也提高神经系统预后（参见Zhang等人，2010J·Neurosci·Res·88:3275-3281。这些结果表明，抑制LRRK2异常活性的化合物可在神经元损伤如缺血性发作、外伤性脑损伤、脊髓损伤）后用于旨在刺激中枢神经系统功能的恢复的治疗。[0012]在LRRK2上的突变也已经得到确定，其在临床上与从轻度认知损伤MCI向阿尔茨海默氏病的转变有关参见W02007149798。这些数据表明，LRRK2激酶活性的抑制剂可用于治疗疾病，例如阿尔茨海默氏病、其他痴呆和相关的神经变性疾病。[0013]在一些疾病组织和疾病模型中也观察到了正常的LRRK2蛋白的异常调节。miR-205对LRRK2的翻译控制的正常机制在一些散发性ro病例中被扰乱，其中在ro脑样品中miR-205水平的显著降低与这些样品中升高的LRRK2蛋白水平同时发生（参见Cho等人，（2013Hum.Mol.Gen.22:608-620。因此，LRRK2抑制剂可用于治疗具有升高的正常LRRK2蛋白水平的散发性ro患者。[00M]在狨猴的帕金森氏病试验模型中，LRRK2mRNA的升高是以与诱导运动障碍的L-多巴的水平相关的方式观察到的（参见Hurley，M·J等人，2007Eur·J·Neurosci·26:171-177o这表明，LRRK2抑制剂可用于改善这种运动障碍。[0015]已经报道了在ALS患者肌活检样品中显著升高的LRRK2mRNA水平渗见Shtilbans等人，2011AmyotrophicLateralSclerosis12:250-256。提出LRRK2激酶活性的升高水平可以是ALS特有的特征。因此，该观察结果表明，LRRK2抑制剂可用于治疗ALS。[0016]还有证据表明，LRRK2激酶活性可能在介导小神经胶质促炎症反应中发挥作用参见Moehle等人，2012，J.Neuroscience32:1602-1611。这一观察结果表明了LRRK2抑制剂在治疗导致一系列神经变性疾病包括帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、HIV-诱导的痴呆、肌萎缩侧索硬化、缺血性发作、外伤性脑损伤和脊髓损伤）的异常神经炎症机制中可能的效用。一些证据还表明，LRRK2在体外调节神经元祖分化中发挥作用（参见Milosevic，】·等人，2009Mol.Neurodegen.4:25。该证据表明，LRRK2的抑制剂可在体外生成神经元祖细胞中具有效用，其用在CNS障碍的基于细胞的治疗的后续治疗应用中。[0017]据报道，具有LRRK2G2019S突变的帕金森氏病患者表现出增加的患非皮肤癌的频率，包括肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌以及急性髓性白血病AML。因为有证据显示在LRRK2中的G2019S突变提高LRRK2激酶结构域的催化活性，因此，LRRK2的小分子抑制剂可用于治疗癌症，例如肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌例如实体瘤和血液癌症参见AML;SaunderS-PulIman等人，2010,MovementDisorders，25:2536-2541;Inzelberg等人，2012Neurology78:781-786。在乳头状肾癌和甲状腺癌中还报道了LRRK2的扩增和过表达，其中LRRK2与MET癌基因之间的协同效应可能促进肿瘤细胞生长和存活（参见Looyenga等人，2011PNAS108:1439-1444。[0018]一些研究表明了常见的LRRK2受体与对强直性脊柱炎（参见DanoyP，等人，2010·PLoSGenet·;612:el001195;和麻风病感染（参见ZhangFR，等人2009，NEnglJMed.361:2609-18的敏感性的遗传关联性。这些发现表明，LRRK2的抑制剂可用于治疗强直性脊柱炎和麻风病感染。[0019]对克罗恩病的三个全基因组相关扫描的荟萃分析确定了许多与该疾病相关的基因座，包括含有LRRK2基因的基因座（参见Barrett等人，2008,NatureGenetics，40:955-962。也已出现了以下证据，S卩LRRK2是IFN-γ靶基因，其可参与与克罗恩病的发病机制相关的信号传导通路（参见Gardet等人，2010,J.Immunology，185:5577-5585。这些发现表明，LRRK2的抑制剂可用于治疗克罗恩病。[0020]作为IFN-γ靶基因，LRRK2也在T细胞机制中发挥作用，所述机制是其他免疫系统疾病例如多发性硬化和类风湿关节炎）的基础。LRRK2抑制剂的其他潜在效用来自以下所报道的发现:B淋巴细胞构成LRRK2表达细胞的主要群体参见Maekawa等人2010，BBRC392:431-435。这表明，LRRK2抑制剂可有效治疗免疫系统疾病，其中B细胞耗竭在例如以下疾病中是（或可能是）有效的：例如淋巴瘤、白血病、多发性硬化（参见Ray等人，201IJ.Immunol.230:109、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、单纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜（ITP、埃文斯综合征；Evanssyndrome、血管炎、大疱性皮肤病、1型糖尿病、舍格综合征、德维克病和炎性肌病（参见Engel等人，2011Pharmacol.Rev.63:127-156;Homam等人，2010J.Clin.NeuromuscularDisease12:91-102〇[0021]发明概述[0022]在第一方面中，本发明提供了式⑴化合物及其盐例如药学上可接受的盐）[0024]其中[0025]X选自CHSn;[0026]Y选自CH、喊CR3;[0027]其中R3选自卤素、Cu烷基、C^PC1-適代烷基；[0028]R1选自[0029]5或6元杂环基，其任选被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自：[0030]-3烷基，其任选进一步被一个-3烷氧基取代，[0031]-3烷氧基，[0032]卤素，[0033]羟基，[0034]-SO2CH3，[0035]-COCH3，[0036]氧代基，和[0037]氧杂环丁烷基，[0038]-0-4至6元杂环基，其任选被一或两个CV3烷基取代基取代，所述取代基可为相同的或不同的，和[0039]-6烷氧基;和[0040]R2为[0042]其中[0043]Z1和Z2独立地为N或CR7，其中R7为11或-3烧氧基，但[0044]Z1和Z2不能同时为CR7;[0045]Ra选自[0046]H，[0047]CN，[0048]-3烷基，[0049]-3烷氧基，[0050]-0--3卤代烷基，和[0051]C3-6环烷基；和[0052]Rb选自[0053]2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，[0054]C3-6环烷基，其任选被一个羟基取代，[0055]-CONHCH3，[0056]-NHCOCH3,和[0057]4至6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：[0058]羟基，[0059]CN，[0060]-CONHCH3，[0061]氧杂环丁烷基，[0062]-3烷基，其任选被一个羟基取代，和[0063]-3烷氧基，其任选被一个羟基取代。[0064]在本发明的另一方面，本发明提供了包括式（I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。[0065]本发明的另一方面提供了式（I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防帕金森氏病或阿尔茨海默氏病。[0066]发明详述[0067]本发明的前述和其他方面现就本文所提供的说明和方法进行详细描述。应理解，本发明可以不同形式体现并且不应解释为仅限于本文所提及的实施方案。相反地，提供这些实施方案使得本公开充分且完整并将本发明的范围充分传达给本领域技术人员。[0068]在本文中用于本发明描述中的术语仅是为了描述具体实施方案而不旨在限制本发明。如在本发明实施方案和所附权利要求的描述中所用，单数形式的“一”、“一个”和“该”旨在包括复数形式，除非上下文中另外明确提及。此外，如本文所用，“和或”是指和包括一或多个相关的所列项目的任意和所有可能的组合。将进一步理解，当用于本说明书时，术语“包含”和或“包括”指定所述特征、整数、步骤、操作、元素和或成分的存在，但不排除一或多个其他特征、整数、步骤、操作、元素、成分和或它们的组的存在或添加。[0069]通常，本文所用命名和在本文所述的有机化学、药物化学、生物学中的实验室操作是本领域熟知的和常用的。除非另外提及，本文所用的全部技术和科学术语与本领域所属技术领域的一般技术人员通常所理解的具有相同的含义。在本文所用术语存在多个定义的情况下，除非另外提及，否则以本节中的那些为准。[0070]将本文所提及的所有专利、专利申请和出版物全部引入本文作为参考。在术语有冲突的情况下，以本说明书为准。[0071]A.定义[0072]如本文所用，“烷基”是指具有指定碳原子数的一价饱和烃链。例如，^-3烷基是指具有1-3个碳原子的烷基。烷基可为直链或支链的。在一些实施方案中，支链烷基可能具有一个、两个或三个分支。示例性烷基包括，但不限于，甲基、乙基和丙基正丙基和异丙基）。[0073]如本文所用，“烷氧基”是指基团-0-烷基。例如，-6烷氧基含有1-6个碳原子。Cu烷氧基含有1-3个碳原子。示例性的烷氧基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。[0074]如本文所用，“环烷基”是指3-6个碳原子的饱和单环烃环。例如，C3-6环烷基含有3-6个作为环成员的碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。[0075]如本文所用，“卤素”是指氟F、氯Cl、溴Br或碘⑴。“卤代”是指卤素基团：氟-F、氯-Cl、溴-Br或碘-1。[0076]如本文所用，“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其具有选自F、Cl、Br或I的一或多个卤素原子，其通过替代与碳原子相连的氢原子取代在该烷基的任意或全部碳原子上，并且其可为相同的或不同的。例如，-3卤代烷基是指被一个或多个卤素原子取代的^-3烷基。在一些实施方案中，“卤代烷基”是指被一个或多个独立地选自F或Cl的卤素原子取代的烷基。示例性的卤代烷基包括，但不限于，氯甲基、溴乙基、三氟甲基和二氯甲基。[0077]如本文所用，“杂环基”是通过从3、4、5或6-元饱和的或不饱和的（但非芳香的）单环其由环碳原子和1或2个独立地选自氮、氧、硫或被两个氧代基取代的硫例如SO2的环杂原子组成除去氢原子获得的一价基团。在一个实施方案中，所述杂环基包含1或2个独立地选自氮或氧的杂杂原子。在一个实施方案中，“5或6元杂环基”是指饱和的或含有一个双键的单环，其由5或6个环原子组成，且其中1或2个为独立地选自氮或氧的环杂原子。示例性“5或6元杂环基”包括但不限于，昵啶基例如昵啶-4-基、昵啶-1-基、昵啶-3-基）、吡咯烷基例如吡咯烷-3-基、吡咯烷-1-基）、1，2，3，6_四氢吡啶基（例如1，2，3，6_四氢吡啶-4-基）、昵啶酮基（例如昵啶-2-酮基）、四氢-2H-吡喃基例如四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-2-基、四氢-2H-吡喃-3-基）、四氢呋喃基例如四氢呋喃-3-基）、吗啉基例如吗啉-2-基、吗啉-4-基）、昵嗪基例如昵嗪-1-基）。在一个实施方案中，“4至6元杂环基”是指饱和的单环，其由4至6个环原子组成，且其中1或2个为独立地选自氮、氧、硫或被两个氧代基取代的硫例如SO2的环杂原子。在一个实施方案中，4至6元杂环基含有1或2个独立地选自氮或氧的环杂原子。示例性“4至6元杂环基”包括但不限于，昵啶基（例如昵啶-4-基、昵啶-3-基）、吡咯烷基例如吡咯烷-3-基、吡咯烷-1-基）、四氢呋喃基例如四氢呋喃-3-基）、氮杂环丁烷基（例如氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基）、吗啉基（例如吗啉-4-基）、昵嗪基（例如昵嗪-1-基）、硫吗啉基1，1-二氧化物例如硫吗啉-4-基1，1-二氧化物）、四氢-2H-吡喃基例如四氢-2H-吡喃-4-基和氧杂环丁烷基例如氧杂环丁烷-3-基）。在一个实施方案中，“6元杂环基”是指饱和的单环，其由6个环原子组成，且其中1或2个为独立地选自氮、氧的环杂原子。示例性“6元杂环基”包括但不限于，昵啶基例如昵啶-4-基、昵啶-3-基）、1，2,3,6_四氢吡啶基例如1，2,3,6_四氢吡啶-4-基）、昵啶酮基例如昵啶-2-酮基）、四氢-2H-吡喃基例如四氢-2H-吡喃-4-基）、吗啉基例如吗啉-4-基）、昵嗪基例如昵嗪-1-基）。[0078]如本文所用，“氧代”是指（=0基团。[0079]如本文所用，提及基团中的“取代的”是指在基团中与成员原子例如，碳原子相连的一或多个氢原子被取代基所替代，所述取代基选自所定义的取代基的基团。应理解，术语“取代的”包括隐含的规定，即这种取代依照取代的原子和取代基允许的化合价并且该取代形成稳定的化合物（即不会自发进行转化的化合物，例如通过重排、环化或消除，且其足够稳定到经受从反应混合物中分离出来）。当提及一个基团可含有一个或多个取代基时，该基团中的一个或多个根据需要成员原子可被取代。此外，在基团中单一成员原子可被超过一种取代基取代，只要这种取代符合该原子允许的化合价。示例性的取代基包括，但不限于，烷基、烷氧基、卤素、羟基、-SO2CH3、-COCH3、氧代基、氧杂环丁烷基、CN、-CONHCH3，和杂环烷基例如，昵嗪基）。合适的取代基在本文中各取代的或任选取代的基团中定义。[0080]如本文所用，“任选取代的”是指基团，例如可为未取代的杂环基、烷基和烷氧基，或其可被一个、两个或三个所定义的取代基所取代。[0081]如本文所用，术语“疾病”是指身体状态或一些器官的任意改变，中断或干扰其功能的实施和或引起症状，例如患病的人或与人有接触的那些人的不适、功能障碍、疼痛或甚至死亡。疾病还可包括愠怒、病痛、不安、小恙、障碍、不健康、生病、抱怨、纠结和或假病affectation〇[0082]如本文所用，针对疾病的“治疗”或“处理”是指：（1改善疾病或该疾病的一种或多种生物表现，（2干扰a引起疾病或对该疾病负责的生物学级联的一个或多个点，或⑹该疾病的一种或多种生物表现，（3减轻一种或多种症状或与该疾病相关的影响，（4减缓该疾病的进展或该疾病的一种或多种生物表现，和或5降低疾病或该疾病生物表现的严重程度的可能性。[0083]如本文所用，“预防”或“防止”是指预防性给药以降低疾病或其生物表现发作的可能性或延迟该疾病或其生物表现的发作。[0084]如本文所用，“受试者”是指哺乳动物受试者（例如，狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、猴等和人受试者，包括男性和女性受试者且包括新生儿、婴儿、少年、青少年、成人和老年受试者且还包括各种种族和族裔，包括，但不限于，白种人、黑种人、亚洲人、美洲印第安人和西班牙裔。[0085]如本文所用，“药学上可接受的盐”是指保留目标化合物的所需生物活性并表现出最小的不希望的毒理学效应的盐。这些药学上可接受的盐可在该化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过单独地将游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应进行制备。[0086]如本文所用，提及本发明化合物或其他药物活性剂的“治疗有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以治疗或预防患者疾病但足够低从而避免严重副作用（以合理的利益风险比）的量。化合物的治疗有效量将根据所选择的具体化合物例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期）；所选择的给药途径;所治疗的疾病;所治疗的疾病的严重性;所治疗的患者的年龄、身材、体重和身体疾病;所治疗的患者的医疗史；治疗持续时间；并行疗法的性质;所需的治疗效果;和类似因素而变化，并且可由本领域技术人员进行常规确定。[0087]B.化合物[0088]在第一方面中，本发明提供了式⑴化合物或其盐例如其药学上可接受的盐）[0090]其中[0091]X选自CH或N;[0092]Y选自CH、N或CR3，[0093]其中R3选自卤素、Cu烷基、CN，和-適代烷基；[0094]R1选自[0095]5或6元杂环基，其任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代：[0096]-3烷基，其任选进一步被一个-3烷氧基取代，[0097]-3烷氧基，[0098]卤素，[0099]羟基，[0100]-SO2CH3，[0101]-COCH3，[0102]氧代基，和[0103]氧杂环丁烷基，[0104]-0-4至6元杂环基，其任选被一或两个C1-S烷基取代基取代，其中所述取代基可为相同的或不同的，和[0105]-6烷氧基；和[0106]R2为[0108]其中[0109]Z1和Z2独立地为N或CR7，且其中R7为11或-3烧氧基，但[0110]Z1和Z2不能同时为CR7;[0111]Ra选自[0112]H，[0113]CN,[0114]-3烷基，[0115]-3烷氧基，[0116]-0--3卤代烷基，和[0117]C3-6环烷基;和[0118]Rb选自[0119]2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，[0120]C3-6环烷基，其任选被一个羟基取代，[0121]-CONHCH3;[0122]-NHCOCH3;[0123]4至6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：[0124]羟基，[0125]CN，[0126]-CONHCH3，[0127]氧杂环丁烷基，[0128]-3烷基，其任选被一个羟基取代，和[0129]-3烷氧基，其任选被一个羟基取代。[0130]—方面，本发明提供了式⑴化合物或其盐例如其药学上可接受的盐）[0132]其中[0133]X选自CHSN;[0134]Y选自CH、喊CR3，[0135]其中R3选自卤素和-3烷基；[0136]R1选自[0137]5或6元杂环基，其任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代：[0138]-3烷基，其任选进一步被一个-3烷氧基取代，[0139]卤素，[0140]羟基，[0141]-SO2CH3，[0142]-COCH3，[0143]氧代基，和[0144]氧杂环丁烷基，[0145]-0-4至6元杂环基，其任选被一或两个CV3烷基取代基取代，其可为相同的或不同的，和[0146]-6烷氧基;和[0147]R2为[0149]其中[0150]Z1和Z2独立地为N或CR7，其中R7为11或-3烧氧基，但[0151]Z1和Z2不能同时为CR7，[0152]Ra选自[0153]H，[0154]CN，[0155]-3烷基，[0156]-3烷氧基，[0157]-0--3卤代烷基，和[0158]C3-6环烷基;和[0159]Rb选自[0160]2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，[0161]C3-6环烷基，其任选被一个羟基取代，[0162]-CONHCH3，[0163]-NHCOCH3,和[0164]4至6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：[0165]羟基，[0166]CN，[0167]-CONHCH3，[0168]氧杂环丁烷基，[0169]-3烷基，其任选被一个羟基取代，和[0170]-3烷氧基，其任选被一个羟基取代。[0171]在一个实施方案中，本发明涉及式⑴化合物，其中X为CH。[0172]在另一个实施方案中，本发明涉及式（I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中Y为CH或CR3。在另一实施方案中，本发明涉及式（I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中Y为CH。在一个实施方案中，本发明涉及式⑴化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中Y为CR3且R3为F或甲基。在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中Y为CR3且R3为甲基。在一个实施方案中，本发明涉及式⑴化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中Y为CR3且R3为Cl或F。在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中Y为CR3且R3为Cl。[0173]在一个实施方案中，本发明涉及式（I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R1为5或6元杂环基，其任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-SO2CH3、-COCH3、氧杂环丁烷基、氧代基和Cu烷基，其任选进一步被一个^-3烷氧基取代，且其中所述5或6元杂环基为饱和的或含有一个双键和含有一或两个独立地选自氮或氧的杂原子环成员。在另一实施方案中，本发明涉及式I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R1为5或6元杂环基，其任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-SO2CH3、-COCH3、氧杂环丁烷基、氧代基和Cu烷基，其任选进一步被一个-3烷氧基取代，且其中所述5或6元杂环基选自昵啶基、吡咯烷基例如吡咯烷-3-基）、1，2，3，6-四氢吡啶基例如1，2,3,6_四氢吡啶-4-基）、昵啶酮基例如昵啶-2-酮基）、四氢-2H-吡喃基例如四氢-2H-吡喃-4-基）、四氢呋喃基例如四氢呋喃-3-基）、吗啉基和昵嗪基例如昵嗪-1-基）。在一个实施方案中，本发明涉及式⑴化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R1为6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氧杂环丁烷基和-3烷基，且其中所述6元杂环基为饱和的并含有一或两个选自氮或氧的杂原子环成员。在另一实施方案中，本发明涉及式（I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R1为昵啶基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素和CV3烷基。在一个实施方案中，本发明涉及式（I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，R1为昵啶基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代:氟和甲基。在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，R1为昵啶基，其被一或两个独立地选自以下的取代基取代:氧杂环丁烷基和F。在一个实施方案中，本发明涉及式⑴化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，R1为昵啶基，其被一个氧杂环丁烷基取代基取代。在一个实施方案中，本发明涉及式（I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，R1为昵啶-4-基，其被一个氧杂环丁烷基取代基取代。在一个实施方案中，本发明涉及式（I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，R1为昵啶-4-基，其被一个氧杂环丁烷-3-基取代基取代。[0174]在另一实施方案中，本发明涉及式（I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R1为-0-4至6元杂环基，其任选被一或两个-3烷基取代基取代，所述取代基可为相同的或不同的。在另一实施方案中，本发明涉及式⑴化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R1为-0-4至6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代:Cu烷基，且其中-0-4至6元杂环基选自-0-昵啶基（例如-0-昵啶-4-基、-0-昵啶-3-基）、-0-吡咯烷基例如-〇-吡咯烷-3-基）、-0-四氢呋喃基例如-0-四氢呋喃-3-基和-0-氮杂环丁烷基例如-O-氮杂环丁烷-3-基）。[0175]在另一实施方案中，本发明涉及式（I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中妒为-6烷氧基。在另一实施方案中，本发明涉及式⑴化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R1为_〇_异丙基。[0176]在另一实施方案中，本发明涉及式（I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R2为[0178]其中[0179]Ra选自[0180]H，[0181]CN,[0182]-3烷基，[0183]-3烷氧基，和[0184]C3-6环烷基;和[0185]Rb选自[0186]2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基，[0187]C3-6环烷基，其任选被一个羟基取代，[0188]-CONHCH3，[0189]-NHCOCH3,和[0190]4至6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：[0191]羟基，[0192]CN，[0193]-CONHCH3，[0194]氧杂环丁烷基，[0195]-3烷基，其任选被一个羟基取代，和[0196]-3烷氧基，其任选被一个羟基取代。[0197]在另一实施方案中，本发明涉及式（I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R2为[0199]其中[0200]Ra选自[0201]H，[0202]CN，[0203]-3烷基，[0204]-3烷氧基，和[0205]环丙基；和[0206]Rb选自[0207]C3-6环烷基，其任选被一个羟基取代，[0208]-CONHCH3，[0209]-NHCOCH3,和[0210]4至6元杂环基，其任选被一个选自以下的取代基取代：[0211]羟基，[0212]CN，[0213]-CONHCH3，[0214]氧杂环丁烷基，[0215]-3烷基，其任选被一个羟基取代，和[0216]-3烷氧基，其任选被一个羟基取代，和[0217]所述4至6元杂环基选自吗啉基、氮杂环丁烷基、昵嗪基、硫吗啉基1，1_二氧化物，和氧杂环丁烷基。[0218]在另一个实施方案中，本发明涉及式（I化合物以及上述可实施的实施方案中任一项，其中R2为[0220]其中[0221]1^为-3烷基或-3烷氧基，和[0222]Rb为4至6元杂环基，其任选被一个选自以下的取代基取代：[0223]羟基，[0224]-3烷基，其任选被一个羟基取代，和[0225]-3烷氧基，其任选被一个羟基取代，和[0226]所述4至6元杂环基选自吗啉基、氮杂环丁烷基、昵嗪基和氧杂环丁烷基。[0227]在另一个实施方案中，所述式⑴化合物为式㈧化合物或其药学上可接受的盐[0229]其中，[0230]R1为昵啶基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代:卤素和-3烷基；[0231]1^为-3烷基或-3烷氧基;和[0232]Rb为4至6元杂环基，其任选被一个选自以下的取代基取代：[0233]羟基，[0234]-3烷基，其任选被一个羟基取代，和[0235]-3烷氧基，其任选被一个羟基取代，和[0236]所述4至6元杂环基选自吗啉基、氮杂环丁烷基、昵嗪基和氧杂环丁烷基。[0237]在一个实施方案中，本发明涉及式㈧化合物及其药学上可接受的盐，其中[0238]R1为昵啶基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代:F和甲基；[0239]Ra为甲基或甲氧基;和[0240]Rb为4至6元杂环基，其任选被一个羟基取代，和所述4至6元杂环基选自吗啉基、氮杂环丁烷基、昵嗪基和氧杂环丁烷基。[0241]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0243]或其盐。[0244]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0246]或其药学上可接受的盐。[0247]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0249]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为以下化合物的盐[0251]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为以下化合物的药学上可接受的盐[0253]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0255]或其盐。[0256]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0258]或其药学上可接受的盐。[0259]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0261]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为以下化合物的盐[0263]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为以下化合物的药学上可接受的盐[0265]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0267]或其盐。[0268]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0270]或其药学上可接受的盐。[0271]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0273]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为以下化合物的盐[0275]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为以下化合物的药学上可接受的盐[0277]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0279]或其盐。[0280]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0282]或其药学上可接受的盐。[0283]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0285]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为以下化合物的盐[0287]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为以下化合物的药学上可接受的盐[0289]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0291]或其盐。[0292]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0294]或其药学上可接受的盐。[0295]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0297]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为以下化合物的盐[0299]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为以下化合物的药学上可接受的盐[0301]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0303]或其盐。[0304]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0306]或其药学上可接受的盐。[0307]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为[0309]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为以下化合物的盐[0311]在一个实施方案中，所述式⑴或式㈧化合物为以下化合物的药学上可接受的盐[0313]在一个实施方案中，所述式⑴化合物为实施例El至E121中任一个的化合物、其游离碱、游离酸或盐例如药学上可接受的盐）。[0314]在一个实施方案中，所述式I化合物为实施例E122至E273中任一个的化合物、其游离碱、游离酸或盐例如药学上可接受的盐）。[0315]在具体实施方案中，本发明涉及具有以下结构的化合物，其选自[0316]4-6-6-3,3-二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉，[0317]4-6-6-3,3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉，[0318]4-6-6-3，3_二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-乙氧基嘧啶-4-基）吗啉，[0319]4-6-6-3，3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-异丙氧基嘧啶-4-基吗啉，[0320]4-6-3,3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-6-吗啉代嘧啶-2-甲腈，[0321]4-6-6-3,3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-乙基嘧啶-4-基吗啉，[0322]6-6-6-3,3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷，[0323]4-6-6-3,3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨，[0324]4-6-6-3,3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨，[0325]4-6-6-3,3-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉，[0326]4-6_6_3，3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉，[0327]4-6_6_3，3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-乙氧基嘧啶-4-基吗啉，[0328]4-6_6_3，3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-异丙氧基嘧啶-4-基吗啉，[0329]顺式-4-6-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉，[0330]顺式-4-6_6_3-氟-卜2-甲氧基乙基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-卜基）嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨，[0331]顺式-卜2-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-卜基-5-甲氧基吡啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0332]顺式-4-6-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨，[0333]顺式-卜6_6_3-氟-i-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-i-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0334]顺式_卜6_6_3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0335]顺式-3-6-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基环丁醇[0336]顺式-!_2-环丙基-6-6_3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0337]顺式―卜2-二氟甲氧基-6-6_3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0338]顺式-2-Q-6_6_3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇，[0339]顺式-卜6_6_3-氟-i-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-i-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇，[0340]顺式―卜6_6_3-氟-i-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇，[0341]顺式-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-甲酰氨，[0342]顺式-N-6_6_3-氟-i-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶_4_基）乙酰胺，[0343]顺式-4-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基硫吗啉1，1-二氧化物，[0344]顺式-4-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉，[0345]顺式-4-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉，[0346]丨―6_6_3,3-二氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-甲腈，[0347]顺式―卜6-5-氟-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基）-1H-吲唑-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0348]顺式-1-6-5-氟-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-IH-B引挫-1-基-2-甲基嘧啶-4-yl氮杂环丁烷-3-醇，[0349]顺式-1-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0350]顺式-卜6_6_4-氟-!-甲基吡咯烷-3-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0351]顺式-4-4-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基昵啶-4-基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基吡啶-2-基吗啉，[0352]4-Q-6_3-羟基氮杂环丁烷-丨-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-1-甲基昵啶-2-酮，[0353]1-2-甲氧基-6-昵嗪-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基-IH-吲唑，[0354]3-1-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基-4-甲基吗啉，[0355]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-甲基昵啶-3-基氧基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉，[0356]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-甲基吡咯烷-3-基氧基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉，[0357]卜（2-甲氧基-6-昵嗪-1-基）嘧啶-4-基）-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基）氧基）-IH-吲唑盐酸盐，[0358]卜2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-6-泗氢呋喃-3-基氧基-IH-吲唑，和[0359]丨―2-甲氧基-6-4-氧杂环丁烷-3-基）昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基氧基-IH-吲唑，[0360]或其盐例如药学上可接受的盐）。[0361]在具体实施方案中，本发明涉及具有以下结构的化合物，其选自：[0362]顺式-ls，3s-3-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基环丁醇盐酸盐，[0363]顺式-Ir,3r-3-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基环丁醇，[0364]1-6-6-顺式-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇，[0365]1-6-6-顺式-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3，4-二醇，[0366]顺式-2-Q-6_6_3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇，[0367]4-6-6-顺式-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇，[0368]4-6-6-顺式-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇，[0369]4-6-6-顺式-3-氟-i-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇，[0370]顺式-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐，[0371]卜6_氮杂环丁烷-丨-基-2-甲基嘧啶-4-基-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑，[0372]顺式）-1-6-6-1-乙基-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0373]顺式―卜6_6_3-氟-i-异丙基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-i-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0374]顺式-lr，3r-3-6_6_3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基环丁醇，[0375]4-6-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉，[0376]6-顺式-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-卜2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑，[0377]4-6_6_顺式-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-卜基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉，[0378]4-6_6_3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丄-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2，6-二甲基吗啉，[0379]4-6_6_3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丄-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-3-甲基吗啉，[0380]6-6-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷，[0381]4-6_6_3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丄-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇，[0382]4-6-6-3-氟-!-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇，[0383]卜6_6_顺式-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-卜基-2-甲基嘧啶-4-基-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇，[0384]卜6_6_顺式-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-卜基-2-甲氧基嘧啶-4-基-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇，[0385]4-2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇，[0386]4-2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇，[0387]卜2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0388]丨―2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐，[0389]1-2-甲基-6-5-甲基-6-1-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烧_3_醇，[0390]4-2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇，[0391]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇，[0392]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇，[0393]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基甲醇，[0394]4-2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉，[0395]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基-2-甲基吗啉，[0396]2-甲基-4-2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉，[0397]4-2-乙基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉，[0398]4-2-乙基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇，[0399]2-甲基-4-2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉HC1盐，[0400]4-2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉HC1盐），[0401]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基-2-甲基吗啉TFA盐），[0402]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基-2-甲基吗啉2,2,2_三氟乙酸盐，[0403]4-6-5-氯-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇，[0404]卜6_5-氯-6-Q-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-1H-吲唑-丄-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0405]4-6-5-氯-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇，[0406]1-6-5-氯-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0407]卜2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇，[0408]反式-4-氟-卜2-甲基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇，[0409]反式-4-氟-卜（2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇，[0410]N_甲基2_甲基_6_5_甲基_6_Q-氧杂环丁烷_3_基昵啶_4_基-1H-吲唑-1-基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-甲酰氨，[0411]1-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-3-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0412]反式-1-甲基-4-5-甲基-1-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-3-醇，[0413]反式-4-1-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-1-甲基昵啶-3-醇，[0414]1-2-甲基-6-5-甲基-6-4-甲基吗啉-2-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烧_3_醇，[0415]1-2-甲氧基-6-5-甲基-6-4-甲基吗啉-2-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0416]丨_6_甲氧基-4-5-甲基-6-Q-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-醇，[0417]卜6_6_3，3-二氟-丨―氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-卜基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0418]2-4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）昵嗪-1-基）乙醇，[0419]卜2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吡咯烧_3，4-二醇，[0420]2-甲氧基-6-4-氧杂环丁烷-3-基）昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑，[0421]2-1-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇，[0422]4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇，[0423]4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇，[0424]4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-3-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇，[0425]1-6-6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇，[0426]4-6-6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇，[0427]丨―6_6_异丙氧基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇HC1盐，[0428]丨―6-6-异丙氧基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇TFA盐），[0429]卜6_5-氯-6-异丙氧基-1H-吲唑-丨-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0430]丨―（卜6_3-羟基氮杂环丁烷-丄-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-4-醇，[0431]丨―（卜6_3-羟基氮杂环丁烷-丄-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）吡咯烷-3-醇HC1盐），[0432]卜5-氯-卜6_3-羟基氮杂环丁烷-!-基-2-甲基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-4-醇，[0433]5-甲基-丨_2-甲基-6-Q-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）嘧啶-4-基-6-四氢-2Η-吡喃-4-基-1Η-吲唑，[0434]丨_2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基-3-甲基吡咯烷-3-醇，[0435]1-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉-2-基）乙醇，[0436]卜4-2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉-2-基）乙醇，[0437]4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2Η-吡喃-2-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇，[0438]4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2Η-吡喃-2-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇，和[0439]卜2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2Η-吡喃-3-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，[0440]或其盐例如药学上可接受的盐）。[0441]在另一个实施方案中，所述式⑴化合物为式⑻化合物或其药学上可接受的盐式B[0443]其中，[0444]R1为昵啶基，其被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CV3烷基和氧杂环丁烷基；[0445]1^为-3烷基或-3烷氧基;和[0446]Rb为4至6元杂环基，其被一个选自以下的取代基取代：[0447]羟基，[0448]-3烷基，其任选被一个羟基取代，和[0449]-3烷氧基，其任选被一个羟基取代，和[0450]所述4至6元杂环基选自吗啉基、氮杂环丁烷基、昵嗪基和氧杂环丁烷基。[0451]在一个实施方案中，本发明涉及式⑻化合物及其药学上可接受的盐，[0452]其中[0453]R1为昵啶基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代:CUF和氧杂环丁烧基；[0454]Ra为甲基或甲氧基;和[0455]Rb为4至6元杂环基，其任选被一个-3烷基取代基取代，所述取代基任选被一个羟基取代，[0456]并且所述4至6元杂环基选自吗啉基、氮杂环丁烷基、昵嗪基和氧杂环丁烷基。[0457]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0459]或其盐。[0460]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0462]或其药学上可接受的盐。[0463]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0465]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为以下化合物的盐[0467]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为以下化合物的药学上可接受的盐[0469]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0471]或其盐。[0472]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0474]或其药学上可接受的盐。[0475]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0477]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为以下化合物的盐[0479]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为以下化合物的药学上可接受的盐[0481]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0483]或其盐。[0484]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0486]或其药学上可接受的盐。[0487]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0489]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为以下化合物的盐[0491]在一个实施方案中，所沭式（I或式B化合物为以下化合物的药学上可接受的盐[0493]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0495]或其盐。[0496]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0498]或其药学上可接受的盐。[0499]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0501]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为以下化合物的盐[0503]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为以下化合物的药学上可接受的盐[0505]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0507]或其盐。[0508]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0510]或其药学上可接受的盐。[0511]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0513]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物以下化合物的盐[0515]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为以下化合物的药学上可接受的盐[0517]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0519]或其盐。[0520]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0522]或其药学上可接受的盐。[0523]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为[0525]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为以下化合物的盐[0527]在一个实施方案中，所述式⑴或式⑻化合物为以下化合物的药学上可接受的盐[0529]除了本文所述化合物的游离碱形式或游离酸形式，该化合物的盐形式也在本发明的范围内。本文所述化合物的盐或药学上可接受的盐可在该化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过单独地将其游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应进行制备。有关合适的药用盐的综述参见Berge等人，J.Pharm，Sci.，66,1-19,1977;PLGoulcUInternationalJournalofPharmaceutics，331986，201_217;和Bighley等人，EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,MarcelDekkerInc，NewYork1996，Volume13，page453_497〇[0530]在一些实施方案中，本发明化合物可含有碱性基团并因此能够通过用合适的酸处理形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。这些盐可以是结晶的或无定形的。示例性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、扑酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐（estolate、甲磺酸盐methanesulfonate，mesylate、乙磺酸盐ethanesulfonate，esylate、2_轻基乙横酸盐、苯横酸盐（benzenesulfonate，besylate、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐p-t〇luenesulfonate，tosylate和萘-2-磺酸盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐包括L-酒石酸盐、乙二磺酸盐（ethanedisulfonate，edisylate、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐p_toluenesulfonate，tosylate、盐酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、L-乳酸盐、丙二酸盐和S-樟脑-10-磺酸盐。在一些实施方案中，这些盐中的一些形成溶剂合物。在一些实施方案中，这些盐中的一些是结晶的。[0531]式I化合物、其盐例如，药学上可接受的盐可以立体异构体形式存在例如，其含有一个或多个不对称碳原子）。单一立体异构体对映体和非对映体和这些的混合物包括在本发明的范围内。本发明还涵盖式I化合物的单一异构体、其盐例如，药学上可接受的盐），作为与一个或多个手性中心被翻转的其异构体的混合物。同样地，应理解，式（I化合物、其盐例如，药学上可接受的盐可以除式中所示之外的互变异构体形式存在且这些也包括在本发明的范围内。应理解，本发明包括上述定义的具体基团的所有组合和子集。本发明的范围包括立体异构体以及纯化的对映体的混合物或对映体非对映体富集的混合物。本发明的范围范围内还包括的是式⑴化合物的单一异构体、其盐例如，药学上可接受的盐），以及它们任意全部或部分平衡的混合物。本发明还包括式I化合物的单一异构体、其盐例如，药学上可接受的盐）以及与一个或多个手性中心被翻转的其异构体的混合物。应理解，本发明包括上文定义的具体基团的全部组合和子集。不同的异构体形式可通过常规方法彼此分离或拆分或者任意给定的异构体可通过常规合成方法或通过立体特异性或不对称合成获得。[0532]本发明还包括同位素标记的化合物和盐，其与式⑴化合物或其盐相同，除了以下事实不同：一个或多个原子被具有与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子替代。可掺入式⑴化合物或其盐的氢、碳、氮、氟的同位素的实例，例如3H、nC、14C和18F。这种同位素标记的式I化合物或其盐用于药物和或底物组织分布测定。例如，11C和18F同位素用于PET正电子发射断层扫描）AET用于脑部成像。同位素标记的式⑴化合物及其盐通常可通过进行下文公开的操作制备，用易得的同位素标记试剂替代非同位素标记的试剂。在一个实施方案中，式I化合物或其盐不是同位素标记的。[0533]—些式（I化合物或其盐可以固体或液体形式存在。在固体状态下，式（I化合物或盐可以结晶或非结晶形式或其混合物的形式存在。对于结晶形式的式⑴化合物或盐，本领域技术人员将理解，可形成药学上可接受的溶剂合物，其中在结晶过程中溶剂分子被掺入晶格中。溶剂合物可包括非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、DMS0、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或它们可包括水作为掺入该晶格中的溶剂。其中水是被掺入到该晶格的溶剂的溶剂合物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。本发明包括所有这样的溶剂合物。[0534]本领域技术人员还将理解，以结晶形式存在的一些式⑴化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物包括其各种溶剂合物可呈现多态性即能够以不同的晶体结构存在）。这些不同的结晶形式通常被称为“多晶型物”。多晶型物具有相同的化学组成，但是在堆积、几何排列和结晶固态的其他描述性性质上不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶出性质。多晶型物通常呈现出不同的熔点、IR光谱和X射线粉末衍射图，其可用于鉴定。本领域技术人员将理解，例如通过改变或调整在制备化合物中所用的反应条件或试剂，可产生不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的改变可导致多晶型物。此外，一种多晶型物可在一定条件下自发地转化成另一多晶型物。本发明包括所有这样的多晶型物。[0535]本领域技术人员也理解，本发明可含有式（I化合物或其药学上可接受的盐的各种氘代形式。与碳原子相连的各可用氢原子可独立地被氘原子替代。本领域技术人员将知道如何合成式（I化合物或其药学上可接受的盐的氘代形式。市售可得的氘代起始原料可用于制备式（I化合物或其药学上可接受的盐的氘代形式，或它们可使用采用了氘代试剂例如氘代氢化锂铝）的常规技术进行合成。[0536]本文所述化合物、它们的盐例如，药学上可接受的盐）、其氘代形式、其溶剂合物或其水合物，可以一种或多种多晶型存在。因此，在其他方面，本发明提供了本文所述化合物、它们的盐例如，药学上可接受的盐）的多晶型物或本文所述化合物或其盐例如，药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物的多晶型物。[0537]本文所用的术语“本发明化合物”或“本发明的化合物”是指上述提及的通式的化合物，如本文所述，其可为任何形式，即任何盐或非盐形式例如作为游离酸或游离碱形式，或作为盐例如其药学上可接受的盐）、氘代形式及其任何物理形式例如包括非固体形式例如液体或半固体形式），和固体形式例如无定形或晶型、具体的多晶体形式、溶剂化物形式包括水合物形式例如单_、二-和半-水合物），以及多种形式的混合物。在本文所讨论的药物组合物和治疗方法的情形下，术语“本发明化合物”是指上述提及的通式的化合物，如本文所述，其可为药学上可接受的盐的任何形式或非盐形式例如作为游离酸或游离碱形式）、氘代形式及其任何物理形式例如包括非固体形式例如液体或半固体形式），和固体形式（例如无定形或晶型、具体的多晶体形式、溶剂化物形式包括水合物形式（例如单-、二-和半-水合物），以及多种形式的混合物。[0538]因此，本发明化合物包括式（I化合物或其盐，例如其药学上可接受的盐。本发明代表性的化合物包括所述具体化合物。[0539]C.使用方法[0540]所述式（I化合物或其药学上可接受的盐是LRRK2激酶活性抑制剂并因此被认为在治疗或预防神经性疾病中具有潜在用途。示例性的神经性疾病包括，但不限于，帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆包括路易体痴呆和血管性痴呆、HIV-诱导的痴呆）、肌萎缩侧索硬化症ALS、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、嗜银颗粒病、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与17号染色体有关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症FTDP-17、药物成瘾相关的戒断症状复发、L-多巴诱导的运动障碍、缺血性发作、外伤性脑损伤和脊髓损伤。其他障碍包括，但不限于，溶酶体疾病例如，尼曼-皮克C型疾病、戈谢病）、克罗恩病、甲状腺癌、肾癌包括乳头状肾癌）、乳腺癌、肺癌和前列腺癌、白血病包括急性髓性白血病AML、淋巴瘤、白血病、多发性硬化、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、单纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜（ITP、埃文斯综合征、血管炎、大疱性皮肤病、1型糖尿病、舍格综合征、德维克病和炎性肌病。[0541]本发明的一个方面提供了式⑴化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。在一个实施方案中，本发明提供了式（I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防LRRK2介导的疾病。在一个实施方案中，本发明提供了式⑴化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防帕金森氏病。在一个实施方案中，本发明提供了式⑴化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗帕金森氏病。[0542]本发明的其他方面提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防LRRK2介导的疾病的药物中的用途。本发明的其他方面提供了式⑴化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防帕金森氏病的药物中的用途。本发明的其他方面提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗帕金森氏病的药物中的用途。[0543]本发明的另一方面提供了治疗或预防LRRK2介导的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量式（I化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一方面提供了治疗或预防帕金森氏病的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量式（I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述受试者是人。[0544]在本发明的上下文中，治疗帕金森氏病是指治疗散发性帕金森氏病和或家族性帕金森氏病。在一个实施方案中，家族性帕金森氏病包括表达具有G2019S突变或R1441G突变的LRRK2激酶的患者。在其他实施方案中，家族性帕金森氏病包括表达具有针对帕金森氏病的G2019S突变、N1437H突变、R1441G突变、R1441C突变、R1441H突变、Y1699C突变、S1761R突变或I2020T突变的LRRK2激酶的患者。在另一实施方案中，散发性帕金森氏病包括表达具有针对帕金森氏病的G2019S突变、N1437H突变、R1441G突变、R1441C突变、R1441H突变、Y1699C突变、S1761R突变或I2020T突变的LRRK2激酶的患者。在另一实施方案中，帕金森氏病包括表达具有其他编码突变例如G2385R或在与帕金森氏病相关的LRRK2基因座上的非编码单核苷酸多态性的LRRK2激酶的患者。在一个实施方案中，治疗帕金森氏病是指治疗家族性帕金森氏病，其包括表达具有G2019S突变的LRRK2激酶的患者。在另一实施方案中，帕金森氏病包括表达异常高水平的正常LRRK2激酶的患者。治疗帕金森氏病可以是对症的或可为缓和疾病的。在一个实施方案中，治疗帕金森氏病是指对症治疗。在一个实施方案中，治疗帕金森氏病是指缓和疾病的。[0545]本发明化合物也可用于治疗根据以下的一种或多种与疾病进展相关的精细特征被确定为易于进展成重症帕金森病的患者:例如家族史、嗅觉障碍、便秘、认知缺陷、步态或从分子、生化、免疫或成像技术中获得的疾病进展的生物指示。在上下文中，治疗可以是对症的或缓和疾病的。[0546]在本发明的上下文中，治疗阿尔茨海默氏病是指治疗散发性阿尔茨海默氏病和或家族性阿尔茨海默氏病。治疗阿尔茨海默氏病可以是对症的或可以是缓和疾病的。在一个实施方案中，治疗阿尔茨海默氏病是指对症治疗。同样地，治疗痴呆包括路易体痴呆、血管性痴呆和HIV-诱导的痴呆）、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、嗜银颗粒病、肌萎缩侧索硬化症ALS、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与17号染色体有关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症FTDP-17、缺血性发作、外伤性脑损伤、脊髓损伤、溶酶体疾病例如，尼曼-皮克C型疾病、戈谢病）、克罗恩病、甲状腺癌、肾癌包括乳头状肾癌）、乳腺癌、肺癌和前列腺癌、白血病包括急性髓性白血病AML、淋巴瘤、白血病、多发性硬化、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、单纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜ITP、埃文斯综合征、血管炎、大疱性皮肤病、1型糖尿病、舍格综合征、德维克病和炎性肌病可以是对症的或缓和疾病的。在一些实施方案中，治疗痴呆包括路易体痴呆、血管性痴呆和HIV-诱导的痴呆）、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、嗜银颗粒病、肌萎缩侧索硬化症ALS、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与17号染色体有关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症FTDP-17、缺血性发作、外伤性脑损伤、脊髓损伤、溶酶体疾病例如，尼曼-皮克C型疾病、戈谢病）、克罗恩病、甲状腺癌、肾癌包括乳头状肾癌）、乳腺癌、肺癌和前列腺癌、白血病（包括急性髓性白血病AML、淋巴瘤、白血病、多发性硬化、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、单纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜（ITP、埃文斯综合征、血管炎、大疱性皮肤病、1型糖尿病、舍格综合征、德维克病和炎性肌病是指对症治疗。[0547]在一个实施方案中，本发明还提供了治疗强直性脊柱炎和或麻风病感染的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量式（I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述受试者是人。[0548]在本发明的上下文中，治疗与药物成瘾相关的戒断症状复发和L-多巴诱导的运动障碍是指对症治疗。[0549]在其他方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗上述障碍，例如帕金森氏病。在一些实施方案中，本发明提供了式（I化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆包括路易体痴呆、血管性痴呆和HIV-诱导的痴呆）、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、嗜银颗粒病、肌萎缩侧索硬化症ALS、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与17号染色体有关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症FTDP-17、溶酶体疾病例如，尼曼-皮克C型疾病、戈谢病或肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌以及急性髓性白血病AML。在一个实施方案中，本发明提供了式（I化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防帕金森氏病。[0550]本发明还提供了治疗上述障碍例如哺乳动物，包括人的帕金森氏病的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量式I化合物或其药学上可接受的盐。[0551]本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗上述障碍的药物中的用途，例如，帕金森氏病。本发明还提供了式（I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防以下疾病的药物中的用途:帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆包括路易体痴呆和血管性痴呆）、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、嗜银颗粒病、肌萎缩侧索硬化症ALS、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与17号染色体有关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症FTDP-17或肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌以及急性髓性白血病AML、溶酶体疾病例如，尼曼-皮克C型疾病、戈谢病）。在一些实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防帕金森氏病的药物中的用途。[0552]本发明还提供了LRRK2抑制剂在体外生成神经元祖细胞中的用途，其用在CNS障碍的基于细胞的治疗的后续治疗应用中。[0553]本发明还提供了LRRK2抑制剂在神经元损伤包括，但不限于，缺血性发作、外伤性脑损伤和或脊髓损伤后刺激CNS功能恢复中的用途。[0554]本发明还提供了LRRK2抑制剂在治疗异常神经炎症机制中的用途，所述异常神经炎症机制导致一系列神经变性疾病，包括帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、HIV-诱导的痴呆、肌萎缩侧索硬化、缺血性发作、外伤性脑损伤和脊髓损伤。[0555]本发明还提供了LRRK2抑制剂在治疗糖尿病、肥胖症、运动神经元疾病、癫痫、癌症、肺部疾病例如慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化和自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮）中的用途。[0556]本发明还提供了LRRK2抑制剂在治疗细菌感染、寄生虫感染或病毒感染中的用途，包括肺结核、HIV、西尼罗河病毒和切昆贡亚病毒。当式（I化合物或其药学上可接受的盐预期用于治疗细菌感染、寄生虫感染或病毒感染时，其可以与宣称用于对症治疗直接靶向传染源的药物组合使用。[0557]本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺结核的药物中的用途。本发明的另一方面提供了式（I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺结核的药物中的用途。[0558]本发明的另一方面提供了治疗肺结核的方法，其包括向需要的受试者给药治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述受试者为人。[0559]当式（I化合物或其药学上可接受的盐旨在用于治疗帕金森氏病时，其可与宣称用于对症治疗帕金森氏病的药物组合使用。这种其他治疗剂的合适的实例包括L-多巴和多巴胺激动剂例如普拉克索、罗匹尼罗）。[0560]当式（I化合物或其药学上可接受的盐旨在用于治疗阿尔茨海默氏病时，其可与宣称用于缓和疾病的或对症治疗阿尔茨海默氏病的药物组合使用。这种其他治疗剂的合适的实例可以是对症药物，例如已知改变胆碱能传递的那些，例如Ml毒蕈碱性受体激动剂或变构调节剂、M2毒蕈碱性拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂例如四氢氨吖啶、多奈昵齐盐酸盐、利凡斯的明和加兰他敏）、烟碱性受体激动剂或变构调节剂例如α7激动剂或变构调节剂或α4β2激动剂或变构调节剂）、PPAR激动剂例如PPARy激动剂）、5-ΗΤ4受体部分激动剂、5-ΗΤ6受体拮抗剂例如SB-742457或5ΗΤ1Α受体拮抗剂和NMDA受体拮抗剂或调节剂或疾病缓和剂例如β或γ-分泌酶抑制剂例如塞美司他）、线粒体稳定剂、微管稳定剂或Tau病理的调节剂，例如Tau聚集抑制剂（例如亚甲基蓝和REMBERtm、NSAIDS，例如他氟比尔、tramiprosi1;或抗体，例如巴匹珠单抗或苏兰珠单抗;蛋白聚糖，例如曲米沙特。[0561]当式（I化合物或其药学上可接受的盐与其他治疗剂组合使用时，所述化合物可以任意方便的途径依次或同时给药。[0562]在其他方面，本发明还提供了组合，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其他治疗剂或药剂。[0563]上文提及的组合可方便地用在药物制剂的形式中并因此包含上述组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明的其他方面。这种组合的单一组分可在单独或组合的药物制剂中依次或同时给药。[0564]当式⑴化合物或其药学上可接受的盐与治疗同一疾病状态的第二治疗活性剂组合使用时，各化合物的剂量可能与该化合物单独使用时的量不同。适当的剂量将由本领域技术人员容易地理解。[0565]D.组合物[0566]可在给药受试者前将本发明化合物配制成药物组合物。根据一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂。根据另一方面，本发明提供了制备药物组合物的方法，其包括将本文所述化合物与药学上可接受的赋形剂混合。[0567]药物组合物可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。这种单位可含有，例如，〇·Img、0·5mg或lmg-50mg、IOOmg、200mg、250mg、500mg、750mg或Ig的本发明化合物，其取决于所治疗的疾病、给药途径和受试者的年龄、体重和症状，或者药物组合物可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。在另一实施方案中，所述单位剂量组合物是含有本文所述的每日剂量或亚剂量或其适当分数的活性成分的那些。此外，这种药物组合物可通过本领域技术人员熟知的任意方法制备。[0568]本发明化合物的治疗有效量将取决于许多因素，包括，例如，预期接受者的年龄和体重、需要治疗的精确症状及其严重性、制剂的性质和给药途径且最终将由开具药品处方的医务人员决定。但是，用于治疗本发明所述疾病的本发明化合物的治疗有效量通常将在每天0.1至l〇〇mgkg接受者体重的范围内和更通常在每天l-10mgkg体重的范围内。因此，对于70kg成人哺乳动物，每日的实际量通常为70至700mg且该量以每天单一剂量进行给药或以每天若干亚剂量进行给药，例如每天给药2、3、4、5或6个剂量。或者所述给药可间歇进行，例如每隔一天一次、每周一次或每月一次。盐或溶剂合物等的治疗有效量可确定为式I化合物本身的治疗有效量的比例。可以设想，类似的剂量将适用于治疗上文提及的其他疾病。[0569]本发明的药物组合物可含有一种或多种本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物可含有一种以上的本发明化合物。例如，在一些实施方案中，所述药物组合物可含有两种或更多种本发明化合物。此外，所述药物组合物可任选地还包含一种或多种额外的药物活性化合物。[0570]如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，其参与提供药物组合物形状和一致性。混合时，各赋形剂可与该药物组合物的其他成分相容，使得避免当给药至受试者时显著降低本发明化合物功效的相互作用和避免将形成不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。[0571]可将本发明化合物和药学上可接受的赋形剂或赋形剂配制成适于以所需给药途径给药至受试者的剂型。例如，剂型包括适于以下的那些：（1口服给药包括口腔或舌下），例如片剂、胶囊剂、小胶囊剂、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬液、溶液、乳液、囊剂和扁囊剂；（2胃肠外给药包括皮下、肌内、静脉内或皮内），例如无菌溶液、混悬液和用于重构的粉剂；（3经皮给药，例如透皮贴剂；⑷直肠给药，例如栓剂；（5经鼻吸入，例如干粉、气雾剂、混悬液和溶液;和6局部给药包括口腔、舌下或透皮），例如乳膏剂、软膏剂、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。这种组合物可以本领域已知的任意方法进行制备，例如通过将式I化合物与载体或赋形剂结合。[0572]适于口服给药的药物组合物可作为离散单元存在，例如胶囊剂或片剂;粉剂或颗粒剂;在水性或非水液体中的溶液或混悬液;可食用泡沫剂或搅打剂whip;或水包油液体乳液或油包水液体乳液。[0573]合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选具体的剂型而变化。此外，可根据在组合物中所起的具体功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可根据促进制备均一剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据促进制备稳定的剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据在给药至受试者后促进本发明的一种或多种化合物从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一器官或部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。某些药学上可接受的赋形剂可根据其提高患者顺应性的能力进行选择。[0574]合适的药学上可接受的赋形剂包括下列赋形剂类型:稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。[0575]具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington’sPharmaceuticalSciencesMackPublishingCompany,TheHandbookofPharmaceuticalAdditivesGowerPublishingLimited，和TheHandbookofPharmaceuticalExcipientstheAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress〇[0576]本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。通常用于本领域的一些方法描述在Remington’sPharmaceuticalSciencesMackPublishingCompany中。[0577]—方面，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，其包含治疗有效量的本发明化合物以及稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉）、纤维素及其衍生物例如微晶纤维素）、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉）、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物例如微晶纤维素）。口服固体剂型还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。[0578]在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.Ol-IOOOmg的一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐和〇.〇l_5g的一种或多种药学上可接受的赋形剂。[0579]在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至IOOOmg以游离碱计）的具有以下结构的化合物：[0581]或其药学上可接受的盐和0.01至5g—种或多种药学上可接受的赋形剂。[0582]在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至IOOOmg具有以下结构的化合物：[0584]或其药学上可接受的盐和0.01至5g—种或多种药学上可接受的赋形剂。[0585]在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至IOOOmg以游离碱计）的具有以下结构的化合物：[0587]或其药学上可接受的盐和0.01至5g—种或多种药学上可接受的赋形剂。[0588]在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至IOOOmg以游离碱计）的具有以下结构的化合物：[0590]或其药学上可接受的盐和0.01至5g—种或多种药学上可接受的赋形剂。[0591]在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至IOOOmg具有以下结构的化合物：[0593]或其药学上可接受的盐和0.01至5g—种或多种药学上可接受的赋形剂。[0594]在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至IOOOmg以游离碱计）的具有以下结构的化合物：[0596]或其药学上可接受的盐和0.01至5g—种或多种药学上可接受的赋形剂。[0597]在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至IOOOmg以游离碱计）的具有以下结构的化合物：[0599]或其药学上可接受的盐和0.01至5g—种或多种药学上可接受的赋形剂。[0600]在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至IOOOmg具有以下结构的化合物：[0602]或其药学上可接受的盐和0.01至5g—种或多种药学上可接受的赋形剂。[0603]在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至IOOOmg以游离碱计）的具有以下结构的化合物：[0605]或其药学上可接受的盐和0.01至5g—种或多种药学上可接受的赋形剂。[0606]在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至IOOOmg以游离碱计）的具有以下结构的化合物：[0608]或其药学上可接受的盐和0.01至5g—种或多种药学上可接受的赋形剂。[0609]在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至IOOOmg具有以下结构的化合物：[0611]或其药学上可接受的盐和0.01至5g—种或多种药学上可接受的赋形剂。[0612]在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01至IOOOmg以游离碱计）的具有以下结构的化合物：[0614]或其药学上可接受的盐和0.01至5g—种或多种药学上可接受的赋形剂。[0615]在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其用于治疗神经变性疾病，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其用于治疗帕金森氏病，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。[0616]E.制备化合物的方法[0617]在制备本文所述化合物中所用的方法取决于所需化合物。作为选择特定取代基以及特定取代基的各种可能的位点的因素在制备本发明特定化合物所遵循的路径中均发挥作用。本领域技术人员很容易鉴定出那些因素。[0618]一般而言，本发明化合物可通过本领域已知的标准技术和已知的类似方法进行制备。用于制备本发明化合物的一般方法如下所述。下文中总的实验方案中所述的起始原料和试剂是市售可得的或可通过本领域技术人员已知的方法进行制备。[0619]本领域技术人员将理解，如果本文所述取代基与本文所述的合成方法不相容，则可将该取代基用对该反应条件稳定的合适的保护基进行保护。所述保护基可在该反应顺序的合适的点脱除，得到所需的中间体或目标化合物。使用这种合适的保护基来保护和脱保护不同的取代基的合适的保护基和方法是本领域技术人员熟知的；其实例可见于T.Greene和P.Wuts，ProtectingGroupsinChemicalSynthesis第3版,JohnffileySons，NY1999。在一些情况下，可特异性地选择在所用反应条件下反应性的取代基。在这些情况下，该反应条件将所选取代基转化成另一取代基，其可用作中间体化合物或为目标化合物的所需取代基。[0620]通用方案1提供了制备本发明化合物的示例性合成方法。[0621]通用方案1.,HRaR2WnZ^Z2_.RVxr\Υγ4+AARb⑴或⑻或ίΆΝHΗνliiiHHΛ=.Ί或[[0622]123RaR2=歲，[0623]通用方案1提供了制备化合物3其代表了式（I化合物）的示例性合成。在方案I中，XlR1和R2如式I中所定义。[0624]步骤（i可为通过将化合物1与化合物2反应的取代反应，使用合适的碱（例如Cs2CO3，在合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺DMF中，在合适的温度例如大约100°C进行，以提供化合物3。[0625]步骤（ii可为偶联反应，使用合适的试剂例如CuI和N，N’_二甲基-环己烷-1，2_二膨，在合适的碱例如κ3ρ〇4的存在下，在合适的溶剂例如甲_中，在合适的温度例如回流条件进行，以提供化合物3。[0626]步骤（iii可为偶联反应，使用合适的试剂例如Pcbdba3和二-叔丁基2’，4’，6’_三异丙基-[1，Γ-联苯]-2-基膦，在合适的碱例如叔丁醇钠的存在下，在合适的溶剂例如甲苯中，在合适的温度例如IOTC进行，以提供化合物3。[0627]通用方案2[0629]通用方案2提供了制备中间体1的示例性合成。Rla表示R1，当R1通过R1的碳原子连接至环时。保护基可为任何合适的保护基，例如，四氢-2H-吡喃-2-基（THP、（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基SEM或乙酰基Ac。[0630]中间体Ib可以在步骤（iv中获得，通过将起始原料Ia与合适的试剂例如DHP在合适的酸（例如TsOH的存在下，在合适的溶剂例如DCM中，在合适的温度例如20°C至40°C反应。步骤V可为中间体Ib与合适的试剂例如硼酸或酯之间的交叉偶联反应，使用合适的铯催化剂例如PddppfC12在合适的碱例如Na2C〇3的存在下，在合适的溶剂例如1，4_二噁烧中，在合适的温度例如60°C至IOTC进行，以提供化合物lc，其可以在步骤vi中与合适的氧化剂例如H2O2，在合适的溶剂例如THF中，在合适的温度例如-60°C至-10°c反应，以提供中间体Id。步骤vii可为氧化反应，通过将中间体Id与氧化剂例如DMP在合适的溶剂例如DCM中，在合适的温度例如0°C至25°C反应，得到中间体le。中间体If可以在步骤viii中获得，通过将Ie与氟化剂例如DAST在合适的溶剂例如DCM中，在合适的温度例如_78°C至TC进行。步骤ix可为脱保护反应，通过将Ie与合适的酸例如HC1在合适的溶剂例如1，4_二噁烧）中，在合适的温度例如25°C至40°C反应，得到中间体1。[0631]中间体Id还可以在步骤X中直接与氟化剂例如DAST反应，在合适的溶剂例如DCM中，在合适的温度例如-78°C至TC进行，以提供中间体lg，其在步骤xi中与合适的酸例如HC1在合适的溶剂例如1，4_二噁烧）中，在合适的温度例如25°C至40°C反应，得至Ij中间体1。中间体1还可以在步骤Xii中通过将IC与合适的还原剂例如氢和在合适的催化剂如PdC的存在下在极性溶剂例如Me⑽中，在合适的温度例如25°C至80°C反应，提供中间体lh，然后通过在步骤Xiii中脱保护反应，与合适的酸（如HC1，在合适的溶剂例如1，4_二噁烧）中，在合适的温度例如25°C至40°C进行。[0632]通用方案3[0634]通用方案3提供了制备中间体1的示例性合成。当R1通过R1的氧原子连接至环时，Rlb表示R1。当R1通过R1的氮原子连接至环时，Rlc;表示R1。当R1通过R1的氮原子或氧原子连接至环时，Rd表示R1。保护基可为任何合适的保护基，例如，四氢-2H-吡喃-2-基THP、（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基SEM或乙酰基Ac。[0635]中间体Ii可以通过将中间体Ib与合适的试剂（例如4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2二（1，3，2-二氧杂硼杂环戊烧）反应获得，使用合适的催化剂例如PdPPh34，在合适的碱例如KOAc的存在下，在合适的溶剂例如DMF中，在合适的温度例如80°C至120°C进行，然后在步骤xiv中与合适的试剂如H2O2，在合适的碱例如Na⑽的存在下，在合适的溶剂例如THF中，在合适的温度例如25°C至80°C反应。中间体Ij可以通过在步骤XV中将Ii与合适的烷基化试剂例如2-碘丙烧），在合适的碱例如Cs2CO3的存在下，在合适的溶剂例如CH3CN中，在合适的温度例如25°C至100°C中反应。步骤xvi可为脱保护反应，通过将Ij与合适的酸如HC1，在合适的溶剂例如1，4_二噁烧）中，在合适的温度例如25°C至40°C反应，得到中间体1。[0636]步骤xvii可为中间体Ib与不同的胺例如1-甲基昵嗪之间的Buchwald偶联反应，使用合适的钯催化剂（例如Pd2dba3，在合适的碱（例如Cs2CO3和合适的配体（例如BINAP的存在下，在合适的溶剂（例如PhMe中，在合适的温度例如80°C至130°C进行，以提供中间体Ik，其在步骤xviii中与合适的酸如HC1，在合适的溶剂例如1，4-二噁烷）中，在合适的温度例如25°C至40°C反应，以提供中间体1。[0637]通用方案4[0639]通用实验方案4提供了制备中间体2的示例性合成。[0640]步骤xvii可为中间体2a与不同的胺（例如吗啉）之间的反应，使用合适的碱例如TEA，在合适的溶剂例如EtOH中，在合适的温度例如25°C至100°C进行，以提供中间体2。中间体2还可以通过在步骤XX中通过中间体2a与合适的试剂例如硼酸之间的偶联反应获得，在催化剂例如PdPPh32C12的存在下，在合适的溶剂例如1，4_二噁烧）中，在25°C至130°C进行。[0641]上述方案中所述的起始原料和试剂或可以市售获得或可以容易地由市售获得的化合物使用本领域技术人员已知的操作容易地制备。实施例[0642]一般实验方法[0643]以下描述和实施例阐明了本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用本发明化合物、组合物和方法提供指导。尽管描述了本发明的具体实施方案，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的前提下可作出各种变化和修改。[0644]本申请所述化合物的化学名遵循IUPAC命名规则。[0645]用微波照射加热反应混合物是在SmithCreator购自PersonalChemistry，ForboroMA，现属于Biotage、EmrysOptimizer贝勾自PersonalChemistry或Explorer由CEMDiscover提供，MatthewsNC微波上实现的。[0646]常规技术可在本文中用于反应的后处理和实施例产品的纯化。[0647]提及有关有机层或有机相的干燥的下述实施例可以是指用硫酸镁或硫酸钠干燥所述溶液并根据常规技术过滤掉所述干燥剂。产品通常可通过减压蒸发除去溶剂而获得。[0648]在实施例中化合物的纯化可通过常规方法实现，例如色谱法和或使用合适的溶剂进行重结晶。色谱方法是本领域技术人员已知的且包括例如柱色谱、快速色谱、HPLC高效液相色谱和MDAP质量定向的自动制备，也称为质量定向的LCMS纯化）^DAP描述于例如W.Goetzinger等人，Int.J.MassSpectrom.，2004,238,153-162。[0649]AnaltechSilicaGelGF和E.MerckSilicaGel60F-254薄层板用于薄层色谱。无论快速色谱还是重力色谱均是在E.MerckKieselgel60230-400目）硅胶上进行的。制备型HPLC使用Gilson制备系统进行，其使用Luna5uC182100A反相柱，用10-80梯度0.1%TFA的乙腈溶液0.1%的TFA水溶液或10-80梯度（乙腈水洗脱。在本申请中用于纯化的CombiFlash系统购自Isco,IncXombiFlash纯化使用预填充的Si〇2柱、具有在254nm处UV波长的检测器和混合的溶剂来实施。[0650]本文所用术语“CombiFlash”、“Biotage®”、“Biotage75”和“BiotageSP4_®”是指市售可得的使用预填充的硅胶筒的自动化纯化系统。[0651]最终化合物用LCMS下文所列条件）或匪R进行表征。IH-NMR或19MMR光谱使用BrukerAvance400MHz光谱仪记录。CDCh是氖代氯仿，DMS〇-d6是六氖代二甲亚砜，和⑶3㈤是四氘代甲醇。化学位移以内标物四甲基硅烷TMS或NMR溶剂的低磁场百万分之一ppm记录。NMR数据的缩写如下：S=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，dd=双二重峰，dt=双三重峰，app=表观，br=宽峰。J是指NMR偶合常数，以赫兹计量。[0652]所有的温度以摄氏度记录。所有其他的缩写描述于ACSStyleGuideAmericanChemicalSociety，Washington，DC，1986中。[0653]绝对立体化学可通过本领域技术人员已知的方法测定，例如X射线或振动圆二色性VCD〇[0654]当描述对映异构体或非对映异构体并且手性中心的绝对立体化学未知时，在手性中心使用表示该手性中心的绝对立体化学是未知的，即所画的化合物可以为单一R对映异构体或单一S对映异构体。当绝对立体化学是已知时，化合物为单一对映异构体，使用黑楔形键或虚楔形键是合适的，而不必使用在手性中心的。[0655]在后续的操作中，各起始原料之后，通常提供所涉及的中间体。这仅仅是为本领域技术人员提供帮助。该起始原料未必是从所提及的批次制备的。[0656]LCMS条件：[0657]仪器：HPLC:Agilent1200和MS:Agilent6120[0658]1酸性条件：[0659]流动相:含有0·05%TFA0·05%CH3CN的水[0660]柱:厶8；[161^313-0184.6叉30111111-1.8微米[0661]检测:MS和光电二极管阵列检测器PDA[0662]2碱性条件：[0663]流动相:含有IOmmoINH4HCO3的水CH3CN[0664]柱：XBridgeTMC184.6x50mm-3.5微米[0665]检测:MS和光电二极管阵列检测器PDA[0666]3碱性条件：[0667]流动相:含0.〇2%NH4〇Ac的水CH3CN[0668]柱：WeIchUltimateXB-C185μηι4.6*33mm[0669]检测:MS和光电二极管阵列检测器PDA[0670]MDAP条件：[0671]1酸性条件：[0672]仪器:Waters仪器[0673]柱：SunfirePrepC18柱（5um，19x50mm[0674]流动相:含有0.05%TFA的水乙腈。[0675]2碱性条件：[0676]仪器:Waters仪器[0677]柱：XbridgePrepC18柱（5um，19x50mm[0678]流动相:含有0.04%氨的水乙腈。[0679]制备型-HPLC条件[0680]仪器:Waters仪器[0681]柱：XbridgePrepC18柱0BD10um，19x250mm[0682]流动相:含有0.08%氨水的水乙腈。[0683]手性-HPLC分离仪器：[0684]I.GilsonGx-281制备型LCGilson806压力测量模块，Gilson811D动态混合器，GilsonGx-281制备型液体处理器，Gilson306栗*2，Gilson156检测器），[0685]2.48丨16帥12〇〇系列制备型1^：08丨161^613614制备型栗*248丨161^6226^制备型ALS，AgilentG1315DDAD检测器，AgilentG1364B制备型FC，[0686]3.TharSFC制备型80TharSFCABPRl，TharSFCSFC制备型80⑶2栗，TharSF共溶剂栗，TharSFC冷却热交换器和循环浴，TharSFC质量流量计，TharSFC静态混合器，TharSFC进样模块，GilsonUV检测器，TharSFC级分收集模块）。[0687]手性-HPLC分析条件：[0688]仪器:Agilent1200系列HPLC或Thar分析型SFC[0689]柱和流动相:如以下实施例所述。[0690]手性分离柱：ChiralpakIE:粒度5um;直径：4.6mm*250mm。[0691]通过使用以下自动旋光计获得[a]D:SG\V‘X-1。[0692]缩写和来源[0693]以下缩写和来源如以下所述：[0694]ACN-乙腈[0695]Aq.-水溶液，含水的[0696]BINAP-2，2’-双二苯基膦基-1，Γ-联萘[0697]Boc-叔丁基氧基羰基[0698]Boc2O-—缩二碳酸二叔丁酯[0699]cone·-浓的[0700]DAST-N，N-二乙基氨基三氟化硫[0701]DCE-I，2_二氯乙烷[0702]DCM-二氯甲烷[0703]DEA-二乙醇胺[0704]〇册-3,4-二氢-2!1-吡喃[0705]DIBAL-H-二异丁基氢化铝[0706]DIEA-Ν,Ν-二异丙基乙基胺[0707]DIPEA-Ν,Ν-二异丙基乙基胺[0708]DMA-N,N-二甲基乙酰胺[0709]DMAP-4-二甲基氨基吡啶[0710]DMEDA—N,Ν’-二甲基乙二胺[0711]DMF-Ν,Ν-二甲基甲酰胺[0712]DMP-戴斯-马丁氧化剂[0713]DMSO-二甲基亚砜[0714]DPPF-I，Γ-双（二苯基膦基）二茂铁[0715]EA-乙酸乙酯[0716]EDOl-乙基_3_3_二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐[0717]EDCI-3-乙基亚胺基亚甲基氨基-Ν，Ν-二甲基丙-卜胺[0718]EtOH-乙醇[0719]EtOAc-乙酸乙酯[0720]Et3N-三乙胺[0721]HAc—乙酸[0722]HATU-2-1H-7-氮杂苯并三唑-I-基-I，I，3，3-四甲基脲鑰六氟磷酸盐[0723]HOBT-羟基苯并三唑[0724]iPrOH-异丙醇[0725]MOMCl—单氯二甲基醚[0726]MsCl-甲烷磺酰氯[0727]NaHMDS-二三甲基甲硅烷基氨基钠[0728]NIS-N-碘代琥珀酰亚胺[0729]NMP-I-甲基-2-吡咯烷酮[0730]NM0-4-甲基吗啉4-氧化物[0731]PMB-对-甲氧基苄基[0732]PhNTf2-N,N-双_三氟甲磺酰基）苯胺[0733]PPTS-吡啶鑰对甲苯磺酸盐[0734]PTSA-对甲苯磺酸[0735]rtRT-室温[0736]Rt-保留时间[0737]sat.-饱和的[0738]SEM-C1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基氯化物[0739]TBDPSC1—叔丁基氯）二苯基硅烷[0740]TEA-三乙胺[0741]TFA-三氟乙酸[0742]TFAA-三氟乙酸酐[0743]THF-四氢呋喃[0744]TsCl-4-甲苯磺酰氯[0745]TsOH-对甲苯磺酸[0746]PE-石油醚[0747]描述Dl[0748]6-溴-5-甲基-IH-吲唑Dl[0750]在冰浴下，向5-溴-2,4-二甲基苯胺（15.0g，75.Ommol在氯仿（150mL中的溶液中加入Ac2O15·0，150mmo1。加入KOAc8·OOg，82·5mmo1、18-冠-610·Og，37·5mmo1和亚硝酸异戊酯（26.3g，225mm〇l。将混合物回流36小时。将反应混合物浓缩并将残余物溶于EtOAc500mL。将有机溶液用水（IOOmL洗涤、经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于THFIOOmL，并加入NaOH4M，40.OmL，160mmol。将混合物在室温搅拌lh。将溶剂在真空下除去并将残余物在EtOAc400mL和水200mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤、经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE=EtOAc从10:1至5:1，得到标题化合物5.lg，产率32%，其为橙色固体。[0751]1HNMR300MHz，CDC13Jl〇.20brs，lH，7.99s，lH，7.75s，lH，7·61s，lH，2·50s，3H。[0752]描述D2[0753]6-溴-5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑D2[0755]在室温，向6-溴-5-甲基-IH-吲唑（5·IOg，24·2mmo1在无水DCM120mL中的溶液中加入DHP4·IOg，48·4mmol、TsOH0·800g，4·80mmol和Mg2SO45·Og。将反应混合物加热至35°C并搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将滤液用Na2CO310%，IOOmL洗涤、经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc从50:1至20:1，得到标题化合物6.Og，产率84%，其为橙色固体。[0756]1HNMR300MHz，CDC13:S7.90s，lH，7.84s，lH，7.55s，lH，5.63dd，J=9.6，3·0Ηζ，1Η，4.05-4.00m，lH，3·78-3.70m，lH，2·58-2.44m，4H，2·20-2.02m，2H，1.78-1.65m，3H。[0757]LCMS:流动相：5-95%CH3CN，Rt=2.19min3min;MS计算值：294;MS实测值：295[M+l]+。[075S]描述D3[0759]4-5-甲基-1-四氢-2!1-吡喃-2-基-1!1-吲唑-6-基-5,6-二氢吡啶-12!1-甲酸叔丁基酯D3[0761]向6-溴-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑（5·50g，18·6mmol、4-4，4，5，5-四甲基-I，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-5，6-二氢吡啶-I2H-甲酸叔丁基酯6.90g，22·3mmol和Na2CO34·90g，46·5mmol在二噁烷（150mL和水（130mL中的悬浮液中加入PddppfCl2658mg，0.900mmol。将混合物用N2脱气3次，然后在80°C搅拌过夜。将溶剂在真空中除去并将残余物在EtOAc300mL和水200mL之间分配。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=10:1，得到标题化合物7.3g，产率99%，其为浅棕色固体。[0762]1HNMR400MHz，CDC13:S7.92s，lH，7.48s，lH，7.28s，lH，5.67dd，J=9.6，2.8Hz，lH，5.63brs，lH，4.07-4.01m，3H，3.78-3.70m，lH，3.67-3.64m，2H，2.62-2.53m，lH，2.45-2.39m，2H，2.34s，3H，2.18-2.12m，lH，2.07-2.02m，lH，1.81-1.73m，2H，1·69-1·61m，lH，1.52s，9H。[0763]描述D4和D5[0764]反式-3-羟基-4-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-I-甲酸叔丁基酯D4和4-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯D5[0766]在N2下，向4-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基-5，6-二氢吡啶-I2H-甲酸叔丁基酯（6.00g，15.lmmol在无水THF120mL中的溶液中加入BH3-THF溶液1M，15ImL，15Immo1并保持内部温度低于10°C。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至〇°C后，小心加入NaOH水溶液，2M，22.7mL，45.3mmo1并保持内部温度低于10°C。然后，滴加H2O230%，20.0mL，151mmol并保持内部温度低于10°C。将混合物在40°C搅拌1小时。将溶剂蒸发并加入EtOAc50mLX2。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化PE=EtOAc从5:1至2:1，得到标题化合物3-羟基-4-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D42.Og纯品和3.45880%纯度产品），其为白色固体。[0767]1H300MHz，CDCl3:δ7.89s，lH，7·51s，lH，7.41s，lH，5.68-5·65ιή，1H，4.48-4.45m，lH，4.22brs，lH，4.02-4.00m，lH，3.96-3.89m，lH，3.80-3.71m，lH，3·03-2·95m，lH，2·83-2·68m，2H，2·60-2·50m，lH，2.47s，3H，2·20-2·10m，lH，2.06-2.02m，lH，1.94-1.62m，6H，1·51s，9H。[0768]在10°C，向4-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基-5,6-二氢吡啶-I2H-甲酸叔丁基酯（33.Og，83.Ommol在无水THF300mL中的溶液中加入BH3-THF1M，332mL，332mmol。将混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0°C，并小心加入恥0!1水溶液，21，12511^，249111111〇1。然后加入!12〇230%，8711^，83〇111111〇1。在加入恥0!1和H2O2期间将温度保持在低于10°C。将混合物在室温搅拌1小时。加入Na2SO310%，IOOmL至反应混合物并搅拌20min。分离有机层并将水相用EtOAcIOOmLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc从3:1至1:1，得到3-羟基-4-5-甲基-1-泗氢-2H-吡喃-2-基-IH-B引挫-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯作为主要产物D423g，产率67%，其为白色固体，和4-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D5作为次要产物6.7g，产率20%，其为浅棕色固体。[0769]在该批次中获得的Dl1HNMR300MHz，CDC13:S7.89s，lH，7.51s，lH，7.41s，1H，5·68-5·65m，lH，4·48-4·45m，lH，4·22brs，lH，4·02-4·00m，lH，3·96-3·89m，lH，3·80-3·71m，lH，3.03-2.95m，lH，2.83-2.68m，2H，2.62-2.50m，lH，2.47s，3H，2.20-2.10m，lH，2.06-2.02m，lH，1.94-1.62m，6H，1·51s，9H。[0770]05:¾NMR300MHz，CDCl3:δ7·90s，lH，7.48s，lH，7·34s，lH，5.68dd，J=9·6Ηζ，2·7Ηζ，1Η，4.33-4.28m，2H，4.06-4.02m，lH，3.80-3.72m，lH，3.00-2.82m，3H，2·65-2·51m，lH，2.44s，3H，2·22-2·11m，lH，2.08-2.00m，lH，1.88-1.80m，2H，1.77-1.63m，5H，1.51s，9H。[0771]描述D6[0772]4-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基-3-氧代昵啶-I-甲酸叔丁基酯D6[0774]在冰浴下，向3-羟基-4-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（3.45g，8.30mmol在无水二氯甲烷（80mL中的溶液中加入DMP7.04g，16.6mmol。在冰浴下搅拌30min后，将混合物温热至室温并搅拌另外1.5小时。将反应混合物逐渐倒入水溶液（lOOmL，IO^NaHCO3和IO^Na2S2O3并搅拌15min。分离有机层并将水相用二氯甲烷200mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc从10:1至5:1，得到标题化合物（I.6g，产率47%，其为白色固体。[0775]1H300MHz，CDC13:δ7.92s，lH，7·53s，lH，7·29s，lH，5.68-5·65ιή，1H，4·36-4.29m，lH，4·13-3.87m，4H，3·76-3.68m，lH，3·59-3.47m，lH，2·62-2·47m，lH，2.40-2.27m，5H，2.21-2.09m，lH，2.09-1.97m，lH，1.78-1.64m，3H，1·51s，9HoLCMS:流动相：5-95%CH3CN，Rt=2.15min3min;MS计算值:413;MS实测值:414[M+l]+。[0776]描述D7[0777]3,3-二氟-4-5-甲基-1-四氢-2化吡喃-2-基-1!1-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D7[0779]在N2下在_65°C，向4-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基-3-氧代昵啶-1-甲酸叔丁基酯（I.60g，3.90mmol在无水DCM80mL中的溶液中加入DAST6.30g，39.Ommol。在-60°C搅拌30min后，将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物小心倒入Na2CO3水溶液（10%，IOOmL并搅拌15min。分离有机层并将水相用DCM80mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化（PE:EtOAc从10:1，得到标题化合物（l.Og，产率59%，其为淡黄色固体。[0780]1HNMR400MHz，CDCl3:δ7·93s，lH，7.52s，2H，5.74-5.67m，lH，4.42brs，2H，4.07-3.99m，lH，3·80-3·71m，lH，3·51-3·41m，lH，3.17-2.83m，2H，2·65-2·51m，lH，2.45s，3H，2.34-2.07m，3H，1.93-1.83m，lH，1.83-1.71m，2H，1.7hl.62111，1!1，1.528,9!1。1^^5:流动相：5-95%013〇吣，壯=2.3911^11311^11;]^计算值:435;]^实测值:436[M+l]+。[0781]描述D8[0782]6-3,3-二氟昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑盐酸盐D8[0784]向3,3-二氟-4-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（I.〇〇g，2.30mmol在二噁烷2mL中的溶液中加入饱和HCl二噁烷5mL。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到标题化合物770mg，产率100%，其为浅棕色固体。[0785]LCMS:流动相：5-95%CH3CN，Rt=I.89min3min;MS计算值：251;MS实测值：252[M+1]+。[0786]描述D9[0787]6-3，3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑D9[0789]在室温，向6-3，3_二氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑盐酸盐420mg，1.70mmol在甲醇4111〇中的溶液中加入甲醛37%，3111〇和似8!130~53611^，8.5〇111111〇1。然后将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入Na2CO310%，20mL。搅拌15min后，将水层用DCM15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物溶于饱和NH3MeOH3mL并搅拌过夜。将混合物在真空中蒸发，得到标题化合物380mg，产率86%，其为黄色固体。[0790]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=1.81min3min;MS计算值：265;MS实测值：266[M+1]+。[0791]描述DlO和Dll[0792]6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基-5_甲基-IH-吲唑（对映异构体IDlO和6-3，3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体2Dll[0794]将外消旋6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑380mg，1.43mmol通过手性-HPLCChiralpakIC5μηι4.6X250mm，相：HexEt0H=8020,流速：lmLmin，温度：30°C分离，得到6-3,3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体IDlORt:6.740min，120mg，产率32%，其为白色固体，和6-3，3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体2DllRt:7.990min，110mg，产率29%，其为白色固体。[0795]010:咕匪1?30010^，〇：13:311.608，1!1，7.978，1!1，7.728，1!1，7.578，1H，3·46-3·27m，2H，3·17-3.12m，lH，2·59s，3H，2·53-2.25s，6H，2·00-1·92ιή，1Hο[0796]Dlh1H匪R300MHz，CDC13:δ11·71s，lH，7.97s，lH，7.73s，lH，7.57s，1H，3.44-3.30m，2H，3.17-3.13m，lH，2.60s，3H，2.53-2.26s，6H，1.99-1.92m，1H〇[0797]描述Dl2[0798]4-6-氯嘧啶-4-基）吗啉D12[0800]向4,6-二氯-嘧啶（10.0g，67.lmmol在i-Pr0H70mL中的溶液中加入吗啉5.84g，67.Immo1。将混合物在回流搅拌2.5小时。冷却后，过滤得到固体。将固体在DCM50mL和水50mL之间分配。将有机相浓缩，得到标题化合物6.6g，产率50%.[0801]1HNMR300MHz，CDC13:δ8·38πι，1Η，6.48m，lH，3.75-3.78m，4H，3·60-3·63m，4H。[0802]描述Dl3[0803]4-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉D13[0805]将4,6-二氯-2-甲氧基喃啶（70〇11^，3.911]11]1〇1、吗啉（34〇11^，3.911]11]1〇1和似!1〇〇3822mg，9.78mmol在乙醇20mL中的混合物回流3小时。然后将反应冷却至室温，并用20mL水稀释。将混合物搅拌30min并过滤。收集固体并用水和乙醚洗涤。在真空中干燥后得到标题化合物660mg，产率73%，其为白色固体。[0806]1HNMR300MHz，CDCl3:δ6·18s，lH，3·93s，3H，3·77-3·74ιή，4H，3.63-3.61m，4H。[0807]描述D14[0808]4-6-氯-2-乙氧基嘧啶-4-基）吗啉D14[0810]在〇°C在N2下，向NaH60%，536mg，13.4mmol在无水THF20mL中的悬浮液中加入EtOH617mg，13.4mmo1。将悬浮液在0°C搅拌Ih。然后，将悬浮液冷却至-78°C，并缓慢加入4，6-二氯-2-甲磺酰基-嘧啶（2.03g，8.90mmol在THF20mL中的溶液至搅拌混合物，然后将混合物在_78°C搅拌lh。加入饱和NH4Cl溶液（IOmL和EtOAc40mL。将有机层干燥并在真空中进行浓缩。将残余物通过柱纯化（PE:EtOAc=50:1，得到标题化合物（I.62g，产率94%，其为无色油状物。[0811]1HNMR300MHz，CDC13:δ7·01s，lH，4.45q，J=7.2Hz，2H，1.41t，J=7.2Hz，3Hο[0812]描述D15[0813]4-6-氯-2-乙氧基嘧啶-4-基）吗啉D15[0815]在室温，向4，6-二氯-2-乙氧基嘧啶（2·IOg，10·9mmol在i-PrOH50mL中的溶液中加入吗啉（I.99g，22.8mmol。将所得混合物加热至90°C保持lh。将反应混合物冷却并在真空中浓缩。将残余物用H2OIOOmL稀释，并用EtOAcIOOmLX3萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化PE:EtOAc=10:1，得到标题化合物2.Ig，产率80%，其为白色固体。[0816]1HNMR300MHz，CDC13:S6.16s，lH，4.35q，J=7.2Hz，2H，3.77-3.73m，4H，3.62-3.60m，4H，1.38t，J=7.2Hz，3H。[0817]描述D16[0818]4,6-二氯-2-异丙氧基嘧啶D16[0820]在冰浴下在N2气氛下，向NaH60%，248mg，6.20mmol在无水THFIOmL中的悬浮液中加入i-PrOH373mg，6.20mmol。搅拌20min后，将悬浮液冷却至-60°C，并滴加4，6-二氯-2-甲基磺酰基）嘧啶（I.Og，4.4mmol在无水THFIOmL中的溶液，并保持温度低于-55°C。将所得混合物在_55°C搅拌1小时。将反应混合物缓慢倒入水（IOOmL中，并将水层用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到得到标题化合物700mg，产率77%，其为淡黄色液体。[0821]1HNMR300MHz，CDC13J6.98s，lH，5·34-5·21m，lH，1.40-1.37m，6H。[0822]描述D17[0823]4-6-氯-2-异丙氧基嘧啶-4-基吗啉D17[0825]将4，6_二氯_2_异丙氧基喃啶（660mg，3·1Qmmol和吗琳（584mg，6·69mmol在i_PrOH20mL中的溶液回流1小时。将反应混合物浓缩并将残余物在水30mL和EtOAc20mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2S〇4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE=EtOAc从10:1至5:1，得到标题化合物600mg，产率73%，其为白色固体。[0826]LCMS:5-95%CH3CN3min;Rt=I.99min;MS计算值·：257，MS实测值：258[M+H]+。[0827]4匪1?3001!^，〇：13:36.148，1!1，5.27-5.14111，1!1，3.76-3.73111，4!1，3.61-3.58m，4H，1.35d，J=6.3Hz，6H。[0828]描述D18[0829]4-氯-6-吗啉代嘧啶-2-胺D18[0831]向4,6_二氯嘧啶-2-胺（10g，61mmol在MeOHIOOmL中的悬浮液中加入吗啉7.97mL，91mmol、DIPEA22.5mL，12Immol，并将混合物在65°C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。在减压下蒸发大约一半甲醇，然后过滤。收集固体，用Et2O20mL洗涤然后干燥，得到4-氯-6-吗啉代嘧啶-2-胺9.6g，73%产率），其为白色固体。ESIMS:215.1[M+H]。[0832]描述D19[0833]4-6-氯-2-碘嘧啶-4-基）吗啉D19[0835]在70°C，向4-氯-6-吗啉代嘧啶-2-胺（3g，Hmmol、二碘甲烷（5.63mL，70mmol和CuI2.66g，14mmol在THF50mL中的搅拌的混合物中滴加2-甲基-2-硝基丙烷4.99mL，43mmol。加入后，将反应混合物在90°C搅拌3小时。将混合物冷却至室温，加入EtOAc200mL以稀释溶液，加入Na2S2O3饱和，30mL，并将有机层用水（50mLX2洗涤。然后将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化PE:EtOAc=100:0至60:40，得到4-6-氯-2-碘嘧啶-4-基）吗啉（2.2g，48.4%产率），其为白色固体。ESIMS:325.9[M+H]。[0836]描述D20[0837]4-氯-6-吗啉代嘧啶-2-甲腈D20[0839]将4-6-氯-2-碘嘧啶-4-基）吗啉（500mg，1·54mmol和ZnCN290mg，0·77mmol溶于01^101^，加入四（三苯基膦钯017011^，0.15111111〇1，并将混合物在90°：搅拌2小时。将混合物冷却至室温，加入EtOAc30mL以稀释溶液，加入水（IOmL，并将有机层分离。将有机层进一步用水20mLX3洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化PE:EtOAc=100:0—60:40，得到4-氯-6-吗啉代嘧啶-2-甲腈（280mg，81·3%产率），其为白色固体。[0840]1HNMR400MHz，CD3OD:7·06s，1H，3·66-3·87m，8H。[0841]ESIMS:225·1[Μ+Η]。[0842]描述D21[0843]2-乙基嘧啶-4,6-二醇D21[0845]在冰浴下将钠（1·27g，55·3mmol加入至无水甲醇（50mL中。一旦钠完全溶解，加入丙脒盐酸盐（2.00g，18.4mmol，并将反应混合物搅拌15min。然后滴加丙二酸二乙酯3.80g，23.9mmol。将反应混合物温热至室温并搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩。将所得残余物溶于水（120mL，并将溶液用浓HCl酸化至pH=5。将混合物过滤并收集固体。将固体连续用H2O15mL、异丙醇（IOml和TOIOml洗涤，并在真空中干燥，得到标题化合物〇.96g，产率:38%，其为白色固体。[0846]1HNMR300MHz,DMSO-de：5ll.59brs,2H,5.01s,lH,2.46q,J=7.8Hz,2H,0.97t，J=7.8Hz，3H。[0847]LC-MS:5-95%CH3CN3min，Rt=0·25min;MS计算值：140，MS实测值：141[M+H]+[0848]描述D22[0849]4,6-二氯-2-乙基嘧啶（D22[0851]向含有2-乙基嘧啶-4,6-二醇（963mg，6.87mmol的烧瓶（50mL中加入POCl3IOmL。然后将混合物加热至100°C保持2小时。将混合物冷却至室温并倒入水（IOOmL中，用饱和NaHCO3碱化至pH=6-7。然后将混合物用乙酸乙酯40mLX2萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化PE=EtOAc=20:1，得到标题化合物920mg，产率76%，其为无色油状物。[0852]1HNMR300MHz，CDC13J7.25s，lH，2.95q，J=7.8Hz，2H，1.35t，J=7.8Hz，3H〇[0853]描述D23[0854]4-6-氯-2-乙基嘧啶-4-基）吗啉D23[0856]向4,6_二氯-2-乙基嘧啶（920mg，5.20mmol在异丙醇（25mL中的溶液中加入吗啉0.949g，10.9mmol。将混合物加热至90°C并搅拌lh。然后将反应冷却至室温并浓缩。然后将残余物通过柱纯化PE=EtOAc=5:1，得到标题化合物960mg，产率81%，其为白色固体。[0857]1HNMR300MHz，CDC13:δ6·31s，lH，3·79-3·75m，4H，3·64-3·61m，4H，2·74q，J=7·5Hz，2H，I·28t，J=7·5Hz，3H。LC-MS:5-95%CH3CN3min，Rt=I·49min;MS计算值:227，MS实测值:228[M+H]+。[0858]描述D24[0859]6-6-氯嘧啶-4-基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷D24[0861]将4,6-二氯-嘧啶（0.80^，5.36111111〇1、1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷草酸盐0·850g，5·36mmol和Et3N1·35g，13·4mmol在i-PrOHIOmL中的混合物在90°C搅拌3小时。然后将混合物用水50mL稀释，并用乙酸乙酯（20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯（ImL和乙醚（15mL处理。将混合物在室温搅拌15min并过滤。将固体干燥，得到所需化合物l.Og，产率82%，其为黄色固体。[0862]1HNMR300MHz，CDC13:8.38s，lH，6·30s，lH，4·72-4·63ιή，4H，3.87-3.33m，4H，2.37-2.27m，2H。[0863]描述D25[0864]⑻-吗啉-2-甲酸甲基酯盐酸盐D25[0866]在〇°C，向吗啉-2-甲酸（850mg，3.68mmol在Me0H15mL中的溶液中滴加SOCl2ImL。然后将混合物在室温搅拌30mins，并在60°C搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到所需化合物670mg，产率100%，其为白色固体，其不经纯化直接用于下一步。[0867]LC-MS:5-95%CH3CN，Rt=0·35min，MS计算值：145，MS实测值：146[M+H]+[0868]描述D26[0869]⑻-4-6-氯嘧啶-4-基）吗啉-2-甲酸甲基酯D26[0871]向⑻-吗啉-2-甲酸甲基酯盐酸盐（335mg，1.85mmol和TEA2mL在Et0H15mL中的溶液中加入4，6-二氯-嘧啶412mg，2.77mmo1。将混合物加热至40°C保持1小时。然后将反应冷却并用水25mL稀释和用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤20mL，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需化合物460mg，产率97%，其为白色固体。[0872]LC-MS:5-95%CH3CN，Rt=1·68min;MS计算值：257，MS实测值：258[M+H]+[0873]描述D27[0874]⑻-4-6-氯嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨D27[0876]将⑻-4-6-氯嘧啶-4-基）吗啉-2-甲酸甲基酯（460mg，1.79mmol在CH3NH2CH3OH28-32%，IOmL中的溶液在室温搅拌lh。将反应混合物浓缩并通过柱纯化PEEtOAc=11，得到所需化合物440mg，产率95%，其为白色固体。[0877]4^^30010^,0:13:38.410^8,111,6.628,211,4.46-4.38111,211,4.12-3.98m，2H，3.72-3.60m，lH，3·12-2·91m，2H，2.86d，J=4.8Hz，3H。[0878]LC-MS:5-95%CH3CN，Rt=I·2Imin;MS计算值：256，MS实测值：257[M+H]+[0879]描述D28[0880]S-吗啉-2-甲酸甲基酯盐酸盐D28[0882]在〇°C，向⑸-4-叔-丁氧基羰基）吗啉-2-甲酸（I.00g，4.33mmol在Me0H15mL中的溶液中滴加SOCl22mL。然后将混合物回流lh。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到白色固体780mg，产率99%，其不经纯化直接用于下一步。[0883]1HNMR400MHz,DMSO-de：δ9.85brs,lH,9.56brs,lH,4.56-4.51m,lH,4.02-3.96m，lH，3·84-3·79m，lH，3.68s，3H，3·40-3·35m，lH，3.19-2.94m，3H。[0884]描述D29[0885]S-4-6-氯嘧啶-4-基）吗啉-2-甲酸甲基酯D29[0887]向⑸-吗啉-2-甲酸甲基酯盐酸盐780mg，4.30mmol在Et0H15mL中的溶液中加入4,6-二氯-嘧啶（769mg，5.16mmol和TEA2mL。将混合物加热至40°C保持l小时。然后将反应冷却并浓缩。将残余物用水20mL稀释并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤（20mL，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需化合物（l.Og，产率90%，其为白色固体。[0888]LC-MS:5-95%CH3CN，Rt=1·68min;MS计算值：257，MS实测值：258[M++H]。[0889]描述D30[0890]S-4-6-氯嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨D30[0892]向⑸-4-6-氯嘧啶-4-基）吗啉-2-甲酸甲基酯（I·OOg，3·89mmo1在MeOH20mL中的溶液中加入CH3MWCH3OH28-32%，4mL。将混合物在室温搅拌Ih并浓缩。将残余物通过柱纯化PE=EtOAc=1:1，得到所需化合物709mg，产率70%，其为白色固体。[0893]1HNMR300MHz，CDC13:S8.40s，lH，6.62s，2H，4.45-4.36m，2H，4·10-3.99m，2H，3.71-3.63m，lH，3·11-2·91m，2H，2.86d，J=4.8Hz，3H。[0894]描述D31[0895]⑻-4-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-甲酸甲基酯D31[0897]向⑻-吗啉-2-甲酸甲基酯盐酸盐（335mg，l·85mmol和TEAlmL在Et0H10mL中的溶液中加入4，6-二氯-2-甲氧基-嘧啶496mg，2·77mmo1在EtOH5mL中的溶液。将混合物加热至40°C保持1小时。然后将反应用水25mL稀释并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物450mg，产率95%，其为白色固体。[0898]LC-MS:5-95%CH3CN，Rt=1·68min;MS计算值：287，MS实测值：288[M+H]+[0899]描述D32[0900]⑻-4-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨D32[0902]将⑻-4-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-甲酸甲基酯（450mg，1.57mmol在CH3NH2CH3OH30%，IOmL中的溶液在室温搅拌lh。将反应混合物浓缩并通过柱纯化PE:EtOAc=l:l，得到标题化合物420mg，产率:93%，其为白色固体。[0903]4^1^30010^,0:1336.590^8,111,6.298,111,4.42-4.32111,211,4.06-3.97m,2H,3.93s,3H,3.70-3.61m,lH,3.09-2.91m,2H,2.86dj=5.IHz,3H〇LC-MS:5-95%CH3CN，Rt=I·3Imin;MS计算值：286，MS实测值：287[M+H]+[0904]描述D33[0905]6-3,3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑D33[0907]向6-3,3-二氟昵啶-4-基）-5-甲基-1!1-吲唑盐酸盐（30011^，1.05111111〇1在甲醇ImL和1,2-二氯-乙烧5mL中的溶液中加入氧杂环丁烧-3-酮864mg，12.0mmol。然后，将混合物搅拌40min。缓慢加入NaBH3CN756mg，12.Ommol并搅拌另外2小时。将反应混合物倒入Na2CO3水溶液（10%，20mL并搅拌20min。将水层用二氯甲烷（15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化DCM:MeOH=30:1，得到标题化合物200mg，产率62%，其为黄色固体。[0908]LC-MS:流动相：从40%水和60%CH3CN至5%水和95%CH3CN3min，Rt=0.97min;MS计算值：307，MS实测值：308[M+H]+[0909]描述D34和D35[0910]6-3，3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体1D34和6-3，3-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2[0912]将外消旋6-3,3-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5_甲基-IH-吲唑30011^，0.98臟〇1通过手性冊1^：〇11抑1?31^18541114.6\250臟；相：!^叉^切!1=5050;流速：I.OmLmin分离，得到6-3，3-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体ID3480mg，Rt=9.1min，产率27%和6-3,3-二氟-l-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-lH-吲唑（对映异构体2D3590mg，Rt=12.0min，产率30%，二者均为白色固体。[0915]描述D36[0916]6-溴-5-甲基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-吲唑D36[0918]在0°：，向6-溴-5-甲基-1!1-吲唑（22.^，104111111〇1在01^10011^中的溶液中加入NaH8·32g，208mmol，60%矿油中）。将混合物在0°C搅拌30min后，加入SEMCl26·0g，208mmol并将所得混合物在TC搅拌2小时。然后将混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入冰-水400mL，并用乙酸乙酯2X300mL萃取。将合并的有机层用水（IOOmL和饱和食盐水（IOOmL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化石油醚：乙酸乙酯=20:1，得到标题产物（19.5g，产率55%，其为黄色油状物。[0919]1HNMR300MHz，CDC13:δ7·88s，lH，7.82s，lH，7.56s，lH，5.66s，2H，3.54-3.49m，2H，2.48s，3H，0.90-0.85m，2H，0.06s，9H。[0920]LCMS[流动相：5-95%CH3CN4min]:Rt=3·141min;MS计算值：340;MS实测值：341[M+H]+[0921]描述D37[0922]4-5-甲基-I-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-吲唑-6-基-5,6-二氢吡啶-12H_甲酸叔丁基酯D37[0924]向6-溴-5-甲基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-IH-吲唑（19.5g，57.2mmol在二噁烷400mL中的溶液中加入4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-5,6-二氢吡啶-12!1-甲酸叔丁基酯（19.58,62.9111111〇1、此200315.28，143mmol、水80mL和PddppfCI22.12g，2.86mmol。将混合物在N2气氛下在80°C揽摔过夜。将溶剂在真空中除去并将残余物用EtOAc2X200mL萃取。将合并的有机层用水IOOmL和饱和食盐水（IOOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化石油醚：乙酸乙酯=10:1，得到标题化合物21.5g，产率85%，其为无色油状物。[0925]1HNMR300MHz，CDC13:7.91s，lH，7.51s，lH，7.30s，lH，5.71s，2H，5.63brs，lH，4·08-4·07m，2H，3.68-3.64m，2H，3·55t，J=8.1Hz，2H，2·40-2·37m，5H，1.52s，9H，0.89t，J=8.1Hz，2H，0.06s，9H。[0926]LCMS[流动相：5-95%CH3CN4min]:Rt=3·568min;MS计算值：443;MS实测值：444[M+H]+[0927]描述D38[0928]反式-3-羟基-4-5-甲基-I-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D38[0930]在TC，向4-5-甲基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-吲唑-6-基-5，6-二氢吡啶-I2H-甲酸叔丁基酯（16.Og，36.Immol在THF160mL中的溶液中加入BH3-THF溶液（1M，144mL，144mmol。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至TC，在0°C小心加入NaOH水溶液，2M，54mL，108mmo1。然后在0°C滴加H2〇230%，38·OmL，361mmol。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倒入饱和Na2S2O3溶液400mL并用EtOAc300mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（100mLX2洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化（石油醚：乙酸乙酯从10:1至2:1，得到标题化合物（10.0g，产率60%，其为白色固体。[0931]1HM1R300MHz，CDC13:δ7·89s，lH，7.55s，lH，7.42s，lH，5.66s，2H，4.50-4.42m，lH，4.27-4.18m，lH，3.97-3.89m，lH，3·56-3·51m，2H，3.04-2.96m，1H，2·84-2·68m，2H，2.49s，3H，1·85-1·80m，lH，1·73-1·67m，lH，1.50s，9H，0.89-0.84m，2H，-0.08s，9H。[0932]LCMS[流动相：5-95%CH3CN4min]:Rt=2·85Imin;MS计算值：461;MS实测值：462[M+H]+[0933]描述D39[0934]顺式-3-氟-4-5-甲基-I-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D39[0936]在吣下在_78°C，向（反式-3_羟基-4-5-甲基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-卜甲酸叔丁基酯（I1·Og，23·7mmol在无水DCMIOOmL中的溶液中加入DAST11.4g，71.Immol。将混合物温热至室温并搅拌lh。向反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液200mL。将混合物用DCMIOOmLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤（IOOmL，经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化石油醚：乙酸乙酯从10:1至5:1，得到标题化合物4.20g，产率38%，其为黄色油状物。[0937]1HNMR300MHz，CDC13:δ7·91s，lH，7.56s，lH，7.47s，lH，5.73s，2H，4.83-4.56m，2H，4·31-4.17m，lH，3·58-3.53m，2H，3·26-3.18m，lH，2.92-2.80m，2H，2.49s，3H，1.95-1.87m，lH，1.83-1.72m，lH，1.53s，9H，0.92-0.87m，2H，-0.06s，9H〇[0938]描述D40[0939]顺式-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-I-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-IH-吲唑（D40[0941]向（顺式-3_氟-4-5-甲基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（2.60g，5.61mmol在二噁烷（IOmL中的溶液中加入饱和HCl二噁烷20mL。将混合物在室温搅拌30min。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液200mL。将混合物用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤50mLX2，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物1.9g，产率93%as黄色油状物。[0942]LCMS:流动相：5-95%乙腈（3min，Rt=2.12min;MS计算值：363;MS实测值：364M+l+〇[0943]描述D41、D42和D43[0944]顺式-6-3-氟-I-2-甲氧基乙基）昵啶-4-基）-5-甲基-I-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-吲唑D41，[0945]顺式-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基）昵啶-4-基）-5-甲基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-B引唑对映异构体ID42和[0946]顺式-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基）昵啶-4-基）-5-甲基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-吲唑对映异构体2D43[0948]向（顺式-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-吲唑（1.60g，4.41mmol在CH3CN20mL中的溶液中加入1-溴-2-甲氧基-乙烷（1.23g，8.82mmo1和K2CO31.22g，8.82mmo1。然后将混合物加热至60°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。将有机层浓缩。将残余物通过柱色谱纯化石油醚：乙酸乙酯=2:1，得到粗产物（720mg。将粗产物通过制备型TLC石油醚：乙酸乙酯=1:1纯化，得到标题化合物顺式-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-吲唑D41520mg，产率28%，其为黄色油状物。将产物顺式-6-3-氟-ΙΟ-甲氧基乙基）昵啶-4-基）-5-甲基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-IH-吲唑D41通过手性制备型HPLCChiralpakAD-333μπι4.6X150mm，相：HexEt0H=955,流速：lmLmin，温度:30°C纯化，得到顺式-6-3-氟-I-2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-1!1-吲唑（对映异构体1042财:4.5011^11，230mg，产率12%，其为黄色油状物，和顺式-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-IH-吲唑（对映异构体2D43Rt:7.828min，230mg，产率12%，其为黄色油状物。[0950]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.72min;MS计算值：421MS实测值:422[M+1]+。[0951]描述D44[0952]顺式-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体1对映弄构体I[0954]将顺式-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基）昵啶-4-基-5-甲基-I-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-IH-吲唑（对映异构体I230mg，0.546mmol在二噁烷4mL中的溶液中加入浓HCI2mL。将反应混合物在室温搅拌Ih。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液60mL。将混合物用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于NH3-CH3OHIOmL，5M并搅拌过夜。将混合物浓缩，得到标题化合物（160mg，产率100%，其为白色固体。[0955]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.48min;MS计算值：291MS实测值：292[M+1]+。[0956]描述D45[0957]顺式-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体2对映异构体2[0959]将顺式-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基）昵啶-4-基-5-甲基-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-IH-吲唑（对映异构体2230mg，0.546mmol在二噁烷4mL中的溶液中加入浓HCI2mL。将反应混合物在室温搅拌Ih。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液60mL。将混合物用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤（20mL，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于NH3-CH3OHIOmL，5M并搅拌过夜。将混合物浓缩，得到标题化合物（160mg，产率100%，其为白色固体。[0960]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.40min;MS计算值：291MS实测值：292[M+1]+。[0961]描述D46[0962]顺式-3-氟-4-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯D46[0964]在N2下在-65°C，向（反式）-3-羟基-4-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯24.5g，59.Ommol在无水DCM200mL中的溶液中加入DAST38.Og，236mmol。将混合物逐渐温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物小心倒入Na2CO3水溶液（10%，300mL中并搅拌20min。分离有机层并将水相用DCM250mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=10:1，得到标题化合物11.8g，产率48%，其为白色固体。[0965]1H400MHz，CDCl3:δ7.92s，lH，7·52s，lH，7.41s，lH，5.74-5·67ιή，1H，4.80-4.59m，2H，4·21brs，lH，4.07-3.99m，lH，3·80-3·71m，lH，3.25-3.19m，lH，2.89-2.79m，2H，2.65-2.51m，lH，2.45s，3H，2.19-2.15m，lH，2.15-2.04m，lH,1.93-1.88m，lH,1.80-1.74m，5H，1.52s，9H。[0966]LCMS:5-95%CH3CN，Rt=2·25min3min;MS计算值:417;MS实测值:418M+l+。[0967]描述D47[0968]顺式-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑D47[0970]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（1.60g，3.84mmol在CH3OHIOmL中的溶液中加入HCVCH3OH5M，20mL。将混合物在在TC搅拌Ih。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液（200mL。将混合物用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过C18柱纯化5%-60%CH3CN水溶液），得到标题化合物600mg，产率49%，其为黄色油状物。[0971]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.46min;MS计算值：317;MS实测值：318[M+1]+。[0972]描述D48[0973]顺式-6-3-氟-卜（2-甲氧基乙基）昵啶-4-基-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1Η-吲唑D48[0975]向（顺式）-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑600mg，1.89mmol在CH3CN5mL中的溶液中加入1-溴-2-甲氧基-乙烧525mg，3.78mmol和K2CO352Img，3.78mmo1。然后将混合物在微波中加热至60°C保持1.5h。将混合物浓缩。将残余物通过制备型TLCPE:EtOAc=1:1纯化，得到标题化合物500mg，产率71%，其为黄色油状物。[0976]4^^30010^,0:13:37.908,111,7.55^=8.41^,111,7.498,111,5.67-5.64m，lH，5.10-4.87m，lH，4.05-4.02m，lH，3·78-3·71m，lH，3.61-3.50m，3H，3.38s，3H，3.15-3.03m，2H，2.84-2.79m，2H，2.60-2.52m，lH，2.44s，3H，2.31-1.95m，7H，1.79-1.72m，2H。[0977]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.66min;MS计算值：375MS实测值：376[M+l]+。[0978]描述D49[0979]顺式-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑D49[0981]将顺式-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑（500mg，1.33mmol在二噁烷4mL中的溶液中加入浓HCl8mL。将反应混合物在室温搅拌lh。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液200mL。将混合物用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物350mg，产率90%，其为白色固体。[0982]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.49min;MS计算值：291MS实测值：292[M+1]+。[0983]描述D50和D51[0984]顺式-6-3-氟-卜（2-甲氧基乙基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体1’）（D50和顺式-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体对映异构体ΓD50对映异构体2’D51[0986]将（顺式）-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（350mg，1.20mmol通过手性制备型HPLC分离，使用以下方法ChiralpakIC33μηι4.6X250mm，相：HexEtOH=7030，流速：lmLmin，温度:室温），得到顺式-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体1’）（D50IOOmg，产率29%，Rt:11·255min，100%ee，其为白色固体，和顺式-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑对映异构体2’）（D51100mg，产率29%，Rt:13.747min，99.3%ee，其为白色固体。[0987]D50:LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.50min;MS计算值：291MS实测值：292[M+1]+。[0988]D51:LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.49min;MS计算值：291MS实测值：292[M+1]+。[0989]描述D52[0990]1-二苯甲基-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷D52[0992]向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐5g，18.13mmol在DCM50mL中的溶液中加入PPTS2.278g，9.07mmol和DHP6.63mL，72.5mmol。将反应溶液在室温搅拌16小时。浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱30-50%MeOH的PE溶液纯化，得到1-二苯甲基-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷5g，15.46mmol，85%产率）。[0993]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.76min5min;MS计算值：323;MS实测值：324[M+1]+。[0994]描述D53[0995]3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷D53[0997]将1-二苯甲基-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷（lg，3.09mmol、Pd-C3.29g，3.09mmol和甲醇（15mL的混合物在氢气球气氛下在室温搅拌16小时。过滤后，将滤液浓缩，得到3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷450mg，2·86mmol，93%产率），其为粗产物。[0998]LCMS:流动相：5-95%CH3CN，Rt=0.63min5min;MS计算值：157;MS实测值：158[M+1]+。[0999]描述D54[1000]2-氯-5-甲氧基甲氧基吡啶D54[1002]在TC在氮气氛下，向6-氯吡啶-3-醇（5.0g，38.5mmol和N，N-二异丙基乙基胺9.92g，76.9mmo1在无水DCM120mL中的溶液中滴加甲基氯甲基醚6.15g，76.9mmo1。将所得混合物温热至室温过夜。将反应混合物用DCM萃取，并用饱和NaHCO3洗涤数次。将有机相合并，用饱和食盐水洗涤，经Na2S〇4干燥并在真空中浓缩，得到粗产物，将其通过柱纯化，用PEEtOAc10:1至7:1洗脱，得到标题化合物4.16g，63%，其为黄色油状物。[1003]1HNMR300MHz，CDC13:8.15d，J=2.7Hz，lH，7.34dd，J=8.4,3.0Hz1Η7·21d，J=9.0Hz，lH，5.16s，2H，3.47s，3H。[1004]1^]\^:流动相：从90%水（0.02%冊4厶3和10%013〇~至5%水（0.02%冊4厶3和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=3·642min;MS计算值：173，MS实测值：174[M+H]+[1005]描述D55[1006]2-氯-4-碘-5-甲氧基甲氧基吡啶D55[1008]经30min，将nBuLi7.92mL，15.84mmol滴加至在THF50mL中的2-氯-5-甲氧基甲氧基）吡啶（2.5g，14.40mmol的-78°C冷却溶液。将反应混合物在_78°C搅拌lh。加入碘4.39g，17.28mmol在THF5mL中的溶液，并将反应温热至室温并搅拌16小时。将反应用饱和NH4Cl淬灭，并加入硫代硫酸钠。将混合物搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用硫代硫酸钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱20-30%EA的PE溶液纯化，得到2-氯-4-碘-5-甲氧基甲氧基卩比啶3.98，13.021111]1〇1，90%产率）。[1009]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=3.29min5min;MS计算值：299;MS实测值：300[M+l]+。[1010]描述D56[1011]6-氯-4-碘吡啶-3-醇D56[1013]向2-氯-4-碘-5-甲氧基甲氧基R比啶（3.9g，13.02mmol在甲醇（30mL中的溶液中加入浓HCl水溶液0.989mL，32.6mmo1。将反应溶液加热至回流保持4h，冷却至室温，和在真空中进行浓缩，残余物6-氯-4-碘卩比啶-3-醇3.33g，13.02mmo1，100%产率不经进一步纯化直接使用。[1014]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.71min5min;MS计算值：255;MS实测值：256[M+1]+。[1015]描述D57[1016]2-氯-4-碘-5-甲氧基吡啶D57[1018]将6-氯-4-碘吡啶-3-醇（3.3g，12.92mmol溶于DMF30mL，并用碳酸钾（12.50g，90mmol、然后用碘甲烷（I.212mL，19.38mmol处理。将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物倒入20%柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水、饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱20-25%EA的PE溶液纯化，得到2-氯-4-碘-5-甲氧基吡啶（2.8g，10.39mmol，80%产率）·[1019]1HNMR400MHz，DMSO-I6:δ8·05lH，s，7·97lH，s，3·953H，m[1020]LCMS:流动相：5-95%CH3CN，Rt=3.18min5min;MS计算值：269;MS实测值：270[M+l]+。[1021]描述D58[1022]2-氯-5-甲氧基-4-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-丨-基吡啶D58[1024]将3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷210mg，1·336mmol、2_氯-4-碘-5-甲氧基卩比啶（300mg，1·113mmol、18-冠-6294mg，I·113mmol、碳酸钾（308mg，2·227mmol和DMA5mL中的混合物通过微波照射至180°C保持4小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水洗涤，经亚硫酸钠干燥，浓缩和通过C18柱0.5%TFA的水溶液，水乙腈纯化，得到2-氯-5-甲氧基-4-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）吡啶（200mg，0.669臟〇1，60.1%产率）。[1025]1HMffi400MHz，DMS〇-d6:δ7·691H，s6·291H，s4·64lH，m4·56lH，m4·282H，m3·902H，dt3·784H，m3·461H，ddI·682H，mI·474H，m[1026]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.42min5min;MS计算值：298;MS实测值：299[M+l]+。[1027]描述D59[1028]顺式-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑盐酸盐D59[1030]将顺式-3-氟-4-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯2.50g，6.OOmmol在HCl二噁烷6molL，40mL中的混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物冷却至〇°C并过滤。将固体用冷1，4-二噁烷（5mL洗涤，得到标题化合物1.4g，产率100%，其为白色固体，将其直接用于下一步。[1031]LC-MS:5-95%CH3CN，Rt=1·73min;MS计算值：233，MS实测值：234[M+H]+[1032]描述D60[1033]顺式）-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑D60[1035]向（顺式-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑盐酸盐（I.40g，6.OOmmol和氧杂环丁烷-3-酮（2.16g，30.Ommol在甲醇（5mL和1，2-二氯乙烷（50mL中的溶液中加入NaBH3CN1.13g，18.Ommol。然后将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用水（IOOmL稀释，并用二氯甲烷（100mLX3萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化DCM:Me0H=30:l，得到标题化合物l.Og，产率57.6%，其为白色固体。[1036]LC-MS:5%-95%CH3CN，Rt=1·85min;MS计算值：289，MS实测值：290[M+H]+[1037]描述D61和D62[1038]顺式-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体ID61和顺式-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体2D62对映异构体ID61对映异构体2D62[1040]将外消旋（顺式）-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑1.20g，4.15mmol通过手性HPLCChiralpakOJ-H5μπι4·6X250mm;相：HexEt0H=5050;流速：I.OmLmin分离，得到顺式-6-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体ID61350mg，Rt=8.07min，产率29%和（顺式）-6-3-氟-l-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-lH-吲唑（对映异构体2D62350mg，Rt=14.21min，产率29%，二者均为白色固体。[1041]061:¾NMR400MHz，CDC13Jl〇.〇2brs，lH，7.97s，lH，7.56s，lH，7.45s，1H，4.95-4.76m，lH，4.73-4.69m，2H，4.69-4.64m，2H，3.66-3.63m，lH，3.26-3.23m，lH，3.15-3.07m，lH，2.84-2.81m，lH，2.46s，3H，2.13-2.08m，lH,2.07-1.93m，2H,1.86-1.83m，lH。[1042]062:¾NMR400MHz，CDC13Jl〇.〇2brs，lH，7.97s，lH，7.56s，lH，7.46s，1H，4.95-4.76m，lH，4.73-4.69m，2H，4.69-4.64m，2H，3·67-3·61m，lH，3·28-3·22m，lH，3·14-3.04m，lH，2.84-2.81m，lH，2.46s，3H，2·13-2.08m，lH，2.07-1.93m，2H,1.86-1.83m，lH。[1043]描述D63[1044]顺式-6-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑D63[1046]在冰浴下，向（顺式-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑盐酸盐2.lg，粗产物，6.2mmol在甲醇（14mL中的溶液中加入CH2O37%，14mL、然后加入NaBH3CN1·2g，18.6mmol。将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物倒入Na2CO310%，150mL并搅拌15min。将水相用DCM70mLX3萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物溶于NH3Me0H5M，20mL并搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入水（150mL中，并将水相用DCM50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化DCMMe0H=40l，得到标题化合物（I.04g，产率68%，其为白色固体。[1047]LCMS:5-95%CH3CN2.5min；Rt=1.43min,[M+H]+=248.[1048]描述D64和D65[1049]顺式-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体ID64和顺式-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体2D65对映异构体ID64对映异构体2D65[1051]将顺式-6-3-氟-卜甲基昵啶-4-基-5-甲基-1!1-吲唑（1.28,4.9111111〇1通过手性-HPLCChiralpakOJ-H5μπι4.6X250mm，相：HexEtOH=8020,流速：lmLmin，温度：30°C分离，得到顺式-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体ID64430mg，产率36%，Rt=7.203min，100%ee和（顺式）-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-1化吲唑（对映异构体206543〇11^，产率36%，社=12.3511^11，99.1%66，二者均为白色固体。[1052]064:¾NMR300MHz，CDC13Jl〇.61brs，lH，7.97s，lH，7.56s，lH，7.44s，1H，5.01-5.76m，lH，3.40-3.34m，lH，3·14-3·01m，lH，2.97-2.93m，lH，2.47s，6H，2.27-2.10m，2H,1.98-1.79m，2H。[1053]065:¾NMR300MHz，CDC13Jl〇.92brs，lH，7.97s，lH，7.56s，lH，7.45s，1H，5.02-5.77m，lH，3.42-3.35m，lH，3·15-3·01m，lH，2.99-2.94m，lH，2.49s，3H，2.47s，3H，2·28-2·11m，2H，1.98-1.79m，2H。[1054]描述D66[1055]I-6-氯-2-甲氣基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇D66[1057]将4,6-二氯-2-甲氧基喃啶（I.0g，5.6mmol、氮杂环丁烧-3-醇盐酸盐（614mg，5·60mmol和TEA1·70g，16·8mmol在i-PrOH20mL中的悬浮液加热至85°C并搅拌2小时。将溶剂在真空中除去并将残余物在EtOAc50mL和水（50mL之间分配。将水层用EtOAc30mLX3萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物1.17g，产率97%，其为白色固体。[1058]4匪1?4001!^，〇：13:35.868，1!1，4.84-4.79111，1!1，4.34-4.30111，2!1，3.98-3·95m，2H，3·92s，3H，3·13brs，1H。[1059]LCMS:5-95%CH3CN2.5min;Rt=1.27min，[M+H]+=216。[1060]描述D67[1061]4-氯-2-甲氣基-6-3-泗氢-2H-啦喃-2-基氧基氮杂环丁烧-卜基嘧啶D67[1063]在室温，向1-6-氯-2-甲氧基喃啶-4-基氮杂环丁烧-3-醇（500mg，2.32mmol在无水DCMIOmL中的悬浮液中加入DHP390mg，4·64mmo1和TsOH79mg，0·46mmo1。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用Na2CO310%，40mL洗涤，然后用DCM20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PEEtOAc=51，得到标题化合物690mg，产率99%，其为淡黄色油状物。[1064]4匪1?3001!^，〇：13:35.888，1!1，4.72-4.64111，2!1，4.35-4.23111，2!1，4.09-3.96m，2H，3.92s，3H，3.90-3.83m，lH，3.57-3.50m，lH，1.88-1.69m，2H，1.66-1.49m，4H。[1065]LCMS:5-95%CH3CN2.5min;Rt=1.46min，[M+H]+=300。[1066]描述D68[1067]顺式-3-氟-4-5-甲基-1H-吲唑-6-基昵啶-卜甲酸叔丁基酯D68[1069]在冰浴下，向（顺式）-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑盐酸盐（500mg，2.14111111〇1在013〇11511^和!12〇111^中的溶液中加入10!124211^，4.29111111〇1和（8〇。）2〇700mg，3.21mmol。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水30mL稀释，并用EtOAc3X20mL萃取。将合并的有机层浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=20:1，得到标题化合物180mg，产率25%，其为无色油状物。[1070]1HM1R300MHz，CDC13:δ9·98s，lH，7.96s，lH，7.56s，lH，7.39s，lH，4.76-4.54m，2H，4.27-4.10m，lH，3.25-3.14m，lH，2.91-2.76m，2H，2.48s，3H，1.97-1.84m，lH，1.71-1.62m，lH，1.51s，9H。[1071]描述D69和D70[1072]顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-I-甲酸叔丁基酯（对映异构体ID69和（顺式）-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体2对映异构体ID69对映异构体2:D70[1074]将（顺式）-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（140mg，0.420mmol通过手性制备型HPLC分离，使用以下方法ChiralpakIB5um20*250nm，Hex:i-PrOH=80:20，流速：20mLmin，205nm，T=30°C，得到（顺式）-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体ID6968mg，产率48%，其为白色固体，和（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2D7047mg，产率33%，其为白色固体。[1075]D69:LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.64min;MS计算值：333MS实测值:332[Μ-1Γ。[1076]1HMMR300MHz，CDC13Jl〇.〇7s，lH，7.97s，lH，7.56s，lH，7.39s，lH，4.78-4.53m，2H，4.32-4.12m，lH，3.26-3.13m，lH，2.93-2.75m，2H，2.47s，3H，1.94-1.79m，lH，1.69-1.60m，lH，1.49s，9H。[1077]手性HPLC:ChiralpakIB5μηι4.6X250mm，相：HexIPA=8020,流速：lmLmin，温度：3TC，Rt:6.142min，100%ee〇[1078]D70:LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.64min;MS计算值：333MS实测值:332[Μ-1Γ。[1079]1HMMR300MHz，CDC13Jl〇.45s，lH，7.97s，lH，7.56s，lH，7.39s，lH，4.75-4.55m，2H，4.26-4.16m，lH，3.24-3.17m，lH，2.90-2.74m，2H，2.46s，3H，1.93-1.87m，lH，1·70-1·61m，lH，1.50s，9H。[1080]手性HPLC:ChiralpakIB5μπι4.6\25〇111111，相：!16叉1?八=8020，流速：11111711^11，温度：3TC，Rt:7.671min，100%ee〇[1081]描述D71[1082]4,6-二碘-2-甲基嘧啶D71[1084]向恥111.98,79.7111111〇1在!1155%，5〇111〇中的溶液中分批加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶（I0.Og，61.3mmo1。将所得悬浮液加热至40°C并搅拌1小时。将反应混合物冷却并过滤。将固体用水洗涤，然后用甲醇50mL研磨。将混合物过滤，得到标题化合物9.0g，产率42%，其为白色固体。[1085]1HNMR400MHz，CDCl3:δ8·07s，lH，2·67s，3H。[1086]^1^:流动相：5-95%乙腈（2.5111丨11，肚=1.59111丨11，]\^计算值：346;]\^实测值：347[M+H]+[1087]描述D72[1088]1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇D72[1090]将4,6_二碘-2-甲基嘧啶（2.00g，5.80mmol、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐（700mg，6.38mmol和TEA1.76g，17.4mmol在i-Pr0H12mL中的悬浮液加热至75°C并搅拌lh。将反应混合物浓缩并将残余物用水（50mL研磨，过滤并干燥，得到标题化合物（1.2g，产率71%，其为白色固体。[1091]4^^40010^,01^0-16:36.698,111,5.79^=6.4^,111,4.59-4.52111,1H，4.22-4.18m，2H，3.72dd，J=9.6,4.4Hz，2H，2.29s，3H。[1092]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.18min，MS计算值：291;MS实测值：292[M+H]+[1093]描述D73[1094]4-碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶D73[1096]在室温，向1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇（I.20g，4.12mmol在无水DCM20mL中的悬浮液中加入DHP1·38g，16·4mmol和TsOH280mg，1·64mmol。将所得混合物加热至回流并搅拌20小时。将反应混合物用DCM稀释至100mL，然后用Na2CO3饱和，50mL和饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=5:1，得到标题化合物1.5g，产率97%，其为无色油状物。[1097]1HNMR300MHz，CDC13J6.48s，lH，4.70-4.60m，2H，4.33-4.18m，2H，4.08_3.92m，2H，3.90-3.80m，lH，3.57-3.48m，lH，2.45s，3H，1.89-1.69m，2H，1.64-1.49m，4H。[1098]“1^:流动相：5-95%乙腈（2.5111丨11，肚=1.59111丨11，]\^计算值：375;]\^实测值：376[M+H]+[1099]描述D74[1100]顺式-3-氟-4-5-甲基-I-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体ID74对映弃构体1[1102]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体183mg，0.25mmol在甲苯5mL中的溶液中加入4-碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烧_1_基）喃啶（112mg，0·300mmol、CuI142mg，0·750mmol、K3P〇4159mg，0.750mmol和N，N’_二甲基-环己烷-1,2-二胺（106mg，0.750mmol。将混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH3·H2O5mL，并用EtOAcIOmLX3萃取。将合并的有机层用水（IOmL和饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC条件：从65%水（0·1%TFA和35%CH3CN至20%水（0·1%TFA和80%CH3CN20min纯化，得到标题化合物80mg，产率55%，其为白色固体。[1103]1^^5:[流动相：5-95%0^~水溶液（311^11]，壯=2.381^11;]\^计算值：580;]^实测值：581[M+H]+[1104]描述D75[1105]顺式-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐对映异构体ID75[1107]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-1-2-甲基-6-3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体I80mg，0.14mmol在甲醇（5mL中的溶液中加入HCl甲醇8molL，5mL并在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物80mg，产率100%，其为黄色固体。[1108]1HNMR300MHz,DMSO-de：δ10.02brs,lH,9.46brs,lH,8.78s,lH,8.40s，lH，7.69s，lH，6.62s，lH，5.36-5.04m，lH，4·66-4·57m，lH，4·43-4·29m，2H，3.97-3.85m，2H，3.73-3.63m，lH，3.58-3.42m，lH，3.38-3.28m，lH，3.21-3.04m，2H，2.65s，3H，2.44s，6H，2.10-1.94m，2H。[1109]LCMS:[流动相：5-95%CH3CN水溶液（2·5min]，Rt=I·25min;MS计算值：396;MS实测值：397[M+H]+[1110]描述D76[1111]顺式-3-氟-4-5-甲基-I-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2D76对映异构体2[1113]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体283mg，0.25mmol在甲苯5mL中的溶液中加入4-碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烧_1_基）喃啶（112mg，0·300mmol、CuI142mg，0·750mmol、K3P〇4159mg，0.750mmol和N，N’_二甲基-环己烷-1,2-二胺（106mg，0.750mmol。将混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH3·H2O5mL中，并用EtOAcIOmLX3萃取。将合并的有机层用水（IOmL和饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC条件：从65%水（0·1%TFA和35%CH3CN至20%水（0·1%TFA和80%CH3CN20min纯化，得到标题化合物80mg，产率55%，其为白色固体。[1114]LCMS:[流动相：5-95%CH3CN水溶液（2·5min]，Rt=1·89min;MS计算值：580;MS实测值：581[M+H]+[1115]描述D77[1116]顺式-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐对映异构体2D77[1118]对映异构体2[1119]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-1-2-甲基-6-3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体280mg，0.14mmol在甲醇5mL中的溶液中加入HCl甲醇8molL，5mL，并在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物80mg，产率100%，其为黄色固体。[1120]1HNMR300MHz，DMSO-I6:δ10.23brs，lH，9·50brs，lH，8·77s，lH，8·43s，1H，7.69s，lH，6.64s，lH，5.38-5.14m，lH，4.69-4.58m，lH，4.46-4.35m，2H，3.99-3.89m，2H，3.72-3.62m，lH，3.58-3.47m，lH，3.38-3.30m，lH，3·22-3·04ιή，2H，2.69s，3H，2.44s，6H，2.15-1.92m，2H。[1121]LCMS:[流动相：5-95%CH3CN水溶液（2·5min]，Rt=I·20min;MS计算值：396;MS实测值：397[M+H]+[1122]描述D78[1123]5_3-节基氧基环丁烧幾基_2,2_二甲基-I，3_二卩惡烧-4,6-二酬D78[1125]向3-节基氧基环丁烷羧酸5·OOg，24·3mmol、2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酉同（3·84g，26·7mmol和DMAP4·45g，36·5mmol在DCMIOOmL中的溶液中加入EDCI5·60g，29.2mmol。将混合物在室温搅拌20小时。向该混合物中加入KHS04溶液5%，IOOmL。将混合物在室温搅拌1〇1^11。分离有机层，并用1把〇4溶液5%，5〇1^\2和饱和食盐水5〇111〇洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到所需化合物8.6g，产率100%，其为黄色油状物。[1126]4匪1?3001!^，〇：13:37.34-7.28111，5!1，4.468,2!1，4.32-3.97111，2!1，2.69-2.32m，4H，1.73s，6H。[1127]描述D79[1128]3-3-苄基氧基环丁基-3-氧代丙酸乙基酯D79[1130]将5_3_节基氧基）环丁烧幾基）_2，2_二甲基-1，3_二卩惡烧_4，6_二酬（8.60g，25.9mmol在乙醇（80mL中的溶液回流2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=20:1，得到标题化合物6.2g，产率87%，其为无色油状物。[1131]1HNMR300MHz，CDC13:δ7·34-7.30m，5H，4·42-4.40m，2H，4·22-3·94ιή，3H，3.44-3.41m，2H，3·37-2.83m，lH，2·56-2.41m，2H，2·28-2·13m，2H，1.29-1.24m，3H〇[1132]描述D80[1133]6-3-苄基氧基环丁基-2-甲基嘧啶-4-醇D80[1135]在TC，向CH3ONa1·17g，21.7mmol在CH3OH40mL中的溶液中加入乙脒盐酸盐1.038，10.9!11111〇1。然后将3-3-苄基氧基）环丁基）-3-氧代丙酸乙基酯（2.0^，7.25mmol加入混合物。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物回流6小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶于水（IOOmL。向混合物中加入浓HCl溶液至pH=5。将混合物过滤并收集固体和干燥。将固体用PE:EtOAc=10:1，20mL研磨，得到标题化合物1.42g，产率73%，其为白色固体。[1136]1HMlR300MHz，CDC13:δ13·12s，lH，7·35-7·29ιή，5H，6·20-6·16ιή，1H，4.46-4.44m，2H，4·36-3.97m，lH，3.40-2.80m，lH，2·64-2.55m，I.5H，2·47-2.42m，4H，2.17-2.12m，1.5H。[1137]描述D81和D82[1138]4-Is，3s-3-苄基氧基环丁基-6-氯-2-甲基嘧啶和4-Ir，3r-3-苄基氧基环丁基-6-氯-2-甲基嘧啶[1140]向6-3-苄基氧基环丁基-2-甲基嘧啶-4-醇（I.24g，4.59mmol在甲苯（50mL中的溶液中加入TEA556mg，5.51mmol和P0Cl3843mg，5.51mmol。将反应混合物回流2小时。将混合物冷却至室温并倒入饱和NaHCO3溶液（IOOmL。将所得混合物用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:Et0Ac=20:l，得到标题化合物顺式-异构体D81600mg，产率45%，其为无色油状物。和反式-异构体D82200mg，产率15%，其为无色油状物。[1141]081:咕匪1?3001!^，0：13:37.36-7.29111，5!1，7.048，1!1，4.478,2!1，4.14-4.04m，1H，3·10-3.04m，lH，2·72-2.63m，5H，2·32-2.22m，2H。[1142]082:咕匪1?3001!^，〇：13:37.36-7.29111，5!1，7.018，1!1，4.468,2!1，4.41-4.36m，lH，3.58-3.47m，lH，2.70s，3H，2.55-2.52m，4H。[1143]LC-MS:NA〇[1144]描述D83[1145]顺式-4-I-6-Is，3s-3-苄基氧基环丁基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体ID83对映异构体1[1147]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体183mg，0.25mmol在甲苯5mL中的溶液中加入4-ls，3s-3-节基氧基环丁基-6-氯-2-甲基嘧啶（144mg，0.500mmol、CuI142mg，0.750mmol、K3P〇4159mg，0.750mmol*N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺（106mg，0.750mmol。将混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH3·H2030%，5mL，并用EtOAc10mLX3萃取。将合并的有机层用水IOmL和饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC条件:从55%水〇.1%TFA和45%CH3CN至5%水〇.1%TFA和95%CH3CN20min，得到标题化合物60mg，产率41%纯化，其为黄色固体。[1148]1HNMR300MHz，CDC13:δ8·67s，lH，8.28s，lH，8.02s，lH，7.63s，lH，7.36-7.30m，5H，4.80-4.56m，2H，4.48s，2H，4.30-4.14m，2H，3.37-3.23m，2H，2.94-2.82m，7H，2·54s，3H，2·34-2.23m，2H，2·06-1.91m，lH，1.83-1.73m，lH，1.52s，9H〇[1149]LC-MS:NA〇[1150]描述D84[1151]顺式-3-氟-4-I-6-Is，3s-3-羟基环丁基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体ID84对映异构体1[1153]向（顺式-4-I-6-Is，3s-3-苄基氧基）环丁基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体I60mg，0.IOmmol在CH3OH3mL中的溶液中加入PdC30mg。将混合物在室温在H2气球）下搅拌过夜。将混合物过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物40mg，产率80%，其为黄色固体。[1154]LCMS[流动相：5-95%CH3CN3min]:Rt=2·03min;MS计算值：495;MS实测值：496[M+H]+[1155]描述D85[1156]顺式-Is,3s-3-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基环丁醇盐酸盐对映异构体ID85对映异构体1[1158]在0°C，向（顺式-3-氟-4-a-6-ds，3s-3-羟基环丁基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体I40mg，0.081mmol在CH3OH2.5mL中的溶液中加入HClCH3OH8moIL，2.5mL。将混合物在室温搅拌Ih。将反应混合物浓缩，得到标题化合物35mg，产率100%，其为白色固体。[1159]LCMS[流动相：5-95%CH3CN3min]:Rt=1·80min;MS计算值：395;MS实测值：396[M+H]+[1160]描述D86[1161]顺式-4-卜6-ls，3s-3-苄基氧基环丁基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2D86对映异构体2:[1163]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体283mg，0.25mmol在甲苯5mL中的溶液中加入4-ls，3s-3-节基氧基环丁基-6-氯-2-甲基嘧啶（144mg，0.500mmol、CuI142mg，0.750mmol、K3P〇4159mg，0.750mmol*N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺（106mg，0.750mmol。将混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH3·H2O30%，5mL，并用EtOAcIOmLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC制备型HPLC:从55%水0.1%TFA和45%CH3CN至5%水0.1%TFA和95%CH3CN20min纯化，得到标题化合物60mg，产率41%，其为黄色固体。[1164]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·72s，lH，8.23s，lH，7.91s，lH，7.61s，lH，7.36-7.29m，5H，4.82-4.54m，2H，4.48s，2H，4.30-4.15m，2H，3.36-3.20m，2H，2.90-2.80m，7H，2.53s，3H，2.37-2.25m，2H，2.03-l.90m，lH，1.84-1.71m，lH，1.52s，9H〇[1165]LC-MS:NA。[1166]描述D87[1167]顺式-3-氟-4-I-6-Is，3s-3-羟基环丁基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2D87对映异构体2[1169]向（顺式-4-I-6-Is，3s-3-苄基氧基）环丁基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体260mg，0.IOmmol在CH3OH3mL中的溶液中加入PdC30mg。将混合物在室温在H2气球）下搅拌过夜。将混合物过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物40mg，产率80%，其为黄色固体。[1170]LCMS[流动相：5-95%CH3CN3min]:Rt=2·03min;MS计算值：495;MS实测值：496[M+H]+[1171]描述D88[1172]顺式-Is,3s-3-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基环丁醇盐酸盐对映异构体2D88对映异构体2[1174]向（顺式-3-氟-4-Q-6-ls，3s-3-羟基环丁基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体240mg，0.081mmol在CH30H2.5mL中的溶液中加入HClCH3OH8molL，2.5mL，在室温搅拌Ih。将反应混合物浓缩，得到标题化合物35mg，产率100%，其为白色固体。[1175]LCMS[流动相：5-95%CH3CN3min]:Rt=1·80min;MS计算值：395;MS实测值：396[M+H]+[1176]描述D89[1177]2-环丙基-4,6-二碘嘧啶D89[1179]向NaI2.10g，13.7_〇1在HI55%，IOmL中的悬浮液中加入4,6_二氯-2-环丙基嘧啶（2.OOg，10.6mmo1。将所得混合物温热至40°C并搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并用H2OIOOmL稀释，并搅拌15min。将混合物过滤，得到标题化合物2.9g，产率74%，其为黄色固体。[1180]1HNMR300MHz，CDC13J7.95s，lH，2·21-2·12m，lH，1·15-1.09m，4H。[1181]描述D90[1182]I-2-环丙基-6-碘嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇D90[1184]将2-环丙基-4，6-二碘嘧啶（1·OOg，2·69mmol、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐323mg，2.95mmol和TEA678mg，6.72mmol在i-Pr0H10mL中的悬浮液加热至90°C并搅拌lh。将混合物冷却并浓缩。然后将残余物用水（20mL稀释并过滤，得到标题化合物（I.lg，产率100%，其为白色固体。[1185]1H300MHz，DMSO-I6:δ6·59s，lH，5·77-5·73ιή，1H，4·55-4·48ιή，1H，4.21-4.12m，2H，3·74-3.66m，2H，1.88-1.79m，lH，0.90-0.81m，4H。[1186]描述D91[1187]2-环丙基-4-碘-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-丨-基嘧啶D91[1189]在室温，向I-2-环丙基-6-碘嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇（I.IOg，3.47mmol在0〇120111〇中的溶液中加入0冊（1.168，13.9111111〇1和了80!1.!12064011^，3.47_〇1。将反应混合物在40°C搅拌过夜。将反应混合物冷却，并倒入饱和NaHCO3IOOmL，然后用DCM50mLX2萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=10:1，得到亮黄色油状物。将油状物通过C18柱纯化，得到标题化合物（250mg，产率18%，其为黄色油状物。[1190]4匪1?3001!^，〇：13:36.428，1!1，4.67-4.62111，2!1，4.25-4.17111，2!1，3.98-3.82m，3H，3.56-3.49m，lH，1.99-1·94ιή，1H，1.84-1.79m，2H，1.70-1.62m，4H，1.06-1.03m，2H，0.96-0.88m，2H。[1191]描述D92[1192]顺式-4-I-2-环丙基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-I-基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲晔-6-基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体ID92对映异构体1[1194]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体180mg，0.24mmol、2-环丙基-4-碘-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）喃啶（106mg，0·264mmol、CuI46mg，0·24mmol、K3P〇4102mg，0·480mmol在无水甲苯（3mL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烷-1，2-二胺68mg，0.48mmol。将混合物用N2脱气3次，并在110°C搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用NH3·H2O5%，20mL稀释，并用EtOAc15mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLCDCM:MeOH=25:1纯化，得到标题化合物（120mg，产率:83%，其为亮黄色固体。[1196]描述D93[1197]顺式-4-1-2-环丙基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2D93对映异构体2[1199]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体280mg，0.24mmol、2-环丙基-4-碘-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）喃啶（106mg，0·264mmol、CuI46mg，0·24mmol、K3P〇4102mg，0·480mmol在无水甲苯（3mL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烷-1，2-二胺68mg，0.48mmol。将混合物用N2脱气3次，并在110°C搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用NH3·H2O5%，20mL稀释，并用EtOAc15mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCM:Me0H=25:1，得到标题化合物（llOmg，产率76%，其为亮黄色固体。[1200]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·80s，lH，8.05s，lH，7.52s，lH，6.55s，lH，4·71-4.62m，4H，4·38-4.20m，3H，4·18-4.04m，2H，3·93-3.86m，lH，3.57-3.49m，1H，3.27-3.16m，lH，2.95-2.76m，2H，2.49s，3H，2.16-2.06m，lH，2.01-1.93m，1H，1.83-1.58m，7H，1.51s，9H，1.25-1.23m，2H，1.05-1.03m，2H。[1201]描述D94[1202]4-3-羟基氮杂环丁烷-I-基-6-碘嘧啶-2-醇D94[1204]将1-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇（450mg，2.17mmol在HBr40%，5mL中的混合物在80°C搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将残余物用甲苯5mLX3蒸发，得到标题化合物390mg，产率91%，其为黄色固体。[1205]LCMS:[流动相：5-95%CH3CN4min]，Rt=1·312min，MS计算值：293，MS实测值：294[M+H]+[1206]描述95[1207]1-2-二氟甲氧基-6-碘嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇D95[1209]向4-3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-6-碘嘧啶-2-醇（390mg，1·33mmol和K2CO3918mg，6·65mmol在DMF20mL中的混合物中加入2-氯-2，2-二氟乙酸甲基酯（961mg，6.65mmol。将混合物在115°C搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc50mL稀释，并用饱和食盐水30mLX2洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物IOOmg，产率22%，其为黄色固体。[1210]1HNMR300MHz，CDC13:S7.35t，J=72.0Hz，lH，6.47s，lH，4.86-4.80m，lH，4.40-4.27m，2H，4.01-3.92m，2H，2·31brs，lH。[1211]LCMS:[流动相：10-95%CH3CN3min]，Rt=I·74min;MS计算值：343;MS实测值：344[M+H]+[1212]描述D96[1213]2-1-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙酸乙基酯D96[1215]向1-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇（921mg，3.OOmmol在DMF15mL中的溶液中加入CS2CO31.95g，6.00mmol和2-溴乙酸乙基酯（752mg，4.50mmol。将混合物在室温搅拌2小时。向混合物中加入水60mL和EtOAc20mLX3，以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水20mLX2洗涤，经Na2S〇4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE=EtOAc=4:1，得到所需化合物（I.Og，产率85%，其为白色固体。[1216]1HNMR400MHz，CDC13:S6.33s，lH，4.54-4.49m，lH，4·26-4·21m，4H，4.09s，2H，4.05-4.02m，2H，3.88s，3H，1.28t，J=7.2Hz，3H。[1217]描述D97[1218]2-1-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇D97[1220]在TC，向2-1-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙酸乙基酯I.OOg，2.54mmo1在THF15mL中的溶液中滴加DIBAL-H1M的甲苯溶液，8.9mL，8.9mmo1。将反应混合物在〇°C搅拌3小时。向混合物中加入冰-水20mL。将所得混合物用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mLX2洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到所需化合物800mg，产率90%，其为白色固体。[1221]LCMS:流动相：5-95%乙腈（3min，Rt=1.47min;MS计算值：351;MS实测值：352[M+H]+[1222]描述D98[1223]4-碘-2-甲氧基-6-3-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶D98[1225]向2-I-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-基）氧基）乙醇（800mg，2·28mmol在DCM15mL中的溶液中加入DHP383mg，4·56mmol和TsOH78mg，0·46mmol。将反应混合物在室温搅拌过夜。向混合物中加入饱和Na2CO3溶液20mL并搅拌IOmin。将所得混合物用DCM20mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥，和浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=5:1，得到标题化合物620mg，产率63%，其为无色油状物。[1226]4匪1?3001!^，〇：13:36.328，1!1，4.61-4.54111，1!1，4.49-4.34111，1!1，4.30-3.19m，2H，3.98-3.86m，7H，3·64-3·52m，4H，1.89-1.73m，2H，1.60-1·53ιή，4H。[1227]描述D99[1228]顺式-3-氟-4-!-2-甲氧基-6-3-2-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体1对映异构体1[1230]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体180mg，0.24mmol在甲苯5mL中的溶液中加入4-碘-2-甲氧基-6-3-2-泗氢-2H-吡喃-基氧基）乙氧基）氮杂环丁烧-I-基）喃啶（156mg，0.360mmol、CuI137mg，0.720mmol、K3P〇4153mg，0.720mmol和N，N’_二甲基-环己烷-1,2-二胺（102mg，0.720mmol。将混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH3·H20饱和，5mL。加入Et0Ac10mLX3以萃取所需化合物。将合并的有机层用水IOmL和饱和食盐水IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化制备型HPLC:从30%水0.1%NH4HC03和70%CH3CN至15%水0.1%MMCO3和85%CH3CN20min，得到标题化合物80mg，产率52%，其为白色固体。[1231]1HNMR300MHz，CDC13:δ8·83s，lH，8.08s，lH，7.54s，lH，6.47s，lH，4.80-4.49m，4H，4·36-4·15m，3H，4.09-4.02m，5H，3.91-3.82m，2H，3.68-3.64m，4H，3.30-3.17m，lH，2.95-2.75m，2H，2.49s，3H，2.02-1.63m，8H，1.51s，9H。[1232]描述DlOO[1233]顺式-2-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇盐酸盐对映异构体ID100对映异构体I[1235]向（顺式-3-氟-4-Q-2-甲氧基-6-3-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基）氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I80mg，0.13mmol在二噁烷2mL中的溶液中加入HCl二噁烷4molL，4mL，并将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物60mg，产率100%，其为白色固体。[1236]LCMS[流动相：5-95%CH3CN水溶液（3min]:Rt=1·62min;MS计算值：456;MS实测值:457[M+H]+[1237]描述DlOl[1238]顺式-3-氟-4-卜2-甲氧基-6-3-2-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2DlOl对映异构体2[1240]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体280mg，0.24mmol在甲苯5mL中的溶液中加入4-碘-2-甲氧基-6-3-2-泗氢-2H-吡喃-基氧基）乙氧基）氮杂环丁烧-I-基）喃啶（156mg，0.360mmol、CuI137mg，0.720mmol、K3P〇4153mg，0.720mmol和N，N’_二甲基-环己烷-1,2-二胺（102mg，0.720mmol。将混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH3·H2O饱和，5mL中，并用EtOAcIOmLX3萃取。将合并的有机层用水（IOmL和饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化（制备型HPLC:从30%水（0.1%NH4H⑶3和70%CH3CN至15%水0.1%NH4HCO3和85%CH3CN20min，得到标题化合物80mg，产率52%，其为白色固体。[1241]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·83s，lH，8.08s，lH，7.54s，lH，6.47s，lH，4.79-4.50m，4H，4·36-4·17m，3H，4.09-4.03m，5H，3.92-3.84m，2H，3.67-3.58m，4H，3.28-3.17m，lH，2.96-2.75m，2H，2.49s，3H，2.00-1.64m，8H，1.51s，9H。[1242]描述D102[1243]顺式-2-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇盐酸盐对映异构体2D102对映异构体2[1245]向（顺式-3-氟-4-Q-2-甲氧基-6-3-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基）氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体280mg，0.13mmol在二噁烷2mL中的溶液中加入HCl二噁烷4molL，4mL，并将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物60mg，产率100%，其为白色固体。[1246]LCMS[流动相：5-95%CH3CN水溶液（3min]:Rt=1·60min;MS计算值:456;MS实测值:457[M+H]+[1247]描述D103[1248]S-1-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇D103[1250]向4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶（30011^，0.829111111〇1和（3-吡咯烷-3-醇盐酸盐113mg，0·912mmo1在i-PrOH8mL中的悬浮液中加入TEA252mg，2·49mmo1。将所得混合物加热至75°C并搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后在水50mL和EtOAc40mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物（255mg，产率96%，其为白色固体。[1251]1H300MHz，CDC13:δ6.45s，lH，4.60s，lH，3.89s，3H，3.82-3·25ιή，4H，2·31-2.04m，3H。[1252]描述D104[1253]顺式-3-氟-4-Q-6-⑸-3-羟基吡咯烷-!-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体ID104非对映异构体1[1255]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体180mg，0·24mmol、⑸-1-6-鹏-2-甲氧基喃啶-4-基）卩比略烧-3-醇（83mg，0·26mmol、CuI46mg，0·24mmol和K3PO4102mg，0·480mmol在无水甲苯4mL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烷-1，2-二胺68mg，0.48mmol。将所得混合物用N2脱气并在110°C搅拌2小时。TLC显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，然后在稀氨水（10%，IOOmL和EtOAc70mL之间分配。将水层用EtOAc70mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物140mg，粗产物;两种异构体比例为10:3，其为浅棕色固体。[1256]LCMS:流动相：5-95%乙腈（3min，Rt=2.36min;MS计算值：526;MS实测值：527[M+1]+。[1257]描述D105[1258]顺式-3S-1-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇盐酸盐非对映异构体ID105非对映异构体1[1260]向（顺式-3-氟-4-Q-6_⑸-3-羟基吡咯烷-丄-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体I140mg粗产物，0.240mmol在二噁烷2mL中的悬浮液中加入HCl二噁烷4M，5mL。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物（140mg粗产物，产率100%，其为白色固体，将其直接用于下一步。[1261]LCMS:流动相：5-95%乙腈（3min，Rt=1.64min;MS计算值：426;MS实测值:427[M+1]+。[1262]描述D106[1263]顺式-3-氟-4-1-6-⑸-3-羟基吡咯烷-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体2D106非对映异构体2[1265]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体280mg，0.24mmol、⑸-1-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（83mg，0.26mmol、CuI46mg，0·24mmol和K3PO4102mg，0·480mmol在无水甲苯4mL中的悬浮液中加入N，Ν’-二甲基-环己烷-1，2-二胺68mg，0.48mmol。将所得混合物用N2脱气并加热至110°C保持2小时。将反应混合物冷却，然后在稀氨水（10%，IOOmL和EtOAc70mL之间分配。将水层用EtOAc70mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物（140mg，粗产物），其为浅棕色固体。[1266]LC-MS：3.Omin,5-95%；Rt：2.36min,527[M+H]+〇[1267]描述D107[1268]顺式-3S-1-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇盐酸盐非对映异构体2D107非对映异构体2[1270]向（顺式-3-氟-4-Q-6_⑸-3-羟基吡咯烷-丄-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体2140mg粗产物，0.24mmol在二噁烷2mL中的悬浮液中加入HCl二噁烷4M，5mL。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物140mg粗产物），其为白色固体。[1271]LCMS：3.Omin,5-95%；Rt：1.64min,427[M+H]+.[1272]描述D108[1273]⑻-吡咯烷-3-醇盐酸盐D108[1275]将⑻-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（250mg，1·34mmol溶于HCl二噁烷（4M，5mL并在室温搅拌lh。将反应混合物浓缩，得到标题化合物（150mg，产率90%，其为白色固体。[1276]4^^30010^,01^0-16:39.470^8,111,9.240^8,111,4.388,111,3.57-2.96m，4H，1.95-1.79m，2H。[1277]描述D109[1278]⑻-1-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇D109[1280]向4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶（366mg，l·01mmol和⑻-吡咯烷-3-醇盐酸盐（150mg，1.21mmol在i-PrOHIOmL中的悬浮液中加入TEA307mg，3.03mmol。将所得混合物在75°C搅拌lh。将反应混合物冷却至室温，然后在水50mL和EtOAc40mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物255mg，产率96%，其为白色固体。[1281]1H300MHz，CDC13:δ6.45s，lH，4.60s，lH，3.90s，3H，3.81-3·28ιή，4H，2.10-1.88m，3H。[1282]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.28min;MS计算值：321;MS实测值：322[M+l]+。[1283]描述DllO[1284]顺式-3-氟-4-Q-6-⑻-3-羟基吡咯烷-!-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体IDllO非对映异构体1[1286]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体180mg，0.24mmol、⑻-1-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（85mg，0.26mmol、CuI46mg，0·24mmol和K3PO4102mg，0·480mmol在无水甲苯4mL中的悬浮液中加入NI，N2_二甲基环己烷-1，2-二胺68mg，0.48mmo1。将所得混合物用N2脱气并在110°C搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后在稀氨水（10%，70mL和EtOAc50mL之间分配。将水层用EtOAc50mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物150mg，粗产物;两种异构体比例为10:3，其为浅棕色固体。[1287]LCMS:流动相：5-95%乙腈（3.0min，Rt=2.05min;MS计算值：526;MS实测值：527Μ+1+〇[1288]描述Dili[1289]顺式-3R-1-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇盐酸盐非对映异构体IDlll非对映异构体1[1291]向（顺式-3-氟-4-Q-6_⑻-3-羟基吡咯烷-丄-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体I150mg粗产物，0.240mmol在二噁烷3mL中的悬浮液中加入HCl二噁烷4M，5mL。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物200mg粗产物），其为白色固体。[1292]LCMS:流动相：5-95%乙腈（3.0min，Rt=1.89min;MS计算值：426;MS实测值：427[M+1]+。[1293]描述D112[1294]顺式-3-氟-4-1-6-⑻-3-羟基吡咯烷-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体2Dl12非对映异构体2[1296]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体280mg，0.24mmol、⑻-1-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（85mg，0.26mmol、CuI46mg，0·24mmol和K3PO4102mg，0·480mmol在无水甲苯4mL中的悬浮液中加入NI，N2_二甲基环己烷-1，2-二胺68mg，0.48mmo1。将所得混合物用N2脱气并在110°C搅拌2小时。将反应混合物冷却，然后在稀氨水（10%，70mL和EtOAc50mL之间分配。将水层用EtOAc50mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物150mg，粗产物），其为白色固体。[1297]LCMS:流动相：5-95%乙腈（3.0min，Rt=2.06min;MS计算值：526;MS实测值：527[M+1]+。[1298]描述Dl13[1299]顺式-3R-1-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇盐酸盐非对映异构体2Dl13非对映异构体2[1301]向（顺式-3-氟-4-Q-6_⑻-3-羟基吡咯烷-丄-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体2150mg粗产物，0.24mmol在二噁烷3mL中的悬浮液中加入HCl二噁烷4M，5mL。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物180mg粗产物），其为白色固体。将粗产物直接用于下一步。[1302]描述D114[1303]4-苄基氧基-3-氧代丁酸乙基酯Dl14[1305]在冰浴下，将节基醇6.90g，63.8mmol滴加至氢化钠60%，5.37g，134mmol在无水THF50mL中的搅拌的悬浮液中，以保持温度低于10°C。将混合物搅拌1小时。在40min内，在室温，滴加4-氯-3-氧代丁酸乙基酯（10.0g，60.Smmol，并将所得混合物搅拌过夜。在5°C，将反应混合物小心加入HCl5%，IOOmL，然后用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PEEtOAc=10I，得到标题化合物12.lg，产率85%，其为黄色油状物。[1306]LCMS:[流动相：5-95%CH3CN2·5min]，Rt=1·55min，MS计算值：236;MS实测值：237[M+H]+[1307]1HNMR300MHz，CDC13:δ7·38-7·30πι，5Η，4.59s，2H，4.22-4.10m，4H，3.53s，2H，1.25t，J=7.2Hz，3H。[1308]描述Dl15[1309]6-苄基氧基）甲基-2-甲氧基嘧啶-4-醇D115[1311]在冰浴下，向MeONa7.99g，148mmol在MeOH120mL中的悬浮液中加入〇-甲基异脲盐酸盐（7.028,63.5111111〇1。然后加入4-苄基氧基）-3-氧代丁酸乙基酯（10.^，42.3mmo1。将混合物温热至室温并搅拌2小时。然后，将反应混合物加热回流4小时。将溶剂在真空中除去并将残余物在水300ml和EtOAcIOOml之间分配。将水层用浓HCl酸化至pH=5。通过过滤收集白色沉淀。将固体用水洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物6.0g，产率58%，其为白色固体。[1312]LCMS:[流动相：5-95%CH3CN2·5min]，Rt=1·39min，MS计算值：246;MS实测值：247[M+H]+[1313]1HMMR300MHz，CDC13:δ7·37-7·29m，5H，6.38s，lH，4.64s，2H，4.35s，2H，3·96s，3H。[1314]描述D116[1315]4-苄基氧基）甲基-6_氯-2-甲氧基嘧啶Dl16[1317]向6-苄基氧基）甲基-2-甲氧基嘧啶-4-醇（2.98，12!11111〇1在001601^中的溶液中加入SOCl21.7g，Hmrnol和DMFImL。将所得白色悬浮液加热至40°C保持2小时。将反应混合物冷却至室温，然后逐渐倒入Na2C〇310%，IOOmL中并搅拌lOmin。分离有机层，并将水相用EtOAc50mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PEEtOAc=4l，得到标题化合物（I.8g，产率58%，其为黄色油状物。[1318]LCMS:[流动相：5-95%CH3CN2·5min]，Rt=1·7Imin，MS计算值：264;MS实测值：265[M+H]+[1319]1HMMR300MHz，CDC13:δ7·38-7·29m，5H，7.22s，lH，4.65s，2H，4.55s，2H，4.00s，3H。[1320]描述D117[1321]6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）甲醇Dl17[1323]将4-苄基氧基）甲基-6-氯-2-甲氧基嘧啶（1.88,6.8111111〇1在了?六12111〇中的悬浮液加热至70°C并搅拌6.5小时。将反应混合物冷却至室温，并逐渐倒入Na2CO310%，50mL中。将水相用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PEEtOAc从51至21，得到标题化合物450mg，产率38%，其为白色固体。[1324]1HNMR300MHz，CDC13J7.05s，lH，4.69s，2H，4.03s，3H，2.46brs，lH。[1325]描述D118[1326]6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-甲醛D118[1328]向（6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）甲醇450mg，2.58mmol在无水DCM25mL中的溶液中加入NaHCO32.17g，25.8mmol。在冰浴下分批加入DMP1.64g，3.87mmol。将所得悬浮液温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物倒入Na2S2O310%，50mL并搅拌20min。分离有机层，并将水相用DCM20mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物390mg，产率79%，其为黄色固体。[1329]LCMS:[流动相：5-95%CH3CN2·5min]，Rt=1·02min，MS计算值：172;MS实测值：191_9]+〇[1330]1HNMR300MHz，CDC13J9.90s，lH，7.45s，lH，4.11s，3H。[1331]描述D119[1332]6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲基酯D119[1334]在冰浴下，向6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-甲醛（350mg，2·03mmol和NaHCO33·41g，40.6mmol在MeOHIOmL和水（ImL中的悬浮液中滴加Br2在MeOHIOmL和水（ImL中的溶液。将所得混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物倒入NaHSO310%，IOOmL并搅拌15min。将水相用EtOAc50mLX3萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物320g，产率78%，其为白色固体。[1335]1HNMR300MHz，CDC13J7.64s，lH，4.10s，3H，4.00s，3H。[1336]LC-MS流动相：从95%水和5%CH3CN至5%水和95%CH3CN2·5min，Rt=I·45min;MS计算值:202;MS实测值:203[M+H]+[1337]描述D120[1338]顺式-6-6_3-氟甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑基-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲基酯（对映异构体2D120对映异构俅2[1340]将顺式-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体250mg，0·20mmo1、6_氯-2-甲氧基喃啶-4-甲酸甲基酯（81mg，0.40mmo1和CS2CO3130mg，0.400mmol在NMP2mL中的悬浮液加热至100°C保持4小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水30mL中。将水相用EtOAc15mLX3萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤3次，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCMMeOH=151，得到标题化合物20mg，产率24%，其为白色固体。[1342]LC-MS流动相：从95%水和5%CH3CN至5%水和95%CH3CN2·5min，Rt=1·85min;MS计算值:413;MS实测值:414[M+H]+[1343]描述D121[1344]顺式-6-6_3-氟-i-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲基酯对映异构体ID121对映异构体1[1346]将顺式-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I50mg，0·20mmo1、6_氯-2-甲氧基喃啶-4-甲酸甲基酯（81mg，0.40mmo1和CS2CO3130mg，0.400mmol在NMP2mL中的悬浮液加热至100°C保持4小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水30mL中。将水相用EtOAc15mLX3萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤3次，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCMMeOH=151，得到标题化合物20mg，产率25%，其为白色固体。[1347]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·82s，lH，8.28s，lH，8·17s，lH，7.58s，lH，5.05-4.82m，lH，4.23s，3H，4.02s，3H，3.41-3.39m，lH，3.17-3.07m，lH，3.01-2·99m，1H，2·50s，3H，2·46s，3H，2·33-2·13m，2H，I·96brs，2H。[1348]LC-MS流动相：从95%水和5%CH3CN至5%水和95%CH3CN2·5min，Rt=I·84min;MS计算值:413;MS实测值:414[M+H]+[1349]描述D122[1350]6-碘-2-甲氧基-N-4-甲氧基苄基嘧啶-4-胺D122[1352]向4，6-二碘-2-甲氧基嘧啶（527mg，1·45mmo1在EtOHIOmL中的溶液中加入4-甲氧基-苄基胺60011^，4.38111111〇1以阳丨必3.64111111〇1，36711^。将混合物在70°：搅拌3小时。然后将混合物冷却并浓缩。将残余物通过柱纯化PE:Et0Ac=5:1，得到标题化合物512mg，产率95%，其为白色固体。[1353]1HNMR300MHz，CDC13:δ7·21d，J=8.7Hz，2H，6.87d，J=8.7Hz，lH，6.49s，1H，4.44brs，2H，3.90s，3H，3.80s，3H。[1354]描述Dl23[1355]顺式）-6-6-3-氟-丨-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-1H-吲唑-丨-基）-2-甲氧基-Να-甲氧基苄基嘧啶-4-胺对映异构体2D123对映异构体2:[1357]向（顺式-6-3-氟-卜甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2100mg，0.405mmol、6_碘-2-甲氧基-N-4-甲氧基苄基）嘧啶-4-胺（225mg，0.607mmol、K3P〇4172mg，0.809mmol、CuI154mg，0.809mmol在无水甲苯touenel5mL中的悬浮液中加入N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺（230mg，1.62mmol。将所得绿色悬浮液用N2脱气3次，并在110°C搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将残余物用H2OIOmL和EtOAc10mLX4稀释。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2Cl2=MeOH=15:1，得到标题化合物（108mg，产率44%，其为亮黄色固体。[1358]1H300MHz，CDC13J8.84s，lH，8.05s，lH，7·52s，lH，7·29-7·25ιή，2H，6.90-6.87m，2H，6.68s，lH，5.30-5.17m，lH，4.95-4.76m，lH，4.55-4.50m，2H，4.11s，3H，3.80s，3H，3.36-3.30m，lH，3.10-3.00m，lH，2.94-2.89m，lH，2.48s，3H，2.41s，3H，2.26-2.10m，2H，1.92-1.87m，2H。[1359]描述D124[1360]顺式-6-6-3-氟-i-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-i-基-2-甲氧基嘧啶-4-胺对映异构体2Dl24对映异构体2[1362]在室温，向（顺式-6-6-3-氟-卜甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-卜基-2-甲氧基-N-4-甲氧基苄基嘧啶-4-胺对映异构体2105mg，0.214mmol在DCM20mL中的溶液中缓慢加入TFA20mL。然后将混合物在40°C搅拌48小时。然后将混合物冷却，并在冰浴下用NaHCO3调节至pH=7-8。然后将混合物用DCM50mLX4萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2Cl2:MeOH=15:1，得到标题化合物83mg，产率100%，其为白色固体。[1363]1HNMR300MHz，CDC13:δ8·83s，lH，8.07s，lH，7.53s，lH，6.73s，lH，4.97-4.72m，3H，4·11s，3H，3·36-3·31m，lH，3.12-3.00m，lH，2.96-2.87m，lH，2·48s，3H，2·40s，3H，2·23-2·05m，2H，I·99-1·82m，2H。[1364]描述Dl25[1365]顺式-6-6-3-氟-丄-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丄-基-2-甲氧基-Να-甲氧基苄基嘧啶-4-胺对映异构体ID125对映异构体1[1367]向（顺式-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5_甲基-IH-吲唑（对映异构体I60mg，0·24mmol、6_鹏-2-甲氧基-N-4-甲氧基节基）喃啶-4-胺（90mg，0·24mmol、K3P〇4103mg，0.485mmol、CuI92mg，0.585mmol在无水甲苯3mL中的悬浮液中加入N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺（138mg，0.970mmol。将所得绿色悬浮液用N2脱气3次，并在110°C搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将残余物在NH3·H2O5%，IOmL和EtOAc20mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2Cl2:MeOH=15:1，得到标题化合物61mg，产率50%，其为白色固体。[1368]1H300MHz，CDC13J8.86s，lH，8.07s，lH，7·54s，lH，7·31-7·27ιή，2H，6.92-6.89m，2H，6.69s，lH，5.19brs，lH，4.97-4.75m，lH，4.57-4.56m，2H，4.12s，3H，3.82s，3H，3.38-3.32m，lH，3.11-3.02m，lH，2.95-2.89m，lH，2.49s，3H，2.41s，3H，2.23-2.10m，2H,1.96-1.82m，2H。[1369]描述D126[1370]顺式-6-6-3-氟甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑基-2-甲氧基嘧啶-4-胺对映异构体ID126对映异构体1[1372]在室温，向（顺式-6-6-3-氟-卜甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基-N-4-甲氧基苄基嘧啶-4-胺对映异构体I61mg，0.124mmol在CH2Cl2IOmL中的溶液中缓慢加入TFAIOmL。将混合物在40°C搅拌过夜。然后，将混合物在45°C搅拌4小时。将混合物冷却，并在冰浴下用NaHCO3调节至pH=7-8。加入DCM30mLX3以萃取所需产物。将合并的有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化DCM:Me0H=15:l，得到标题化合物39mg，产率85%，其为白色固体。[1373]1HNMR300MHz，CDC13:δ8·82s，lH，8.07s，lH，7.53s，lH，6.73s，lH，4.94-4.72m，3H，4.12s，3H，3·36-3·31m，lH，3.n-3.02m，lH，2.94-2.88m，lH，2·48s，3H，2·40s，3H，2·23-2·06m，2H，I·95-1·82m，2H。[1374]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.53min;MS计算值：370;MS实测值：371[M+l]+。[1375]描述D127[1376]4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基硫吗啉I，卜二氧化物D127[1378]在室温，向硫吗啉1，1-二氧化物盐酸盐（0.950g，5.52mmol和DIPEA1.78g，13.8mmol在NMP5mL中的溶液中加入4，6-二碘-2-甲氧基嘧啶（I.OOg，2.76mmol。将所得混合物加热至ll〇°C并搅拌lh。将混合物倒入水20mL。加入EtOAc30mLX3以萃取所需化合物。将合并的有机层用水20mL和饱和食盐水20mLX2洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物用EtOAc15mL浆化并过滤。收集固体并干燥，得到标题化合物0.65g，产率64%，其为白色固体。[1379]1HNMR300MHz，CDC13:S6.77s，lH，4.16-4.13m，4H，3.93s，3H，3·08-3·05m，4H。[1380]描述Dl28[1381]顺式-4-I-6-I，1-二氧化硫吗啉代）-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体ID128对映异构体I[1383]将顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体180mg，O·24mmo1、4-6_碘-2-甲氧基喃啶-4-基）硫吗啉1,1-二氧化物（106mg，0.288臟〇1、〇114611^，0.24111111〇1、13?0425411^，1.20111111〇1和叱^-二甲基-环己烷-1，2-二胺（29mg，0.24mmol在NMP2mL中的混合物在100°C在N2气氛下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯（50mL和水30mL之间分配。将有机溶液用水2X50mL、饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用EtOAc乙醚0.5mL5mL浆化，得到130mg白色固体。将固体进一步通过手性制备型HPLC纯化，使用以下方法ChiralpakIB5μm20X250mm，相：MeOHEtOH=5050，流速：lOmLmin，温度：30°C，230nm，得到标题化合物38mg，产率28%，其为白色固体。[1384]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·80s，lH，8.09s，lH，7.56s，lH，6.97s，lH，4.79-4.51m，2H，4.27-4.18m，5H，4.10s，3H，3.30-3.20m，lH，3.12-3.07m，4H，2.93-2.77m，2H，2.50s，3H，1.97-1.94m，lH，1.81-1.69m，lH，1.52s，9H。[1385]LCMS:流动相：20-95%乙腈（4min，Rt=2.603min;MS计算值：574;MS实测值：575[M+H]+[1386]描述Dl29[1387]顺式-4-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-I-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基硫吗啉1，1-二氧化物盐酸盐对映异构体ID129对映异构体1[1389]在0°C，向（顺式-4-d-6_Q，丄-二氧化硫吗啉代）-2-甲氧基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-卩引卩坐-6-基）-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体I38mg，0.066mmol在甲醇2mL中的混合物中滴加浓HCl2mL。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物37mg，产率100%，其为白色固体，将其直接用于下一步。[1390]LCMS:流动相:5-95%乙腈4min，Rt=2.216min;MS计算值:474;MS实测值:475[M+H]+[1391]描述D130[1392]顺式-4-1-6-1，1-二氧化硫吗啉代）-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2D130对映异构体2[1394]将顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体280mg，O·24mmo1、4-6_碘-2-甲氧基喃啶-4-基）硫吗啉1,1-二氧化物（106mg，0.288臟〇1、〇114611^，0.24111111〇1、13?0425411^，1.20111111〇1和叱^-二甲基-环己烷-1，2-二胺29mg，0.24mmol在NMP2mL中的混合物在100°C在N2气氛下搅拌lh。将反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯（50mL和水（30mL之间分配。将有机溶液用水（2X30mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过手性制备型HPLC纯化，使用以下方法ChiralpakIB5μπι20X250mm，相：MeOHEtOH=5050，流速：lOmLmin，温度：30°C，230nm，得到标题化合物51mg，产率37%，其为白色固体。[1395]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·80s，lH，8.09s，lH，7.56s，lH，6.96s，lH，4.78-4.49m，2H，4·31-4·19m，5H，4·09s，3H，3·30-3·23m，lH，3·12-3.06m，4H，2.91-2.77m，2H，2.50s，3H，1.98-1.93m，lH，1.81-1.68m，lH，1.52s，9H。[1396]描述D131[1397]顺式-4-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-I-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基硫吗啉1，1-二氧化物盐酸盐对映异构体2D131对映异构体2[1399]在0°C，向（顺式-4-a-6-a，i-二氧化硫吗啉代）-2-甲氧基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基）-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体251mg，0.087mmol在甲醇2mL中的混合物中滴加浓HCl2mL。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物45mg，产率100%，其为白色固体，将其直接用于下一步。[1400]LCMS:流动相：5-95%乙腈4min，Rt=2.239min;MS计算值:474;MS实测值:475[M+H]+[1401]描述D132[1402]顺式-3-氟-4-1-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2D132对映异构体2[1404]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体245mg，0.Hmmol在甲苯（IOmL中的溶液中加入4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉64mg，0·20mmol、K3P〇486mg，0·41mmol、CuI77mg，0·41mmol和N，N’_二甲基-环己烧-1，2_二胺58mg，0.41mmol。将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH3·H2OIOmL中。将所需产物用EtOAc3XIOmL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水2XIOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物（37mg，产率52%，其为白色固体。[1405]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·82s，lH，8.07s，lH，7.54s，lH，6.83s，lH，4.82-4.51m，2H，4·29-4·17m，lH，4·07s，3H，3·81-3·78m，4H，3·73-3·71m，4H，3.29-3.18m，lH，2.93-2.78m，2H，2.50s，3H，1.98-1.92m，lH，1.82-1.73m，lH，1.51s，9H〇[1406]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.89min;MS计算值：526MS实测值：527[M+l]+。[1407]描述D133[1408]顺式-3-氟-4-I-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体ID133对映异构体1[1410]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体165mg，0.20mmol在甲苯（IOmL中的溶液中加入4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉93mg，0.29mmol、K3P〇4124mg，0.585mmol、CuIlllmg，0.585mmol和N，N’-二甲基-环己烷-1,2-二胺83mg，0.59mmol。将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH3·H2OIOmL中。将混合物用EtOAc3XIOmL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（2XIOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物（37mg，产率36%，其为白色固体。[1411]1HNMR300MHz，CDC13:δ8·82s，lH，8.07s，lH，7.54s，lH，6.83s，lH，4.81-4.56m，2H，4·28-4·17m，lH，4·07s，3H，3·80-3·77m，4H，3·73-3·71m，4H，3.28-3.20m，lH，2.92-2.79m，2H，2.50s，3H，1·97-1·91m，lH，1·82-1·71m，lH，1.51s，9Hο[1412]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.90min;MS计算值：526，MS实测值：527[M+1]+。[1413]描述D134[1414]4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基吗啉D134[1416]向4，6-二碘-2-甲基嘧啶（1·10g，3·18mmol在i-PrOH20mL中的混合物中加入吗啉（I.11g，12.7mmo1。将混合物在45°C搅拌2小时。然后将反应温热至65°C并搅拌30min。将混合物冷却至室温并倒入水50mL中。加入EtOAc50mLX2以萃取所需产物。将合并的有机层用饱和食盐水30mLX2洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物980mg，产率100%。[1417]1HNMR300MHz，CDC13:S6.76s，lH，3.76-3.73m，4H，3.59-3.56m，4H，2.45s，3H〇[1418]描述D135[1419]顺式-3-氟-4-5-甲基-I-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-1Η-η引挫-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体ID135对映异构体1[1421]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体150mg，0·15mmo1、4_6_鹏_2_甲基喃啶_4_基）吗琳（50mg，0·17mmoI、CuI28mg，0·15mmol、K3P〇464mg，0·30mmol在无水甲苯3mL中的悬浮液中加入N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺43mg，0·30mmol。将混合物用N2脱气3次，并在110°C搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH3·H2O5%，15mL并用EtOAc15mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化制备型HPLC:从50%水（0·I%HC1和50%CH3CN至20%水（0·I%HC1和80%CH3CN20min，得到混合物（63mg，含60%去-Boc化合物），其为白色固体。[1422]LC-MS:流动相：5-95%乙腈3min，Rt=1.89min;MS计算值:510，MS实测值:411M-100+H+，纯度:60%;Rt=2·39min，MS计算值:510，MS实测值:511M+H+，纯度:40%.[1423]描述D136[1424]顺式-3-氟-4-5-甲基-1-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-B引挫-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2D136对映异构体2[1426]向3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体250mg，0.1.Smmol、4_6-鹏_2_甲基喃啶_4_基吗啉50mg，0.17mmo1、CuI28mg，0.15mmol、K3P〇464mg，0.30mmol在无水甲苯（3mL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烧-I，2-二胺43mg，0.3Ommo1。将混合物用N2脱气3次，并在110°C搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH3·H2O5%，15mL，并用EtOAc15mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化制备型HPLC:从50%水0.1%HC1和50%CH3CN至20%水（0·1%HC1和80%CH3CN20min，得到混合物（63mg，含60%去-Boc化合物），其为白色固体。[1427]LC-MS:流动相：5-95%乙腈3min，Rt=1.89min;MS计算值:410，MS实测值:411M-100+H+，纯度:60%;Rt=2·39min;MS计算值:510，MS实测值:511[M+H]+，纯度:40%。[1428]描述D137[1429]1-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-甲腈D137[1431]将4,6_二碘-2-甲氧基嘧啶（1.00g，2.76mmol、氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐0·52g，4·42mmol和DIPEA1·78g，13·8mmol在NMP5mL中的溶液加热至100°C并搅拌lh。将混合物在EtOAcIOOmL和水（IOOmL之间分配。将有机层用水（IOOmL和饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化DCM，得到标题化合物600mg，产率69%，其为白色固体。[1432]1HNMR300MHz，CDC13:S6.36s，lH，4.40-4.27m，4H，3.91s，3H，3·66-3·58m，1Η。[1433]描述D138[1434]3,3-二氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D138[1436]在冰浴下，向6-3，3_二氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑盐酸盐（I.OOg，3.48mmol在MeOH8mL和水（2mL中的溶液中加入KOH471mg，8·40mmol和B0C2O917mg，4.20mmol。将混合物温热至25°C并搅拌2小时。将反应混合物倒入水50mL中，然后用DCM30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥，和浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=5:l，得到标题化合物660mg，产率54%，其为白色固体。[1437]LCMS:流动相：5-95%乙腈（3min，Rt=2.03min;MS计算值：351;MS实测值：352[M+1]+。[1438]描述D139和D140[1439]3,3-二氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体1D139和3，3_二氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体2对映异构体IDl39对映异构体2D140[1441]将外消旋3,3_二氟-4-5-甲基-1!1-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（66〇1^，1·88mmol通过手性-HPLCChiralpakIB250mmX20mm。相：HexEtOH=9010，流速：15mLmin，W:214nm，温度:室温分离，得到3,3-二氟-4-5-甲基-1!1-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体ID139290mg，产率44%，其为白色固体，和3,3_二氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体2D140260mg，产率39%，其为白色固体。[1442]D139:1!!NMR300MHz，CDC13Jl〇.l〇brs，lH，7.97s，lH，7.57s，lH，7.53s，lH，4.68-4.22m，2H，3.55-3.36m，lH，3.22-2.79m，2H，2.47s，3H，2·28-2·11m，lH，1.89-1.84m，lH，1·51s，9H。[1443]手性冊1^：:〇1丨抑1?31^18250臟\4.6臟，54111。相：!16叉^切!1=9010，流速：1.〇11117min,ff：230nm；Rt：7.543min,100%ee.[1444]DHOi1HNMR300MHz，CDCl3:δ7·97s，lH，7.57s，lH，7.54s，lH，4.67-4.20m，2H，3.56-3.37m，lH，3.22-2.80m，2H，2.47s，3H，2·30-2·11m，lH，1·91-1·83m，lH，1·51s，9H。[1445]手性HPLC:ChiralpakIB250mmX4.6mm，5ym。相：HexEtOH=9010,流速：1.OmLmin,ff：230nm；Rt：10.446min,100%ee.[1446]描述D141[1447]4-Q-6-3-氰基氮杂环丁烷-丄-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6_基-3,3_二氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体ID141对映异构体1[1449]将3,3_二氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体1IOOmg，O·285mmo1、1-6_碘-2-甲氧基喃啶-4-基）氮杂环丁烧-3-甲腈（135mg，0.427mmol、N，N’_二甲基-环己烧-1，2_二胺（81mg，0.57mmol、CuI108mg，0.570mmol和K3P〇4120mg，0.570mmol在甲苯（IOmL中的混合物加热至110°C并在N2下搅拌4小时。将反应混合物用Et0Ac30mL稀释，并用NH3.H2010%，20mLX3洗涤。将合并的有机层经Na2S04干燥并浓缩。将残余物分散在1.5mLEtOAc中，并在室温搅拌20min。通过过滤收集固体，得到标题化合物90mg，产率58%，其为白色固体。[1450]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·95s，lH，8·10s，lH，7.56s，lH，6.50s，lH，4.49-4.36m，6H，4·09s，3H，3·69-3·59m，lH，3·56-3·42m，lH，3·22-3·06m，lH，2.98-2.81m，lH，2.49s，3H，2.28-2.12m，lH，1.93-1.89m，lH,1.51s，9H。[1451]LCMS:流动相：30-95%乙腈（3min，Rt=2.12min，MS计算值：539;MS实测值：540[M+l]+。[1452]描述D142[1453]4-Q-6-3-氰基氮杂环丁烷-丨-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6_基-3，3-二氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2D142对映异构体2[1455]将3,3_二氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体2IOOmg，0·285mmo1、1-6_碘-2-甲氧基喃啶-4-基）氮杂环丁烧-3-甲腈（135mg，0.427mmol、N，N’_二甲基-环己烧-1，2_二胺（81mg，0.57mmol、CuI108mg，0.570mmol和K3P〇4120mg，0.570mmol在甲苯（IOmL中的混合物加热至110°C并在N2下搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc30mL稀释，并用NH3.H2O10%，20mLX2和饱和食盐水30mL洗涤。将有机层经Na2S〇4干燥并浓缩。将残余物分散在EtOAcImL中并搅拌15min。通过过滤收集固体，得到标题化合物80mg，产率52%，其为白色固体。[1456]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·95s，lH，8·10s，lH，7.56s，lH，6.50s，lH，4.49-4.36m，6H，4.09s，3H，3·69-3·61m，lH，3.57-3.43m，lH，3.26-3.04m，lH，2.99-2.80m，lH，2.49s，3H，2.27-2.12m，lH，1.93-1.88m，lH，1.51s，9H。[1457]LCMS:流动相：30-95%乙腈（2.5min，Rt=1.43min，MS计算值：539;MS实测值：540[M+l]+。[1458]描述D143[1459]I-6-溴-5-氟-IH-吲唑-I-基）乙酮D143[1461]在冰浴下，向5-溴-4-氟-2-甲基苯胺（15·Og，73·5mmol在CHCl3300mL中的溶液中加入Ac2O22.7g，222mmo1。将所得混合物搅拌另外30min。在室温，加入18-冠-69.70g，36.8mmol、K0Ac2.2g，22mmol和亚硝酸异戊酯（17.3g，148mmol至反应混合物中。将混合物回流过夜。将溶剂在真空中除去并将残余物在水500mL和EtOAc600mL之间分配。分离有机层和将水相用EtOAc200mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化从PE:EtOAc=50:1至DCM:EtOAc=5:1，得到标题化合物5.0g，产率26%，其为橙色固体。[1462]1HNMR300MHz，CDC13J8.74d，J=5.7Hz，lH，8.07s，lH，7.43d，J=7.5Hz，1H，2.78s，3H。[1463]描述D144[1464]6-溴-5-氟-IH-吲唑D144[1466]在室温，向1-6-溴-5-氟-IH-吲唑-1-基）乙酮（6.4g，25mmol在THFIOOmL中的溶液中加入NaOH4M，13mL，50mmo1。将所得混合物在室温搅拌2小时。将溶剂在真空中除去并将残余物在水（300mL和EtOAc200mL之间分配。分离有机层并将水层用EtOAc200mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物用PE20mL研磨和过滤，得到标题化合物4.4g，产率81%，其为棕色固体。[1467]1HMffi300MHz，CDCl3Jl〇.l〇brs，lH，8.04s，lH，7.75d，J=5.4Hz，lH，7.47d，J=8.4Hz，lH。[1468]1^^5:流动相：5-95%乙腈（2.511^11，壯=1.4511^11，]\^计算值：214,216;]\^实测值：215,217[M+H]+[1469]描述D145[1470]6-溴-5-氟-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑D145[1472]在室温，向6-溴-5-氟-IH-吲唑4.4g，20mmol在无水DCMIOOmL中的悬浮液中加入DHP3.4g，40mmol和TsOH0.7g，4mmo1。将所得混合物温热至30°C并搅拌3小时。将反应混合物用Na2CO3饱和200mL洗涤，并将水层用DCMIOOmL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=20:1，得到标题化合物6.Og，产率98%，其为淡橙色固体。[1473]1HNMR300MHz，CDC13J7.95s，lH，7.85d，J=5.4Hz，lH，7.41d，J=8.1Hz，1H，5.66dd，J=9.3,2.7Hz，lH，4.03-3.99m，lH，3·79-3·71m，lH，2.57-2.44m，lH，2.21-2.07m，2H，1.90-1.60m，3H。[1474]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=I.71min，MS计算值：298,300;MS实测值：299,301[M+H]+[1475]描述D146[1476]4-5-氟-1-泗氢-2『吡喃-2-基-1!1-吲唑-6-基-5,6-二氢吡啶-12!1-甲酸叔丁基酯D146[1478]将6-溴-5-氟-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑（5·Og，17mmol、4-4，4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-5,6-二氢吡啶-I2H-甲酸叔丁基酯（5.6g，18mmo1、Na2C〇34·6g，43mmol、PddppfCI2622mg，0·850mmol在二卩惡烧（50mL和水IOmL中的悬浮液用N2脱气3次。将混合物加热至90°C并搅拌5小时。将反应混合物冷却和将溶剂在真空中除去。将残余物在水200mL和EtOAcIOOmL之间分配。分离有机层，并将水层用EtOAcIOOmLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc从20:1至10:1，得到标题化合物5.6g，产率83%，其为油状固体。[1479]1HNMR300MHz，CDC13:S7.95s，lH，7.40d，J=5.7Hz，lH，7.32d，J=10.5Hz，1H，5·96brs，lH，5·70-5·67m，lH，4·10-4.02m，3H，3·80-3·61m，3H，2·6卜2.42m，3H，2.21-2.03m，2H，1.82-1.63m，3H，1.50s，9H。[1480]描述D147[1481]反式-4-5-氟-丨-泗氢-2H-吡喃-2-基-1H-吲唑-6-基-3-羟基昵啶-丨-甲酸叔丁基酯D147[1483]在TC在N2下，向4-5-氟-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基-5，6-二氢吡啶-I2H-甲酸叔丁基酯（6.2g，15mmol在无水THF45mL中的溶液中加入BH3THF1M，45mL，45mmol。将所得混合物温热至20°C并搅拌过夜。将反应混合物在冰浴下冷却，并小心滴加NaOH4M，llmL，45mmol和H2O230%，17.0g，150mmol，并保持温度低于5°C。然后将反应混合物温热至30°C并搅拌lh。将反应混合物逐渐倒入Na2S2O320%，200mL并搅拌20min。分离有机层和将水相用EtOAc50mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc从5:1至1:1，得到标题化合物4.5g，产率69%，其为白色固体。[1484]1HNMR300MHz，CDC13:S7.94s，lH，7.44d，J=5.1Hz，lH，7.35d，J=10.2Hz，1H，5.67dd，J=9.3,2.4Hz，1H，4·53-4.35m，lH，4·31-4.08m，lH，4·05-3.85m，2H，3.78-3.70m，1H，3.07-2.95m，lH，2.85-2.47m，3H，2.20-2.00m，2H，I·86-1·66ιή，6H，1.49s，9H。[1485]“1^:流动相：5-95%乙腈（2.511^11，肚=1.6211^11，]\^计算值：419;]\^实测值：420[M+H]+[1486]描述D148[1487]顺式-3-氟-4-5-氟-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-1H-吲唑-6-基昵啶-卜甲酸叔丁基酯D148[1489]在吣保护下，将（反式-4-5-氟-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基-3-羟基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（4.7g，IImmol在无水DCMIOOmL中的溶液冷却至-60°C。滴加DAST7.Ig，44mmol。将所得混合物在-60°C搅拌Ih，然后逐渐温热至20°C并搅拌3小时。将反应混合物逐渐倒入Na2CO3饱和，150mL并搅拌15min。分离有机层和将水相用DCMIOOmL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE=EtOAc从10:1至5:1，得到标题化合物2.8g，产率60%，其为白色固体。[1490]1HNMR300MHz，CDC13:S7.96s，lH，7.45d，J=5.4Hz，lH，7.35d，J=10.2Hz，1H，5.69dd，J=9.0,2.4Hz，lH，4.92-4.65m，lH，4·65-4·41m，lH，4.27-4.10m，lH，4.04-4.00m，lH，3·81-3·71m，lH，3.30-3.15m，lH，2.92-2.76m，2H，2.62-2.48m，1H，2.20-2.04m，3H,1.81-1.66m，4H，1.50s，9H。[1491]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2·5min，两个峰，Rt=I·76，I·82min，MS计算值：421;]\^实测值:422[]\1+扣+[1492]描述D149[1493]顺式-5-氟-6-3-氟昵啶-4-基-IH-吲唑盐酸盐D149[1495]将顺式-3-氟-4-5-氟-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-卜甲酸叔丁基酯（1.2g，2.8mmol溶于HClMe0H8M，20mL，并在30°C搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到标题化合物900mg，粗产物），其为淡黄色固体。将粗产物直接用于下一步。[1496]^1^:流动相：5-95%乙腈（2.511^11，肚=1.1511^11，]\^计算值：237;]\^实测值：238[M+H]+，纯度：91%254nm.[1497]描述D150[1498]顺式-5-氟-6-3-氟-卜甲基昵啶-4-基-IH-吲唑D150[1500]在室温，向（顺式）-5-氟-6-3-氟昵啶-4-基）-IH-吲唑盐酸盐（0.90g粗产物，2.8mmol在甲醇（20mL中的溶液中分批加入甲醛（37%，6mL和NaBH3CN352mg，5.60mmol。将所得混合物搅拌lh。将反应混合物倒入Na2CO3饱和，IOOmL并搅拌15min。将水层用DCM50mLX3萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物溶于NH3MeOH3M，20mL，并在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将粗产物用PE0〇15〇1^，31研磨，得到标题化合物27〇1^，其为白色固体。将液体部分浓缩，然后通过制备型TLC纯化DCM:Me0H=10:1，得到标题化合物（150mg，其为白色固体。获得的化合物产率为57%。[1501]1HNMR300MHz，CD30D:S7.99s，lH，7.52d，J=5.4Hz，lH，7.43d，J=10.8Hz，1H，5.29-4.87m，lH，3·31-3·29m，lH，3.18-3.05m，lH，2.96-2.93m，lH，2.43s，3H，2.28-2.18m，2H,2.02-1.83m，2H。[1502]LCMS:流动相：20-95%乙腈（3min，Rt=1.63min，MS计算值：251;MS实测值：252[M+H]+[1503]描述D151和D152[1504]顺式-5-氟-6-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑对映异构体ID151和顺式-5-氟-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑对映异构体2D152[1506]将顺式-5-氟-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑（500mg，1·99mmol通过手性HPLC分离[手性条件：ChiralpakIC5um20*250mm，相：HexIPA=8020,流速：15mLmin，205nm，T=30°C]，得到标题化合物顺式-5-氟-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑对映异构体ID151140mg，产率28%和顺式-5-氟-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑对映异构体2D15290mg，产率18%，二者均为白色固体。[1507]DlSh1HNMR300MHz，CDC13:δ1〇·53brs，lH，8·01s，lH，7·43-7·37ιή，2H，5.02-4.78m，1H，3·38-3.31m，lH，3·19-3.07m，lH，2.94-2.89m，lH，2.43s，3H，2.24-2.09m，2H,2.04-1.80m，2H。[1508]手性HPLC[ChiralpakIF5um4.6*250mm，相：HexEt0HDEA=80200.2,流速：1.0mLmin,230nm,T=300C],Rt=6.236min,99.31%ee.[1509]0152:¾NMR300MHz，CDC13:δ1〇·53brs，lH，8.01s，lH，7.43-7.37m，2H，5.02-4.78m，1H，3.38-3.31m，lH，3.19-3.07m，lH，2.94-2.89m，lH，2.43s，3H，2.24-2.09m，2H,2.04-1.80m，2H。[1510]手性HPLC[ChiralpakIF5um4.6*250mm，相：HexEt0HDEA=80200.2,流速：1.0mLmin,230nm,T=300C],Rt=6.236min,97.19%ee.[1511]描述D153[1512]顺式-5-氟-6-3S，4R-3-氟-!-甲基昵啶-4-基―卜2-甲氧基-6-3-四氢―2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑对映异构体ID153对映异构体1[1514]向（顺式-5-氟-6-3S，4R-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑（对映异构体I56mg，0.22mmol、4_碘-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）喃啶（105mg，0·269mmol、CuI42mg，0·22mmol和K3PO495mg，0·45mmol在无水甲苯（4mL中的悬浮液中加入N，N’-二甲基-环己烧-1，2-二胺63mg，0.44mmol。将悬浮液用N2脱气并加热至ll〇°C保持2小时。将溶剂在真空中除去并将残余物通过C-18柱纯化CH3CNH20:50-90%，得到粗产物，其为黄色固体。将黄色固体在CH3CNImL中分散。通过过滤收集固体并用CH3CNImL洗涤，得到标题化合物50mg，产率44%，其为白色固体。[1515]LC-MS[流动相：从50%水和50%CH3CN至5%水和95%CH3CN3·Omin]，Rt=1.91min;MS计算值：514;MS实测值：515[M+H]+[1516]描述D154[1517]顺式-5-氟-6-3S，4R-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-1-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑对映异构体2D154对映异构体2[1519]向（顺式-5-氟-6-3S，4R-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑（对映异构体252mg，0.21mmol、4_碘-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）喃啶（97mg，0·25mmol、CuI39mg，0·21mmol和K3PO488mg，0·42mmol在无水甲苯（4mL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烧-I，2-二胺59mg，0.42mmol。将悬浮液用N2脱气并加热至110°C保持2小时。将溶剂在真空中除去并将残余物通过制备型TLC纯化DCM:MeOH=10:1，得到标题化合物40mg，产率38%，其为白色固体。[1520]LC-MS[流动相：从70%水和30%CH3CN至5%水和95%CH3CN2·5min]，Rt=1.66min;MS计算值:514;MS实测值:515[M+H]+[1521]描述D155[1522]顺式-5-氟-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑对映异构体ID155对映异构体1[1524]向（顺式-5-氟-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基）-IH-吲唑（对映异构体sI40mg，0.16mmol、4_碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶72mg，0·1Qmniol、CuI30mg，0·06mmol和K3PO468mg，0·32mmol在无水甲苯（2mL中的悬浮液中加入N，N’-二甲基-环己烷-I，2-二胺46mg，0.32mmoI。将悬浮液用N2脱气，并在110°C搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并在稀氨水30mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCM=MeOH=10:1，得到标题化合物70mg，产率89%，其为白色固体。[1525]1HNMR300MHz，CDC13J8.94d，J=6.6Hz，lH，8.10s，lH，7.36d，J=9.9Hz，1H，6·59s，lH，5·12-4.84m，lH，4·76-4.67m，2H，4·41-4.33m，2H，4·15-4.03m，2H，3.93-3.85m，lH，3·59-3·51m，lH，3.41-3.32m，lH，3.22-3.10m，lH，2·99-2·94m，lH，2.62s，3H，2.44s，3H，2·30-2.13m，2H，2·13-2.02m，2H，1.90-1.65m，6H。[1526]LCMS:流动相：5-95%乙腈（3min，Rt=2.40min，MS计算值：499;MS实测值：500[M+H]+[1527]描述D156[1528]顺式-5-氟-6-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-I-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑对映异构体2D156对映异构体2[1530]向（顺式）-5-氟-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基）-IH-吲唑（对映异构体240mg，0.16mmol、4_碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶72mg，0·1Qmmol、CuI30mg，0·06mmol和K3PO468mg，0·32mmol在无水甲苯（2mL中的悬浮液中加入N，N’-二甲基-环己烧-1，2-二胺46mg，0.32mmoI。将悬浮液用N2脱气，并加热至110°C保持3小时。将反应混合物冷却至室温，并在稀氨水（30mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCMMe0H=10l，得到标题化合物68mg，产率86%，其为白色固体。[1531]1HNMR300MHz，CDC13J8.94d，J=6.6Hz，lH，8.10s，lH，7.36d，J=9.9Hz，1H，6·59s，lH，5·12-4.84m，lH，4·76-4.67m，2H，4·41-4.33m，2H，4·15-4.03m，2H，3.93-3.85m，lH，3·59-3·51m，lH，3.41-3.32m，lH，3.22-3.10m，lH，2·99-2·94m，lH，2.62s，3H，2.44s，3H，2·30-2.13m，2H，2·13-2.02m，2H，1.90-1.65m，6H。[1532]LCMS:流动相：5-95%乙腈（3min，Rt=2.39min，MS计算值：499;MS实测值：500[M+H]+[1533]描述D157[1534]6-溴-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑D157[1536]将6-溴-IH-吲唑（10.0g，0.051mol、DHP8.57g，0.102mol、PTSA1.75g，10·2mmol和MgS〇418·Og，O·153mol在THF50mL中的混合物加热至回流并搅拌过夜。将混合物过滤。将滤液用水（50mL稀释，并用EtOAc30mLX3萃取。将组合的有机层用饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中进行浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化PE:Et0Ac=40:l，得到所需化合物（12.0g，产率84%，其为黄色固体。[1537]4匪1?3001抱，〇：13:37.998，1!1，7.808，1!1，7.581，了=8.7抱，1!1，7.30-7.26m，lH，5.67dd，J=9.3,2.7Hz，lH，4.06-4.02m，lH，3.81-3.72m，lH，2·60-2·47m，lH，2·19-2.04m，2H，1.81-1.64m，3H。[1538]LC-MS流动相：从90%水和10%CH3CN至5%水和95%CH3CN4·Omin，纯度95%，Rt=2·632min;MS计算值:280;MS实测值:281[M+H]+[1539]描述D158[1540]4-1-四氢-2!1-吡喃-2-基-1!1-吲唑-6-基-5,6-二氢吡啶-12!1-甲酸叔丁基酯Dl58[1542]将6-溴-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑（4·OOg，14·2mmol、4_4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-5，6-二氢吡啶-I2H-甲酸叔丁基酯（4.82g，15.6mmol、PddppfCI20.5g，0.7mmol和Na2C〇33.70g，34.9mmol在二嚼烧140mL和水28mL中的悬浮液用N2脱气3次。然后将混合物在85°C搅拌2小时。将反应混合物冷却，并将溶剂在真空中除去。将残余物在水200mL和EtOAcIOOmL之间分配。分离有机层，并将水层用EtOAcIOOmLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc从10:1至5:1，得到标题化合物5.32g，产率97%，其为棕色油状固体。[1543]1H300MHz，CDC13:δ7·98s，lH，7·65d，J=8.4Hz，lH，7.49s，lH，7·23d，J=8.7Hz，lH，6.11brs，lH，5.72dd，J=9.3,2.4Hz，lH，4.11-4.01m，3H，3.80-3.72m，1H，3.67t，J=5.4Hz，2H，2.67-2.53m，3H，2·22-2.04m，2H，1.84-1.63m，3H，1.50s，9H。[1544]LCMS:流动相：5-95%乙腈（3min，Rt=2.48min;MS计算值：383;MS实测值：384[M+H]+[1545]描述D159[1546]反式-3-羟基-4-Q-泗氢-2H-吡喃-2-基-1H-吲唑-6-基昵啶-卜甲酸叔丁基酯Dl59[1548]在0°C在N2下，向4-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-基）-5,6-二氢吡啶-12H-甲酸叔丁基酯（5.32g，13.8mmol在无水THF140mL中的溶液中加入BH3THF1M，55.2mL，55.2mmol。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物冷却至3°C，并小心滴加NaOH2M，20·7mL，41·4mmol。然后加入H2O230%，15·6g，138mmol并保持内部温度低于5°C。然后将反应混合物温热至30°C并搅拌lh。将反应混合物逐渐倒入Na2S2O310%，200mL并搅拌15min。分离有机层和将水相用EtOAcIOOmLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc从4:1至1:1，得到标题化合物5.2g，产率93%，其为白色固体。[1549]1HMffi300MHz，CDCl3:δ7·99s，lH，7.70d，J=8.4Hz，lH，7.46s，lH，7.08d，J=8.4Hz，lH，5.70dd，J=11.7,2.4Hz，lH，4.52-4.36m，lH，4.36-4.17m，lH，4.08-4.03m，lH，3.85-3.70m，2H，2.84-2.52m，4H，2·23-2·01m，2H，1.87-1.67m，6H，1.50s，9H。[1550]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.62min;MS计算值：401;MS实测值：402[M+H]+[1551]描述D160[1552]顺式-3-氟-4-Q-泗氢-2H-吡喃-2-基-1H-吲唑-6-基昵啶-卜甲酸叔丁基酯Dl60[1554]将3-羟基-4-α-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯5.20g，13.Ommol在无水DCM200mL中的溶液冷却至-60°C，并滴加DAST8.40g，52.lmmol。将所得混合物逐渐温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物逐渐倒入Na2CO310%，300mL中并搅拌15min。分离有机层和将水相用DCMIOOmLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=5:1，得到标题化合物4.Og，产率75%，其为白色固体。[1555]1HNMR300MHz，CDC13:S7.99s，lH，7.69dd，J=8.4,2.4Hz，lH，7.49-7.40m，1H，7·09-7·06m，lH，5·71dd，J=9.3,2.7Hz，lH，4·79-4.46m，2H，4·21brs，lH，4.07-4.03m，lH，3.80-3.72m，lH，3.05-2.74m，3H，2.66-2.52m，lH，2·23-1·91m，3H,1.89-1.59m，4H，1.50s，9H。[1556]描述D161[1557]顺式-6-3-氟昵啶-4-基-1H-吲唑盐酸盐D161[1559]将3-氟-4-Q-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯1·Og，2·5mmol溶于HClMeOH5M，20mL并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到标题化合物740mg，粗产物），其为白色固体，将其直接用于下一步。[1560]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.19min;MS计算值：219;MS实测值：220[M+H]+[1561]描述D162[1562]顺式-6-3-氟-丄-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑D162[1564]在冰浴下，向6-3-氟昵啶-4-基）-IH-卩引卩坐盐酸盐（740mg，2.48mmol在甲醇20mL中的溶液中分批加入甲醛37%，5mL和NaBH3CN314mg，5·OOmmo1。将所得溶液温热至室温并搅拌lh。将反应混合物倒入Na2CO310%，IOOmL并搅拌15min。将水相用DCM40mLX3萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2S〇4干燥并浓缩。将粗产物溶于NH3MeOH3M，20mL并搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过Cl8纯化水：乙腈，从95:5至50:50，得到标题化合物320mg，产率55%，其为白色固体。[1565]1HNMR300MHz，CDC13Jl〇.15brs，lH，8.04s，lH，7.72d，J=8.4Hz，lH，7.39s，lH，7·11d，J=8.4Hz，lH，4.89-4.65m，lH，3.36-3.28m，lH，2.94-2.90m，1H，2·85-2·72m，lH，2.42s，3H，2.20-2.06m，2H，2.00-l.90m，2H。[1566]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.36min;MS计算值：233;MS实测值：234[M+H]+[1567]描述D163[1568]顺式-I-6-6-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇D163[1570]向6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-1Η-吲唑（150mg，0.643mg、1-6_碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇（217mg，0·707mmol、CuI122mg，0·643mmol和K3PO4274mg，1.29mmol在无水甲苯（IOmL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烧-I，2-二胺（183mg，1.29mmol。将深蓝色悬浮液用N2脱气，并加热至110°C保持2小时。将反应混合物浓缩并将残余物在水50mL和EtOAc30mL之间分配。分离有机层和将水相用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化DCM:MeOH，从40:1至20:1，得到标题化合物2IOmg，产率79%;两种异构体比例为85:15，其为白色固体。[1571]1HMffi300MHz，CDCl3:δ8·81s，lH，8·15s，lH，7.71d，J=6.0Hz，lH，7.22d，J=6.3Hz，lH，6.49s，lH，4.86-4.68m，2H，4.49-4.38m，2H，4.10s，lH，4.04-4.03m，2H，3.34-3.27m，lH，2.94-2.76m，2H，2.40s，3H，2·19-1·91m，4H。[1572]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.46min;MS计算值：412;MS实测值：413[M+H]+[1573]描述D164[1574]3-三氟甲基磺酰基氧基-2,5-二氢-IH-吡咯-I-甲酸叔丁基酯D164[1576]在-70°C，向NaHMDS2molL，52mL，IMmmol在THFIOOmL中的溶液中滴加3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（I6.Og，86.5mmo1在THFIOOmL中的溶液。将反应混合物在-70°C搅拌15min。然后在-70°C滴加PhNTf237.Og，IMmmol在THF200mL中的溶液至混合物中。将反应混合物在-70°C搅拌Ih。将混合物温热至-30°C，并用冰水（IOOmL萃取。将混合物温热至室温，并用EtOAc400mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（IOOmLX3洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=10:1，得到粗产物标题化合物40g，产率100%，其为黄色油状物。[1577]1HNMR300MHz，CDC13:δ5·75-5.70m，lH，4·28-4.14m，4H，1.48s，9H。[1578]描述D165[1579]3-4，4，5，5-四甲基-I，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-2，5-二氢-IH-吡咯-I-甲酸叔丁基酯D165[1581]向3-三氟甲基磺酰基氧基-2，5-二氢-IH-吡咯-1-甲酸叔丁基酯40.Og粗产物，86·5_〇1在二噁烷400mL中的溶液中加入KOAc25·5g，260mmol、Pin2B225·4g，IOOmmol、DPPF4·77g，8·65mmol和PddppfCl27·00g，8·65mmol。将反应混合物在90°C搅拌过夜。将混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩，并通过柱色谱纯化PE:EtOAc从40:1至10:1，得到标题化合物19g，产率74%，其为无色油状物。[1582]1HNMR300MHz，CDC13:δ6.49-6.43m，lH，4·21-4·14m，4H，1.46s，9H，1.27s，12H〇[1583]描述D166[1584]3-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基-2,5-二氢-IH-吡咯-I-甲酸叔丁基酯D166[1586]向6-溴-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑（3·00g，10·2mmol、3-4，4，5，5-四甲基-I，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-2，5-二氢-IH-吡咯-1-甲酸叔丁基酯4.40g，15·2mmol和Na2CO33·23g，30·5mmol在二噁烷（75mL和水（15mL中的悬浮液中加入PddppfCl2823mg，1.02mmol。将混合物在N2下加热至100°C保持1.5h。将混合物冷却并浓缩，并将残余物在EtOAc50mL和水50mL之间分配。将水层用EtOAc50mLX3萃取。将合并的EtOAc层浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE=EtOAc从20:1至10:1，得到标题化合物3.44g，产率90%，其为白色固体。[1587]1H300MHz，CDCl3:δ7.93s，lH，7·53s，lH，7.40-7.38m，lH，5.85s，1H，5.69-5.64m，lH，4.53s，lH，4.42s，lH，4.37-4.34m，2H，4.05-4.02m，lH，3.77-3.70m，lH，2.55brs，lH，2.45d，J=5.1Hz，3H，2.15-2.04m，2H，1·79-1·66m，3H，1.52s，9H。[1588]描述D167[1589]反式-3-羟基-4-5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-1H_吲唑-6-基）吡咯烷-丄―甲酸叔丁基酯D167[1591]在冰浴下，在％保护下，向3-5-甲基-1-泗氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基-2，5-二氢-IH-吡咯-1-甲酸叔丁基酯（5.80g，15.Immol在无水THF120mL中的溶液中加入BH3-THF溶液（1M，60.6mL，60.6mmol。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0°C后，加入NaOH水溶液，2M，23mL，45.4mmo1并保持内部温度低于5°C。然后滴加H2O230%，15.2mL，151mmol并保持内部温度低于5°C。然后将混合物在室温搅拌3小时。在冰浴下加入Na2S2O310%，200mL并搅拌15min。分离有机层，并将水相用EtOAc100mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc从10:1至4:1，得到标题化合物2.53g，产率42%，其为白色固体。[1592]1HMMR300MHz，CDC13:δ7·91s，lH，7.51s，lH，7.34s，lH，5·67-5·61m，lH，4.38brs，lH，4.05-4.01m，lH，3.94brs，lH，3.76-3.69m，3H，3.60brs，2H，3.38brs，lH，2.55brs，lH，2.47s，3H，2.13-1.99m，2H，1.78-1.63m，3H，1.51s，9H〇[1593]描述D168[1594]顺式-3-氟-4-5-甲基-四氢-2H-吡喃-2-基-1H-吲唑-6-基）吡咯烷-甲酸叔丁基酯D168[1596]在N2下，向（反式-3-羟基-4-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（2.50g，6.23mmol在无水DCMIOOmL中的溶液中加入DAST4.02g，24.9mmol并保持内部温度低于-65°C。将混合物逐渐温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物小心倒入饱和Na2CO3水溶液（IOOmL，并搅拌20min。分离有机层和将水相用DCMIOOmLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化PE:Et0Ac=10:l，得到标题化合物（1.2g，产率48%，其为白色固体。[1597]1H300MHz，CDC13:δ7.92s，lH，7·53s，lH，7·26s，lH，5.65-5·58ιή，1H，5.08-4.89m，lH，4.04-3.68m，7H，2·56-2.49m，lH，2.49s，3H，2·15-2.05m，2H,1.75-1.66m，3H，1.52s，9H。[1598]描述D169[1599]顺式-6-4-氟吡咯烷-3-基-5-甲基-1H-吲唑盐酸盐D169[1601]将顺式-3-氟-4-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）吡咯烷-卜甲酸叔丁基酯（I.40g，3.47mmol在HCl二噁烷（5molL，30mL中的混合物在35°C搅拌过夜。将反应混合物冷却至TC和过滤。将固体用冷1，4_二噁烷5mL洗涤，得到粗产物化合物，其为白色固体l.lg，产率100%，不经进一步纯化。[1602]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.17min，MS计算值：219;MS实测值：220[M+H]+[1603]描述D170[1604]顺氟-1-甲基吡咯烷-3-基）-5_甲基-IH-吲唑（D170[1606]向（顺式-6-4-氟吡咯烷-3-基-5-甲基-IH-吲唑盐酸盐（1·10g，4.30mmol在甲醇（20mL中的悬浮液中加入甲醛溶液（37%，IOmL、CH3⑶OH催化量）和NaBH3CN8Ilmg，12.9mmol。然后将混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入NaHCO3饱和，IOOmL并搅拌IOmin。然后将混合物用二氯甲烷50mLX5萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于NH3MeOH3M，20mL并搅拌过夜。将混合物浓缩和通过柱色谱纯化DCM:MeOH从80:1至40:1，得到标题化合物450mg，产率45%，其为白色固体。[1607]1HNMR300MHz，CDC13:δ1〇·〇1brs，lH，7.96s，lH，7.55s，lH，7.43s，lH，5.22-5.00m，lH，3.94-3.78m，lH，3.31-3.28m，lH，3.06-3.04m，lH，2.97-2.95m，1H，2.69-2.62m，lH，2.48s，6H。[1608]描述D171和D172[1609]顺式-6-4-氟-卜甲基吡咯烷-3-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体ID171和顺式-6-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体2D172[1611]将外消旋（顺式）-6-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基）-5-甲基-IH-吲唑（450mg，1.93mmol通过手性HPLC分离，使用以下方法ChiralpakIA5ym30*250mm，相:HexEtOH=9010，流速:25mLmin，205nm，T=30°C，得到（顺式-6-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体ID171120mg，产率27%和顺式-6-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体2D172120mg，产率27%，二者均为白色固体。[1612]DHh1H匪R400MHz，CDC13:δ10·66-10·20ιή，1H，7.98s，lH，7·55s，lH，7.42s，lH，5·18-5.03m，lH，3·91-3.79m，lH，3·31-3.27m，lH，3.05-2.93m，2H，2.66-2.62m，lH，2.48s，6H。[1613]D172:1!!NMR400MHz，CDC13brs，lH，7.99s，lH，7.54s，lH，7·40s，lH，5.17-5.02m，lH，3.91-3.78m，lH，3.30-3.28m，lH，3.10-2.89m，2H，2.62-2.61m，lH，2.48s，6H。[1614]描述D173[1615]顺式-6-4-氟-I-甲基吡咯烷-3-基-I-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体ID173对映异构体1[1617]向6-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I50mg，0.21mmol、4_碘-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶92mg，0.24mmol、CuI41mg，0.214mmol、K3P〇491mg，0.43mmol在无水甲苯（3mL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烷-1,2-二胺61mg，0.43mmol。将混合物用N2脱气3次，并在110°C搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH3·H2O5%，15mL，并用EtOAc15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物83mg，产率78%，其为白色固体。[1618]1HNMR300MHz，CDC13:δ8·77s，lH，8.08s，lH，7.53s，lH，6.48s，lH，5·24-5.04m，1H，4·76-4.67m，2H，4·40-4·33m，2H，4·12-4.07m，6H，3.96-3.89m，2H，3.59-3.50m，lH，3.36-3.28m，lH，3·13-3·01m，lH，2.93-2.78m，lH，2·64-2·58m，lH，2.50s，3H，2·41s，3H，1.90-1.70m，2H，1·61-1·51m，3H。[1619]描述D174[1620]顺式-6-4-氟-卜甲基吡咯烷-3-基-卜2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氣基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2D174对映异构体2[1622]向（顺式-6-4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体215mg，0.064mmol、4_碘-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶28mg，0.071mmol、CuI13mg，0.064mmol、K3P〇427mg，0.13mmol在无水甲苯（ImL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烷-1,2-二胺（18mg，0.13mmol。将混合物用N2脱气3次，并在110°C搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH3·H205%，5mL，并用EtOAc5mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物23mg，产率74%，其为白色固体。[1623]1HNMR400MHz，CDC13:δ8·77s，lH，8.08s，lH，7.54s，lH，6.48s，lH，5·22-5.06m，1H，4·71-4.64m，2H，4·42-4·35m，2H，4·12-4.07m，6H，3.95-3.89m，2H，3·57-3·51m，lH，3.35-3.29m，lH，3·12-3·01m，lH，2.90-2.78m，lH，2·64-2·58m，lH，2·51s，3H，2.42s，3H，1·90-1·71m，2H，1.61-1.52m，3H。[1624]描述D175[1625]反式-4-氰基-3-羟基昵啶-I-甲酸叔丁基酯和（反式-3-氰基-4-羟基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D175[1627]在仏气氛下，将7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁基酯（13.Og，65·3mmol、NaCN10·6g，0·216mol和LiCKk22·2g，0·209mol在CH3CN150mL中的悬浮液加热至95°C保持2天。将混合物冷却至室温，并用水（150mL和EtOAc200mL稀释。分离有机层，并将水层用EtOAc200mLX2萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中进行浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用PEEtOAc从51至1:1洗脱，得到标题化合物和反式-3-氰基-4-羟基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D1727.06g，产率48%比例为3:1的混合物，其为黄色油状物。[1628]主要产物1HNMR400MHz，CDC13:S3.98dd，J=13.6Hz，3.2Hz，lH，3.89-3.75m，2H，3·18-2.99m，2H，2.70-2.65m，lH，2·16-2.06m，lH，1.80-1.72m，lH，1.46s，9H〇[1629]描述D176[1630]反式-4-硫代氨基甲酰基-3-羟基昵啶-I-甲酸叔丁基酯和（反式-3-硫代氨基甲酰基-4-羟基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D176[1632]将反式-4-氰基-3-羟基昵啶-1-甲酸叔丁基酯和（反式-3-氰基-4-羟基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（7.OOg，30.6mmol，3:1的混合物溶于DMF40mL，并加入NH42S水溶液S%彡8%，40mL。添加后，将所得溶液搅拌2天。将反应用水（IOOmL稀释，并用EtOAcIOOmLX3和DCMIOOmL萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤和在真空中进行浓缩，得到粗产物，其为黑色油状物。将黑色油状物通过C18柱进一步纯化，用CH3CN水洗脱，得到标题化合物和反式-3-硫代氨基甲酰基-4-羟基昵啶-1-甲酸叔丁基酯4.05g，产率51%比例为3:1的混合物，其为白色固体。[1633]1HNMRof主要产物（400MHz，CDC13:δ7·80s，2H，4·38-4·27m，lH，4·22-4·09m，lH，3.97-3.87m，lH，2.76-2.65m，lH，2.64-2.50m，2H，1.89-1.84m，2H，1.46s，9H〇[1634]描述D177[1635]反式-3-羟基-4-亚胺基（甲硫基）甲基）昵啶-I-甲酸叔丁基酯和（反式-4-羟基-3-亚胺基（甲硫基）甲基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D177[1637]将反式-4-硫代氨基甲酰基-3-羟基昵啶-1-甲酸叔丁基酯和反式-3-硫代氨基甲酰基-4-轻基昵啶-1-甲酸叔丁基酯4.05g，15.6mmol，3:1在丙酮（IOOmL中的混合物中加入CH3I3.32g，23.4_〇1。添加后，将所得溶液在室温搅拌过夜。将混合物在真空中进行浓缩，得到标题化合物和反式-4-羟基-3-亚胺基（甲硫基）甲基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯4.24g，产率100%比例为3:1的混合物，其为黄色固体。[1638]1HNMRof主要产物（4001抱，〇：13:34.44-4.14111，2!1，4.04-3.87111，1!1，3.52-3.38m，1H，2.93s，3H，2.84-2.69m，2H，2·05-1·98ιή，1H，1.91-1·73ιή，1H，1.47s，9H〇[1639]描述D178[1640]3-氨基-卜4-甲氧基-苄基-IH-吡唑-4-甲腈D178[1642]在室温，向5-氨基-1!1-吡唑-4-甲腈20.^，185.2111111〇1在01^801^中的溶液中加入PMBCl32·8g，207_〇1和K2⑶330·7g，222_〇1。将所得混合物在70°C搅拌2小时。将混合物在H2O400mL和EtOAc400mL之间分配。将有机层用饱和食盐水200mLX2洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。然后将残余物通过柱纯化石油醚:EtOAc从5:1至2:1，得到标题化合物25g，产率:59%，其为白色固体。[1643]1HMlR300MHz，DMS0-d6:δ8·16s，1H，7·18d，J=9.0Hz，2H，6.88d，J=9·0Ηζ，2Η，5.53s，2H，4.97s，2H，3·71s，3HDLC-MS5-95%Rt=I.86min;MS计算值：228，]\^实测值:229[]\1+扣+[1644]描述D179[1645]3-氨基-I-4-甲氧基-苄基-IH-吡唑-4-甲醛D179[1647]在-78°：在吣下，将01841^-!115111^，151111111〇1缓慢加入3-氨基-1-4-甲氧基-苄基-1H-吡唑-4-甲腈8.60g，37.7mmol在甲苯（200mL中的溶液中。添加后，将溶液搅拌20min，然后温热至TC。将溶液缓慢倒入HCl4N，220mL。将混合物用H2O400mL稀释，并用EtOAc150mLX3萃取。将有机相用H2OIOOmL、饱和NaHCO3IOOmL洗涤，经无水Na2S〇4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物5.13g，产率59%，其为黄色固体。[1648]1HNMR300MHz，DMS0-d6:δ9·61s，lH，8.13s，lH，7.22d，J=8.4Hz，2H，6.89d，J=8.4Hz，2H，5.64brs，2H，5·01s，2H，3·71s，3H。[1649]描述D180[1650]反式-3-羟基-4-2-4-甲氧基苄基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基昵啶-卜甲酸叔丁基酯D180[1652]将反式-3-羟基-4-亚胺基（甲硫基）甲基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯和（反式-4-羟基-3-亚胺基（甲硫基）甲基昵啶-1-甲酸叔丁基酯4.24g，15.5mmol，3:1和3-氨基-Ια-甲氧基苄基-IH-吡唑-4-甲醛4.29g，18.6mmol的混合物溶于无水DCM150mL。将所得溶液加热至回流保持2天。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物他C18柱纯化，用CH3CN水从0100至1000洗脱，得到粗产物。将粗产物用EtOAc6mL洗涤，得到反式-3-羟基-4-2-4-甲氧基苄基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（568mg，产率8%，其为白色固体。[1653]1HNMR400MHz，CD30D:δ9·35s，lH，8.56s，lH，7.38d，J=8.4Hz，2H，6.94d，J=8.4Hz，2H，5.63s，2H，4.34-4.30m，lH，4.17-4.10m，2H，3.80s，3H，3.06-3.00m，lH，2·95-2·82m，lH，2·81-2·65m，lH，2·03-1·97m，lH，1·90-1·78m，lH，1.51s，9H〇[1654]描述D181[1655]顺式-3-氟-4-2-4-甲氧基苄基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基昵啶-卜甲酸叔丁基酯D181[1657]在N2气氛下在-68°C，将DAST1.50mL缓慢加入反式-3-羟基-4-2-4-甲氧基苄基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯300mg，0.683mmol在无水DCM20mL中的溶液中。添加后，将混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3水溶液50mL稀释，并用EtOAc100mLX3萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空中进行浓缩，得到标题化合物305mg，产率100%，其为黄色油状物，及其不经进一步纯化直接用于下一步。[1658]LC-MS流动相：从95%水和5%CH3CN至5%水和95%CH3CN2·5min，纯度90%，Rt=1·62min;MS计算值:441;MS实测值:442，[M+H]+[1659]描述D182[1660]顺式-6-3-氟昵啶-4-基-2-4-甲氧基苄基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶盐酸盐D182[1662]将顺式-3-氟-4-2-4-甲氧基苄基-2H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（305mg，0.692mmol在HClMeOH5M，20mL中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物在真空中进行浓缩，得到标题产物265mg，产率100%，其为黄色油状物，将其直接用于下一步。[1663]LC-MS流动相：从95%水和5%CH3CN至5%水和95%CH3CN2·5min，Rt=1·27min;MS计算值:341;MS实测值:342[M+H]+[1664]描述D183[1665]顺式-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基）昵啶-4-基-2-4-甲氧基苄基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶D183[1667]向（顺式-6-3-氟昵啶-4-基-2-4-甲氧基苄基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶盐酸盐（265mg，0.701mmol在CH3CN30mL中的溶液中加入1-溴-2-甲氧基-乙烷（484mg，3.51mmol和K2CO3484mg，3.51mmol。将所得悬浮液加热至65°C并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，过滤，在真空中进行浓缩。将残余物通过C18柱纯化，用CH3CN水从0100至1000洗脱，得到标题化合物HOmg，产率52%，其为黄色油状物。[1668]1HNMR300MHz，CDC13:δ9·21s，lH，7.95s，lH，7.33d，J=8.4Hz，2H，6.90d，J=8.4Hz，2H，5·53s，2H，5·50-5·24m，lH，3·80s，3H，3·55t，J=5.4Hz，2H，3.39-3.37m，4H，3.22-3.12m，lH，2·96-2·91m，lH，2.70-2.67m，2H，2·36-2·21m，2H，2.06-2.00m，2H。[1669]描述D184和D185[1670]顺式-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基昵啶-4-基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶对映异构体ID184和顺式-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基昵啶-4-基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶对映异构体2D185[1672]将顺式-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基）昵啶-4-基-2-4-甲氧基苄基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶（140mg，0.351mmol在TFA6mL中的溶液在室温搅拌2天。将混合物在真空中进行浓缩，并溶于水（30mL。加入EtOAc30mL。分离两相，并将Cs2CO3IOeq加入水溶液中。将EtOAc20mLX4加入水溶液中以萃取所需产物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤和在真空中进行浓缩。将残余物通过手性HPLC纯化，使用以下方法手性条件:ChiralpakIF-5um4·6*250mm，HexEtOH=7030，流速：1·Omlmin，230nm，T=30。〇，得到（顺式）-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基）昵啶-4-基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（对映异构体ID18435mg，产率36%，Rt=8·487min，100%ee和（顺式）-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基）昵啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶对映异构体2[1673]01853511^，产率36%，财=13.986111丨11，99.5%66.，二者均为无色油状物。[1674]0184:¾NMR300MHz，CD30D:S8.94s，lH，7.96s，lH，5·05-4·81m，lH，3.29t，J=5.4Hz，2H，3·13-3.02m，4H，2·88-2.75m，lH，2·75-2.66m，lH，2.42t，J=5·4Ηζ，2Η，2.02-1.92m，2H，1.76-1.65m，2H。[1675]0185:¾NMR300MHz，CD3OD:δ8·95s，lH，7·97s，lH，5.09-4.84m，lH，3·30t，J=5.4Hz，2H，3·15-3.03m，4H，2·94-2·79m，lH，2·75-2.67m，lH，2.44t，J=5.4Hz，2H,2.06-1.92m，2H,1.79-1.66m，2H。[1676]描述D186[1677]4-4-碘吡啶-2-基吗啉D186[1679]将2-氟-4-碘吡啶（1·78g，7·98mmol、吗啉（1·OmL，11·5mmol和K2⑶33·32g，24.lmmol在无水DMSO12mL中的悬浮液加热至70°C过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAcIOOmL和水（IOOmL稀释。将有机层经Na2SO4干燥和在真空中进行浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化PE=EtOAc从1:0至30:1，得到所需化合物2.15g，产率93%，其为白色固体。[1680]1H300MHz，CDCl3J7.84d，J=4.8Hz，lH，7.00-6.99m，2H，3.80d，J=4.8泡，4!1，3.491，1=4.8泡，4!1。1^：-]\^流动相：从95%水和5%013〇~至5%水和95%CH3CN3min，Rt=I·92min;MS计算值：290;MS实测值：291，[M+H]+[1681]描述D187[1682]5-甲基-6-昵啶-4-基-1H-吲唑盐酸盐D187[1684]将4-5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯I.Og，2.5mmol溶于HClMeOH5molL，IOmL。然后，将混合物搅拌6小时。将混合物在减压下浓缩，得到标题化合物（820mg，产率100%，其为亮黄色固体，不经纯化直接用于下一步。[1685]1^]\^:5-95%013^财=1.1311^11，]\^计算值：215，]\^实测值：216[]\1+!1]+[1686]描述D188[1687]5-甲基-6-Q-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-1H-吲唑D188[1689]向5-甲基-6-昵啶-4-基）-1Η-吲唑盐酸盐（820mgof粗产物，2.50mmol在DCE15mL中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮（I.80g，25.Ommol。将混合物在室温搅拌40min。然后将混合物在冰浴下冷却，并将NaBH3CN473mg，7.50mmol加入混合物中。将混合物温热至室温并搅拌2小时。然后，将反应混合物倒入Na2CO3水溶液（10%，IOOmL并搅拌15min。然后将混合物用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化DCM:Me0H=40:1，得到标题化合物473mg，产率70%，其为白色固体[1690]1HNMR300MHz，CDC13:δ1〇·11brs，lH，7.96s，lH，7.53s，lH，7.38s，lH，4.72-4.69m，4H，3.61-3.52m，lH，2.96-2.93m，2H，2.88-2.78m，lH，2.44s，3H，2.06-1.98m，2H,1.90-1.82m，4H。[1691]LC-MS:[流动相：5-95%乙腈（2·5min]，Rt=I·37min;MS计算值：271;MS实测值：272[M+H]+[1692]描述D189[1693]卜2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-丨-基嘧啶-4-基-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑D189[1695]向5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-1Η-吲唑（60mg，0.22mmol在甲苯IOmL中的溶液中加入4-碘-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）喃啶（105mg，0·270mmol、K3P〇4140mg，0·660mmol、CuI125mg，0·660mmol和N，N’_二甲基-环己烷-I，2-二胺94mg，0.66mmol。将反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH3·H2OIOmL中。将所需产物用EtOAc3X20mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水2X20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用PE:EtOAc=5:13mL研磨，得到标题化合物80mg，产率68%，其为白色固体。[1696]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·76s，lH，8.07s，lH，7.50s，lH，6.47s，lH，4·74-4.65m，6H，4·42-4.33m，2H，4·15-4.00m，5H，3·93-3.85m，lH，3.59-3.50m，2H，2.98-2.79m，3H，2.45s，3H，2.06-1.74m，8H，1.68-1.58m，4H。[1697]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.763min;MS计算值：534;MS实测值：535[M+H]+[1698]描述D190[1699]卜6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇D190[1701]将4,6_二碘-2-甲氧基嘧啶（300mg，0.829mmol、3_甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐122mg，0·99mmol和TEA251mg，2·49mmol在MeOHIOmL中的混合物在50°C加热并搅拌1.5小时。将混合物浓缩并将残余物通过柱纯化PE:EtOAc=2:1，得到标题化合物250mg，产率94%，其为白色固体。[1702]1H300MHz，CDCl3:δ6·33s，lH，3·98s，4H，3.89s，3H，2·27-2·23ιή，1H，1.60s，3H。[1703]描述D191[1704]I-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇D191[1706]将4,6_二碘-2-甲基嘧啶（300mg，0.867mmol、3_甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐118mg，0·954mmol和TEA263mg，2·60mmol在i-PrOH8mL中的悬浮液加热至75°C并揽摔2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入水50mL中。加入EtOAc30mLX3以萃取所需产物。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgS〇4干燥并浓缩，得到标题化合物270mg，产率100%，其为白色固体。[1707]1H300MHz，CDC13:δ6.48s，lH，4·03-3·92m，4H，2.63s，lH，2.45s，3H，I·59s，3H。[1708]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.09min;MS计算值：305;MS实测值：306[M+H]+〇[1709]描述D192[1710]5-甲基-6-I-甲基磺酰基昵啶-4-基-IH-吲唑D192[1712]向5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑盐酸盐252mg，l.OOmmol在CH2Cl2IOmL中的混合物中加入TEA2mL。向混合物中加入甲烷磺酰氯（I7Img，1.50mmo1。将反应混合物倒入水（IOmL中。将混合物用CH2Cl22XIOmL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于CH3OHIOmL。加入K2CO31.38g，10.Ommol至溶液中。将混合物在室温搅拌lh。将反应混合物倒入水30mL中。将混合物用CH2Cl23X30mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型11：纯化012：12:0130!1=10:1，得到标题化合物6〇11^，产率20%，其为白色固体。[1713]1H300MHz，CDC13:δ7.97s，lH，7·54s，lH，7·33s，lH，4·02-3·98ιή，2H，2.96-2.78m，6H，2.44s，3H，2.00-1.80m，4H。[1714]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.40min;MS计算值：293;MS实测值：294[M+H]+[1715]描述D193[1716]卜2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-丨-基嘧啶-4-基-5-甲基-6-1-甲基磺酰基昵啶-4-基-IH-吲唑D193[1718]向5-甲基-6-1-甲基磺酰基）昵啶-4-基）-IH-吲唑（60mg，0.20mmol在甲苯IOmL中的溶液中加入4-碘-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶（102mg，0·260mmol、K3P〇4127mg，0·600mmol、CuI114mg，0·600mmol和N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺851^，0.60臟〇1。将反应混合物回流1.5小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH3·H2OIOmL中。将所需产物用EtOAc3XIOmL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水2XIOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用EtOAc3mL研磨，得到标题化合物70mg，产率63%，其为白色固体。[1719]1HNMR300MHz，CDC13:δ8·75s，lH，8.07s，lH，7.52s，lH，6.47s，lH，4·72-4.66m，2H，4·41-4.33m，2H，4·15-3.97m，7H，3·91-3.84m，lH，3.57-3.50m，1H，2.98-2.80m，6H，2.46s，3H，1.99-1.66m，6H，1.62-1.57m，4H。[1720]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.75min;MS计算值：556MS实测值：557[M+H]+[1721]描述D194[1722]I-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-I-基）乙酮D194[1724]向5-甲基-6-昵啶-4-基）-IH-吲唑盐酸盐（280mg，1.30mmol在THF5mL中的混合物中加入TEAImL和乙酸酐（204mg，2.OOmmo1。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物分散在水IOmL中。将混合物用EtOAc3XIOmL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于THF5mL。加入NaOH1M，ImL至溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。加入EtOAc2X20mL以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2C12:CH30H=20:1，得到标题化合物（100mg，产率30%，其为黄色固体。[1725]1H300MHz，CDC13J8.00s，lH，7·53s，lH，7·29s，lH，4.87-4.82m，1H，4.00-3.95m，lH，3·26-3·18m，lH，3.07-2.99m，lH，2.72-2.63m，lH，2·45s，3H，2.17s，3H,1.94-1.85m，2H,1.70-1.62m，2H。[1726]描述D195[1727]4-1!1-吲唑-6-基-5,6-二氢吡啶-12!1-甲酸苄基酯0195[1729]将6-碘-IH-吲唑（lg，4.10mmol、4-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基）-5，6-二氢吡啶-I2H-甲酸苄基酯（1·41g，4·IOmmol、PdCl2dppf-CH2Cl2加合物0.3358,0.410111111〇1和碳酸钠（1.3^，12.3111111〇1的反应混合物用氮气鼓泡，并在74°：油浴）中搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，浓缩以除去溶剂，并用乙酸乙酯（ISOmL和水50mL稀释。将分离的有机部分经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经ISCO系统纯化（乙酸乙酯石油醚），得到标题产物。[1730]LC-MSESI[流动相：从95%水（0·05%TFA和5%CH3CN至5%水（0·05%TFA和95%CH3CNin5.0min]：mz334[M+H]+；Rt=3.50min.[1731]描述D196[1732]4-I-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基-5,6-二氢吡啶-I2H-甲酸苄基酯[1734]将4-1Η-吲唑-6-基-5,6-二氢吡啶-I2H-甲酸苄基酯（300mg，0.900mmol、4_6-氯喃啶-4_基）吗琳（180mg，0·900mmol和碳酸艳（586mg，1·80mmol在DMF8mL中的混合物在微波瓶中密封，并用微波在120°C辐射2h。然后将反应混合物过滤，并用乙酸乙酯200mL和水60mL稀释。将分离的有机部分经无水Na2S〇4干燥，过滤并浓缩。经Biotage系统纯化，使用反相柱〇.5%TFA水溶液和乙腈），得到标题产物。[1735]LC-MSESI[流动相：从95%水（0·05%TFA和5%CH3CN至5%水（0·05%TFA和95%CH3CNin5.0min]:mz497[M+H]+;Rt=4.30,4.40min。[1736]描述D197[1737]4-6-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基嘧啶-4-基吗啉D197[1739]将4-1-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基-5，6_二氢吡啶-I2H-甲酸苄基酯（10011^，0.200111111〇1和?1-：21.411^，0.0200111111〇1在甲醇（4011^中的混合物在60°：在氢气炉50ps中搅拌2天。将反应混合物过滤并浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。[1740]LC-MSESI[流动相：从95%水0·0·05%TFA和5%CH3CN至5%水0·05%TFA和95%CH3CN5·Omin]:mz365[M+H]+;Rt=2·2Imin。[1741]描述D198[1742]4-5-甲基-1-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基-5,6-二氢吡啶-I2H-甲酸苄基酯D198[1744]将4-6-6-溴-5-甲基-1!1-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉（1.48,3.74111111〇1、4-4，4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-5,6_二氢吡啶-I2H-甲酸苄基酯1·284g，3·74mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2加合物（0·306g，0·374mmol和碳酸钠（0·793g，7.48mmol在I，4_二噁烷30mL和水10.OOmL中的混合物等分为两个批次，在微波瓶中密封，并用微波在120°C辐射2h。将合并的反应混合物浓缩以除去溶剂，用乙酸乙酯（I20mL和水40mL稀释。将分离的有机部分经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。[1745]LC-MSESI[流动相：从95%水（0·05%TFA和5%CH3CN至5%水（0·05%TFA和95%CH3CNin5.0min]：mz511[M+H]+；Rt=4.43min.[1746]描述D199[1747]5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-6-4，4，5，5-四甲基-I，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-1Η-吲唑D199[1749]向6-溴-5-甲基-1-四氢-2!1-吡喃-2-基-1!1-吲唑（5.788，19.6_〇1、双频哪醇基二硼烷9.95g，39.2mmol和CH3COOT+7.68g，78.3mmol在二噁烷50mL中的混合物中加入PdPPh346.60g，5.09mmo1。将混合物加热至90°C，并在N2下搅拌过夜。将混合物过滤和将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化PE=EtOAc从100:1至60:1，得到所需产物2.7g，产率41%，其为黄色固体。[1750]1HNMR400MHz，CDC13:S7.98s，lH，7.94s，lH，7.47s，lH，5.77dd，J=9.6，2.8Hz，lH，4.05-4.02m，lH，3.81-3.75m，lH，2.61s，3H，2.19-2.13m，lH，2.04-2.00m，lH,1.84-1.72m，2H,1.65-1.59m，2H，1.38s，12H。[1751]LC-MS:[流动相:从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=2·914minMS计算值：342，MS实测值：343[M+H]+[1752]描述D200[1753]6-2-氟吡啶-4-基-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑D200[1755]向5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-6-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-IH-吲唑（2.40g，7.02mmol在二噁烷（50mL中的溶液中加入4-溴-2-氟吡啶1·85g，10·5mmol、Na2C〇32·24g，21·ImmoI、水1OmT,和PddppfCI2816mg，I·OOmmol。将混合物在90°C搅拌2小时。将溶剂在真空中除去并将残余物用水20mL分配，并用EtOAc3X20mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水2XIOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE=EtOAc从20:1至10:1，得到标题化合物（I.40g，产率64%，其为白色固体。[1756]LCMS:[流动相：5-95%CH3CN水溶液（2·5min]，Rt=1·66min;MS计算值：311;MS实测值:312[M+H]+[1757]1H300MHz，CDC13:δ8·28d，J=5.IHz，1Η，8·00s，lH，7.63s，lH，7·41s，lH，7.20d，J=5.1Hz，lH，6.96s，lH，5.72-5.68m，lH，4.07-4.01m，lH，3.77-3.69m，1H，2.65-2.49m，lH，2.32s，3H，2·19-2.06m，2H，1.79-1.66m，3H。[1758]描述D201[1759]6-2-苄基氧基吡啶-4-基-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑D201[1761]将NaH500mg，12·5mmo1分散在DMFIOmL中。将苯甲醇（729mg，6·75mmo1加入混合物中。将混合物在室温搅拌lOmin。向混合物中加入6-2-氟吡啶-4-基-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑（I.40g，4.50mmol在DMFIOmL中的溶液。将混合物加热至40°C并搅拌lh。将混合物用冰-水60mL淬灭。将混合物用EtOAc3X50mL萃取。将合并的有机层用水（2X40mL和饱和食盐水2X50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物2.10g，产率100%，其为白色固体。[1762]LCMS:[流动相：5-95%CH3CN2·5min]，Rt=1·7Imin;MS计算值：399;MS实测值：400[M+H]+[1763]=7.51m，2H，7.42-7.36m，4H，6.93d，J=4.8Hz，lH，6.83s，lH，5.69-5.66m，lH，5.45s，2H，4.05-4.02m，lH，3.75-3.69m，lH，2.61-2.51m，lH，2.32s，3H，2.13-2.04m，2H,1.74-1.61m，3H。[1764]描述D202[1765]4-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基吡啶-2IH-酮D202[1767]向6_2-苄基氧基）吡啶-4-基）-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑2.10g，5.26mmol在CH3OH40mL中的溶液中加入PdC200mg。将反应混合物在室温在H2气球下搅拌3小时。将反应混合物过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物（1.50g，产率92%，其为白色固体。[1768]1^^5:[流动相：5-95%0^~水溶液（2.511^11]，壯=1.3711^11;]^计算值:309;]\^实测值:310[M+H]+[1769]1HMffi300MHz，CDCl3:δ13·27brs，lH，7·99s，lH，7·60s，lH，7·45-7·38m，2H，6·62s，lH，6·37-6·35m，lH，5·71-5·67m，lH，4·07-4·03m，lH，3·75-3·71m，lH，2.61-2.50m，lH，2.37s，3H，2.16-2.07m，2H，1.83-1.59m，3H。[1770]描述D203[1771]I-甲基-4-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-基）吡啶-2IH-酮[1773]将恥!158411^，14.6111111〇1分散在01^511^中，并将4-5-甲基-1-四氢-2!1-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基吡啶-2IH-酮（I.50g，4.85mmol在DMFIOmL中的溶液加入混合物中。将混合物在0°C搅拌IOmin。在0°C，向混合物中加入CH3I1.38g，9.70mmol。将混合物在室温搅拌lh。将混合物用冰-水80mL淬灭。将混合物用EtOAc3X50mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（3X50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化CH2C12:CH30H=100:1，得到标题化合物（1.06g，产率68%，其为白色固体。[1774]1^^5:[流动相：5-95%0130~水溶液（2.5111丨11]，壯=1.43111丨11;]^计算值：323;]\^实测值:324[M+H]+[1775]1H300MHz，CDCl3:δ7.97s，lH，7·57s，lH，7.41s，lH，7·33-7·30ιή，1H，6.59s，lH，6.22-6.19m，lH，5.69-5.65m，lH，4.06-4.02m，lH，3.75-3.69m，1H，3.61s，3H，2.59-2.47m，lH，2.35s，3H，2.16-2.04m，2H，1.81-1.63m，3H。[1776]描述D204[1777]卜甲基-4-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基昵啶-2-酮D204[1779]向1-甲基-4-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-基）吡啶-2IH-酮I.IOg，3.4mmol在CH3OH20mL中的溶液中加入PdC200mg。将反应混合物在60°C在H2气氛（50psi下搅拌过夜。将反应混合物过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物（I.IOg，产率99%，其为白色固体。[1780]1^^5:[流动相：5-95%0^~水溶液（2.5111丨11]，壯=1.45111丨11;]^计算值：327;]\^实测值:328[M+H]+[1781]1HNMR300MHz，CDC13:S7.90s，lH，7.50s，lH，7·35-7·31m，lH，5·68-5·65m，lH，4·05-4·01m，lH，3·78-3·71m，lH，3.51-3.37m，3H，3.02s，3H，2·80-2·75m，lH，2.60-2.56m，2H，2·51s，3H，2.12-2.03m，4H，1.77-1.68m，3H。[1782]描述D205[1783]I-甲基-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-2-酮D205[1785]向1-甲基-4-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-基）昵啶-2-酮1.10g，3.36mmol在二噁烷12mL中的溶液中加入浓HCl3mL。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液（IOOmL。将混合物用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（50mL洗涤，经Na2S〇4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化CH2C12:CH30H=100:1，得到标题化合物500mg，产率61%，其为白色固体。[1786]LCMS:[流动相：5-95%乙腈（2·5min]，Rt=1·28min;MS计算值：243MS实测值：244M+l+〇[1787]1H300MHz，CDC13:δ7.96s，lH，7·54s，lH，7·28s，lH，3·49-3·30ιή，3H，3.03s，3H，2.81-2.73m，lH，2.56-2.50m，lH，2.43s，3H，2.15-1.97m，2H。[1788]描述D206和D207[1789]1-甲基-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-2-酮对映异构体ID206和1-甲基Ι-β-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-2-酮对映异构体2D207[1791]将卜甲基-4-5-甲基-1!1-吲唑-6-基昵啶-2-酮（50011^，2.06111111〇1通过5?：分离ChiralpakOD-H33μπι4.6X150mm，相：C02CH3〇H=7030,流速：50mLmin，温度：30。〇，得到1-甲基-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-2-酮（对映异构体ID206190mg，产率42%，其为白色固体，和1-甲基-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-2-酮（对映异构体2D207200mg，产率44%，其为白色固体。[1792]0206:¾NMR400MHz，CDCl3:δ7·97s，lH，7·55s，lH，7·29s，lH，3.49-3.33m，3H，3.04s，3H，2.80-2.74m，lH，2.57-2.50m，lH，2.44s，3H，2.16-2.12m，lH，2.07-1.97m，1H。[1793]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.30min;MS计算值：243MS实测值：244M+l+〇[1794]SFC:ChiralpakOD-H5μπι4.6X150mm，相：C02CH3〇H=7030,流速：2.lmLmin，温度：30。〇，Rt=3.31min，100%ee〇[1795]0207:¾NMR400MHz，CDCl3:δ7·97s，lH，7·55s，lH，7·28s，lH，3.49-3.33m，3H，3.04s，3H，2·80-2·75m，lH，2.56-2.49m，lH，2.44s，3H，2.18-2.12m，lH，2.08-1.97m，1H。[1796]LCMS:流动相：5-95%乙腈（2.5min，Rt=1.29min;MS计算值：243MS实测值：244M+l+〇[1797]SFC:ChiralpakOD-H5μπι4.6X150mm，相：C02CH3〇H=7030,流速：2.lmLmin，温度：3TC，Rt=4.37min，99.3%ee.[1798]描述D208[1799]4-d-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-丨-基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-1-甲基昵啶-2-酮对映异构体ID208对映异构体1[1801]向1-甲基-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-2-酮（对映异构体1对映异构体160mg，0.25mmol在甲苯5mL中的溶液中加入4-碘-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烧_1_基）喃啶（l〇6mg，0.270mmol、K3P〇4105mg，0.494mmol、CuI94mg，0.494mmol和N，N’_二甲基-环己烷-1，2-二胺70mg，0.49mmol。将反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH3·H2O5mL中。将所需产物用EtOAc3X20mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水2X20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用EtOAc5mL研磨，得到标题化合物52mg，产率42%，其为白色固体。[1802]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·72s，lH，8.08s，lH，7.53s，lH，6.48s，lH，4.74-4.65m，2H，4.40-4.34m，2H，4.15-4.00m，5H，3.92-3.84m，lH，3.55-3.34m，4H，3.03s，3H，2.81-2.74m，lH，2.51-2.39m，4H，2·19-2·01m，2H，1.88-1.62m，6H〇[1803]描述D209[1804]描述4-Q-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-丨-基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-1-甲基昵啶-2-酮对映异构体2D209对映异构体2[1806]向1-甲基-4-5-甲基-1!1-吲唑-6-基）昵啶-2-酮6〇11^，0.25臟〇1对映异构体2在甲苯5mL中的溶液中加入4-碘-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烧-1-基）喃啶（106mg，0·270mmol、K3P〇4105mg，0·494mmol、CuI94mg，0·494mmol^fPN,Ν’-二甲基-环己烷-I，2-二胺70mg，0.49mmol。将反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH3·H2O5mL中。将所需产物用EtOAc3XIOmL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用EtOAcPE21，IOmL研磨，得到标题化合物50mg，产率40%，其为白色固体。[1807]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·71s，lH，8.08s，lH，7.53s，lH，6.48s，lH，4.74-4.67m，2H，4·41-4·31m，2H，4.15-4.02m，5H，3.91-3.84m，lH，3.56-3.34m，4H，3.03s，3H，2.81-2.75m，lH，2·49-2·39m，4H，2.17-2.05m，2H，1.86-1.70m，2H,1.70-1.50m，4H。[1808]描述D210[1809]6-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑D210[1811]向2-3,6-二氢-2!1-吡喃-4-基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂硼杂环戊烷939mg，4.47mmol、6_溴-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑（1200mg，4.07mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2加合物（332mg，0.407mmol和磷酸三钾（2589mg，12.20mmol中的混合物中加入DMFIOmL和水2.500mL。将反应混合物加热至100°C保持3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤后，将滤液浓缩，并通过硅胶柱纯化30%EA的PE溶液），得到6-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑（610mg，2·044mmol，50·3%产率。[1812]MS：299.0[M+H]+[1813]描述D211[1814]5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑D211[1816]将6-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基）-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑6IOmg,2.044mmo1、Pd_C435mg，0.409mmol，10%和甲醇（IOmL中的混合物在氢气球气氛下在室温搅拌16h。过滤后，将滤液浓缩，得到粗产物5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-6-四氢-2!1-吡喃-4-基-1!1-吲唑61411^，2.044臟〇1，100%产率）。[1817]MS：301.1[M+H]+[1818]描述D212[1819]5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑D212[1821]将5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-6-四氢-2H-吡喃-4-基）-IH-吲唑（610mg，2.031mmol、HC14.06mL，20.31mmol和甲醇5mL中的溶液在室温搅拌16h。将反应溶液通过NaHCO3水溶液中和至pH=7,并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥并浓缩，得到5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑（430mg，1·988_〇1，98%产率）。[1822]MS：217.1[M+H]+[1823]描述D213[1824]4-6-確-2-甲某嘧啶-4-某）哌噻-1-甲酸叔丁基酯（D213[1826]将昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（0.610g，3.28mmol、4,6_二碘-2-甲基嘧啶（1.03g，2.98mmol和DIPEA1.300mL，7.44mmol和异丙醇（20mL中的反应混合物在70°C加热16h。反应未完成，在真空中浓缩后，将残余物通过硅胶柱纯化30-40%EA的PE溶液），得到4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯330mg，0.816mmol，27.4%产率）。[1827]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.75min5min;MS计算值：404;MS实测值:405[M+1]+。[1828]描述D214[1829]4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯D214[1831]向圆底瓶中加入磷酸三钾263mg，1.237mmo1、5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑（112mg，0.519mmol、碘化亚铜⑴（37.711^，0.198臟〇1和搅拌子。将反应容器安装橡胶翻口塞，抽真空并回填氩气，并将该操作重复一次。然后在氩气气流下，相继加入4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（200mg，0.495mmol、N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺（I13mg，0.792mmo1和甲苯5mL。将混合物在120°C搅拌16小时。过滤后，将滤液浓缩，并通过硅胶柱纯化30-40%EA的PE溶液），得到4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯90mg，0.183mmol，其直接用于下一步。[1832]描述D215[1833]5-甲基-丨―2-甲基-6-昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑D215[1835]将4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（90mg，0.183mmol和HCl0.365mL，1.827mmol，5M的异丙醇溶液）和甲醇5mL中的溶液在室温搅拌16h。将溶剂在真空中除去并将残余物不经进一步纯化直接使用。[1836]MS：393.3[M+H]+[1837]描述D216[1838]4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯D216[1840]向4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶（1.5^，4.14111111〇1在〇13〇~2011^中的溶液中加入昵嗪_1_甲酸叔丁基酯（I.16g，6.21mmol和K2CO31.14g，8.28mmol。将混合物在60°C搅拌lh。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=10:1，得到标题化合物1.73g，产率100%，其为白色固体。[1841]LCMS:[流动相：5-95%CH3CN2·5min]，Rt=1·73min，MS计算值：420，MS实测值：421[M+H]+[1842]4^^30011^,0:13:36.638,111,3.908,311,3.60-3.59111,411,3.5^3.47m，4H，1.47s，9H。[1843]描述D217[1844]6-呋喃-3-基-5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑D217[1846]向6-溴-5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲唑（295mg，1.00mmol在二噁烷IOmL中的溶液中加入呋喃_3_基硼酸（468mg，1·50mmol、Na2C〇3265mg，2·50mmol、水2mL和PddppfCl274mg，0.IOmmol。将混合物在90°C搅拌3小时。将溶剂在真空中除去并将残余物倒入水（IOmL中，并用EtOAc3X20mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=20:1，得到标题化合物240mg，产率85%，其为黄色油状物。[1847]1HMMR300MHz，CDC13J7.95s，lH，7.56s，2H，7.52-7.50m，2H，6.62s，1H，5.69dd，J=9.6,2.4Hz，lH，4.06-4.02m，lH，3.77-3.70m，lH，2.63-2.54m，lH，2.42s，3H，2.17-2.03m，2H,1.79-1.68m，3H。[1848]LCMS:[流动相：5-95%CH3CN2·5min]，Rt=I·73min;MS计算值：282;MS实测值：283[M+H]+[1849]描述D218[1850]5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-6-四氢呋喃-3-基-IH-吲唑D218[1852]向6-呋喃-3-基）-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑（360mg，1·28_〇1在CH30H5mL中的溶液中加入PdC10%，50mg。将反应混合物加热至50°C并在H2气氛50psi下搅拌过夜。将反应混合物过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物300mg，产率82%，其为无色油状物。[1853]4匪1?4001!^，〇：13:37.918，1!1，7.49-7.46111，2!1，5.71-5.68111，1!1，4.18-3.89m，5H，3·79-3.67m，2H，2.62-2·53ιή，1H，2.46-2.38m，4H，2·18-2.14m，lH，2.06-1.98m，2H，1.81-1.73m，3H。[1854]LCMS:[流动相：5-95%CH3CN2·5min]，Rt=I·69min;MS计算值：286;MS实测值：287[M+H]+。[1855]描述D219[1856]5-甲基-6-四氢呋喃-3-基-IH-吲唑D219[1858]将5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-6-四氢呋喃-3-基）-IH-吲唑（300mg，1.05mmol在二噁烷5mL中的溶液中加入浓HCl5mL。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液（IOOmL。将混合物用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物（200mg，产率94%，其为黄色油状物。[1859]1H300MHz，CDCl3:δ7.96s，lH，7·53s，lH，7.44s，lH，4.17-4.00m，2H，3.95-3.88m，2H，3·74-3.66m，lH，2·46-2·37m，4H，2·04-1.93m，lH。[1860]LCMS:[流动相：5-95%乙腈（2·5min]，Rt=I·42min;MS计算值：202，MS实测值：203[M+l]+。[1861]描述D220[1862]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯D220[1864]向5-甲基-6-四氢呋喃-3-基）-IH-吲唑（180mg，h891mmol在甲苯（15mL中的溶液中加入4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（56311^，1.34臟〇1、13?〇4·3H2〇754mg，3.56mmol、CuI676mg，3.56mmol和N1，N2-二甲基环己烷-1,2-二胺（505mg，3.56mmol。将反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH3·H2O30%，50mL中。加入EtOAc3X20mL以萃取所需产物。将合并的有机层用饱和食盐水2X20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc从10:1至5:1，得到标题化合物260mg，产率59%，其为白色固体。[1865]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·84s，lH，8.06s，lH，7.51s，lH，6.84s，lH，4.19-4.13m，4H，4.07-4.02m，lH，3.98-3.94m，2H，3·74-3·71m，5H，3·54-3·51m，4H，2·48-2·39m，4H,2.04-1.97m，lH，1.48s，9H。[1866]LCMS:[流动相：5-95%乙腈（2·5min]，Rt=I·94min;MS计算值：494，MS实测值：495[M+l]+。[1867]描述D221和D222[1868]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体ID221和4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基）-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2D222[1870]将4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（260mg，0.526mmol通过手性制备型HPLC分离，使用以下方法ChiralpakIA5μηι4.6X250mm，相：HexIPA=7030,流速：lmLmin，温度：30。〇,得到4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基-IH-B引挫-1-基）嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯对映异构体102219011^，产率34%，财:5.1701^11，100%66，其为白色固体，和4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基-IH-B引挫-1-基）嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2D22290mg，产率34%，Rt:6.099min，95%ee，其为白色固体。[1871]D221:1!!匪R300MHz，CDC13J8.84s，lH，8.07s，lH，7.51s，lH，6.85s，1H，4.19-4.03m，5H，3.98-3.93m，2H，3·74-3·71m，5H，3·54-3·51m，4H，2·51-2·42m，4H，2.06-1.98m，lH，1.48s，9H。[1872]LCMS:[流动相：5-95%乙腈（2·5min]，Rt=I·95min;MS计算值：494，MS实测值：495[M+l]+。[1873]D222:1!!匪R300MHz，CDC13J8.84s，lH，8.07s，lH，7·51s，lH，6.85s，1H，4.19-4.03m，5H，3.98-3.94m，2H，3·74-3·71m，5H，3·54-3·51m，4H，2·50-2·42m，4H，2.05-1.96m，lH，1.48s，9H。[1874]LCMS:[流动相：5-95%乙腈（2·5min]，Rt=I·94min;MS计算值：494，MS实测值：495[M+l]+。[1875]描述D223[1876]3-氧代吗啉-4-甲酸叔丁基酯D223[1878]将吗啉-3-酮8.OOg，79.2mmol溶于无水THFIOOmL，然后加入Boc2025.9g，0·119mol和DMAP966mg，7·92mmol。将混合物在室温在N2气氛下搅拌过夜。加入咪唑5·39g，79·2mmol。搅拌30min后，加入EtOAc150mL。将有机层用饱和食盐水（IOOmL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和在真空中进行浓缩，得到油状物，其在静置后固化。将固体用PEIOOmL洗涤，得到所需化合物（I0.5g，产率66%，其为白色固体。[1879]1HNMR300MHz，CDC13:S4.20s，2H，3.88-3.85m，2H，3.74-3.70m，2H，1.51s，9H〇[1880]LC-MS流动相：从95%水和5%CH3CN至5%水和95%CH3CN3·Omin，纯度95%，Rt=1·56min;MS计算值：201;MS实测值：202[M+H]+;146[M-56+H]+[1881]描述D224[1882]2-2-氧代-2-^四氢-2H-吡喃-2-基-1H-吲唑-6-基）乙氧基）乙基氨基甲酸叔丁基酯D224[1884]在N2气氛下在-78°C，将n-BuLi3.86mL，9.25mmol，2.4M的己烷溶液）缓慢注入6-溴-卜泗氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑（2.00g，7.12mmol在无水THF20mL中的溶液。添加后，将混合物搅拌另外半小时。然后缓慢加入3-氧代吗啉-4-甲酸叔丁基酯（2.15g，10.7mmol在无水THF4mL中的溶液。然后将混合物搅拌另外3小时。在-78°C，将混合物用水30mL淬灭并温热至室温。将混合物用EtOAcIOOmL稀释。将有机层用水50mLX3和饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥和在真空中进行浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用PEEtOAc从101至41洗脱，得到标题化合物950mg，产率33%，其为无色油状物。[1885]1HNMR300MHz，CDC13:S8.24s，lH，8.09s，lH，7.80dd，J=8.7,0.6Hz，lH，7.69dd，J=8.7，1.5Hz，lH，5.823-5.80m，lH，5.24brs，lH，4.88s，2H，4·07-3·99m，lH，3.85-3.76m，lH，3.72-3.68m，2H，3.44-3.36m，2H，2.64-2.53m，lH，2.23-2.07m，2H,1.85-1.66m，3H，1.45s，9H。[1886]描述D225[1887]5-1H-吲唑-6-基）-3,6-二氢-2H-1，4-噁嗪（D225[1889]在冰浴中，将HCl二噁烷5M，IOmL缓慢加入2-2-氧代-2-1-四氢-2!1-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）乙氧基）乙基氨基甲酸叔丁基酯（950mg，2.36mmol在二噁烷（IOmL中的溶液。添加后，将混合物在室温搅拌4小时。将混合物在真空中进行浓缩，得到粗产物560mg，产率100%，其为黄色固体。[1890]LC-MS流动相：从95%水和5%CH3CN至5%水和95%CH3CN2·5min，Rt=1·22min;MS计算值:201;MS实测值:202[M+H]+[1891]描述D226[1892]3-1H-吲唑-6-基）吗啉D226[1894]在冰浴下，将似8!1417911^，4.72臟〇1缓慢加入粗产物5-1!1-吲唑-6-基-3,6-二氢-2H-M-噁嗪（560mg，2.36mmol在Me0H50mL中的溶液中。添加后，将混合物在室温搅拌1小时，加入水（IOmL，并将混合物在真空中进行浓缩，得到粗产物600mg，产率100%，其为黄色油状物，将其不经进一步纯化直接用于下一步。[1895]LC-MS流动相：从95%水和5%CH3CN至5%水和95%CH3CN2·5min，Rt=1·12min;MS计算值:203;MS实测值:204[M+H]+[1896]描述D227和D228[1897]3-1H-吲唑-6-基-4-甲基吗啉对映异构体ID227和3-1H-吲唑-6-基-4-甲基吗啉对映异构体2D228[1899]在冰浴下，将NaBH3CN474mg，7.55mmol缓慢加入粗产物3-1H-吲唑-6-基）吗啉600mg，2·36mmol、HCHO水溶液（37%，4mL和CH3COOH10滴在MeOH50mL中的溶液中。添加后，将混合物在室温搅拌另夕卜1.5小时。将混合物用NaHCO3水溶液饱和50mL淬灭。将混合物用水（50mL稀释，并用DCMIOOmLX3萃取。将有机层用水（IOOmL和饱和食盐水IOOmL洗涤，经Na2SO4干燥和在真空中进行浓缩，得到粗产物。将粗产物溶于NH3MeOH5M，20mL并在室温搅拌3小时。将混合物在真空中进行浓缩，并通过C18柱纯化，用CH3CNzUO洗脱，得到所需化合物（300mg，产率59%，其为无色油状物。将无色油状物通过手性HPLC分离，使用以下方法（手性条件：ChiralpakIE_5um20mm*250mm，HexEtOH=7030，流速：12mlmin，205nm，T=30°C，得到3-1Η-吲唑-6-基）-4-甲基吗啉（对映异构体ID22797mg，产率32%，Rt=5.853min，100%ee和3-1H-吲唑-6-基）-4-甲基吗啉（对映异构体2D228lllmg，产率37%，壯=7.94911^11，94%66.，二者均为无色油状物。[1900]0227:咕匪1?3001取，0：13:押.〇95，丨1^，7.731，了=8.4取，1!1，7.598，lH，7.18d，J=8.1Hz，lH，3.99-3.96m，lH，3.90-3.78m，2H，3.54-3.46m，lH，3.28-3.24m，lH，2.98d，J=12.0Hz，lH，2.50td，J=11.7,3.3Hz，lH，2.13s，3H。[1901]0228:咕匪1?3001取，0：13:砂.〇83，111:，7.731，了=8.4取，1!1，7.588，lH，7.18d，J=8.4Hz，lH，3.99-3.98m，lH，3.89-3.77m，2H，3.53-3.46m，lH，3.28-3.24m，lH，2.97d，J=11.7Hz，lH，2.50td，J=11.7,3.6Hz，lH，2.13s，3H。[1902]描述D229[1903]I-6-溴-5-甲基-IH-吲唑-I-基）乙酮D229[1905]在冰浴冷却下，将乙酸酐（4·69mL，50mmol加入5-溴-2，4-二甲基苯胺（5g，25.Ommol在氯仿（IOOmL中的溶液中，并将混合物在室温搅拌5min。然后加入乙酸钾2.58g，26.25mmol，并将混合物在室温搅拌5min。然后加入18-冠-61.32g，5.OOmmol在氯仿（IOmL中的溶液，然后加入亚硝酸叔丁酯6.54mL，55mmol。将所得化合物在60°C搅拌18小时。将反应混合物冷却，并使用饱和碳酸氢钠水溶液将有机层的pH值调节至8。将有机层分离，经无水Na2S〇4干燥并浓缩。将残余物通过正相色谱纯化PE:EtOAc=100:0至20:80，得到1-6-溴-5-甲基-IH-吲唑-1-基）乙酮5.8g，91.7%产率），其为黄色固体。[1906]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=3.72min5min;MS计算值：252;MS实测值：253[M+1]+。[1907]描述D230[1908]1-6-羟基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）乙酮D230[1910]步骤I:[1911]向卜6-溴-5-甲基-IH-吲唑-卜基）乙酮（2.3g，9.09mmol在DMF50mL中的搅拌溶液中加入4,4,4’，4’，5,5,5’，5’_八甲基-2,2’_二（1，3,2_二氧杂硼杂环戊烷）（4.6g，18mmol和KOAc2.6g，26.5mmol。将混合物在90°C在氮气氛下搅拌15min，然后，加入四（三苯基膦）铯（〇lg，〇.64mmol，并将所得溶液在90°C在氮气氛下搅拌过夜。加入EtOAc150mL以稀释溶液，并将有机层用水50mLX3洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。粗产物1-5-甲基-6-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-IH-吲唑-1-基）乙酮不经进一步纯化直接用于下一步。[1912]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=4.25min5min;MS计算值：300;MS实测值：301[M+1]+。[1913]步骤2:[1914]将粗产物（步骤1中获得溶于THF15mL。加入NaOH1N，18mL，并将溶液冷却至0°C，加入H2O2并将溶液在该温度搅拌另外lhr。使用INHCl将反应混合物的pH值调节至5,然后用EtOAcIOOmL萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化（PE:EtOAc=100:0—80:20，得到1-6-羟基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）乙酮（370mg，21.41%产率），其为白色固体。[1915]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.57min5min;MS计算值：190;MS实测值：191[M+1]+。[1916]描述D231[1917]1-6-异丙氧基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）乙酮D231[1919]向1-6-羟基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）乙酮200mg，1.05mmol和2-碘丙烷（157yL，1·5mmo1的搅拌溶液中加入DIPEA388yL，2·Immo1，并将所得溶液在40°C搅拌Ihr。然后加AK2CO3290mg，2.lmmol，并将反应温度升高至60°C并在该温度搅拌4小时。[1920]将反应混合物冷却至室温，并加入EtOAc30mL以稀释反应混合物。将有机层用水30mL·X3洗涤，经无水Na2SO4干燥然后浓缩。将残余物通过正相色谱纯化PE:EtOAc=100:0至80:20，得到1-6-异丙氧基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）乙酮（140mg，57%产率），其为白色固体。[1921]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=3.91min5min;MS计算值：232;MS实测值：233[M+1]+。[1922]描述D232[1923]4-1-乙酰基-5-甲基-IH-吲唑-6-基氧基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D232[1925]步骤I:[1926]向冰冷却的4-轻基昵啶-1-甲酸叔丁基酯600mg，2.98mmol在PhMe20mL中的溶液中依次加入DIPEA1.65mL，8.9mmol和MsCl461yL，6mmol。然后将所得混合物在该温度搅拌lhr。加入水（IOmL以淬灭反应，并将混合物用EtOAc20mL萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物4-甲基磺酰基氧基昵啶-1-甲酸叔丁基酯不经进一步纯化直接用于下一步。[1927]步骤2:[1928]将中间体步骤1中获得溶于DMFIOmL。然后加入1-6-羟基-5-甲基-IH-吲唑-1_基）乙酬（160mg，841ymol、DIPEA310yL，1.6mmol和K2CO3232mg，1.68mmol，并将混合物在90°C搅拌过夜。加入EtOAc50mL和水20mL至反应混合物中，并分离各层，将有机层用水20mLX2洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过正相色谱纯化PE:EtOAc=100:0至80:20，得到4-1-乙酰基-5-甲基-IH-吲唑-6-基氧基昵啶-1-甲酸叔丁基酯285mg，91%产率），其为白色固体。[1929]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=4.23min5min;MS计算值：373;MS实测值：374[M+1]+。[1930]描述D233[1931]卜5-甲基-6-昵啶-4-基氧基-IH-吲唑-卜基）乙酮D233[1933]将4-1-乙酰基-5-甲基-IH-吲唑-6-基氧基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（285mg，763μπιοί溶于DCM20mL。加入TFA2mL，并将溶液在室温搅拌3小时。将溶剂除去，并将残余物200mg，96%产率不经进一步纯化直接用于下一步。[1934]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.3min5min;MS计算值：273;MS实测值：274[M+1]+。[1935]描述D234[1936]卜5-甲基-6-Q-甲基昵啶-4-基氧基-IH-吲唑-卜基）乙酮D234[1938]将1-5-甲基-6-昵啶-4-基氧基-IH-吲唑-1-基）乙酮（200mg，732ymol溶于DMF5mL。然后加入30%甲酸水溶液（366ymol，3.66mmol、NaBH0Ac2310mg，1.5mmol、AcOH1滴），并将溶液在室温搅拌lhr。加入EtOAc20mL以稀释反应混合物，并将有机层依次通过NaHCO3水溶液饱和20mL和水（IOmLX2洗涤。然后将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。（180mg，86%产率）[1939]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.34min5min;MS计算值：287;MS实测值：288[M+l]+。[1940]描述D235[1941]S-3-甲基磺酰基氧基昵啶-I-甲酸叔丁基酯D235[1943]在0°C，向（S-3-羟基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（750mg，3.73mmol和TEA1.88g，18.7mmol在DCMIOmL中的溶液中加入MsCl550mg，4.85mmol。将溶液温热至室温，并搅拌2小时。将混合物用H2OIOmLX2和饱和食盐水（IOmLX2洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到所需产物970mg，产率93%，其为黄色固体。[1944]1HNMR300MHz，CDC13:δ4·76-4.68m，lH，3·67-3·57m，2H，3.48-3.40m，lH，3.35-3.27m，1H，3.04s，3H，2·07-1.77m，3H，1.57-1.50m，lH，1.45s，9H。[1945]LC-MS：NA[1946]描述D236[1947]5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-醇D236[1949]在〇-15°C，向5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-6-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-IH-吲唑（2.70g，7.89mmol在THF80mL和NaOH水溶液（IN，40mL中的溶液中加入H2O2水溶液37%，4.48g，39.5mmol。将混合物用饱和NaHSO3IOOmL稀释，并用EtOAc3X50mL除去。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化PE:EtOAc=6:1，并将粗产物用PE3.5mL浆化，得到所需产物（1.70g，产率94%，其为黄色固体。[1950]1HNMR300MHz，CDC13:S7.85s，lH，7.42s，lH，6.93s，lH，5.58dd，J=9.6，2·7Ηζ，1Η，5·44s，lH，4·04-3·99m，lH，3·75-3.66m，lH，2.60-2.47m，lH，2·32s，3H，2.17-2.01m，2H,1.81-1.63m，3H。[1951]LC-MS[流动相：从90%水0·02%NH40Ac和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=2·113min，MS计算值：232，MS实测值：233[M+H]+[1952]描述D237[1953]3R-3-5-甲基-!-泗氢-2H-吡喃-2-基-1H-吲唑-6-基氧基昵啶-卜甲酸叔丁基酯D237[1955]将5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-醇（500mg，2.16mmol和Cs2CO33.51g，10.8mmol在CH3CN20mL中的混合物在80°C搅拌lOmin。然后滴加⑸-3-甲基磺酰基氧基昵啶-1-甲酸叔丁基酯960mg，3.46mm〇l在CH3CNIOmL中的溶液。将所得混合物在回流搅拌过夜。将混合物冷却后，将混合物浓缩。将混合物在H2O20mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2S〇4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化PE:Et0Ac=6:l，得到所需产物0.19g，产率21%，其为黄色油状物。[1956]1HNMR300MHz，CDC13J7.83s，lH，7.42s，lH，6.94brs，lH，5.66-5.63m，1H，4.42brs，lH，4.01-3.94m，lH，3.79-3.70m，lH，3.61-3.24m，3H，2·63-2·52m，lH，2.25s，3H，2·21-2·11m，lH，2.08-1.83m，5H，1.81-1.63m，4H，1·32-1·23m，9H。[1957]LC-MS:[流动相：从80%水0·02%MMAc和20%CH3CN至5%水（0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=2.752min，MS计算值:415，MS实测值:416[M+H]+。[1958]描述D238[1959]⑻-5-甲基-6-昵啶-3-基氧基-IH-吲唑D238[1961]在0°C，向（3R-3-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基氧基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（190mg，0.458mm〇l在甲醇2mL中的溶液中滴加浓HCl2mL。将混合物温热至室温并搅拌30min。将反应混合物浓缩，并加入2mL饱和NH3.H20。将混合物在室温搅拌5min并浓缩，得到标题化合物（120mg，产率95%，其为黄色固体，将其直接用于下一步。[1962]1^]\^:[流动相：从95%水0.02%冊40八。）和5%0130~至5%水0.02%冊40八。）和95%CH3CN4min]，Rt=1·752min，MS计算值：231，MS实测值：232[M+H]+[1963]描述D239[1964]⑻-5-甲基-6-1-甲基昵啶-3-基氧基-IH-吲唑D239[1966]向⑻-5-甲基-6-昵啶-3-基氧基）-1Η-吲唑（100mg，0.433mmol和HCHO水溶液37%，1·5mL在MeOH4mL中的溶液中加入NaBH3CN136mg，2·16_〇1。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液（5mL。加入EtOAc2XIOmL以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于饱和NH3-甲醇IOmL，并在室温搅拌2小时。将混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化PE:Et0Ac=2:1，得到所需产物75mg，产率71%，其为淡黄色油状物。[1967]LC-MS:[流动相:从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%MMAc和95%CH3CN4min]，Rt=1·903min，MS计算值：245，MS实测值：246[M+H]+[1968]描述D240[1969]⑻-3-甲基磺酰基氧基昵啶-卜甲酸叔丁基酯D240[1971]在〇°C，向（R-3-羟基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（800mg，4.00mmol和TEA2.02g，20.Ommol在DCMIOmL中的溶液中加入MsCl590mg，5.20mmol。将溶液温热至室温并搅拌2小时。将混合物用H2OIOmLX2和饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到所需产物1.08g，产率97%，其为黄色固体。[1972]1HMffi300MHz，CDCl3:δ4·70brs，lH，3·75-3·60m，2H，3·47-3·39m，lH，3.35-3.27m，1Η，3.04s，3H，2·00-1.75m，3H，1.54-1.45m，lH，1.45s，9H。[1973]描述D241[1974]3S-3-5-甲基泗氢-2H-吡喃-2-基-1H-吲唑-6-基氧基昵啶甲酸叔丁基酯D241[1976]将5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-醇（560mg，2.42mmol和Cs2CO32.36g，7.26mmol在CH3CN20mL中的混合物在80°C搅拌15min。然后滴加⑻-3-甲基磺酰基氧基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（I.08g，3.87mmol在CH3CNIOmL中的溶液。将所得混合物在回流搅拌过夜。冷却后，将混合物浓缩。将混合物在H2O20mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化PE:Et0Ac=6:l，得到所需产物0.18g，产率18%，其为黄色固体。[1977]1HNMR300MHz，CDC13:S7.84s，lH，7.42s，lH，7·01-6·85m，lH，5·66-5·63m，lH，4.42brs，lH，4.03-3.90m，lH，3.77-3.64m，lH，3.62-3.21m，3H，2.63-2.52m，lH，2.25s，3H，2.20-2.14m，lH，2.10-1.85m，5H，1.81-1.62m，4H，1.38-1.21m，9H。[1978]描述D242[1979]S-5-甲基-6-1-甲基昵啶-3-基氧基-IH-吲唑D242[1981]在0°C，向（3S-3-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基氧基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（180mg，0.430mm〇l在甲醇2mL中的溶液中滴加浓HCl2mL。将混合物温热至室温并搅拌20min。将反应混合物浓缩，并加入2mL饱和NH3.H2O。将混合物浓缩，得到粗产物中间体。将中间体和H2C=0水溶液37%，I.OmL在MeOH4mL中加入NaBH3CN275mg，4.40mmol。将所得混合物在室温搅拌2小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液（5mL。加入EtOAc2X30mL以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶于饱和NH3-甲醇（5mL并搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物通过制备型TLC纯化PE:EtOAc=l:l，得到所需产物95mg，产率91%，其为淡黄色油状物。[1982]LC-MS:[流动相：从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH4OAc和95%CH3CN4min]，Rt=1·903min，MS计算值：245，MS实测值：246[M+H]+[1983]描述D243[1984]⑻-3-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯D243[1986]在TC在N2下，向（R-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（I.OOg，5.35mmol和TEA1.62mg，16.1mmol在DCM15mL中的溶液中加入MsCl0.920g，8.03mmol。将混合物温热至室温并搅拌另外lh。将混合物用H2040mL稀释，并用Et0Ac3X20mL萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到所需产物1.4g，产率100%，其为黄色油状物。[1987]4匪1?3001!^，〇：13:35.29-5.24111，1!1，3.72-3.43111，4!1，3.058,3!1，2.35-2.08m，2H，1.47s，9H。[1988]LC-MS:[流动相：从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=2·152minMS计算值：265，MS实测值：210[M-56+H]+[1989]描述D244[1990]3S-3-5-甲基泗氢-2H-吡喃-2-基-1H-吲唑-6-基氧基吡咯烷甲酸叔丁基酯D244[1992]向5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-醇（300mg，1·29mmol和K2⑶3534mg，3.87mmol在DMF15mL中的混合物中加入⑻-3-甲基磺酰基氧基）吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（513mg，1.94mmol。将混合物加热至80°C并搅拌6小时。将混合物用H2O30mL稀释，并用EtOAc3X15mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化PE:EtOAc=6:1，得到所需产物0.55g，产率〉100%，其为黄色油状物。[1993]1HNMR300MHz，CDC13:S7.85s，lH，7.43s，lH，6.84s，lH，5.64dd，J=9.0，3·0Ηζ，1Η，5.03-4.99m，lH，4.01-3.93m，lH，3.77-3.54m，5H，2.64-2.50m，lH，2.24-2.02m，7H,1.83-1.65m，3H，1.47s，9H。[1994]LC-MS:[流动相:从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=2·726minMS计算值:401，MS实测值:402[M+H]+[1995]描述D245[1996]⑸-5-甲基-6-Q-甲基吡咯烷-3-基氧基-1H-吲唑D245[1998]向（3S-3-5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-B引挫-6-基氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯552mg，l.38mmol在二噁烷2mL中的溶液中加入饱和HCl二噁烷5mL。将溶液加热至40°C并搅拌过夜。将溶液在真空中直接浓缩。将残余物溶于MeOHIOmL，并加入HCHO水溶液（37%，4mL。将溶液在室温搅拌lh。加入NaBH3CN520mg，8.28mmol至溶液中，并将混合物搅拌lh。将混合物用饱和Na2CO330mL稀释，并用EtOAc3X15mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于饱和NH3MeOH15mL，并将溶液在室温搅拌过夜。将溶液在真空中蒸发并将残余物通过硅胶柱纯化DCM:MeOH=IO:1，得到所需产物230mg，产率72%，其为黄色油状物。[1999]1H400MHz，CDCl3:δ7.89s，lH，7.45s，lH，6.71s，lH，4.91-4.73m，1H，3.23-3.19m，lH，2.88-2.76m，3H，2.51s，3H，2.43-2.38m，lH，2.27s，3H，2.14-2.09m，1H。[2000]LC-MS:[流动相:从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=1·670minMS计算值：231，MS实测值：232[M+H]+[2001]描述D246[2002]S-3-甲基磺酰基氧基吡咯烷-卜甲酸叔丁基酯D246[2004]在TC在N2下，向⑸-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（I.OOg，5.35mmol和TEA1.62g，16.1mmol在DCM15mL中的溶液中加入MsCl920mg，8.03mmol。将溶液温热至室温并搅拌另外1小时。将混合物用H2030mL稀释，并用DCM3X15mL萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到所需产物（I.5g，产率100%，其为黄色油状物。[2005]4匪1?3001!^，〇：13:35.28-5.25111，1!1，3.73-3.43111，4!1，3.058,3!1，2.36-2.09m，2H，1.47s，9H。[2006]LC-MS:[流动相:从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=2·153minMS计算值：265JS实测值：210[M-56+H]+[2007]描述D247[2008]3R-3-5-甲基-!-泗氢-2H-吡喃-2-基-1H-吲唑-6-基氧基吡咯烷-甲酸叔丁基酯D247[2010]向5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-醇（300mg，1·29mmol和K2⑶3534mg，3.87mmo1在DMF8mL中的混合物中加入⑸-3-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯513mg，1.94mmol。将混合物加热至60°C并搅拌过夜。将混合物用H2O20mL稀释，并用EtOAc3X15mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化PE=EtOAc=10:1，并通过C18进一步纯化CH3CNzUO=5-50%，得到所需产物0.37g，产率71%，其为黄色油状物。[2011]1HNMR300MHz，CDC13:S7.85s，lH，7.47s，lH，6.84s，lH，5.64dd，J=8.7，3·0Ηζ，1Η，5.03-4.99m，lH，4.02-3.94m，lH，3.78-3.50m，5H，2.64-2.50m，lH，2.24-2.03m，7H,1.82-1.65m，3H，1.48s，9H。[2012]LC-MS:[流动相：从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=3·01Imin，MS计算值：40IMS实测值：402[M+H]+。[2013]描述D248[2014]⑻-5-甲基-6-Q-甲基吡咯烷-3-基氧基-1H-吲唑D248[2016]在TC，向（3R-3-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-B引挫-6-基氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（37011^，0.922111111〇1在0016111〇中的溶液中加入0?310!13111〇。将混合物温热至室温并搅拌30min。将溶液用饱和NaHCO3水溶液调节至pH8-9,并用DCM3X20mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物加入MeOH3mL，HCHO水溶液（37%，ImL中。将溶液在室温搅拌30min。然后，加入NaBH3CN500mg，7.97mmol，并将混合物搅拌12小时。将混合物用H2020mL稀释，并用Et0Ac3X15mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于二噁烷3mL并加入浓HCl6mL。将混合物加热至40°C并搅拌3小时。然后将混合物用饱和Na2CO3水溶液调节至pH8-9,并用EtOAc3X15mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过C18纯化CH3CNzUO=5-35%，得到所需产物70mg，产率33%，其为黄色油状物。[2017]1H300MHz，CDCl3:δ7.89s，lH，7.45s，lH，6.69s，lH，4.90-4.84m，1H，3.13-3.07m，lH，2.84-2.76m，2H，2.70-2.62m，lH，2.45s，3H，2.42-2.32m，1H，2.27s，3H，2.13-2.07m，lH。[2018]LC-MS:[流动相：从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=1·714min，MS计算值：231，MS实测值：232[M+H]+[2019]描述D249[2020]4-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基昵嗪-卜甲酸叔丁基酯D249[2022]向4，6-二氯-2-甲氧基-嘧啶（1·50g，8·38mmol和TEA2·50g，25·Immol在甲醇IOOmL中的溶液中加入昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（1.55g，8.38mmol，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将残余物用5mL冷MeOH5mL洗涤，得到标题化合物2.4g，产率87%，其为白色固体。[2023]1H400MHz，CDCl3:δ6·19s，lH，3·94s，3H，3·63-3·50m，8H，1.48s，9Η〇[2024]LC-MS:[流动相：从80%水0·02%MMAc和20%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=2·418min，MS计算值：328，MS实测值：329[M+H]+[2025]描述D250[2026]⑻-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基氧基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯D250[2028]将⑻-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基氧基-IH-B引挫（400mg，1.83mmol、4_6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（900mg，2·75mmol和Cs2CO31·79g，5·49mmol在DMF40mL中的混合物加热至100°C并搅拌过夜。将混合物用H2OIOOmL稀释，并用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱柱纯化PE:Et0Ac=3:1，得到标题化合物2IOmg，产率22%，其为白色固体。[2029]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·25s，lH，8.01s，lH，7.45s，lH，6.86s，lH，5.11-5.06m，lH，4·16-3.95m，7H，3·75-3.72m，4H，3·55-3.49m，4H，2.30-2.23m，5H，1.49s，9H。[2030]LC-MS:[流动相:从70%水0·02%MMAc和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN3min]，Rt=2·24min，MS计算值：510，MS实测值：511[M+H]+[2031]描述D251[2032]⑸-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基氧基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯D251[2034]将⑸-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基氧基-IH-B引挫（330mg，1·51mmol、4_6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（744mg，2.27mmol和Cs2CO31.47g，4.53mmol在DMF50mL中的混合物加热至100°C并搅拌过夜。将混合物用H2OIOOmL稀释，并用EtOAc40mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱柱纯化PE:Et0Ac=3:1，得到标题化合物（180mg，产率23%，其为白色固体。[2035]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·25s，lH，8·01s，lH，7·46s，lH，6·86s，lH，5.12-5.06m，lH，4·09-3.94m，7H，3·75-3.72m，4H，3·55-3.52m，4H，2.30-2.23m，5H，1.50s，9H。[2036]LC-MS:[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN2·5min]，Rt=2·37min，MS计算值：510，MS实测值：511[M+H]+[2037]描述D252[2038]3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯D252[2040]在TC在N2下，向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯（I.OOg，6.Olmmol和TEA1·82g，18·Ommol在DCM15mL中的溶液中加入MsCl1·03g，9·02mmol。将溶液温热至室温并搅拌另外1小时。将混合物用H2O30mL稀释，并用EtOAc3X15mL萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到所需产物1.5g，产率100%，其为黄色油状物。[2041]1HNMR300MHz，CDC13:δ5·22-5·15πι，1Η，4.29-4.24m，2H，4.11-4.06m，2H，3.06s，3H，1.43s，9H。[2042]LC-MS:[流动相：从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=2·103minMS计算值：251，MS实测值：196[M-56+H]+[2043]描述D253[2044]3-5-甲基-卜泗氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯D253[2046]向5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-醇（340mg，1·47mmol和Cs2CO31.44g，4.41mmol中的混合物中加入3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯552mg，2.20mmol。将混合物加热至80°C并搅拌8小时。将混合物用H2020mL稀释，并用EtOAc3X15mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化PE:EtOAc=10:1，得到所需产物0.52g，产率92%，其为黄色油状物。[2047]1HNMR400MHz，CDC13:S7.85s，lH，7.45s，lH，6.53s，lH，5.60dd，J=8.8，2·8Ηζ，1Η，5.02-4.97m，lH，4·41-4·36m，2H，4·10-4.05m，2H，4.01-3.97m，lH，3.75-3.69m，1H，2.57-2.48m，lH，2.30s，3H，2.18-2.13m，lH，2.09-2.04m，lH，1.79-1.66m，3H，1.47s，9H。[2048]LC-MS:[流动相：从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=2·741minMS计算值：387，MS实测值：388[M+H]+[2049]描述D254[2050]5-甲基-6-Q-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基-1H-吲唑D254[2052]将3-5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-1H-吲唑-6-基氧基氮杂环丁烷-卜甲酸叔丁基酯（520mg，1.34mmol在饱和HCl二噁烷（IOmL中的溶液加热至45°C并搅拌1小时。然后，将溶液在真空中浓缩。将残余物溶于MeOHIOmL。加入HCHO水溶液37%，4mL。将溶液在室温搅拌1小时。加入NaBH3CN520mg，8.22mmo1，并将混合物搅拌1小时。将混合物用H2O20mL稀释，并用DCM3X15mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物溶于饱和NH3MeOHIOmL，并将溶液在室温搅拌12小时。将溶液在真空中蒸发并将残余物通过硅胶柱纯化DCM=MeOH=10:1，得到所需产物0.28g，产率95%，其为黄色油状物。[2053]1HMffi300MHz，DMS0-d6Jl2.66brs，lH，7.84s，lH，7.48s，lH，6.64m，1H，4.86-4.82m，lH，3·86-3·81m，2H，3.11-3.07m，2H，2.35s，3H，2.22s，3H。[2054]LC-MS:[流动相：从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=1·812minMS计算值：217，MS实测值：218[M+H]+[2055]描述D255[2056]ZE-3-3-氨基-丨―4-甲氧基苄基-1H-吡唑-4-基丙烯酸甲基酯D255[2058]在-40°：在吣下，向18-冠-629.18，108111111〇1在1'册（20011^中的半固体混合物中加入2-二甲氧基磷酰基）乙酸甲基酯（3.90g，21.6mmol，然后加入KHMDS21.6mL，21.6mmo1溶液。滴加将5-氨基-1-4-甲氧基-苄基-IH-吡唑-4-甲醛5.OOg，21.6mmo1在THFIOOmL中的溶液。然后将混合物温热至室温并搅拌20小时。将混合物在饱和NH4Cl水溶液（IOOmL和EtOAc150mL之间分配。将水相用EtOAc150mL再次萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥并浓缩，然后通过柱纯化PE=EtOAc从10:1至2:1，得到黄色固体。将固体用EtOAc30mL浆化，得到标题化合物2.9g，产率:47%，其为淡黄色固体。[2059]LC-MS5-95%Rt=1·7Imin;MS计算值：287，MS实测值：288[M+H]+[2060]描述D256[2061]2-4-甲氧基苄基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇D256[2063]向含有（ZE-3-3-氨基-1-4-甲氧基苄基）-IH-吡唑-4-基）丙烯酸甲基酯2.9g，10.Immol的烧瓶中加入HCl3N，300mL。将混合物加热至100°C保持2小时。将混合物冷却和过滤，得到标题化合物1.6g，产率:62%，其为淡黄色固体。[2064]1HMlR300MHz，DMS0-d6:δ8·11s，lH，7.70d，J=9.6Hz，lH，7.25d，J=8·7Ηζ，2Η，6.90d，J=9.6Hz，lH，6.05d，J=9.3Hz，lH，5.26s，2H，3·71s，3H。[2065]LC-MS流动相：5-95%乙腈），Rt=I·58min;MS计算值：255，MS实测值：256[M+H]+[2066]描述D257[2067]5-溴-2-4-甲氧基-苄基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇D257[2069]将Br2212L，4.IOmmol加入至2-4-甲氧基苄基）-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇2.]^，8.21111]1〇1在43〇!15〇111〇中的悬浮液中。将混合物搅拌3〇111；[118。然后向悬浮液中加入Br2426L，8.20mmo1并搅拌30mins。将混合物过滤，并将固体用H2O30mL洗涤，干燥，得到标题化合物1.32g，产率48%，其为黄色固体。[2070]1HNMR400MHz，DMS0-d6Jl2.22brs，lH，8.27s，lH，8.13s，lH，7.26d，J=8.8Hz，2H，6.91d，J=8.8Hz，2H，5.28s，2H，3.73s，3H〇LC-MS5-95%Rt=I·74min;MS计算值:333，MS实测值:334[M+l]+。[2071]描述D258[2072]5-溴-6-异丙氧基-2-4-甲氧基-苄基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶D258和5-溴-7-异丙基-2-4-甲氧基苄基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-67H-酮[2074]在N2下，向5-溴-2-4-甲氧基-苄基）-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-醇（1·51g，4.50mmol在DMF20mL中的溶液中加入Cs2CO32.95g，9.06mmol，然后加入2-碘-丙烷1.15g，6.80mmol。将混合物在60°C加热并搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并在H2OIOOmL和EtOAcIOOmL之间分配。将有机层用饱和食盐水（IOOmL洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化，使用PE:EtOAc=10:1洗脱，得到混合物（I.45g，产率86%，其为棕色油状物，将其直接用于下一步。[2075]LC-MS5-95%CH3CN:峰I，Rt=2·Olmin;MS计算值：375，MS实测值：376M+H+;峰2，Rt=2·20min;MS计算值:375，MS实测值:376[M+H]+。[2076]描述D259[2077]6_异丙氧基-2-4-甲氧基-苄基-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶D259[2079]在室温在他气氛下，向5-溴-6-异丙氧基-2-4-甲氧基-苄基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶和5-溴-7-异丙基-2-4-甲氧基苄基）-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-67H-酮（I.27g，3·39mmo1、甲基硼酸（1·02g，16·7mmo1和K2CO31·40g，10·2mmo1在1，4-二噁烷（50mL中的悬浮液中快速加入?1肿11340.428,0.33111111〇1。然后将混合物溶液加热至100°：并在犯气氛下搅拌8小时。将混合物冷却至室温，浓缩并通过硅胶柱纯化，用PEEtOAc101洗脱，得到粗产物，其为黄色油状物。将粗产物通过C18进一步纯化，得到标题化合物254mg，产率24%，其为棕色油状物。[2080]1HNMR400MHz，CDC13:δ7·55s，lH，7.52s，lH，7.28d，J=8.4Hz，2H，6.87d，J=8.4Hz，2H，5·59-5·53m，lH，5·40s，2H，3·79s，3H，2·19s，3H，1·39d，J=6·0Ηζ，6Η。[2081]LC-MS:5-95%CH3CNRt=2·20min;MS计算值：311，MS实测值：312[Μ+Η]+[2082]描述D260[2083]6-异丙氧基-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶D260[2085]将6-异丙氧基-2-4-甲氧基-苄基）-5-甲基-2!1-吡唑并[3,4-13]吡啶（10111^，0.320mmol在TFA5mL中的溶液在60°C搅拌48小时。将混合物冷却并浓缩。将残余物用H2O5mL和EtOAc5mL稀释。将水层用EtOAc5mL萃取。然后将合并的有机层浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化PE=EtOAc=10:1，得到标题化合物43mg，产率:69%，纯度70%，其为黄色固体。[2086]LC-MS:5-95%CH3CNRt=1·58min;MS计算值：191，MS实测值：192[M+H]+[2087]描述D261[2088]1-4-碘吡啶-2-基-4-甲基昵嗪D261[2090]向2-氟-4-碘吡啶（2.00g，8.97mmol在DMS08mL中的溶液中加入1-甲基昵嗪1.34g，13.4mmo1和K2CO32.47g，17.9mmo1。将混合物加热至60°C并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并倒入水50mL中。加入EtOAc2X50mL以萃取所需产物。将合并的有机层用饱和食盐水3X20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用石油醚20mL研磨，得到标题化合物（1.20g，产率44%，其为白色固体。[2091]1HNMR300MHz，CDC13J7.82d，J=5.4Hz，lH，7.01s，lH，6.94d，J=5.4Hz，1H，3.55-3.52m，4H，2.51-2.47m，4H，2.33s，3H。[2092]描述D262[2093]2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛D262[2095]将嘧啶-2,4,6-三醇（20.^，156臟〇1在01^20111〇和？0：13200111〇中的混合物回流过夜。将混合物浓缩。将残余物倒入冰-水（IL中并过滤。收集固体，并通过柱色谱纯化石油醚：乙酸乙酯=10:1，得到标题化合物（12.0g，产率36%，其为黄色固体。[2096]1HNMRCDCl3，300MHz:δ10.41s，lH。[2097]描述D263[2098]4,6-二氯-1!1-吡唑并[3,4-1]嘧啶（0263[2100]在-10°：，向2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛（3.5^，16.6111111〇1在1'册（501^中的溶液中缓慢加入N2H4·H2O830mg，16·6mmol。然后，在-10°C加入Et3N2·51g，24·9mmol至混合物中。将混合物在_l〇°C搅拌30min。将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱纯化石油醚：乙酸乙酯=10:1，得到标题化合物1.25g，产率40%，其为黄色固体。[2101]1HNMR300MHz，CDC13:δ11·61brs，lH，8.25s，lH。[2102]LCMS[流动相：5-95%CH3CN]:Rt=2.005min;[2103]]^计算值：188;]\^实测值：189[]\1+扣+[2104]描述D264[2105]4，6-二氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶D264[2107]向4，6-二氯-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶（2·60g，13·7mmol在DCMIOOmL中的溶液中加入DHP2.31g，27.4_〇1和TsOH0.47Ig，2.70mmol。将反应混合物在室温搅拌Ih。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液30mL。分离有机层和将水相用DCM2XIOOmL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化石油醚:Et0Ac=20:l，得到标题化合物3.1g，产率83%，其为白色固体。[2108]1HNMR400MHz，CDC13:S8.19s，lH，6.00dd，J=10.8,2.4Hz，lH，4·13-4·10m，lH，3.84-3.77m，lH，2.61-2.51m，lH，2.16-2.13m，lH，1.97-1.93m，lH，1.82-1.75m，2H，1.64-1.57m，lH。[2109]描述D265[2110]6-氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1Η-吡唑并[3,4-1]嘧啶0265[2112]向4，6-二氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶3.IOg，11.3mmol在二噁烷（120mL中的溶液中加入甲酸钠水合物（3·50g，33·9mmol、H2012mL和PddppfCl21.83g，2.06mmoI。在N2气氛下，将混合物加热至80°C保持5小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化石油醚:EtOAc=5:1，得到标题化合物（I.07g，产率40%，其为白色固体。[2113]1HNMR400MHz，CDC13:S9.04s，lH，8.20s，lH，6.05dd，J=10.4,2.4Hz，lH，4.14-4.10m，lH，3.83-3.79m，lH，2.63-2.54m，lH，2.16-2.14m，lH，1.97-1.94m，1H,1.82-1.76m，2H,1.65-1.61m，lH。[2114]LCMS[流动相：5-95%CH3CN]Rt=2·22min;MS计算值：238;MS实测值：239[M+H]+[2115]描述D266[2116]6-异丙氧基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶D266[2118]向NaH60%于油中）（302mg，7·75mmol在THFIOmL中的混合物中加入丙-2-醇465mg，7.75mmol，并在TC搅拌lOmin。然后加入6-氯-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶（370mg，1.55mmol溶液。将所得混合物在室温搅拌lh。向混合物中加入水5mL，然后与乙酸乙酯（3XIOmL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥，和浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化石油醚:EtOAc=3:1，得到标题化合物200mg，产率49%，其为黄色油状物。[2119]1HNMR300MHz，CDC13:S8.92s，lH，8.05s，lH，5.96dd，J=10.5,2.1Hz，lH，5.47-5.40m，lH，4·16-4·11m，lH，3.84-3.75m，lH，2.65-2.54m，lH，2·17-2·11m，1H，1.98-1.92m，lH，1.83-1.74m，2H，1·65-1·61m，lH，1.46t，J=6.0Hz，6H。[2120]LCMS[流动相：5-95%CH3CN]RT=2·36min;MS计算值：263;MS实测值：264[M+H]+[2121]描述D267[2122]6-异丙氧基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶D267[2124]向6-异丙氧基-I-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶（200mg，0.760mmol在二噁烷3mL中的溶液中加入饱和HCl-二噁烷2mL。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液（IOmL中。加入乙酸乙酯（3XIOmL以萃取所需产物。将合并的有机层用饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥，和浓缩，得到标题化合物（I30mg，产率96%，其为黄色固体。[2125]LCMS[流动相：5-95%CH3CN]RT=1·84min;MS计算值：178;MS实测值：179[M+H]+[2126]描述D268[2127]4-1-乙酰基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯D268[2129]向1-6-溴-5-甲基-IH-吲唑-1-基）乙酮（lg，3.95mmol在甲苯30mL中的溶液中加入Pd2dba30·362g，O·395mmol、BINAP0·492g，O·790mmol、昵嗪-1-甲酸叔丁基酯1.472g，7.90mmol和Cs2CO32.57g，7.90mmol。将混合物在120°C在氮气氛下搅拌3小时。将混合物冷却至室温。加入EtOAcIOOmL和水（50mL。分离各层，并将水层用EtOAc30mL萃取。将合并的层用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。然后将残余物通过正相色谱纯化（ISCO，40g柱，PE:EtOAc=100:0-MO:60，得到4-1-乙酰基-5-甲基-1化吲唑-6-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯60〇11^，1.674111111〇1，42.4%产率），其为淡黄色固体。[2130]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=4.Ilmin5min;MS计算值：358;MS实测值：359[M+l]+。[2131]1HNMRDMSO-Cl6d:8.29s，lH，7.88s，lH，7.67s，lH，3·51宽单峰，4H，2·87t，J=4.6Hz，4H，2.68s，3H，2.37s，3H，1.43s，9H[2132]描述D269[2133]4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵嗪-I-甲酸叔丁基酯D269[2135]将4-α_乙酰基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵嗪-卜甲酸叔丁基酯（200mg，0.558mmol溶于THFIOmL水（I.OOmL。加入氢氧化钠（I.116mL，1.116mmol，并将反应在25°C搅拌3小时。加入EtOAc50mL和水30mL至反应混合物中，分离各层。收集有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯不经进一步纯化直接用于下一步。[2136]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=3.49min5min;MS计算值：316;MS实测值：317[M+1]+。[2137]描述D270[2138]4-5-甲基-丨-6_吗啉代嘧啶-4-基）-1H-吲唑-6-基）昵嗪-丨-甲酸叔丁基酯D270[2140]向装入4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（以上步骤中获得）的圆瓶中加入鹏化亚铜⑴（42·5mg，0·223mmol、4_6_鹏喃啶_4_基）吗琳（162mg，0·558mmol和磷酸钾三水合物371mg，1.395mmol。然后，在氮气氛下加入NI，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺0.141mL，0.893mmol和甲苯（lO.OOmL。然后将混合物在120°C在氮气氛下搅拌2天。将混合物冷却至室温，加入EtOAc40mL和水30mL，并分离各层。将水层通过EtOAc30mL萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液50mLX2洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过正相色谱纯化（IS⑶，24g柱，PE:EtOAcEtOH3:1，V:V=100:0—60:40，得到4-5-甲基-1-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯20011^，0.417_〇1，74.7%产率），其为白色固体。[2141]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=4.41min5min;MS计算值：479;MS实测值：480[M+1]+。[2142]1HMffiDMSO-Cl6:8.60s，lH，8.41s，lH，8·32s，lH，7.66s，lH，7·16s，1H，3.63-3.76m，8H，3·53宽单峰，4H，2.90t，J=4.4Hz，4H，2.39s，3H，1·42-1·51m，9H。[2143]描述D271[2144]5-甲基-6-4-甲基哌嗪-1-基）-IH-吲唑（D271[2146]步骤1:[2147]将6-溴-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑（260mg，0.88mmol、Pd2dba3161mg，0·17mmo1、BINAP219mg，0·35mmol和CS2CO3574mg，I·76mmol放入微波管中。加入PhMe5mL然后加入I-甲基昵嗪500yL，4.49mmol。将管密封氮气，并在120°C在微波辐射下加热lhr。将管冷却至室温，加入EtOAc30mL至混合物中，并将有机层用水50mLX2洗涤，然后经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。[2148]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.27min5min;MS计算值：314;MS实测值：315[M+1]+。[2149]步骤2:[2150]将粗产物获自步骤1溶于MeOHIOmL，加入HCl12N，lmL，并将混合物在40°C搅拌lhr。然后将溶剂除去，并将残余物不经进一步纯化直接用于下一步。[2151]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=1.75min5min;MS计算值：230;MS实测值：231[M+1]+。[2152]描述D272[2153]4-6-6-溴-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-乙基嘧啶-4-基）吗啉D272[2155]向1-6-溴-5-甲基-IH-吲唑-1-基）乙酮（300mg，1.185mmol在DMF20mL中的溶液中加入碳酸钾（164mg，l·185mmol和4-6-氯-2-乙基嘧啶-4-基）吗啉（270mg，1.185mmol，然后将反应混合物在120°C在微波辐射下搅拌2小时。加入水50mL和EtOAcIOOmL至反应混合物中。分离各层并将水层用EtOAc30mL萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤50mLX2次），经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过正相色谱纯化（ISC0，40g柱，PE:EtOAcEtOH=100:0—50:50，得到4-6-6-溴-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-乙基嘧啶-4-基）吗啉（26〇11^，0.646臟〇1，54.5%产率）。[2156]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=4.47min5min;MS计算值：401;MS实测值：402[M+1]+。[2157]1HNMRDMS0-d6d:9.14s，lH，8.43s，lH，7.87s，lH，7.00s，lH，3.68d，J=7·1Ηζ，11Η，2.82q，J=7.6Hz，2H，2.48s，3H，1.36t，J=7.5Hz，3H。[2158]描述D273[2159]6-溴-卜6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑D273[2161]将6-溴-5-甲基-IH-吲唑（50mg，0.237mmol和4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶（127mg，0.711mmol溶于DMF3mL，加入CS2CO3154mg，0.474mmol并将混合物在微波福射下在120°C搅拌1.5h。加入水（20mL和EtOAc50mL至反应混合物中。分离各层并将水层用EtOAc30mL萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤50mLX2次），经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过正相色谱纯化（ISCO，24g柱，PE:EtOAc=100:0—80:20，得到6-溴-1-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（48mg，0.136mmol，57.3%产率），其为白色固体。[2162]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=4.47min5min;MS计算值：352;MS实测值：353[M+1]+。[2163]1HNMRDMSO-Cl6:8.92s，lH，8.59s，lH，7.93s，lH，7.60s，lH，4.08s，3H注释:一个CH3峰被溶剂DMSO掩盖）[2164]描述D274[2165]4-6-6-溴-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯[2167]向6-溴-1-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（40mg，0.113mmol在DMF3mL中的溶液中加入昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（31·6mg，0·170mmol和K2CO331·3mg，0.226mmol。将所得混合物在微波辐射下在120°C搅拌lhr。加入水（IOmL和EtOAc30mL至反应混合物中。分离各层并将水层用EtOAc20mL萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤50mLX2次），经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物不经进一步纯化直接用于下一步。[2168]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=4.93min5min;MS计算值：502;MS实测值：503[M+1]+。[2169]1HMffiDMSO-Cl6:9.02s，lH，8.45s，lH，7·88s，lH，6.86s，lH，3.97s，3H，3.70宽单峰，4H，3.45宽单峰，4H，1.44s，9H注释:一个CH3峰被溶剂DMSO掩盖）。[2170]描述D275[2171]6-溴-1-6-氯嘧啶-4-基-5_甲基-IH-吲唑D275[2173]将6-漠-5-甲基_1!1-[1引挫（44011^，2.0851111]1〇1和4,6-二氯喃啶（93211^，6.251111]1〇1溶于DMF3mL，加入CS2CO31358mg，4.17mmol，并将混合物在微波福射下在120°C搅拌1.5h。加入水50mL和EtOAcIOOmL至反应混合物中。分离各层并将水层用EtOAc30mL萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤50mLX2次），经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过正相色谱纯化ISCO，80g柱，PE:EtOAc=100:0—80:20，得到6-溴-1-6-氯嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑400mg，1.236mmo1，59.3%产率），其为白色固体。[2174]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=4.36min5min;MS计算值：322;MS实测值：323M+l+〇[2175]1HNMRDMSO-Cl6d:9.05s，lH，8.98s，lH，8.60s，lH，7.98s，lH，7·87-7·94m，lH，2.50s，3H[2176]描述D276[2177]4-6-5-甲基-6-吗啉代-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基）昵嗪-I-甲酸叔丁基酯[2179]步骤1:[2180]将6-溴-1-6-氯嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（400mg，1·236mmol和K2CO3342mg，2.472臟〇1溶于01^10111〇，加入昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（2301^，1.236111111〇1，并将混合物在微波福射下在120°C搅拌lhr。加入水30mL和EtOAc50mL至反应混合物中。分离各层并将水层用EtOAc30mL萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤（50mLX2次），经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。[2181]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=4.80min5min;MS计算值：472;MS实测值：473[M+1]+。[2182]步骤2:[2183]将Pcbdba356·6mg，0·062mmol、xantphos71·5mg，0·124mmol、吗琳（1·077mL，12·36mmoI和Cs2CO3806mg，2·472mmoI加入粗产物（步骤I中获得在甲苯（20·OOmL中的溶液中，然后将混合物在120°C在氮气氛下搅拌3小时。将混合物冷却至室温。加入EtOAcIOOmL和水50mL。分离各层并将水层用EtOAc30mL萃取。将合并的层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。然后将残余物通过正相色谱纯化（ISCO，40g柱，PE:EtOAc=100:0至40:60，得到4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-吗啉代-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯，其为淡黄色固体。[2184]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=4.29min5min;MS计算值：479;MS实测值：480[M+1]+。[2185]描述D277[2186]6-溴-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-吲唑D277[2188]在0°C，向6-溴-IH-吲唑（2.00g，lK2mmol在THF30mL中的溶液中加入NaH0.820g，20.4mmo1。将混合物在室温搅拌30min。在O°C加入SEM-Cl2.55g，15.3mmo1至混合物中。将混合物在室温搅拌另外lh。将混合物用H2O50mL稀释，并用EtOAc3X20mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2S〇4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化PE:Et0Ac=60:l，得到所需产物2.62g，产率79%，其为红色油状物。[2189]1HMffi300MHz，CDCl3:δ7·97s，lH，7.77s，lH，7.60d，J=8.7Hz，lH，7.30dd，J=8.7，1.5Hz，lH，5.69s，2H，3.53t，J=8.1Hz，2H，0.89t，J=8.1Hz，2H，-0·06s，9H〇[2190]LC-MS:[流动相:从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=2·981minMS计算值：326，MS实测值：327[M+H]+[2191]描述D278[2192]4-卜（2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-吲唑-6-基）昵嗪-卜甲酸叔丁基酯D278[2194]向6-溴-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-1!1-吲唑（1.0^，3.07111111〇1、昵嗪-卜甲酸叔丁基酯（0.860g，4.61mmolXs2⑶32.00g，6.14mmol和BINAP0.770g，1.23mmol在甲苯（20mL中的混合物中加入Pcbdba30.57g，0.62mmol。在N2下，将混合物加热至105°C并搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液在真空中直接浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化PE:Et0Ac=6:l，得到所需产物330g，产率24%，其为黄色油状物。[2195]LC-MS:[流动相：从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH4OAc和95%CH3CN4min]，Rt=2·939minMS计算值:432，MS实测值:433[M+H]+[2196]描述D279[2197]4-1H-吲唑-6-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯D279[2199]向4-1-2-三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基-IH-吲唑-6-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（410mg，0.950mmol在甲醇（5mL中的溶液中加入浓HCl5mL。将溶液在室温搅拌lh。将溶液在真空中浓缩。将残余物溶于甲醇4mL。加入KOH16Img，2.88mmo1在H2OImL中的溶液和Boc2O314mg，1.44mmol至溶液中。将混合物搅拌2小时。将混合物用H2O20mL稀释，并用001^0!1201，3201^萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经他2304干燥并在真空中浓缩。将残余物通过C18纯化CH3CNH20从5%至80%，得到所需产物（llOmg，产率38%，其为黄色固体。[2200]1HNMR300MHz，CDC13:δ7·93s，lH，7·61d，J=8.7Hz，lH，6·93dd，J=9.0，1·8Ηζ，1Η，6.82s，lH，3.63-3.60m，4H，3.20-3.17m，4H，1.49s，9H。[2201]LC-MS:[流动相：从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=2·218minMS计算值：302，MS实测值：303[M+H]+[2202]描述D280[2203]4-Q-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基）-IH-吲唑-6-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯[2205]向4-1H-吲唑-6-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（110mg，0.364mmol和Cs2CO3234mg，0·720mmol在DMF3mL中的混合物中加入4-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉（108mg，0.470mmol。将混合物加热至100°C并搅拌过夜。将混合物用H2020mL稀释，并用Et0Ac3X15mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化PE:EtOAc=1:1，并进一步通过通过制备型HPLC纯化，得到所需产物60mg，产率33%，其为黄色固体。[2206]1HNMR300MHz，CDC13:δ8·34s，lH，8.03s，lH，7.59d，J=9.0Hz，lH，7.00dd，J=9.0，1.8Hz，lH，6.84s，lH，4.09s，3H，3·81-3·71m，8H，3.64-3.60m，4H，3.29-3.26m，4H，1.50s，9H。[2207]描述D281[2208]6-溴-I-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-I-基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑D281[2210]将6-溴-1-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（200mg，0.566mmol溶于DMF5mL，加入1-甲基昵嗪（113mg，1·131mmol和CS2CO3369mg，1·131mmol，并将混合物在微波福射下在120°C搅拌30min。加入水30mL和EtOAc50mL至反应混合物中。分离各层并将水层用EtOAc30mL萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤50mLX2次），经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。[2211]^13:流动相：5-95%乙腈），肚=3.07111丨115111丨11;]\^计算值：416;]\^实测值：416.9[Μ+1]+〇[2212]描述D282[2213]4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶0282[2215]向NaI2.20g，14.6mmol在HI55%，15mL中的溶液中加入4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶2.00g，11.2mmol。将混合物加热至40°C并搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入冰水50mL中。通过过滤收集固体，并通过柱色谱纯化PE:EtOAc=10:1，得到标题化合物（1.2g，产率30%，其为白色固体。[2216]1HNMR400MHz，CDC13:δ7·85s，lH，4.00s，3H。[2217]LC-MS流动相：从95%水0·02%NH4Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH4Ac和95%CH3CN2·5min，Rt=1·66min;MS计算值：362;MS实测值：363[M+H]+[2218]描述D283[2219]4-碘-2-甲氧基-6-昵啶-1-基嘧啶D283[2221]在室温，向4,6_二碘-2-甲氧基嘧啶（1.40g，3.90mmol在Et0H30mL中的悬浮液中加入吗啉714mg，8.2mmol。将混合物搅拌4小时。将混合物浓缩直到大量白色固体沉淀。收集固体，并用EtOH洗涤，得到粗产物900mg。将粗产物在EtOAc30mL和水50mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，和浓缩。将残余物用EtOAcPEIOmL，110研磨并过滤，得到标题化合物800mg，产率65%，其为白色固体。[2222]1H400MHz，CDCl3:δ6·62s，lH，3·89s，3H，3·76-3·72ιή，4H，3·59-3.56m，4H。[2223]1^]\^流动相：从95%水（0.02%冊4八。）和5%013〇~至5%水（0.02%順4八。）和95%CH3CN3·Omin，Rt=1·67min;MS计算值：320;MS实测值：321[M+H]+[2224]描述D284[2225]1-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇D284[2227]向4，6-二碘-2-甲氧基嘧啶（I.25g，3.45mmol在i-PrOH20mL中的混合物中加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐374mg，3.45mmol和TEA3mL。将混合物加热至75°C并搅拌2小时。将溶剂在真空中除去并将残余物分散于水（20mL中。将混合物用EtOAcIOOmLX2萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水（5〇mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物1.06g，产率100%，其为白色固体。[2228]^1^:流动相：5-95%乙腈（2.511^11，肚=1.3311^11，]\^计算值：307;]\^实测值：308[M+H]+[2229]1HNMR300MHz,DMSO-de：δ6.51s,lH,5.76brs,lH,4.57-4.49m,lH,4.20-4.15m，2H，3.76-3.68m，5H。[2230]描述D285[2231]4-碘-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-丨-基）嘧啶[2233]向1-6-碘-2-甲氧基-嘧啶-4-基）-氮杂环丁烷-3-醇（700mg，2.28mmol在DCM10111〇中的混合物中加入0冊（38311^，4.56111111〇1和了80!1.!1208711^，0.46111111〇1。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:Et0Ac=5:1，得到标题化合物700mg，产率78%，其为黄色油状物。[2234]^1^:流动相：5-95%乙腈（2.511^11，肚=1.6811^11;]\^计算值：391;]\^实测值：392[M+H]+[2235]4匪1?4001!^，〇：13:36.338，1!1，4.69-4.64111，2!1，4.32-4.22111，2!1，4.08-3.96m，2H，4.02-3.84m，4H，3·55-3.51m，lH，1.87-1.71m，2H，1.60-1.54m，4H。[2236]描述D286[2237]4-6-碘嘧啶-4-基）吗啉D286[2239]将4-6-氯嘧啶-4-基）吗啉（2.58，12.52111111〇1和碘化钠2.828，18.78111111〇1溶于碘化氢（24.78ml，188mmol水溶液），并将溶液在40°C搅拌3天。将反应混合物的pH使用INNaOH调节至8。加入EtOAc200mL以溶解沉淀。然后将有机层分离，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化PE:EtOAc=100:0-60:40，得到4-6-碘嘧啶-4-基）吗啉2.3g，7.11mmol，56.8%产率），其为白色固体。[2240]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.16min5min;MS计算值：291;MS实测值：292·0[Μ+1]+。[2241]描述D287[2242]S-甲磺酸四氢呋喃-3-基酯盐D287[2244]伴随冰浴，向（S-四氢呋喃-3-醇（600mg，6·82mmol和TEA2·07g，20·5mmol在DCMIOmL中的溶液中加入MsCl1.17mg，10.2mmol。将溶液温热至室温并搅拌lh。将混合物用H2O40mL稀释，并用DCM20mLX3萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物I.Ig，产率96%，其为棕色油状物。[2245]lHMffi300MHz，CDCl3J5.33-5.28m，lH，4.04-3.84m，4H，3.03s，3H，2.26-2.20m，2H。[2246]描述D288[2247]5-甲基-丨-四氢-2H-吡喃-2-基）-6-R-四氢呋喃-3-基）氧基）-IH-吲唑[2249]将5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲唑-6-醇（600mg，2.59mmol、（S-甲磺酸四氢呋喃_3_基酯644mg，3.88mmol和CS2CO32.50g，7.76mmol在DMF40mL中的混合物在100°C搅拌3小时。将混合物用H2OIOOmL稀释，并用EtOAc40mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱柱纯化PE:Et0Ac=3:l，得到所需产物610g，产率78%，其为白色固体。[2250]1HMMR300MHz，CDC13:S7.84s，lH，7.43s，lH，6.79d，J=2.1Hz，lH，5.63dd，J=ll.l，2.7Hz，lH，5.07-5.02m，lH，4.13-3.92m，5H，3.77-3.69m，lH，2.63-2.51m，lH，2·26-2.05m，7H，1.82-1.67m，3H。[2251]LC-MS:[流动相:从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN4min]，Rt=2·413min，MS计算值：302，MS实测值：303[M+H]+[2252]描述D289[2253]⑻-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基氧基-1H-吲唑D289[2255]将5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-6-⑻-四氢呋喃-3-基）氧基）-IH-吲唑610mg，2·02mmol在HC11，4-二噁烷6M，50mL中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将残余物用IOmL冷EtOAc洗涤，得到标题化合物400mg，产率91%，其为白色固体。[2256]1H300MHz，DMS0-d6:δ7·84s，lH，7.46s，lH，6.84s，lH，5·08-5·06ιή，1H，3.96-3.74m，4H，2.30-2.17m，4H，2.06-1.95m，lH。[2257]描述D290[2258]⑻-甲磺酸四氢呋喃-3-基酯D290[2260]伴随冰浴，向⑻-四氢呋喃-3-醇（600mg，6·82mmol和TEA3·07g，20·5mmol在DCMIOmL中的溶液中加入MsCl1.17mg，10.2mmol。将溶液温热至室温并搅拌lh。将混合物用H2O40mL稀释，并用DCM20mLX3萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需产物Ig，产率88%，其为棕色油状物。[2261]lHMffi300MHz，CDCl3J5.32-5.29m，lH，4.33-3.86m，4H，3.03s，3H，2.26-2.19m，2H。[2262]描述D291[2263]5-甲基-丨-四氢-2H-吡喃-2-基）-6-S-四氢呋喃-3-基）氧基）-IH-吲唑[2265]将5-甲基-1-四氢-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-醇（550mg，2.37mmol、甲磺酸⑻-四氢呋喃-3-基酯（590mg，3.56mmol和CS2CO33.47g，10.7mmol在DMF20mL中的混合物在100°C搅拌2小时。将混合物用H2OIOOmL稀释，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱柱纯化PE:Et0Ac=3:l，得到所需产物600g，产率84%，其为白色固体。[2266]1HMffi300MHz，CDCl3:S7.84s，lH，7.42s，lH，6.79d，J=2.1Hz，lH，5.62dd，J=9.0,2.1Hz，lH，5.05-5.01m，lH，4.12-3.86m，5H，3.76-3.68m，lH，2.62-2.49m，1H，2·32-2.04m，7H，1.83-1.64m，3H。[2267]描述D292[2268]⑸-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基氧基-1H-吲唑D292[2270]将5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基）-6-S-四氢呋喃-3-基）氧基）-IH-吲唑540mg，1.79mmol在HC11，4_二噁烷6M，IOOmL中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用20mLEtOAc洗涤，得到标题化合物300mg，产率77%，其为白色固体。[2271]LC-MS:[流动相：从80%水0·02%MMAc和20%CH3CN至5%水0·02%MMAc和95%CH3CN3min]，Rt=1.74min，MS计算值：218，MS实测值：218[M]+.[2272]描述D293[2273]4-6-6-溴-5-甲基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基）吗啉D293[2275]将6-溴-5-甲基-IH-吲唑盐酸盐4·4g，17·78mmolXs2CO317·38g，53·3mmol和4-6-氯嘧啶-4-基）吗啉（3.55g，17.78mmol在DMF35mL中的混合物等分到两个微波瓶中，在微波瓶中密封，并用微波在1〇〇°C辐射2h。在LCMS监测中发现所需产物和区域选择性副产物4-6-6-溴-5-甲基-2H-吲唑-2-基）嘧啶-4-基）吗啉。然后将反应混合物用水IOOmL稀释，过滤，用乙酸乙酯80X3mL萃取。将合并的有机部分经无水Na2S〇4干燥，过滤并浓缩。经IS⑶系统纯化（乙酸乙酯石油醚），得到混合物，其包括标题产物和区域选择性副产物。[2276]LC-MSESI[流动相：从95%水（0·05%TFA和5%CH3CN至5%水（0·05%TFA和95%CH3CN5.Omin]：mz375[M+H]+；Rt=4.06,4.26min.[2277]描述D294[2278]6-3-苄基氧基环丁基-2-甲氧基嘧啶-4-醇D294[2280]向CH3ONa2·40g，44·5mmol在CH3OH70mL中的溶液中加入0-甲基异脲盐酸盐2·10g，19·Immol和3-3-节基氧基环丁基-3-氧代丙酸乙基酯（3·50g，12·7mmol。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后，将反应混合物回流6小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶于水50mL。向混合物中加入浓HCl溶液至pH=5。将所得混合物用EtOAc50mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用PE:EtOAc=5:1，50mL研磨，得到标题化合物（I.87g，产率51%，其为白色固体。[2281]4匪1?3001!^，〇：13:37.35-7.28111，5!1，5.948，1!1，4.46-4.44111，2!1，4.03-3.96m，4H，2.83-2.74m，lH，2.55-2.42m，2.5H，2·30-2·21m，1.5H。[2282]描述D295和D296[2283]4-1S，3S-3-苄基氧基环丁基-6-氯-2-甲氧基嘧啶D295[2284]4-1R，3R-3-苄基氧基环丁基-6-氯-2-甲氧基嘧啶D296[2286]向6-3-苄基氧基）环丁基）-2-甲氧基嘧啶-4-醇（I.60g，5.59mmol在甲苯40mL中的溶液中加入TEA677mg，6.71mmol和POCl31.03g，6.71mmol。将反应混合物回流2小时。将混合物冷却至室温，并倒入饱和NaHCO3溶液（150mL中，并搅拌IOmin。将所得混合物用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE=EtOAc=20:1，得到标题化合物顺式-异构体（I.OOg，产率59%，其为无色油状物，和反式-异构体260mg，产率15%，其为无色油状物。[2287]D295顺式-异构体）：咕NMR400MHz，CDC13:δ7·35-7·27m，5H，6.84s，lH，4.46s，2H，4.08-4.02m，4H，3.02-2.97m，lH，2·67-2·61m，2H，2.33-2.26m，2H。[2288]D296反式-异构体）：¾NMR300MHz，CDC13:δ7·35-7·26m，5H，6·82s，lH，4.47-4.37m，3H，4·01s，3H，3.55-3.45m，lH，2.58-2.43m，4H。[2289]描述D297[2290]顺式-4-α-6-as，3s-3-苄基氧基）环丁基）-2-甲氧基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，D297[2292]向（顺式）-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（100mg，0.300mmol对映异构体1在甲苯5mL中的溶液中加入4-1S，3S-3-节基氧基环丁基）_6_氯_2_甲氧基喃啶（182mg，0·600mmol、CuI17Img，0·900mmol、K3P〇4212mg，1.OOmmo1和N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺（I28mg，0.900mmo1。将混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=10:1，得到粗产物（160mg。将粗产物通过C18柱纯化（从95%水和5%CH3CN至20%水和80%CH3CN60min，得到标题化合物（lOOmg，产率55%，其为无色油状物。[2293]D2971H匪R300MHz，CDCl3J8.82s，lH，8.12s，lH，7·57s，lH，7.48s，1H，7·37-7.26m，5H，4.83-4.54m，2H，4·49s，2H，4·29-4.19m，lH，4·14-4.07m，4Η，3·31-3.19m，lH，3·14-3.03m，lH，2·95-2·78m，2H，2·73-2.63m，2H，2·51s，3Η，2.44-2.34m，2H，2·04-1·91m，lH，1.84-1.74m，lH，1.53s，9H。[2294]描述D298[2295]顺式-3-氟-4-I-6-Is，3s-3-羟基环丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，D298[2297]向（顺式-4-卜6-as，3s-3-苄基氧基环丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体I，100mg，0.166mmol在CH3OH5mL中的溶液中加入PdC10%，100mg。将混合物在室温在H2气球下搅拌过夜。将混合物过滤和将滤液浓缩。将残余物用（PE:EtOAc=5:1，5mL研磨，得到标题化合物45mg，产率53%，其为白色固体。[2298]0298咕匪1?30010^，〇：13:38.818，1!1，8.138，1!1，7.578，1!1，7.468，1H，4·64-4·37m，2H，4·25-4·09m，5H，3·31-3·06m，2H，2·91-2·76m，5H，2.50s，3H，2.35-2.24m，2H，1.98-1.87m，2H，1.52s，9H。[2299]描述D299[2300]顺式）-3-{6-[6-3-氟-昵啶-4-基）-5-甲基-吲唑-I-基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-环丁醇盐酸盐对映异构体I，D299[2302]向（顺式-3-氟-4-α-6-1S，3S-3-羟基环丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，45mg，0·088mmol在CH3OH2·5mL中的溶液中加入HCVCH3OH8mo1L，2.5mL。将混合物在室温搅拌Ih。将反应混合物浓缩，得到标题化合物35mg，产率90%，其为白色固体。[2303]D299LCMS[流动相：5-95%CH3CN3min]:Rt=1·80min;MS计算值：411;MS实测值：412[M+H]+[2304]描述D300[2305]顺式-4-Q-6_ls，3s-3-苄基氧基）环丁基）-2-甲氧基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，D300[2307]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，150mg，0.450mmo1在甲苯5mL中的溶液中加入4-IS，3S-3-节基氧基环丁基-6-氯-2-甲氧基嘧啶（273mg，0.900mmol、CuI171mg，0.900mmol、K3P〇4286mg，1.35mmol和N，N’-二甲基-环己烷-I，2-二胺（I28mg，0·900mmoI。将混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=10:1，得到标题化合物240mg，产率88%，其为无色油状物。[2308]D300LCMS[流动相：5-95%CH3CN3min]:Rt=2·46min;MS计算值：601;MS实测值：602[M+H]+[2309]描述D301[2310]顺式-3-氟-4-卜6-1S，3S-3-羟基环丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，D301[2312]向（顺式-4-卜6-as，3S-3-苄基氧基环丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体2,24〇11^，0.399111111〇1在0130!15mL中的溶液中加入PdC10%，200mg。将混合物在室温在H2气球下搅拌过夜。将混合物过滤和将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化（DCM:CH3OH=20:1，得到粗产物10〇11^。将粗产物用师收^=5:1，1〇1^研磨，得到标题化合物7〇11^，产率34%，其为白色固体。[2313]0301咕匪1?30010^，〇：13:38.818，1!1，8.128，1!1，7.578，1!1，7.468，1H，4.82-4.52m，2H，4.35-4.05m，5H，3.310-3.09m，2H，2.92-2.69m，5H，2.51s，3H，2.33-2.25m，2H，2.00-1.89m，lH，1.82-1.73m，lH，1.52s，9H。[2314]描述D302[2315]顺式）-3-{6-[6-3-氟-昵啶-4-基）-5-甲基-吲唑-I-基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-环丁醇盐酸盐对映异构体2，D302[2317]向（顺式-3-氟-4-I-6-Is，3s-3-羟基环丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2,70mg，0.Hmmol在CH3OH2.5mL中的溶液中加入HCVCH3OH8mo1L，2.5mL。将混合物在室温搅拌Ih。将反应混合物浓缩，得到标题化合物62mg，产率100%，其为白色固体。[2318]D302LCMS[流动相：20-95%CH3CN3min]:Rt=1·26min;MS计算值：411;MS实测值:412[M+H]+[2319]描述D303[2320]顺式-4-a-6-lr，3r-3-;基氧基）环丁基）-2-甲氧基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，D303[2322]向（顺式）-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（100mg，0.300mmol对映异构体1在甲苯5mL中的溶液中加入4-1R，3R-3-节基氧基环丁基）_6_氯_2_甲氧基喃啶（120mg，0·395mmol、CuI17Img，0·900mmol、K3P〇4191mg，0·900mmo1和N，N’-二甲基-环己烷-I，2-二胺（I28mg，0·900mmo1。将混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:Et0Ac=10:l，得到粗产物（180mg。将粗产物通过制备型HPLC纯化制备型HPLC:从40%水0.1%NH4HC03和60%CH3CN至5%水0·1%NH4HCO3和95%CH3CN20min，得到标题化合物（80mg，产率44%，其为无色油状物。[2323]D3031H匪R300MHz，CDCl3J8.82s，lH，8.12s，lH，7·56s，lH，7.46s，1H，7.36-7.27m，5H，4.81-4.58m，2H，4.53-4.43m，3H，4.30-4.18m，lH，4.13s，3H，3.67-3.57m，lH，3.30-3.19m，lH，2.93-2.79m，2H，2·69-2·61m，2H，2.56-2.47m，5H，2.01-1.93m，lH，1.84-1.74m，lH，1.53s，9H。[2324]描述D304[2325]顺式-3-氟-4-I-6-Ir,3r-3-羟基环丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，D304[2327]向（顺式-4-卜6-1R，3R-3-苄基氧基环丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体1，8〇11^，0.13111111〇1在0130!1IOmL中的溶液中加入PdC10%，80mg。将混合物在室温在H2气球下搅拌过夜。将混合物过滤和将滤液浓缩，得到标题化合物60mg，产率90%，其为白色固体。[2328]D304LCMS[流动相：5-95%CH3CN3min]:Rt=2·02min;MS计算值：511;MS实测值：512[M+H]+[2329]描述D305[2330]顺式-1R，3R-3-6_6_3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基环丁醇盐酸盐对映异构体I，D305[2332]向（顺式-3-氟-4-a-6-1R，3R-3-羟基环丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，60mg，0.12mmol在CH3OH5mL中的溶液中加入HCVCH3OH8mo1L，5mL。将混合物在室温搅拌Ih。将反应混合物浓缩，得到标题化合物54mg，产率100%，其为白色固体。[2333]D305LCMS[流动相：20-95%CH3CN3min]:Rt=1·76min;MS计算值：411;MS实测值:412[M+H]+[2334]描述D306[2335]顺式-4-Q-6-1R，3R-3-苄基氧基）环丁基）-2-甲氧基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，D306[2337]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，100mg，0.300mmol在甲苯5mL中的溶液中加入4-1R，3R-3-节基氧基环丁基-6-氯-2-甲氧基嘧啶（120mg，0.395mmol、CuI171mg，0.900mmol、K3P〇4191mg，0.900mmol和N，N’-二甲基-环己烷-I，2-二胺（I28mg，O·900mmoI。将混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化（PE:Et0Ac=10:l，得到粗产物185mg。将粗产物通过制备型HPLC纯化（制备型HPLC:从40%水（0.1%NH4H⑶3和60%CH3CN至5%水0·I^NH4HCO3和95%CH3CN20min，得到标题化合物80mg，产率44%，其为无色油状物。[2338]D3061H匪R300MHz，CDCl3:δ8·82s，1H，8·11s，1H，7·56s，1H，7·46s，1Η，7.46-7.27m，5H，4.81-4.57m，2H，4.52-4.43m，3H，4.28-4.18m，lH，4.13s，3H，3.66-3.57m，lH，3.31-3.19m，lH，2.94-2.77m，2H，2.69-2.60m，2H，2.56-2.47m，5H,2.00-1.90m，lH,1.83-1.72m，lH，1.52s，9H。[2339]描述D307[2340]顺式-3-氟-4-Q-6-1R，3R-3-羟基环丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基―IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，D307[2342]向（顺式-4-卜6-1R，3R-3-苄基氧基环丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体2,60mg，0.IOmmol在CH3OHIOmL中的溶液中加入PdC10%，80mg。将混合物在室温在H2气球下搅拌过夜。将混合物过滤和将滤液浓缩，得到标题化合物45mg，产率88%，其为白色固体。[2343]D307LCMS[流动相：5-95%CH3CN3min]:Rt=2·02min;MS计算值：511;MS实测值：512[M+H]+[2344]描述D308[2345]顺式-IR,3R-3-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基环丁醇盐酸盐对映异构体2,D308[2347]向（顺式-3-氟-4-a-6-1R，3R-3-羟基环丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-1化吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2,6〇11^，0.12111111〇1在0130!151^中的溶液中加入HCVCH3OH8mo1L，5mL。将混合物在室温搅拌Ih。将反应混合物浓缩，得到标题化合物54mg，产率100%，其为白色固体。[2348]D308LCMS[流动相：5-95%CH3CN3min]:Rt=1·73min;MS计算值：411;MS实测值:412[M+H]+[2349]描述D309[2350]⑻-I-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇D309[2352]向4,6-二碘-2-甲基嘧啶（60011^，1.73111111〇1在01^1011^中的溶液中加入恥-吡咯烷-3-醇（151mg，1.73mmol和DIPEA447mg，3.46mmol。将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入KF水溶液（IOOmL，用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物530mg，其为白色固体。[2353]D309LC-MS:流动相：从90%水〇·I%FA和10^CH3CN〇·I%FA至5%水〇·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=0·66min;MS计算值：305·1;MS实测值：305·8[M+H]+[2354]描述D310[2355]顺式-3-氟-4-1-6-⑻-3-羟基吡咯烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体1，D310[2357]向⑻-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇88mg，0.29mmol在甲苯8mL中的溶液中加入顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，80mg，0·24mmol、K3P〇4102mg，0·48mmol、CuI46mg，0·24mmol和NI，N2_二甲基乙烧-I，2-二胺42mg，0.48mmoI。将混合物在110°C在N2下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc:石油醚=1:5〜1:1洗脱，得到产物顺式-3-氟-4-I-6-R-3-羟基吡咯烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体I120mg，97.9%产率），其为黄色固体。[2358]03101^]\^流动相：从90%水0.1%卩八和10%〇13〇~0.1%卩八至5%水0.1%FA和95%CH3CNΦ·1%FA2·5min，Rt=1·6Imin;MS计算值：510;MS实测值：511[M+H]+[2359]描述D311[2360]⑻-1-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体I，D311[2362]将顺式-3-氟-4-d-6-⑻-3-羟基吡咯烷-丄-基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（非对映异构体I，120mg，0.24mmol在4molLHClEtOAcIOmL中的溶液在室温搅拌lhr。将混合物倒入饱和NaHCO330mL中，然后将混合物用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物R-1-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体IllOmg，产率〜100%，其为黄色粗产物固体。[2363]03111^]\^流动相：从90%水0.1%?八和10%〇13〇~0.1%?八至5%水0.1%FA和95%CH3CNΦ·I%FA2·5min，Rt=1·06min;MS计算值:410;MS实测值:411[M+H]+[2364]描述D312[2365]顺式-3-氟-4-1-6-⑻-3-羟基吡咯烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体2，D312[2367]向⑻-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇88mg，0.29mmol在甲苯8mL中的溶液中加入顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体280mg，0.24mmol、K3P〇4102mg，0.48mmol、〇1114611^，0.241111]1〇1和1'11，呢-二甲基乙烧-1，2-二胺42mg，0.48mmol。将混合物在130°C在N2下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用（EtOAc:石油醚=1:5〜1:1洗脱，得到产物（顺式-3-氟-4-I-6-R-3-羟基吡咯烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体2120mg，97.9%产率），其为黄色固体。[2368]03121^]\^流动相:从90%水0.1%卩八和10%〇13〇~0.1%卩八至5%水0.1%FA和95%CH3CNΦ·1%FA2·5min，Rt=1·6Imin;MS计算值：510;MS实测值：511[M+H]+[2369]描述D313[2370]⑻-1-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇对映异构体2，D313[2372]将顺式-3-氟-4-d-6-⑻-3-羟基吡咯烷-丄-基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（非对映异构体2120mg，0.24mmol在4molLHClEtOAcIOmL中的溶液在室温搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO330mL中，然后将混合物用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物R-1-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体2llOmg，产率〜100%，其为黄色固体。[2373]03131^]\^流动相：从90%水0.1%卩八和10%〇13〇~0.1%卩八至5%水0.1%FA和95%CH3CNΦ·I%FA2·5min，Rt=I·06min;MS计算值:410;MS实测值:411[M+H]+[2374]描述D314[2375]S-I-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇D314[2377]向4,6-二碘-2-甲基嘧啶（60011^，1.73111111〇1在01^1011^中的溶液中加入®-，咯烷-3-醇（151mg，1.73mmol和DIPEA447mg，3.46mmol。将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水（IOOmL中，用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物500mg，产率=94.7%，其为白色固体。[2378]03141^]\^:流动相：从90%水（0.1%?八和10%〇13〇~0.1%?八至5%水（0.1%FA和95%CH3CN〇·1%FA2·5min，Rt=0·68min;MS计算值：305·1;MS实测值：305·8[M+H]+[2379]描述D315[2380]顺式-3-氟-4-1-6-⑸-3-羟基吡咯烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基哌啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体1，D315[2382]向⑸-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（150mg，0.49mmol在甲苯（IOmL中的溶液中加入顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，136mg，0.41mmol、K3P〇4174mg，0.82mmol、CuI78mg，0.41mmol和NI，N2_二甲基乙烷-I，2-二胺72mg，0.82mmol。将混合物在100°C在N2下搅拌2hrs。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc:石油醚=1:10〜1:2洗脱，得到产物顺式-3-氟-4-I-6-S-3-羟基吡咯烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体I90mg，43.1%产率），其为黄色固体。[2383]03151^]\^流动相：从90%水0.1%卩八和10%〇13〇~0.1%卩八至5%水0.1%FA和95%CH3CNΦ·1%FA2·5min，Rt=1·75min;MS计算值：510;MS实测值：511[M+H]+[2384]描述D316[2385]S-1-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体I，D316[2387]将顺式-3-氟-4-d-6-⑸-3-羟基吡咯烷-丄-基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-卩引挫-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（非对映异构体I90mg，O.176mmol在4molLHClEtOAcIOmL中的溶液在室温搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO350mL中，然后将混合物用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物（S-1-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体I50mg，产率=69.3%，其为黄色固体。[2388]03161^]\^流动相：从90%水0.1%卩八和10%〇13〇~0.1%卩八至5%水0.1%FA和95%CH3CNΦ·I%FA2·5min，Rt=1·03min;MS计算值:410;MS实测值:411[M+H]+[2389]描述D317[2390]顺式-3-氟-4-1-6-⑸-3-羟基吡咯烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲睞-6-某）哌啶甲酸叔T某酯（非对映异构休2，D317[2392]向⑸-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（150mg，0.49mmol在甲苯（IOmL中的溶液中加入顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2,136mg，0.41mmol、K3P〇4174mg，0.82mmol、CuI78mg，0.41mmol和NI，N2_二甲基乙烷-I，2-二胺（72mg，0.82mmol。将混合物在100°C在N2下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc:石油醚=1:10〜1:2洗脱，得到产物顺式-3-氟-4-I-6-S-3-羟基吡咯烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体2，13211^，63.5%产率），其为黄色固体。[2393]03171^]\^流动相：从90%水0.1%卩八和10%〇13〇~0.1%卩八至5%水0.1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=1·74min;MS计算值：510;MS实测值：511[M+H]+[2394]描述D318[2395]S-1-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体2，D318[2397]将顺式-3-氟-4-d-6-⑸-3-羟基吡咯烷-丄-基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（非对映异构体2132mg，0.258mmol在4molLHClEtOAcIOmL中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物倒入饱和NaHCO330mL中，然后将混合物用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物⑸-1-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇非对映异构体2，90mg，产率=84.9%，其为黄色固体。[2398]03181^]\^流动相：从90%水0.1%卩八和10%〇13〇~0.1%卩八至5%水0.1%FA和95%CH3CNΦ·I%FA2·5min，Rt=1·04min;MS计算值:410;MS实测值:411[M+H]+[2399]描述D319[2400]4-2，5-二氢-IH-吡咯-1-基-6-碘-2-甲基嘧啶D319[2402]向4，6-二碘-2-甲基嘧啶（1·Og，2·89mmol在DMFIOmL中的溶液中加入2，5-二氢-IH-吡咯（200mg，2.89mmol和DIPEA747mg，5.78mmol。将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水（IOOmL中，用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经无水Na2S〇4干燥并浓缩至干，将残余物通过娃胶色谱纯化，用EtOAc:石油醚=1:10至1:5洗脱，得到产物4-2,5-二氢-IH-吡咯-1-基）-6-碘-2-甲基嘧啶（660mg，79.5%产率），其为白色固体。[2403]03191^]\^:流动相：从90%水（0.1%?八和10%〇13〇~0.1%?八至5%水（0.1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=1·28min;MS计算值：287·1;MS实测值：287·8[M+H]+[2404]描述D320[2405]顺式-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3,4-二醇D320[2407]向4-2,5-二氢-IH-吡咯-1-基）-6-碘-2-甲基嘧啶（560mg，1.95mmol在THFH20304!111^中的溶液中加入50%匪0水溶液）（137111^，5.851]11]1〇1和〇8〇45〇11^，0.191]11]1〇1。将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干，将残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc:石油醚=1:5至1:0洗脱，得到产物顺式-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3，4-二醇500mg，79.9%产率），其为白色固体。[2408]D320LC-MS:流动相：从90%水（0·I%FA和10^CH3CN0·I%FA至5%水（0·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=1·0Imin;MS计算值：321·1;MS实测值：321·8[M+H]+[2409]描述D321[2410]4-卜6-顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-1!1-吲唑-6-基-3-氟脈啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体I，D321[2412]向顺式-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3,4-二醇（58mg，0.18mmol在甲苯8mL中的溶液中加入顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，50mg，0·1.Smmol、K3P〇464mg，0·30mmol、CuI29mg，0·15mmol和NI，N2_二甲基乙烷-I，2-二胺（26mg，0.30mmol。将混合物在110°C在N2下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc:石油醚=1:5至1:0洗脱，得到产物顺式-4-卜6-顺式-3，4_二羟基吡咯烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体I，60mg，75.9%产率），其为黄色油状物。[2413]D321LC-MS流动相：从90%水0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水0·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=1·68min;MS计算值：526·6;MS实测值：527·I[M+H]+[2414]描述D322[2415]顺式-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3,4-二醇非对映异构体I，D322[2417]向（顺式-4-1-6-顺式-3,4-二羟基吡咯烷-卜基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯（非对映异构体I60mg，0.Ilmmol在DCM5mL中的溶液中加入TFAImL，将反应在室温搅拌3小时。将混合物浓缩至干，将残余物溶于DCMIOOmL中，用饱和NaHCO330mL、饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物顺式-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3，4-二醇非对映异构体I42mg，产率:89.6%，其为黄色固体。[2418]03221^]\^流动相：从90%水0.1%?厶和10%〇13〇~0.1%?厶至5%水0.1%FA和95%CH3CN〇·1%FA2·5min，Rt=1·02min;MS计算值：426·5;MS实测值：427·0[M+H]+[2419]描述D323[2420]顺式-4-l-6-顺式-3,4-二羟基吡咯烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体2，D323[2422]向顺式-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3,4-二醇（116mg，0.36mmol在甲苯IOmL中的溶液中加入顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，IOOmg，0·30mmol、K3P〇4127mg，0·60mmol、CuI57mg，0·30mmol和NI，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺（53mg，0.60mmoI。将混合物在110°C在N2下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用EtOAc:石油醚=1:2至1:0洗脱，得到产物顺式-4-1-6-顺式-3，4_二羟基吡咯烷-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体2160mg，产率〜100%，其为黄色固体。[2423]03231^]\^流动相：从90%水0.1%?八和10%〇13〇~0.1%?八至5%水0.1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=1·66min;MS计算值：526·6;MS实测值：527·0[M+H]+[2424]描述D324[2425]顺式-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3，4-二醇非对映异构体2，D324[2427]向（顺式-4-d-6_顺式-3,4-二羟基吡咯烷4-基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基）-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯（非对映异构体2160mg，0.30mmol在4molLHClEtOAcIOmL中的溶液在室温搅拌lhr。将混合物浓缩至干，将残余物溶于DCMIOOmL中，用饱和NaHCO330mL、饱和食盐水（30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物顺式-1-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3，4-二醇非对映异构体2，D324120mg，产率:94.1%，其为黄色固体。[2428]D324LC-MS流动相：从90%水0·I%FA和10%CH3CN0·1%FA至5%水0·1%FA和95%CH3CN〇·1%FA2·5min，Rt=1·02min;MS计算值：426·5;MS实测值：427·0[M+H]+[2429]描述D325[2430]2-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙酸乙基酯D325[2432]向I-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇（2·3g，8·Ommol在DMFIOmL中的溶液中加入2-溴乙酸乙基酯（2.0g，12mmol和Cs2CO35.2g，16mmol。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入水50mL中，并用CH2Cl230mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化PE:EtOAc=6:1，得到标题化合物2.6g，产率87%，其为白色固体。[2433]D3251HNMR300MHz，CDC13:S6.48s，lH，4.55-4.49m，lH，4·26-4·21m，4H，4.09s，2H，4·05-4·01m，2H，2.45s，3H，1.31-1.25m，3H。[2434]描述D326[2435]2-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇D326[2437]在吣下在TC，向2-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙酸乙基酯（2·6g，6·9mmol在THF15mL中的溶液中滴加DIBAL-H1M己烷溶液，24mL，24mmol。将所得混合物在〇°C搅拌3小时并在室温搅拌过夜。将反应混合物缓慢倒入冰-水50mL中。将固体通过过滤除去。将滤液用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物2.3g，产率100%，其为黄色油状物。[2438]0326咕匪1?30010^，〇：13:36.488，1!1，4.50-4.453111，1!1，4.26-4.21111，2H，3·97-3·92m，2H，3·77brs，2H，3·56-3·53m，2H，2·45s，3H，2·12brs，1H。[2439]描述D327[2440]4-碘-2-甲基-6-3-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶D327[2442]在室温，向2-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇（2.3g，6.9謹〇1在〇12：122011^中的溶液中加入0冊（2.38,28111111〇1和了80!11.28,6.9臟〇1。将所得混合物温热至50°C并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并用CH2Cl280mL稀释。将混合物用饱和Na2CO3溶液20mLX2和饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化PE:Et0Ac=5:l，得到标题化合物2.1g，产率71%，其为无色油状物。[2443]D3271HNMR300MHz，CDC13:S6.47s，lH，4.62-4.60m，lH，4.53-4.45m，lH，4.24-4.19m，2H，3.98-3.92m，2H，3.90-3.82m，2H，3.65-3.50m，4H，2.45s，3H，2.32-2.19m，lH，1·85-1·71m，2H，1.62-1.52m，3H。[2444]描述D328[2445]顺式-3-氟-4-5-甲基-卜2-甲基-6-3-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯异构体I，D328[2447]在室温，向（顺式）-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯100mg，0.300mmol对映异构体1在甲苯（5mL中的溶液中加入4-碘-2-甲基-6-3-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶（151mg，0.360mmol、N，N’_二甲基-环己烷-1,2-二胺（128mg，0.900mmol、CuI171mg，0.900mmol和K3P〇4191mg，0.900mmol。将所得混合物温热至IHTC并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH3·H2O30%，50mL中。将混合物用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用水（20mL和饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化条件:从55%水0.1%TFA和45%CH3CN至15%水0.1%TFA和85%CH3CN12min。收集洗脱液并浓缩。THP保护基团在蒸发中除去。收集白色固体，得到标题化合物（120mg，产率64%。[2448]0328咕匪1?30010^，〇300:38.678，1!1，8.328，1!1，7.668，1!1，6.868，1H，4.64-4.52m，3H，4.27-4.24m，2H，4.18-4.13m，lH，3.73-3.70m，2H，3·62-3·61m，2H，3.41-3.36m，lH，3.32-3.30m，2H，3.04-2.92m，3H，2.69s，3H，2·51s，3H，1.98-1.94m，lH，1·72-1·61m，lH，1.52s，9H。[2449]描述D329[2450]顺式-2-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇盐酸盐对映异构体I，D329[2452]在室温，向（顺式-3-氟-4-5-甲基-卜2-甲基-6-3-2-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）乙氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（异构体I，120mg，0.220mmol在甲醇（4mL中的溶液中加入HCl甲醇（8molL，4mL。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物（85mg，产率94%，其为黄色固体。[2453]D3291HNMR300MHz，DMSO-I6:δ9·80brs，1H，9·43brs，1H，8·79s，1H，8.39s，lH，7.69s，lH，6.63s，lH，5·31-5.10m，lH，4·50-4.47m，lH，4·39-4.34m，2H，4.00-3.93m，2H，3·75-3·64m，4H，3.37-3.29m，3H，3.22-3.04m，3H，2·65s，3H，2·44s，3H，2·04-1·94m，2H。[2454]描述D330[2455]顺式-3-氟-4-5-甲基-I-2-甲基-6-3-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯异构体2，D330[2457]在室温，向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体2，100mg，0.30mmol在甲苯5mL中的溶液中加入4-碘-2-甲基-6-3-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶（151mg，0.36mmol、N，N’_二甲基-环己烷-1，2-二胺（12811^，0.90臟〇1、〇1117111^，0.90111111〇1和13?0419111^，0.90臟〇1。将所得混合物温热至ll〇°C并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并倒入NH3·H2O50mL中。将混合物用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用水20mL和饱和食盐水20mL洗涤，并经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化条件：从60%水0.1%TFA和40%CH3CN至20%水0.1%TFA和80%CH3CN12min。收集洗脱液并浓缩。THP保护基团在蒸发中除去。收集白色固体，得到标题化合物IOOmg，产率53%，其为白色固体。[2458]03301^^5:[流动相：40-95%0130~水溶液（0.1%丁卩八）（6.511^11]，肚=3.39811^11;MS计算值:624;MS实测值:625[M+H]+[2459]描述D331[2460]顺式-2-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇盐酸盐对映异构体2,D331[2462]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-卜2-甲基-6-3-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（异构体2，100mg，0.16mmol在甲醇4mL中的溶液中加入HCl甲醇8molL，4mL，并在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物75mg，产率98%，其为黄色固体。[2463]D3311HNMR300MHz，DMSO-I6:δ9·77brs，1H，9·39brs，1H，8·79s，1H，8.38s，lH，7.68s，lH，6·61s，lH，5.22-5.06m，lH，4.49-4.47m，lH，4.37-4.32m，2H，3.98-3.94m，2H，3.75-3.68m，4H，3·47-3·38m，3H，3.20-3.08m，3H，2.58s，3H，2·44s，3H，2·05-1·95m，2H。[2464]描述D332[2465]⑻-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇D332[2467]向⑻-吗啉-2-基甲醇（300mg，2·56mmol和DIEA992mg，7·68mmol在Et0H10mL中的溶液中加入4，6-二碘-2-甲基嘧啶885mg，2.56mmol。将反应在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱纯化用PEEtOAc=4:1洗脱），得到产物470mg，产率54.8%，其为淡黄色固体。[2468]03324^^40010^,0:13:36.798,111,4.16-4.06111,211,4.06-4.02111,1H，3.79〜3.73m，lH，3.70〜3.57m，3H，3.04td，J=13.2,3.6Hz，lH，2.91dd，J=12.8,10·4Ηζ，1H，2.47s，3H，1.94t，J=6.0Hz，lH。[2469]描述D333[2470]顺式-3-氟-4-Q-6-⑻-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基―IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体1，D333[2472]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体1，150mg，0.45mmol、⑻-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（180mg，0.54mmol、CuI86mg，0·45mmol和K3PO4201mg，0·94mmol在无水甲苯（IOmL中的悬浮液中加入N，N-二甲基-1,2-乙二胺（80mg，0.90mmol。将悬浮液用N2脱气并在100°C搅拌2h。加入EtOAc50mL并将所得混合物用水50mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化用PEEt0Ac=2:1洗脱），得到产物185mg，产率76.1%，其为白色固体。[2473]03331^]\^流动相:从90%水0.1%卩八和10%〇13〇~0.1%卩八至5%水0.1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·Omin，Rt=1·48min;MS计算值：540·6MS实测值：541·3M+H+。[2474]描述D334[2475]⑻-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，D334[2477]将顺式-3-氟-4-卜6-⑻-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-卜甲酸叔丁基酯非对映异构体I180mg，h33mmol在HClEtOAcI.OM，IOmL中的混合物在室温搅拌过夜。加入饱和NaHCO320mL，并将所得混合物用EtOAc2X30mL萃取。将合并的萃取液经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到产物130mg，产率88.6%，其为白色固体。[2478]D334LC-MS流动相：从90%水0·I%FA和10%CH3CN0·1%FA至5%水0·1%FA和95%CH3CN0.1%FA2.0min，Rt=0.96min;MS计算值：440.5MS实测值：441.3M+H+·[2479]描述D335[2480]顺式-3-氟-4-卜6-⑻-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体2，D335[2482]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，150mg，0.45mmol、⑻-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（180mg，0.54mmol、CuI86mg，0·45mmol和K3PO4201mg，0·94mmol在无水甲苯（IOmL中的悬浮液中加入N，N-二甲基-1,2-乙二胺（80mg，0.90mmol。将悬浮液用N2脱气并在100°C搅拌2h。加入EtOAc50mL，并将所得混合物用水50mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化（Waters2767Qda，WatersXBridge30*150mm5um，相：MeCNH200.1%TFA:10%〜95%，流速：20mLmin，214nm254nm，得到产物（130mg，产率53.4%，其为白色固体。[2483]03351^]\^流动相：从90%水0.1%卩八和10%〇13〇~0.1%卩八至5%水0.1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·Omin，Rt=1·49min;MS计算值：540·6MS实测值：541·3M+H+·[2484]描述D336[2485]⑻-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2,D336[2487]将顺式-3-氟-4-卜6-⑻-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体2，12511^，0.23111111〇1在!1：1^^I.OM，IOmL中的混合物在室温搅拌5.Oh。加入饱和NaHCO325mL，并将所得混合物用EtOAc2X30mL萃取。就合并的萃取液用饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到产物l〇4mg，产率100%，其为白色固体。[2488]03361^〇]\^流动相：从90%水（0.1%?八和10%〇13〇~0.1%?八至5%水（0.1%FA和95%CH3CN0.1%FA2.0min，Rt=0.25min;MS计算值：440.5MS实测值：441.3M+H+·[2489]描述D337[2490]S-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇D337[2492]向（S-吗啉-2-基甲醇（300mg，2·56mmol和DIEA992mg，7·68mmol在Et0H10mL和THF20mL中的溶液中加入4，6-二碘-2-甲基嘧啶885mg，2.56mmol。将反应在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱纯化用PEEtOAc=4:1洗脱），得到产物420mg，产率48.8%，其为淡黄色固体。[2493]03371^]\^流动相：从90%水0.1%卩八和10%〇13〇~0.1%卩八至5%水0.1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·Omin，Rt=0·25min;MS计算值：335·IMS实测值：336·0M+H+·[2494]描述D338[2495]顺式-3-氟-4-卜6-⑸-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体1，D338[2497]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体1，150mg，0.45mmol、⑸-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（180mg，0.54mmol、CuI86mg，0·45mmol和K3PO4201mg，0·94mmol在无水甲苯（IOmL中的悬浮液中加入N，N-二甲基-1,2-乙二胺（80mg，0.90mmol。将悬浮液用N2脱气并在100°C搅拌2h。加入EtOAc50mL，并将所得混合物用水50mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化用PEEt0Ac=2:1洗脱），得到产物185mg，产率76.1%，其为白色固体。[2498]D338LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·1%FA至5%水（0·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·Omin，Rt=1·69min;MS计算值：540·6MS实测值：541·3M+H+·[2499]描述D339[2500]⑸-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇对映异构体I，D339[2502]将顺式-3-氟-4-卜6-⑸-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体I，180mg，0.33mmol在HClEtOAcI.OM，IOmL中的混合物在室温搅拌5.Oh。加入水30mL并将水相用饱和NaHCO3碱化至pH〜9。将所得悬浮液过滤，并将滤饼用水洗涤，得到产物（I35mg，产率92.0%，其为白色固体。[2503]03391^]\^流动相：从90%水0.1%卩厶和10%〇13〇~0.1%卩厶至5%水0.1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·Omin，Rt=1·13min;MS计算值：440·5MS实测值：441·3M+H+·[2504]描述D340[2505]顺式-3-氟-4-1-6-⑸-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体2，D340[[2507]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，150mg，0.45mmol、⑸-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（180mg，0.54mmol、CuI86mg，0·45mmol和K3PO4201mg，0·94mmol在无水甲苯（IOmL中的悬浮液中加入N，N-二甲基-1,2-乙二胺（80mg，0.90mmol。将悬浮液用N2脱气并在100°C搅拌2h。加入EtOAc50mL，并将所得混合物用水50mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化用PEEtOAc=2:1洗脱），得到产物（180mg，产率74.0%，其为白色固体。[2508]D340LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·1%FA至5%水（0·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·Omin，Rt=1·26min;MS计算值：540·6MS实测值：541·3M+H+·[2509]描述D341[2510]⑸-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2,D341[2512]将顺式-3-氟-4-1-6-⑸-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-卜甲酸叔丁基酯非对映异构体2178mg，0.33mmol在HClEtOAcI.OM，IOmL中的混合物在室温搅拌过夜。加入水40mL并将水层用饱和NaHCO3碱化至pH〜9。将所得悬浮液过滤，并将滤饼用水洗涤，得到产物（I20mg，产率82.7%，其为白色固体。[2513]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·1%FA至5%水〇·1%FA和95%CH3CNΟ·I%FA2·Omin，Rt=O·95min;MS计算值：440·5MS实测值：441·3M+H+·[25M]描述D342[2515]⑻-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇D342[2517]在室温将4，6-二碘-2-甲氧基嘧啶（724mg，2·Ommol加入至⑻-吗啉-2-基甲醇235mg，2.Ommol和Et3N0.4mL在MeOH15mL中的溶液中，并将反应在室温搅拌1小时，直至所有固体溶解。然后将反应溶液浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化用PEEtOAc=21〜11洗脱），得到产物680mg，产率97%，其为白色固体。[2518]D3421HNMR400MHz，CDC13:S6.65s，lH，4.15〜4.01m，3H，3.91s，3H，3.77〜3.72m，lH，3.69〜3.57m，3H，3.10〜3.06m，lH，2.95〜2.88m，lH，1.96〜1.92m，1H〇[2519]描述D343[2520]顺式-3-氟-4-卜6-⑻-2-羟基甲基）吗啉代-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基哌啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体I，D343[2522]将顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体1，150mg，0.45mmol、（R-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（180mg，0·52mmol、CuI190mg，1·Ommol和K3PO4212mg，I·OmmoI在甲苯（IOmL中的混合物脱气，并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-1,2-乙二胺88mg，1.0mmol。然后将反应混合物在100°C搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化EtOAcPE=ll，得到所需产物，其为白色固体。（165mg，64%产率）[2523]0343咕匪1?40010^，〇：13:38.838，1!1，8.098，1!1，7.558，1!1，6.858，1H，4.75〜4.62m，2H，4.28br，3H，4.07〜4.05m，lH，4.07s，3H，3.81〜3.66m，4H，3.25〜3.08m，2H，3.01〜2.804m，3H，2.50s，4H，1.98〜1.92m，2H，1.79〜1.71m，lH，1·51s，9H。[2524]LC-MS流动相：从40%水（0·I%FA和60%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FA10·Omin，Rt=7·IOmin;MS计算值：556·2，MS实测值：557·8[M+H]+[2525]描述D344[2526]⑻-4-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，D344[2528]将TFAd.0mL加入至顺式-3-氟-4-卜6-⑻-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲氧基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（非对映异构体I，165mg，0.30mmol在DCM5mL中的溶液中。将反应在室温搅拌2小时，然后将反应溶液浓缩。将残余物用MeOH5mL稀释，然后加入K2CO3138mg，I.Ommol，然后将混合物在室温搅拌1小时。然后，将混合物用饱和食盐水（IOmL稀释，并用DCMMeOH101，3X20mL萃取。将获得的溶液经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其为米色固体。（155mg，100%产率）。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。[2529]D344LC-MS流动相:流动相：从90%水0·1%FA和10%CH3CN0·1%FA至5%水0·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·Omin，Rt=1·17min;MS计算值：456·2，MS实测值：457·3[M+H]+[2530]描述D345[2531]顺式-3-氟-4-卜6-⑻-2-羟基甲基）吗啉代-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体2，D345[2533]将顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，150mg，0.45mmol、（R-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（180mg，0·52mmol、CuI190mg，1·Ommol和K3PO4212mg，I·OmmoI在甲苯（IOmL中的混合物脱气，并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-1,2-乙二胺88mg，l.Ommol。然后将反应混合物在100°C搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化EtOAcPE=ll，得到所需产物，其为白色固体。（170mg，71%产率）[2534]D345LC-MS流动相:流动相:从40%水0·1%FA和60%CH3CN0·1%FA至5%水0·I%FA和95%CH3CN0·1%FA10·Omin，Rt=7·12min;MS计算值：556·2，MS实测值：557·8[M+H]+[2535]描述D346[2536]⑻-4-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2，D346[2538]将TFAd.0mL加入至顺式-3-氟-4-卜6-⑻-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲氧基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（非对映异构体2,170mg，0.31mmol在DCM5mL中的溶液中。将反应在室温搅拌2小时，然后将反应溶液浓缩。将残余物用MeOH5mL稀释，然后加入K2CO3138mg，I.Ommol，然后将混合物在室温搅拌1小时。然后，将混合物用饱和食盐水（IOmL稀释，并用DCMMeOH101，3X20mL萃取。将获得的溶液经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其为米色固体。（140mg，100%产率）。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。[2539]D346LC-MS流动相:流动相：从90%水0·1%FA和10%CH3CN0·1%FA至5%水0·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·Omin，Rt=1·18min;MS计算值：456·2，MS实测值：457·3[M+H]+[2540]描述D347[2541]S-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇D347[2543]在室温将4，6-二碘-2-甲氧基嘧啶（680mg，1.9mmol加入至（S-吗啉-2-基-甲醇235mg，2.Ommol和Et3N0.4mL在MeOH15mL中的溶液中，并将反应在室温搅拌1小时直至所有固体溶解。然后将反应溶液浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化用PEEt0Ac=2l〜21洗脱），得到产物680mg，产率97%，其为无色油状物。[2544]D3471HNMR400MHz，CDC13:S6.65s，lH，4.15〜4.01m，3H，3.91s，3H，3.77〜3.72m，lH，3.69〜3.57m，3H，3.10〜3.06m，lH，2.95〜2.88m，lH，1.96〜1.92m，1H〇[2545]描述D348[2546]顺式-3-氟-4-卜6-⑸-2-羟基甲基）吗啉代-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体I，D348[2548]将顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-卜甲酸叔丁基酯对映异构体1，150mg，0.45mmol、（S-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（173.7mg，0.50mmol、CuI171mg，0.90mmol和K3PO4191mg，0.90mmol在甲苯（20mL中的混合物脱气，并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-I，2-乙二胺80mg，O·90mmol。然后将反应混合物在95°C搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化EtOAcPE=ll，得到所需产物，其为白色固体。（ll〇mg，42%产率）[2549]D348LC-MS流动相:流动相:从40%水0·1%FA和60%CH3CN0·1%FA至5%水0·I%FA和95%CH3CN0·1%FA10·Omin，Rt=7·07min;MS计算值：556·2，MS实测值：557·8[M+H]+[2550]描述D349[2551]S-4-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，D349[2553]将TFA1.2mL加入至3-氟-4-α_6-⑸-2-轻基甲基吗啉代-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（非对映异构体l，110mg，0.197mmol在DCM7mL中的溶液中。将反应在室温搅拌2小时，然后将反应溶液浓缩。将残余物用MeOHIOmL稀释，然后加入K2CO3500mg，2.Ommol，然后将混合物在室温搅拌2小时。然后，将混合物用水80mL稀释，并用DCM2X50mL萃取。将获得的溶液用饱和食盐水2100mL洗涤。将有机溶液经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其为黄色固体。（80mg，88%产率）。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。[2554]D349LC-MS流动相：从90%水0·I%FA和10%CH3CN0·1%FA至5%水0·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=1·123min;MS计算值：456·2，MS实测值：457·3[M+H]+[2555]描述D350[2556]顺式-3-氟-4-卜6-⑸-2-羟基甲基）吗啉代-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体2，D350[2558]将顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，150mg，0.45mmol、（S-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（173.7mg，0.50mmol、CuI171mg，0.90mmol和K3PO4191mg，0.90mmol在甲苯（20mL中的混合物脱气，并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-I，2-乙二胺80mg，0·90mmol。然后将反应混合物在95°C搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化EtOAcPE=11，得到所需产物，其为白色固体。（200mg，80%产率）。[2559]D350LC-MS流动相:流动相：从40%水0·1%FA和60%CH3CN0·1%FA至5%水0·I%FA和95%CH3CN0·1%FA10·Omin，Rt=7·IOmin;MS计算值：556·2，MS实测值：557·8[M+H]+[2560]描述D351[2561]⑸-4-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2，D351[2563]将TFAd.2mL加入至顺式-3-氟-4-卜6-⑸-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲氧基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（非对映异构体2,200mg，0.34mmol在DCM8mL中的溶液中。将反应在室温搅拌2小时，然后将反应溶液浓缩。将残余物用MeOH15mL稀释，然后加入K2CO3500mg，3.4mmol，然后将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用水（5OmL稀释，并用DCM2X8OmL萃取。将获得的溶液用饱和食盐水2X100mL洗涤。将有机溶液经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其为米色固体（130mg，83.8%产率）。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。[2564]D351LC-MS流动相:流动相:从90%水0·1%FA和10%CH3CN0·1%FA至5%水0·I%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=1·136min;MS计算值：456·2，MS实测值：457·3[M+H]+[2565]描述D352[2566]4-氮杂环丁烷-1-基-6-碘-2-甲基嘧啶D352[2568]向4，6-二碘-2-甲基嘧啶（1·38g，4·Ommol和氮杂环丁烷（228mg，4·Ommol在THFEt0H30mL30mL中的溶液中加入DIEA1.55g，12.0mmol。然后，将反应在室温搅拌16小时。然后，将反应浓缩并通过柱纯化PE:EtOAc=8:1-6:1-4:1-3:1〜EtOAc，得到白色固体774g，产率70.6%。[2569]03524匪1?4001抱，0150-16:36.648，1!1，4.0卜3.97^=7.6抱，4!1，2.35-2.30m，2H，2.28s，3H。[2570]描述D353[2571]顺式-4-Q-6-氮杂环丁烷-i-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，D353[2573]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，80mg，O·24mmol、4_氮杂环丁烧-1-基）_6_鹏_2_甲基喃啶（99mg，0·36mmol、CuI45mg，0.24mmol和K3PO4100mg，0.48mmol在无水甲苯2mL中的悬浮液中加入N，N_二甲基-I，2-乙二胺45mg，0.24mmo1。将悬浮液用Ar脱气，并在90°C回流2h。将溶剂在真空中除去，并将残余物通过硅胶色谱纯化用PEEtOAc=5:1洗脱），得到产物60mg，产率52.1%，其为白色固体。[2574]0353咕匪1?40010^，〇：13:38.878，1!1，8.078，1!1，7.538，1!1，6.548，1H，4·79-4.64m，2H，4·18-4.15m，5H，3·28-3.19m，lH，2.88-2.85m，2H，2.58s，3H，2.49s，3H，2.46-2.38m，2H，1.96-1.77m，2H，1·51s，9H。[2575]描述D354[2576]顺式-4-卜6-氮杂环丁烷-!-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，D354[2578]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，80mg，0·24mmol、4_氮杂环丁烧-1-基）_6_鹏_2_甲基喃啶（99mg，0·36mmol、CuI45mg，0.24mmol和K3PO4100mg，0.48mmol在无水甲苯2mL中的悬浮液中加入N，N_二甲基-I，2-乙二胺45mg，0.24mmol。将悬浮液用N2脱气并回流2h。将溶剂在真空中除去，并将残余物通过硅胶色谱纯化（用PEEtOAc=4:1至2:1洗脱），得到产物72mg，产率62%，其为白色固体。[2579]D354LC-MS流动相：从50%水〇·I%FA和50%CH3CN〇·I%FA至50%水〇·1%FA和50%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=1·45min;MS计算值：480·26，MS实测值：481·4M+H+·[2580]描述D355[2581]顺式-4-卜6-1R，3R-3-苄基氧基环丁基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，D355[2583]向（顺式）-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（100mg，0.300mmol对映异构体1在甲苯5mL中的溶液中加入4-1R，3R-3-节基氧基环丁基）_6_氯_2_甲基喃啶（130mg，O·450mmol、CuI17Img，O·900mmol、K3PO419Img，0.900mmo1和N，N’-二甲基-环己烷-I，2-二胺（I28mg，0.900mmol。将混合物在N2保护下回流4小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入NH3·H2O30%，IOOmL中，并用EtOAcIOOmLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（IOOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EA=15:1，得到粗产物化合物（160mg，其为白色固体。将粗产物通过手性HPLC分离，在以下条件（ChiralpakID5um20*250mm，HexEt0H=7030,流速：15mlmin，205nm，T=30°C，得到标题化合物97mg，产率55%，其为白色固体。[2584]0355咕匪1?40010^，〇：13:38.878，1!1，8.128，1!1，7.658，1!1，7.578，1H，7·37-7·26m，5H，4·84-4·49m，2H，4.48s，2H，4·44-4·41m，lH，4·40-4·26m，1H，3·68-3·61m，lH，3·30-3·25m，lH，2·96-2·79m，2H，2·77s，3H，2·64-2·62m，2H，2.57-2.55m，2H，2·51s，3H，1.98-1.94m，lH，1.86-1.80m，lH，1.53s，9H。[2585]LC-MS:NA。[2586]描述D356[2587]顺式-3-氟-4-Q-6-lr，3r-3-羟基环丁基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基―IH-吲唑-fi-某）哌_-1-甲酸叔下某酯¾•盹异抝体I.DMfi[2589]向（顺式-4-a-6-1R，3R-3-苄基氧基）环丁基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基）-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体1，9711^，0.17111111〇1在0130!1IOmL中的溶液中加入PdC10%，60mg。将混合物在H250psi下在40°C搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液浓缩。向残余物中加入CH3OHIOmL和PdC10%，50mg。将混合物在H250psi下在40°C搅拌2.5天。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2C12:CH30H=50:1，得到标题化合物27mg，产率32%，其为黄色固体。[2590]0356咕匪1?30010^，〇：13:38.858，1!1，8.128，1!1，7.658，1!1，7.568，1H，4.84-4.54m，3H，4·29-4·11m，lH，3.67-3.58m，lH，3·30-3·21m，lH，2·97-2·78m，2H，2.76-2.66m，5H，2.51-2.40m，5H，2.03-1.73m，3H，1.52m，9H。[2591]描述D357[2592]顺式-IR,3R-3-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲基嘧啶-4-基环丁醇盐酸盐对映异构体I，D357[2594]向（顺式-3-氟-4-Q-6-lr，3r-3-羟基环丁基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体I，27mg，O·05mmol在CH3OHI·5mL中的溶液中加入HCVCH3OH8mo1L，I.OmL。将混合物在室温搅拌Ih。将反应混合物浓缩，得到标题化合物21mg，产率97%，其为黄色固体。[2595]D357LCMS[流动相：5-95%CH3CN3min]:Rt=1·41min;MS计算值：395;MS实测值：396[M+H]+[2596]描述D358[2597]顺式-4-卜6-1R，3R-3-苄基氧基环丁基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，D358[2599]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，100mg，0.300mmol在甲苯5mL中的溶液中加入4-1R，3R-3-节基氧基环丁基-6-氯-2-甲基嘧啶（IOOmg，0·350mmoI、CuI17Img，0·900mmoI、K3PO419Img，0·900mmo1和N，N’-二甲基-环己烷-I，2-二胺（128mg，0·900mmol。将混合物在N2下回流4小时。然后将反应混合物冷却至室温，并倒入NH3·H2O30%，IOOmL中。加入EtOAcIOOmLX2以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水IOOmL洗涤，经Na2S〇4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:EA=15:1，得到粗产物化合物（166mg，其为黄色液体。将粗产物通过手性HPLC分离，在以下条件（ChiralpakID5um20*250mm，HexEt0H=7030,流速：15mlmin，205nm，T=30°C，得到标题化合物70mg，产率40%，其为白色固体。[2600]0358咕匪1?30010^，〇：13:38.868，1!1，8.128，1!1，7.658，1!1，7.568，1H，7.37-7.26m，5H，4.81-4.49m，2H，4.48s，2H，4·45-4·01m，lH，4.30-4.19m，1H，3.68-3.62m，lH，3.30-3.24m，lH，2.91-2.78m，2H，2.77s，3H，2.64-2.52m，4H，2.51s，3H，1.97-1.94m，lH，1.83-1.79m，lH，1.53s，9H。[2601]描述D359[2602]顺式-3-氟-4-卜6-1R，3R-3-羟基环丁基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基―IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，D359[2604]向（顺式-4-Q-6-lr，3r-3-;基氧基）环丁基-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基）-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体2,7〇11^，0.12111111〇1在0130!14.5mL中的溶液中加入PdC10%，50mg。将混合物在H250psi下在40°C搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液浓缩。向残余物中加入CH3OH3mL和PdC10%，40mg。将混合物在H250psi下在40°C搅拌过夜。然后将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化〇12：12:〇130!1=15:1，得到标题化合物2111^，产率35%，其为白色固体。[2605]0359咕匪1?30010^，〇：13:38.868，1!1，8.128，1!1，7.658，1!1，7.568，1H，4.86-4.57m，3H，4.29-4.17m，lH，3.68-3.59m，lH，3.27-3.24m，lH，2·97-2·83m，2H，2.77s，3H，2.74-2.66m，2H，2.51-2.40m，5H，2.03-1.79m，3H，1.53m，9H。[2606]描述D360[2607]顺式-IR,3R-3-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲基嘧啶-4-基环丁醇盐酸盐对映异构体2,D360[2609]向（顺式-3-氟-4-Q-6_lr，3r-3-羟基环丁基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-1!1-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2,3711^，0.075111111〇1在0130!11.51^中的溶液中加入HCVCH3OH8mo1L，1.3mL。将混合物在室温搅拌Ih。将反应混合物浓缩，得到标题化合物32mg，产率99%，其为黄色固体。[2610]D360LCMS[流动相：5-95%CH3CN3min]:Rt=1·817min;MS计算值：395;MS实测值：397.[2611]描述D361[2612]顺式-3-氟-4-1-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，D361[2614]向（顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体1，IOOmg，0·30mmol、4_6-鹏_2_甲氧基喃啶_4_基）吗啉（I16mg，0·36mmol、CuI57mg，0.30mmol和K3PO4134mg，0.63mmol在无水甲苯5mL中的悬浮液中加入N，N_二甲基-I，2-乙二胺531^，0.60111111〇1。将悬浮液用他脱气并在80°：搅拌211。加入〇12：12301^，并将所得混合物用饱和食盐水2X30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2Cl2，得到产物（135mg，产率85.5%，其为白色固体。[2615]03611^]\^流动相：从90%水（0.1%?厶和10%〇13〇~0.1%?厶至5%水（0.1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=2·IImin;MS计算值：526·3MS实测值：527·2M+H+·[2616]描述D362[2617]4-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉对映异构体1，D362[2619]向（顺式-3-氟-4-I-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，132mg，0.25mmol在CH2Cl2IOmL中的溶液中加入TFA2mL。将反应在室温搅拌2h。在真空中除去溶剂和大多数TFA，并将残余物用CH2Cl230mL稀释。将所得溶液用饱和NaHCO35mL和饱和食盐水20mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到产物90mg，产率84.2%，其为白色固体。[2620]03621^]\^流动相：从90%水（0.1%?厶和10%〇13〇~0.1%?厶至5%水（0.1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=1·07min;MS计算值：426·2MS实测值：427·2M+H+·[2621]描述D363[2622]顺式-3-氟-4-1-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，D363[2624]向（顺式3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体2，IOOmg，0·30mmol、4_6-鹏_2_甲氧基喃啶_4_基）吗啉（I16mg，0·36mmol、CuI57mg，0.30mmol和K3PO4134mg，0.63mmol在无水甲苯5mL中的悬浮液中加入N，N_二甲基-I，2-乙二胺531^，0.60111111〇1。将悬浮液用他脱气并在80°：搅拌211。加入〇12：12301^，并将所得混合物用饱和食盐水2X30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2Cl2，得到产物（120mg，产率76.0%，其为白色固体。[2625]D363LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·1%FA至5%水（0·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·Omin，Rt=1·84min;MS计算值：526·3MS实测值：527·3M+H+·[2626]描述D364[2627]4-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉对映异构体2，D364[2629]向（顺式-3-氟-4-1-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，11511^，0.22111111〇1在012：121〇1^中的溶液中加入丁?八2mL。将反应在室温搅拌2h。在真空中除去溶剂和大多数TFA，并将残余物用CH2Cl230mL稀释。将所得溶液用饱和NaHCO35mL和饱和食盐水20mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到产物80mg，产率83.7%，其为白色固体。[2630]D364LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·1%FA至5%水（0·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·Omin，Rt=1·18min;MS计算值：426·2MS实测值：427·3M+H+·[2631]描述D365[2632]4-碘-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基）嘧啶D365[2634]向N-甲基昵嗦（42mg，0·41mmol和DIEA161mg，l·24mmol在Et0H5mL中的溶液中加入4,6_二碘-2-甲氧基嘧啶（150mg，0.41mm〇l。将反应在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将残余物用EtOAc25mL稀释。将所得溶液用饱和食盐水20mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化（用CH2Cl2Me0H=20:1洗脱），得到产物132mg，产率95.3%，其为淡黄色油状物。[2635]D3651HNMR400MHz，CDC13:S6.64s，lH，3.90s，3H，3.62s，4H，2.45t，J=5·2Ηζ，4Η，2.33s，3H。[2636]描述D366[2637]顺式-3-氟-4-Q-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-!-基）嘧啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，D366[2639]将顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体1，150mg，0·45mmol、4-鹏-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基）喃啶（174mg，0·52mmol、CuI190mg，I.Ommol和K3PO4212mg，I·Ommol在甲苯（IOmL中的混合物脱气，并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺53mg，0.60mmol。然后，将反应混合物在100°C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化MeOH:DCM=1:15，15g硅胶），得到所需产物210mg，87%产率），其为米色固体。将固体用己烷洗涤，得到纯产物，其为米色固体。175mg，72%产率）[2640]03664^^40010^,0300:38.760^,111,8.160^,111,7.600^,111,6.91br，lH，4.82〜4.61m，lH，4.49〜4.45m，lH，4·17〜4.149M，1H，4.04s，3H，3.74br，4H，3.38m，lH，2.94br，2H，2.60br，4H，2·54s，3H，2.36s，3H，1.95〜1.92m，lH，1·75〜1.72m，lH，1.52s，9H。[2641]LC-MS流动相：流动相：从90%水（0·1%FA和10%CH3CN0.1%FA至5%水0·I%FA和95%CH3CN0·I%FA10·Omin，Rt=6·73min;MS计算值：539·6，MS实测值：540·6[M+H]+[2642]描述D367[2643]6-顺式-3-氟昵啶-4-基-I-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑TFA盐对映异构体I，D367[2645]将TFAI.OmL加入至顺式-3-氟-4-α_2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-卜基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体1，17511^，0.33111111〇1在DCM5mL中的溶液中。将反应在室温搅拌2小时，然后将反应溶液浓缩，得到粗产物，其为无色油状物220mg，100%产率）。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。[2646]D367LC-MS流动相:流动相:从90%水0·1%FA和10%CH3CN0·1%FA至5%水0.1%卩厶）和95%013〇~0.1%卩厶）（2.611^11，肚=0.9611^11;]\^计算值：439.2，]\^实测值：440·4[M+H]+[2647]描述D368[2648]顺式-3-氟-4-Q-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-卜基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，D368[2650]将3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体2,150mg，0.45mmol、4-鹏-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基）喃啶（174mg，0·52mmol、CuI190mg，I.Ommol和K3PO4212mg，I.Ommol在甲苯（IOmL中的混合物脱气，并用N2保护，然后加入N,N-二甲基-1，2-乙二胺53mg，0.60mmol。然后，将反应混合物在100°C搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化MeOH:DCM=I:10,15g硅胶），得到所需产物28〇11^，100%产率），其为淡绿色固体。[2651]D368LC-MS流动相:流动相:从90%水0·I%FA和10^CH3CN0·I%FA至5%水0·I%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=1·132min;MS计算值：539·6，MS实测值：540·6[M+H]+[2652]描述D369[2653]6-顺式-3-氟昵啶-4-基-1-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体2,D369[2655]将HClEtOAc6.2ML，7.0mL加入至顺式-3-氟-4-I-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2,280mg，0.52mmo1在EtOAc8mL中的溶液中。将反应在室温搅拌过夜。然后，将反应溶液浓缩。将残余物用饱和NaHCO3IOOmL稀释，用DCM2X100mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其为绿色油状物（280mg，100%产率）。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。[2656]D369LC-MS流动相:流动相:从90%水0·I%FA和10^CH3CN0·I%FA至5%水0·I%FA和95%CH3CN0·1%FA2·6min，Rt=1·009min;MS计算值：439·2，MS实测值：440·4[M+H]+[2657]描述D370[2658]6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体1，D370[2660]在室温向6-3-氟昵啶-4-基）-5_甲基-IH-吲唑盐酸盐（对映异构体l，2.0g，7.0mmol在Me0H150mL中的溶液中加入氧杂环丁烧-3-酮2.lg，30mmol，并将反应搅拌过夜。然后加入NaBH3CN3.3g，52mmol至反应中，并将反应在室温搅拌5小时。将反应倒入水50mL中，并将混合物用DCM2150mL萃取。将有机溶液用饱和食盐水2X200mL洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将无水溶液浓缩，并将残余物通过色谱纯化Et0AcMe0H=12l，得到所需产物，其为白色固体。（1.3mg，100产率）。[2661]0370咕匪1?4001抱，〇：13:37.988，1!1，7.568，1!1，7.458，1!1，4.94〜4.73m，lH，4.73〜4.63m，4H，3.67〜3.63m，lH，3.25〜3.21m，lH，3.14〜3.05m，lH，2.83d，J=9.6Hz，lH，2.46s，3H，2·10〜1.80m，4H。[2662]描述D371[2663]6-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2，[2665]在室温向6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑盐酸盐（对映异构体2,1.02g，3·6mmol在DCMMeOH11，20mL中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮（1·lg，15·3mmol，并将反应搅拌过夜。然后，加入NaBH3CNI.Ig，17.5mmo1至反应中，并将反应在室温搅拌0.5小时。将反应倒入水（50mL中，并将混合物用DCM2X20mL萃取。将有机溶液用饱和食盐水2X20mL洗涤，并经无水Na2SO4干燥。将干燥的溶液浓缩，并将残余物通过色谱纯化MeOHDCM=l20，得到所需产物，其为白色固体。（720mg，69%产率）。[2666]D3711HMffi400MHz，CDCl3Jl〇.〇9br，lH，7.98s，lH，7.56s，lH，7.45s，1H，4·94〜4.73m，lH，4·73〜4.63m，4H，3·67〜3.63m，lH，3·25〜3.21m，lH，3·14〜3.05m，lH，2.83d，J=9.6Hz，lH，2.46s，3H，2·10〜1.80m，4H。[2667]描述D372[2668]⑻-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇D372[2670]在室温将4，6_二碘-2-甲氧基嘧啶（362mg，I.Ommol加入至（R-吗啉-2-基甲醇169mg，I.Immol和Et3N404mg，4.0mmol在MeOH15mL中的溶液中，搅拌过夜。然后将反应溶液浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化（用PEEtOAc=21〜11洗脱），得到产物320mg，产率91%，其为亮黄色油状物。[2671]D3721HNMR400MHz，CDC13:S6.65s，lH，4.15〜4.01m，3H，3.91s，3H，3.77〜3.72m，lH，3.69〜3.57m，3H，3.10〜3.06m，lH，2.95〜2.88m，lH，2.0〜1.96m，1H[2672]描述D373[2673]S-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇D373[2675]在室温将4，6-二碘-2-甲氧基嘧啶（362mg，I.Ommol加入至（S-吗啉-2-基甲醇16911^，1.1_31以^^31^40411^，4.〇1]11]1〇1在]\^0!1151]11^中的溶液，搅拌过夜。然后，将反应溶液浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化用PEEtOAc=2l〜11洗脱），得到产物330mg，产率94%，其为无色油状物。[2676]D3731HNMR400MHz，CDC13:S6.65s，lH，4.15〜4.01m，3H，3.91s，3H，3.77〜3.72m，lH，3.69〜3.57m，3H，3.10〜3.06m，lH，2.92〜2.88m，lH，2.36s，lH[2677]描述D374[2678]⑻-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉D374[2680]向4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶（600mg，l·66mmol在DMF10mL中的溶液中加入⑻-2-甲基吗啉201mg，1.99mmol和DIPEA429mg，3.32mmol。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水（IOOmL中，用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经无水Na2S〇4干燥并浓缩至干。将残余物通过娃胶色谱纯化，用EtOAc:石油醚=1:10〜1:5洗脱，得到产物R-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉（520mg，93.6%产率），其为黄色油状物。[2681]LC-MS:流动相:从90%水0·1%FA和10%CH3CN0·1%FA至5%水0·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=1·55min;MS计算值：335;MS实测值：336[M+H]+[2682]描述D375[2683]S-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉D375[2685]向4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶（60011^，1.66111111〇1在01^1011^中的溶液中加入®-2-甲基吗啉201mg，1.99mmol和DIPEA429mg，3.32mmol。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水（IOOmL中，用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经无水Na2S〇4干燥并浓缩至干。将残余物通过娃胶色谱纯化，用EtOAc:石油醚=1:10〜1:5洗脱，得到产物（S-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉（500mg，89.9%产率），其为黄色油状物。[2686]D375LC-MS:流动相：从90%水（0·I%FA和10^CH3CN0·I%FA至5%水（0·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=1·69min;MS计算值：335;MS实测值：336[M+H]+[2687]描述D376[2688]顺式-3-氟-4-1-2-甲氧基-6-⑸-2-甲基吗啉代）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体I，D376[2690]向（5-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）-2-甲基吗啉（18111^，0.54111111〇1在甲苯IOmL中的溶液中加入顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I150mg，0.45mmol、K3P〇4191mg，0.90mmol、CuI86mg，0.45mmol和NI，N2_二甲基乙烷-I，2-二胺79mg，0.90mmol。将混合物在90°C在N2下搅拌2小时。将反应混合物倒入水（IOOmL中，用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经无水Na2S〇4干燥并浓缩至干。将残余物通过娃胶色谱纯化，用EtOAc:石油醚=1:10〜1:5洗脱，得到产物顺式-3-氟-4-1-2-甲氧基-6-S-2-甲基吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（非对映异构体I180mg，74.1%产率），其为白色固体。[2691]03761^]\^:流动相：从90%水（0.1%?厶和10%〇13〇~0.1%?厶至5%水（0.1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=2·09min;MS计算值：540;MS实测值：541[M+H]+[2692]描述D377[2693]S-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉非对映异构体I，D377[2695]将顺式-3-氟-4-1-2-甲氧基-6-S-2-甲基吗啉代）嘧啶-4-基）-5-甲基-1!1-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（非对映异构体1，18011^，0.33111111〇1在4111〇11!1：1EtOAcIOmL中的溶液在室温搅拌2hr。将混合物倒入饱和NaHCO3IOOmL中，然后将混合物用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物S-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉非对映异构体I140mg，产率=95.4%，其为亮黄色固体。[2696]D377LC-MS:流动相：从90%水（0·I%FA和10^CH3CN0·I%FA至5%水（0·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=0·97min;MS计算值：440;MS实测值：441[M+H]+[2697]描述D378[2698]顺式-3-氟-4-1-2-甲氧基-6-⑸-2-甲基吗啉代）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯非对映异构体2，D378[2700]向（5-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）-2-甲基吗啉（18111^，0.54111111〇1在甲苯IOmL中的溶液中加入顺式-3-氟-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2150mg，0.45mmol、K3P〇4191mg，0.90mmol、CuI86mg，0.45mmol和NI，N2_二甲基乙烷-I，2-二胺79mg，0.90mmol。将混合物在90°C在N2下搅拌2小时。将反应混合物倒入水（IOOmL中，用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经无水Na2S〇4干燥并浓缩至干。将残余物通过娃胶色谱纯化，用EtOAc:石油醚=1:10〜1:5洗脱，得到产物顺式-3-氟-4-1-2-甲氧基-6-S-2-甲基吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（非对映异构体2140mg，57.6%产率），其为白色固体。[2701]03781^]\^:流动相：从90%水（0.1%?厶和10%〇13〇~0.1%?厶至5%水（0.1%FA和95%CH3CNΟ·I%FA2·5min，Rt=2·09min;MS计算值：540;MS实测值：541[M+H]+[2702]描述D379[2703]S-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉非对映异构体2，D379[2705]将顺式-3-氟-4-1-2-甲氧基-6-S-2-甲基吗啉代）嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（非对映异构体2140mg，0.26mmol在4molLHClEtOAcIOmL中的溶液在室温搅拌过夜。将混合物倒入饱和NaHCO3IOOmL中，然后将混合物用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液浓缩，得到粗产物（S-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉（非对映异构体295mg，产率=83.3%，其为白色固体。[2706]D379LC-MS:流动相：从90%水（0·I%FA和10^CH3CN0·I%FA至5%水（0·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=1·36min;MS计算值：440;MS实测值：441[M+H]+[2707]描述D380[2708]25,6幻-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）-2,6-二甲基吗啉0380[2710]在室温将4，6-二碘-2-甲氧基嘧啶680mg，1.88mmol加入至（2S，6R-2，6-二甲基吗啉（230mg，2·Ommol和Et3N0·6mL在MeOHIOmL中的溶液中，并将反应在室温搅拌2小时直至所有固体溶解。然后将反应溶液浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化用PEEtOAc=31洗脱），得到产物570mg，产率87%，其为白色固体。[2711]D3801HNMR400MHz，CDC13:δ6·62s，lH，4.09br，2H，3.91s，3H，3.65〜3.57m，2H，2.59t，J=12.0Hz，2H，1.24d，J=6.4Hz，6H。[2712]描述D381[2713]23.63-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基-2,6-二甲基吗啉0381[2715]在室温将4，6-二碘-2-甲氧基嘧啶723.8mg，2.Ommo1加入至（2S，6S-2，6-二甲基吗啉230mg，2.Ommol和Et3N607mg在MeOHIOmL中的溶液中，并将反应在室温搅拌过夜。然后将反应溶液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化PEEtOAc=1:0〜3:1，得到产物510mg，产率72%，其为亮黄色液体。[2716]D3811HNMR400MHz，CDC13:δ6·60s，lH，4.09br，2H，3.90s，3H，3.55〜3.25m，2H，2·59〜2.50m，2H，1.22d，J=6.4Hz，6H。[2717]描述D382[2718]⑻-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基-3-甲基吗啉D382[2720]将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶（500mg，1.38mmol、（R-3-甲基吗啉（167.5mg，1.65mmol、DIEA534.lmg，4.14mmol在DMF30mL中的溶液加热至60°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用EtOAc2X120mL萃取，通过饱和食盐水洗涤，经无水Na2S〇4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=l:0〜6:1，得到标题化合物270mg，58%产率，Lot#:FPlll303-011A1，其为无色油状物。[2721]D3821HNMR400MHz，CDC13:S6.59s，lH，4.26s，lH，3·99Μ，1Η，3.95〜3.90m，5H，3·78〜3.66m，2H，3·56〜3.50m，lH，3·26〜3.21m，lH，1.29S，3H。[2722]描述D383[2723]S-4-6-碘-2-甲氣基嘧啶-4-基-3-甲基吗啉D383[2725]将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶（500mg，1.38mmol、（R-3-甲基吗啉（167.5mg，1.65mmol、DIEA534.lmg，4.14mmol在DMF30mL中的溶液加热至60°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用EtOAc2X120mL萃取，通过饱和食盐水洗涤，经无水Na2S〇4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=l:0〜6:1，得到标题化合物30〇11^，65%产率），其为无色油状物。[2726]D3831HNMR400MHz，CDC13:S6.59s，lH，4.26s，lH，3·99Μ，1Η，3.95〜3.90m，5H，3·78〜3.66m，2H，3·56〜3.50m，lH，3·26〜3.21m，lH，1.29S，3H。[2727]描述D384[2728]6-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷D384[2730]将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶（680mg，1.88mmol和2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷377mg，2·Ommol在Et3N0·6mL和MeOHIOmL中的混合物在室温搅拌2小时，并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PEEtOAc=21〜23，得到所需产物，其为白色固体570mg，87%产率。[2731]D3841HNMR400MHz，CDCl3:S6.45s，lH，4·70〜4.61m，4H，3.91s，3H，3.82br，lH，3.59br，2H，3.40br，lH，2.30br，2H。[2732]描述D385[2733]⑻-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇D385[2735]向⑻-吗啉-2-基甲醇（203mg，1.73mmol和DIEA670mg，5.19mmol在DMFIOmL中的溶液中加入4,6_二碘-2-甲基嘧啶600mg，1.73mmol。将反应在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水（IOOmL中，用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2S〇4干燥并浓缩至干。将残余物通过娃胶色谱纯化，用EtOAc:石油醚=1:5〜1:1洗脱，得到产物00-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇450mg，77.6%产率），其为白色固体。[2736]03851^]\^流动相：从90%水0.1%卩八和10%〇13〇~0.1%卩八至5%水0.1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·5min，Rt=1·02min;MS计算值：335·IMS实测值：335·9M+H+·[2737]描述D386[2738]S-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇D386[2740]向（S-吗啉-2-基甲醇（300mg，2·56mmol和DIEA992mg，7·68mmol在Et0H10mL和THF20mL中的溶液中加入4，6-二碘-2-甲基嘧啶885mg，2.56mmol。将反应在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将残余物通过硅胶色谱纯化（用PEEtOAc=4:l洗脱），得到产物420mg，产率48.8%，其为淡黄色固体。[2741]03861^]\^流动相：从90%水0.1%?厶和10%〇13〇~0.1%?厶至5%水0.1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·Omin，Rt=0·25min;MS计算值：335·IMS实测值：336·0M+H+·[2742]描述D387[2743]2R-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）甲基）吗啉[2745]在室温向⑻-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇639mg，1.90mmol在DCM20mL中的溶液中加入DHP639mg，7·60mmol和TsOH327mg，1·90mmol。将所得混合物温热至55°C并搅拌过夜。将反应混合物用DCMIOOmL稀释。将有机层用饱和Na2CO340mL和饱和食盐水40mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化PE:EA=5:1，得到标题化合物723mg，产率91%，其为亮黄色油状物。[2746]D3871HNMR300MHz，CDC13:S6.79s，lH，4·63-4·01m，lH，4·22-4·01m，3H，3.91-9.79m，2H，3·65-3·51m，4H，3.n-2.78m，2H，2.46s，3H，1.91-1.65m，3H，1.57-1.48m，3H。[2747]描述D388[2748]4-5-甲基-I-2-甲基-6-2R-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）甲基）吗啉代）嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D388[2750]向4-5-甲基-1!1-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（10011^，0.320111111〇1在甲苯7mL中的溶液中加入2R-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）甲基）吗啉（160mg，0.380mmol、K3P〇4202mg，0.950mmol、N，N’_二甲基-环己烷-1,2-二胺135mg，0.950mmol和CuI180mg，0.950mmol。将所得混合物温热至110°C并搅拌3小时。LCMS显示反应完成。向混合物中加入NH3·H2O30%，40mL，并用乙酸乙酯（40mLX3萃取。将合并的有机层用水40mL和饱和食盐水40mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化（从40%水（0·1%TFA和60%CH3CN至10%水（0·1%TFA和90%CH3CN18min，流速:20mLmin，得到标题化合物（118mg，产率61%，其为亮黄色固体。[2751]1HNMR300MHz，⑶Cl3显示55%的目标化合物的THP基团被除去。[2752]描述D389[2753]R-4-2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇盐酸盐D389[2755]向4-5-甲基-1-2-甲基-6-2R-2_四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）甲基）吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（118mg，0.194mmol在CH30H2mL中的溶液中加入HCVCH3OH4M，4mL，并在室温搅拌2小时。TLC显示反应完成。将反应混合物浓缩，得到标题化合物119mg，产率100%，其为黄色固体，将其直接用于下一步。[2756]D395LC-MS流动相：从95%水和5%CH3CN至5%水和95%CH3CN2.5min，Rt=1.41min;MS计算值:422;MS实测值:423M+H+。[2757]描述D390[2758]2S-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）甲基）吗啉[2760]向⑸-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（760mg，2·30mmol在DCM201^中的溶液中加入0冊77411^，9.20111111〇1和了80!139611^，2.30111111〇1。将所得混合物在50°C搅拌过夜。将混合物用水20mL洗涤，并用DCM20mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱纯化PE:EA=5:1，得到标题化合物750mg，产率78%，其为亮黄色油状物。[2761]D3901HNMR300MHz，CDC13:S6.79s，lH，4·63-4·61m，lH，4.15-4.00m，3H，3.901-3.77m，2H，3·73-3·51m，4H，3.11-2.78m，2H，2.46s，3H，1.88-1.48m，6H。[2762]描述D391[2763]4-5-甲基-卜2-甲基-6-2S-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）甲基）吗啉代）嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D391[2765]向4_5-甲基-IH-卩引卩坐_6_基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（100mg，0.320mmol在甲苯4mL中的溶液中加入2S-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）甲基）吗啉（160mg，0.380mmol、CuI180mg，0.950mmol、K3P〇4202mg，0.950mmol和N，N’_二甲基-环己烷-1，2-二胺（I35mg，0.950mmoI。将所得混合物在115°C搅拌3小时。将混合物冷却至室温，并加入NH3·H2O30%，IOmL。加入乙酸乙酯（IOmLX2以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化从40%水（0·1%TFA和60%CH3CN至10%水（0·1%TFA和90%CH3CN18min，流速：20mLmin，得到粗产物标题化合物（120mg，其为亮黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。[2766]描述D392[2767]5-甲基-卜2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-丨-基）嘧啶―4-基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）脈啶-4-基-IH-吲唑D392[2769]将5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-IH-吲唑（I30mg，0·480mmo1、4-碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶（105mg，0.270mmol、N，N’_二甲基-环己烷-1,2-二胺（136mg，0.960mmol、CuI182mg，0.960mmol和K3P〇4204mg，0.960mmol在甲苯8mL中的混合物在115°C搅拌13小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物过滤，并在真空中进行浓缩。将残余物通过C18柱纯化，使用CH3CNH2O10%-80%，得到所需产物（100mg，产率40%，其为白色固体。[2770]流动相:从95%水0·02%NH4OAc和5%013〇~至5%水（0.02%冊4^3和95%013〇~4111丨11，纯度95%，肚=2.804111丨11;]\^计算值：518，MS实测值:519M+H+。[2771]描述D393[2772]4-5-甲基-卜2-甲基-6-3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-卜基）嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基哌啶-1-甲酸叔丁基酯D393[2774]向4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（103mg，0.32mmol和4-碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶（123mg，0.32mmol在甲苯IOmL中的悬浮液中加入NI，N2-二甲基环己烧-1,2-二胺（91mg，0.64mmol、CuI61mg，0.32111111〇1和13?〇413611^，0.64111111〇1。将混合物在115°：在氮气下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过制备型TLCPE:Et0AC=2:l，两次和C18柱5-70%ACN水溶液纯化，得到标题化合物70mg，产率38%，其为灰色固体。[2775]0393咕匪1?30010^，〇：13:38.768，1!1，8.068，1!1，7.508，1!1，6.598，1H，4·75-4.68m，2H，4·36-4.28m，4H，4·15-4.04m，2H，3·93-3.85m，lH，3·59-3.52m，lH，3.01-2.84m，3H，2.61s，3H，2.47s，3H，1.90-1.86m，3H，1.79-1.72m，2H，1.62-1.54m，5H，1.50s，9H。[2776]描述D394[2777]S-4-I-6-2-羟基甲基）吗啉代-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基脈啶-1-甲酸叔丁基酯D394[2779]在室温，向4-5-甲基-1!1-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（8〇11^，0.25111111〇1、S_4_6-碘_2_甲基嘧啶-4-基）B马啉-2-基）甲醇（102mg，0.305mmol、K3P〇4162mg，0.762mmol和CuI145mg，0.762mmol在甲苯（2mL中的溶液中加入N，N’_二甲基-环己烧-1，2_二胺（108mg，0.762mmol。将所得混合物在110°C在N2气氛下搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却并倒入稀氨水（10%，30mL中，并用EtOAc30mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化从55%水0.1%TFA和45%CH3CN至25%水〇.1%TFA和75%CH3CN，得到标题化合物50mg，产率38%，其为无色油状物。[2780]0394咕匪1?30010^，〇：13:38.748，1!1，8.068，1!1，7.508，1!1，6.958，1H，4·35-4.25m，3H，4·16-4.02m，2H，3.81-3.65m，4H，3·20-3.05m，lH，3·01-2·83m，4H，2·61s，3H，2.47s，3H，2·07-2·01m，lH，1.93-1.85m，2H，1.82-1.70m，2H，1.51s，9H〇[2781]描述D395[2782]⑻-4-I-6-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基哌啶-1-甲酸叔丁基酯D395[2784]在室温，向4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（50mg，0.16mmol在甲苯（IOmL中的溶液中加入2R-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）甲基）吗琳（69mg，0.16mmol、N，N’_二甲基-环己烧-1，2_二胺68mg，0.48mmol、K3P〇4102mg，0·48mmol和CuI91mg，0·48mmol将所得混合物温热至110cC并搅拌过夜。向反应混合物中加入NH3H2O30%，20mL，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用水20mLX2和饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化从13%水（0·1%TFA和87%CH3CN至5%水（0·1%TFA和95%CH3CN20min，流速：15mLmin，得到标题化合物55mg，产率56%，其为白色固体。[2785]0395咕匪1?30010^，〇：13:38.718，1!1，8.078，1!1，7.528，1!1，6.858，1H，4·36-4.23m，3H，4·11-4.04m，4H，3·80-3.66m，4H，3·19-2.82m，4H，2.48s，3H，1.90-1.77m，3H，1.67-1.58m，3H，1.50s，9H。[2786]描述D396[2787]⑻-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇盐酸盐D396[2789]向⑻-4-1-6-2-轻基甲基吗啉代-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（55mg，0.09mmol在二噁烷2mL中的溶液中加入HCl二噁烷4M，6mL，并搅拌lh。将反应混合物浓缩，得到标题化合物42mg，产率100%，其为白色固体。[2790]D3961H匪R300MHz，CD3OD:δ8·37s，1H，8·35s，1H，7·72s，1H，7·08s，1Η，4.36-4.26m，5H，4.14-4.10m，lH，3.80-3.75m，5H，3.59-3.56m，3H，3·44-3·35m，lH，3·26-3·21m，2H，2.54s，3H，2.16-2.08m，4H。[2791]描述D397[2792]S-4-I-6-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯D397[2794]在室温，向4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（50mg，0.16mmol在甲苯（IOmL中的溶液中加入2S-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）甲基）吗琳（69mg，0.16mmol、N，N’_二甲基-环己烧-1，2_二胺68mg，0.48mmol、K3P〇4102mg，0·48mmol和CuI91mg，0·48mmol将所得混合物温热至110cC并搅拌过夜。向反应混合物中加入NH3H2O30%，20mL，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用水20mLX2和饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化从13%水（0·1%TFA和87%CH3CN至5%水（0·1%TFA和95%CH3CN20min，流速：15mLmin，得到标题化合物47mg，产率48%，其为白色固体。[2795]0397咕匪1?30010^，〇：13:38.718，1!1，8.078，1!1，7.528，1!1，6.858，1H，4·34-4.22m，3H，4·11-4.03m，4H，3·80-3.66m，4H，3·18-2.83m，4H，2.48s，3H，1.90-1.76m，3H，1.67-1.62m，3H，1.50s，9H。[2796]描述D398[2797]⑸-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇盐酸盐D398[2799]向⑸-4-I-6-2-轻基甲基吗啉代-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯47mg，0.08mmol在二噁烷2mL中的溶液中加入HCl二噁烷4M，6mL，并搅拌lh。将反应混合物浓缩，得到标题化合物40mg，产率100%，其为白色固体。[2800]0398咕匪1?30010^，〇300:38.458，1!1，8.318，1!1，7.708，1!1，7.058，1H，4.38-4.26m，5H，4·12-4.08m，lH，3.75-3.68m，5H，3.59-3.53m，3H，3·39-3·31m，lH，3·26-3·11m，2H，2.53s，3H，2.18-2.00m，4H。[2801]描述D399[2802]4-5-甲基-I-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-I-甲酸叔丁基酯（D399[2804]在室温，向4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉（10011^，0.328111111〇1在甲苯（1011^中的溶液中加入4-5-甲基-1!1-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（10311^，0.328111111〇1、^-二甲基-环己烷-1,2-二胺（140mg，0.984mmol、K3P〇4208mg，0.984mmol和CuI187mg，0.984mmo1。将所得混合物温热至110°C并搅拌过夜。向反应混合物中加入NH3H2O30%，20mL，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用水（20mLX2和饱和食盐水（20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化从40%水0.1%TFA和60%CH3CN至5%水0.1%TFA和95%CH3CN12min，流速：15mLmin，得到标题化合物（I12mg，产率70%，其为白色固体。[2805]D3991H匪R300MHz，CDCl3:δ8·69s，1H，8·09s，1H，7·52s，1H，7·00s，1Η，4.34-4.30m，2H，3·83-3·81m，4H，3.77-3.75m，4H，3.02-2.84m，3H，2.69s，3H，2.48s，3H，1.90-1.79m，2H，1.75-1.65m，2H，1.51s，9H。[2806]描述D400[2807]4-2-甲某-6-05-甲某-6-哌啶-4-某）-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基）吗啉盐酸盐[2809]向4-5-甲基-1-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（112mg，0.228mmol在二噁烷5mL中的溶液中加入HCl二噁烷4M，5mL。将混合物在室温搅拌lh。将反应混合物浓缩，得到标题化合物91mg，其为白色固体，将其不经进一步纯化直接用于下一步。[2810]描述D401[2811]4-1-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-卩引挫-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基醅（D401[2813]在室温向4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉9011^，0.28臟〇1在甲苯（10111〇中的溶液中加入4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（89mg，0.28mmol、Ν，Ν’-二甲基-环己烧-I，2_二胺（120mg，0·84mmol、K3P〇4179mg，0·84mmoI和CuI160mg，0·84mmol。将所得混合物温热至11〇°C并搅拌过夜。向反应混合物中加入NH3H2O30%，20mL，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用水（20mLX2和饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化（从40%水（0.1%TFA和60%CH3CN至5%水0.1%TFA和95%CH3CN12min，流速：15mLmin，得到标题化合物（56mg，产率39%，其为白色固体。[2814]0401咕匪1?30010^，〇：13:38.718，1!1，8.088，1!1，7.538，1!1，6.848，1H，4.35-4.22m，2H，4.11s，3H，3.82-3.77m，4H，3.75-3.69m，4H，2.99-2.82m，3H，2.48s，3H，1.93-1.87m，2H，1.75-1.65m，2H，1·51s，9H。[2815]描述D402[2816]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基嘧啶-4-基）吗啉盐酸盐[2818]向4-1-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5_甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯56mg，0.Ilmmol在二噁烷5mL中的溶液中加入HCl二噁烷4M，5mL，并将混合物搅拌lh。将反应混合物浓缩，得到标题化合物52mg，其为白色固体，将其直接用于下一步。[2819]D4021H匪R300MHz，CD3OD:δ8·54s，1H，8·27s，1H，7·69s，1H，7·02s，1Η，4.21s，3H，3.83-3.77m，4H，3.69-3.3.65m，4H，3.57-3.54m，3H，3.28-3.22m，2H，2.53s，3H，2.16-2.00m，4H。[2820]描述D403[2821]⑻-4-I-2-甲氧基-6-2-甲基吗啉代）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯D403[2823]在室温，向⑻-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉（94mg，0.28mmol、4_5-甲基-1Η-Π引挫-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（97mg，0.31mmol、CuI54mg，0·28mmol、K3P〇4119mg，0·562mmoI在甲苯（2mL中的悬浮液中加入N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺80mg，0.56mmol。将所得混合物在110°C在犯气氛下搅拌4小时。将所得混合物倒入稀氨水10%，60mL中，并用EtOAc60mL萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化从35%水0.1%NH4HCO3和65%CH3CN至5%水0.1%NH4HCO3和95%CH3CN15min，得到标题化合物50mg，产率38%，其为无色油状物。[2824]0403咕匪1?30010^，〇：13:38.728，1!1，8.078，1!1，7.528，1!1，6.838，1H，4.41-4.19m，4H，4.11s，3H，4.04-3.96m，lH，3.72-3.60m，2H，3.18-2.71m，5H，2.48s，3H，1.92-1.66m，4H，1.50s，9H，1.26d，J=6.0Hz，3H。[2825]描述D404[2826]R-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基-2-甲基吗啉盐酸盐D404[2828]在室温向⑻-4-1-2-甲氧基-6-2-甲基吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯50mg，0.096mmol在二噁烷2mL中的溶液中加入HCl二噁烷4M，5mL。将所得混合物在室温搅拌4小时。将所得混合物浓缩，得到标题化合物（IOOmg，粗产物），其为白色固体。[2829]D404LCMS:5-95%CH3CN3min;Rt=1·79min;MS计算值：422，MS实测值：423[M+H]+[2830]描述D405[2831]S-4-1-2-甲氧基-6-2-甲基吗啉代）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯D405[2833]在室温，向⑸-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉（94mg，0.28mmol、4-5-甲基-1Η-Π引挫-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（97mg，0.31mmol、CuI54mg，0·28mmol、K3P〇4119mg，0·562mmoI在甲苯（2mL中的悬浮液中加入N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺80mg，0.56mmol。将所得混合物在110°C在犯气氛下搅拌4小时。将所得混合物倒入稀氨水10%，60mL中，并用EtOAc60mL萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化PE:EtOAc=3:1，得到标题化合物50mg，产率38%，其为无色油状物。[2834]0405咕匪1?30010^，〇：13:38.728，1!1，8.088，1!1，7.528，1!1，6.838，1H，4.39-4.15m，4H，4.11s，3H，4.04-3.96m，lH，3.71-3.60m，2H，3.15-2.69m，5H，2.48s，3H，1.92-1.64m，4H，1.50s，9H，1.26d，J=6.3Hz，3H。[2835]描述D406[2836]S-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基-2-甲基吗啉盐酸盐D406[2838]在室温向⑸-4-1-2-甲氧基-6-2-甲基吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯50mg，0.096mmol在二噁烷2mL中的溶液中加入HCl二噁烷4M，5mL。将所得混合物在室温搅拌4小时。将所得混合物浓缩，得到标题化合物60mg，产率100%，其为白色固体。[2839]D406LCMS:5-95%CH3CN3min;Rt=1·80min;MS计算值：422，MS实测值：423[M+H]+[2840]描述D407[2841]⑻-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉D407[2843]在室温向4，6-二碘-2-甲基嘧啶（I50mg，0·434mmo1在i-PrOH2mL中的悬浮液中加入⑻-2-甲基吗啉53mg，0·52mmol和TEA131mg，1·30mmol。将所得混合物在65°C搅拌2小时。将所得混合物倒入水60mL中，并用EtOAc60mL萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=7:1，得到标题化合物IIOmg，产率80%，其为无色油状物。[2844]D4071HNMR300MHz，CDCl3:δ6·77s，lH，4·24-3·96ιή，3H，3·67-3·54ιή，2H，3.07-2.95m，1H，2.71-2.60m，lH，2.46s，3H，1.25d，J=6.0Hz，3H。[2845]描述D408[2846]R-4-5-甲基-I-2-甲基-6-2-甲基吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D408[2848]在室温向4-5-甲基-1!1-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（11〇11^，0.345111111〇1、⑻-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）-2-甲基吗啉（119mg，0.379mmol、CuI66mg，0.35mmol、K3PO4146mg，0.690mmol在甲苯2mL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烧-1,2-二胺98mg，0.69mmol。将所得混合物在110°C在犯气氛下搅拌4小时。将所得混合物倒入稀氨水10%，60mL中，并用EtOAc60mL萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化（DCM:EtOAc=5:1，得到标题化合物（IOOmg，产率57%，其为无色油状物。[2849]0408咕匪1?30010^，〇：13:38.768，1!1，8.068，1!1，7.518，1!1，6.938，1H，4.41-4.23m，4H，4.06-3.98m，lH，3.76-3.60m，2H，3·13-2.81m，4H，2·79-2·67m，lH，2.62s，3H，2.47s，3H，1.94-1.66m，4H，1·51s，9H，1.28d，J=6.3Hz，3H。[2850]描述D409[2851]R-2-甲基-4-2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基）吗啉盐酸盐D409[2853]在室温向⑻-4-5-甲基-1-2-甲基-6-2-甲基吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（100mg，0.198mmol在二噁烷2mL中的溶液中加入HCl二噁烷4M，5mL。将所得混合物在室温搅拌4小时。将所得混合物浓缩，得到标题化合物（140mg，产率100%，其为黄色油状物。[2854]D409LCMS:5-95%CH3CN3min;Rt=1·68min;MS计算值:406，MS实测值:407[M+H]+[2855]描述D410[2856]S-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉D410[2858]在室温向4，6-二碘-2-甲基嘧啶（I50mg，0·434mmo1在i-PrOH2mL中的悬浮液中加入⑸-2-甲基吗啉53mg，0·52mmol和TEA131mg，1·30mmol。将所得混合物在65°C搅拌4小时。将所得混合物倒入水60mL中，并用EtOAc60mL萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=7:1，得到标题化合物IIOmg，产率80%，其为无色油状物。[2859]D4101HNMR300MHz，CDC13:S6.77s，lH，4.23-3.96m，3H，3.65-3.54m，2H，3.07-2.94m，1H，2.71-2.60m，lH，2.46s，3H，1.26-1.24m，3H。[2860]描述D411[2861]S-4-5-甲基-I-2-甲基-6-2-甲基吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D411[2863]在室温，向4-5-甲基-1!1-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（11〇11^，0.345_〇1、S-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）-2-甲基吗啉（119mg，0.379mmol、CuI66mg，0.35mmol、K3PO4146mg，0.690mmol在甲苯2mL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烧-1,2-二胺98mg，0.69mmo1。将所得混合物在110°C在犯气氛下搅拌4小时。所得混合物倒入稀氨水10%，60mL中，并用EtOAc60mL萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCM:Et0Ac=5:1，得到标题化合物78mg，产率45%，其为无色油状物。[2864]D4111H匪R300MHz，CDC13J8.76s，lH，8.06s，lH，7.51s，lH，6.93s，1H，4·40-4·24m，4H，4.05-3.96m，lH，3·73-3.60m，2H，3·13-2.82m，4H，2·76-2.68m，lH，2.62s，3H，2.47s，3H，1.93-1.68m，4H，1·51s，9H，1.29-1.27m，3H。[2865]描述D412[2866]S-2-甲基-4-2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基）吗啉盐酸盐D412[2868]在室温向⑸-4-5-甲基-1-2-甲基-6-2-甲基吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（78mg，0.15mmol在二噁烷（2mL中的溶液中加入HCl二噁烷4M，5mL。将所得混合物在室温搅拌4小时。将所得混合物浓缩，得到标题化合物（I20mg，产率100%，其为黄色油状物。[2869]D412LCMS:5-95%CH3CN3min;Rt=1·63min;MS计算值：406，MS实测值：407[M+H]+[2870]描述D413[2871]4-1-2-乙基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸酯（异构体1，D413和4-2-2-乙基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-2H-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯异构体2[2873]向4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（100mg，0.317mmol和4-6-氯-2-乙基嘧啶-4-基）吗啉（108mg，0.47mmol在NMP6mL中的溶液中加入Cs2CO3207mg，0.634mm〇1。将所得混合物加热至100°C并搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并倒入水200mL中。加入Et0Ac50mLX4以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化（EtOAc:DCM=10:1，得到异构体1D431，27mg，产率17%和异构体212mg，产率8%，二者均为白色固体。[2874]D413异构体I1HNMR300MHz，CDC13:δ8·83s，lH，8.06s，lH，7.51s，lH，6.96s，lH，4·40-4·25m，2H，3·83-3·80m，4H，3·74-3·71m，4H，3·02-2·86m，5H，2.48s，3H，1.90-1.69m，4H，1·51s，9H，1.48-1.43m，3H。[2875]异构体2:¾NMR300MHz，CDCl3:S8.99s，lH，7.49s，lH，7.46s，lH，7.20s，1H，4·37-4·21m，2H，3.80-3.78m，8H，2.89-2.78m，5H，2.42s，3H，1.89-1.64m，4H，1.50s，9H，1.36t，J=7.5Hz，3H。[2876]描述D414[2877]4-2-乙基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基）-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基）吗啉盐酸盐[2879]向4-1-2-乙基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（27mg，0.05mmol在二噁烷6mL中的溶液中加入HCl二噁烷4M，6mL。将所得混合物在室温搅拌lh。将混合物浓缩，得到标题化合物（30mg，其为白色固体将其直接用于下一步。[2880]描述D415[2881]S-4-6-氯-2-乙基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇D415[2883]向4,6-二氯-2-乙基喃啶（84mg，0.48mmol在i_PrOH5mL中的溶液中加入（S-吗啉-2-基甲醇盐酸盐（120mg，0.784mmol和TEA0.5mL。将所得混合物在90°C搅拌lh。将混合物浓缩，并通过柱纯化PE=EtOAc从5:1至1:1，得到标题化合物（130mg，产率100%，其为无色油状物。[2884]D4151HNMR300MHz，CDC13:S6.34s，lH，4.22-4.03m，3H，3.80-3.60m，4H，3.13-3.03m，lH，2.96-2.88m，lH，2·78-2·71m，2H，1.97-1.93m，lH，1.33-1.26m，3H〇[2885]描述D416[2886]S-4-I-2-乙基-6-2-羟基甲基）吗啉代）嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D416[2888]向4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（110mg，0.349mmol和⑸-4-6-氯-2-乙基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（I30mg，0.506mmo1在NMP5mL中的溶液中加入Cs2CO3210mg，0.644mmol。将所得混合物在120°C搅拌过夜。将混合物倒入水（IOmL中。加入EtOAc50mL以萃取所需化合物。将有机层浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物30mg，产率16%，其为白色固体。[2889]D4161H匪R300MHz，CDC13J8.82s，lH，8.06s，lH，7.51s，lH，6.96s，1H，4.33-4.29m，4H，4.08-4.05m，lH，3.80-3.67m，4H，3·15-3·11m，lH，3·06-2·86m，6H，2.47s，3H，1.89-1.80m，2H，1.75-1.62m，2H，1·51s，9H，1.48-1.43m，3H。[2890]描述D417[2891]S-4-2-乙基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇盐酸盐D417[2893]向⑸-4-1-2-乙基-6-2-轻基甲基）吗啉代）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（30mg，0.056mmol在二噁烷3mL中的溶液中加入HCl二噁烷5M，5mL。将所得混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩，得到标题化合物40mg，产率〉100%，其为白色固体。[2894]D417LC-MS流动相：从95%水和5%CH3CN至5%水和95%CH3CN3min，Rt=1.84min;MS计算值:436，MS实测值:437[M+H]+[2895]描述D418[2896]⑻-4-6-氯-2-乙基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇D418[2898]向4,6-二氯-2-乙基喃啶（84mg，0.46mmol在i_PrOH8mL中的溶液中加入R-吗啉-2-基甲醇盐酸盐（I23mg，0.69Immo1和TEA209mg，1.38mmol。将所得混合物在90°C搅拌lh。将混合物浓缩，并通过柱纯化PE:EtOAc从5:1至1:1，得到标题化合物（139mg，产率〉100%，其为淡黄色固体。[2899]D4181HNMR300MHz，CDC13:S6.34s，lH，4.26-4.03m，3H，3·80-3·61m，4H，3.13-3.03m，lH，2·96-2.89m，lH，2.75q，J=7.5Hz，2H，2.05-1.94m，lH，1.28t，J=7.5Hz，3H。[2900]描述D419[2901]R-4-I-2-乙基-6-2-羟基甲基）吗啉代）嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基哌啶-1-甲酸叔丁基酯D419[2903]向4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（82mg，0.26mmol和⑻-4-6-氯-2-乙基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇（139mg，0.461mmol在NMP5mL中的溶液中加入Cs2CO320Img，0·635mmo1。将所得混合物在120°C搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并倒入水200mL中。加入EtOAc50mL以萃取所需化合物。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化从60%水0.1%NH4HCO3和40%CH3CN至5%水0.1%順411〇3和95%〇^~201^11，流速：15111171^11，得到标题化合物（1511^，产率7%，其为白色固体。[2904]D4191H匪R300MHz，CDC13J8.82s，lH，8.06s，lH，7.51s，lH，6.96s，1H，4·36-4.28m，4H，4.09-4.05m，lH，3.82-3.68m，4H，3·15-3.07m，lH，2·99-2·86m，6H，2.48s，3H，2.02-1.80m，3H，1.76-1.72m，2H，1·51s，9H，1.48-1.42m，3H。[2905]描述D420[2906]R-4-2-乙基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇盐酸盐D420[2908]向⑻-4-I-2-乙基-6-2-轻基甲基）吗啉代）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（15mg，0.03mmol在二噁烷（IOmL中的溶液中加入HCl二噁烷5M，5mL。将所得混合物在室温搅拌lh。将混合物浓缩，得到标题化合物（20mg，其为白色固体，将其直接用于下一步。[2909]描述D421[2910]5-溴-2-甲基-4-硝基苯胺D421[2912]向5-溴-2-甲基苯胺（5.Og，27mmol在浓H2S〇440mL中的溶液中分批加入KNO32.7g，27mmol并保持内部温度低于5°C。将所得混合物在冰浴下搅拌2小时。将所得混合物倒入冰水中，并搅拌lOmin。将混合物过滤，并将滤饼用水（IOOmL洗涤。将滤饼通过柱色谱纯化PE=EtOAc从20:1至10:1，得到标题化合物3.1g，产率50%。[2913]D4211HNMR300MHz，CDC13:S7.88s，lH，6.91s，lH，4.25brs，2H，2.16s，3H〇[2914]描述D422[2915]I-6-溴-5-硝基-IH-吲唑-I-基）乙酮D422[2917]在冰浴下向5-溴-2-甲基-4-硝基苯胺3.lg，13mmol在CHCl350mL中的溶液中加入Ac2〇5·5g，54mmol。然后，加入KOAc2·6g，27mmol、18-冠-61·lg，4·Immol和亚硝酸异戊酯3.2g，27mmol。将所得混合物回流过夜。将反应混合物用水（IOOmL洗涤，并将水层用DCM200mL萃取。将有机层浓缩，并将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=10:1，得到标题化合物2.2g，产率58%，其为棕色固体。[2918]0422咕匪1?30010^，〇：13:38.908，1!1，8.298，1!1，8.248，1!1，2.828，3H〇[2919]描述D423[2920]6-溴-5-硝基-IH-吲唑D423[2922]向1-6-溴-5-硝基-IH-吲唑-1-基）乙酮2.2g，7.8_〇1在THFIOmL中的溶液中加入NaOH水溶液5M，6mL。将所得混合物在室温搅拌lh。加入DCMIOOmL以萃取所需化合物。将有机溶液用水（30mL和饱和食盐水洗涤，经Na2S04干燥并浓缩，得到标题化合物l.Og，产率53%，其为棕色固体，将其直接用于下一步。[2923]D4231HNMR300MHz，DMS0-d6Jl3.74s，lH，8.63s，lH，8.35s，lH，8.07s，1H〇[2924]描述D424[2925]6-溴-5-硝基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑D424[2927]在室温向6-溴-5-硝基-IH-吲唑（1·03g，4·26mmol和DHP717mg，8·25mmol在DCMIOmL中的悬浮液中加入TsOH146mg，0.825mmol。将所得混合物在室温5°C搅拌20min。将反应混合物用DCM50mL稀释，然后用饱和Na2CO330mL和饱和食盐水洗涤，经MgS〇4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=5:1，得到标题化合物（I.08g，产率78%，其为橙色固体。[2928]D4241HMffi300MHz，CDCl3J8.35s，lH，8.14s，lH，8.00s，lH，5·75-5·71m，lH，4.04-3.99mlH，3.82-3.74m，lH，2.54-2.41m，lH，2.21-2.08m，2H，1.85-1.66m，3H。[2929]描述D425[2930]4-5-硝基-1-四氢-2!1-吡喃-2-基-1!1-吲唑-6-基-5,6-二氢吡啶-12!1-甲酸叔丁基酯D425[2932]在室温，向6-溴-5-硝基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑（1.088,3.31臟〇1、4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-5，6-二氢吡啶-I2H-甲酸叔丁基酯1·08g，3·48mmo1和Na2CO3878mg，8·28mmo1在二噁烷（I2mL和水2·5mL中的悬浮液中加入PddppfCl2121mg，0.166mmol。将所得混合物在100°C在N2气氛下搅拌过夜。将反应混合物冷却和过滤。将滤液浓缩，并将粗产物通过柱色谱纯化PE:Et0Ac=5:l，得到标题化合物（1.2g，产率85%，其为橙色固体。[2933]D4251HNMR300MHz，CDCl3J8.48s，lH，8.17s，lH，7.43s，lH，5·76-5.61m，2H，4.13-4.01m3H，3.83-3.74m，lH，3.72-3.65m，2H，2.58-2.45m，lH，2.41-2.28m，2H，2.22-2.06m，2H，1.85-1.65m，3H，1·51s，9H。[2934]描述D426[2935]4-5-氨基-I-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-基）昵啶-I-甲酸叔丁基酯[2937]在室温向4-5-硝基-丨―（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基-5，6_二氢吡啶-12H-甲酸叔丁基酯（I.0g，2.3mmol在Me0H15mL中的溶液中加入PdC10%，IOOmg。将所得混合物在50°：在出气氛（Iatm下搅拌3小时。将反应混合物冷却并过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物876mg，产率95%，其为白色固体。[2938]D4261HMffi300MHz，CDCl3:δ7·82s，1H，7·28s，1H，6·98s，1H，5·66-5·62m，lH，4.41-4.24m，2H，4·07-4·01m1Η，3·79-3·71m，lH，3.57s，2H，2·92-2·75m，3H，2.64-2.48m，lH，2.20-2.10m，lH，2.07-1.93m，3H，1.83-1.63m，5H，1·50s，9H〇[2939]描述D427[2940]5-氯-6-昵啶-4-基）-IH-吲唑（D427[2942]在冰浴〇-5°C下，将NaNO2165mg，2.39mmol在水（5mL中的溶液中滴加至4-5-氨基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯870mg，2.17mmol在浓HCl3mL中的溶液中。然后，在冰浴下将所得混合物搅拌另外15min。然后，在60°C，一次性将混合物加入至CuCl387mg，3.91mmol在水5mL中的悬浮液中。将所得混合物在60°C搅拌30min。将反应混合物冷却，并逐渐加入至饱和Na2CO350mL中，并搅拌15min。然后，加入氨水30%，5mL至混合物中并搅拌5min。然后，将混合物用EtOAc30mLX3萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物400mg，产率78%，其为淡黄色固体。[2943]D4271HNMR300MHz,DMSO-de：5l3.15brs,lH,8.01s,lH,7.86s,lH,7.43s，lH，3.10-3.06m，3H，2.69-2.62m，2H,1.81-1.77m，2H,1.62-1.47m，2H。[2944]描述D428[2945]氲-fi-Π-i氩杂环下烷-.V某）昵啶-4-基）-IH-吲唑（D428[2947]在室温向5-氯-6-昵啶-4-基-IH-吲唑（350mg，1.48mmol和氧杂环丁烷-3-酮534mg，7·40mmol在DCEIOmL和MeOH2mL中的溶液中加入HClMeOH8M，2滴）。之后，将所得混合物搅拌20min，一次性加入NaBH3CN279mg，4.44mmol，并将混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和Na2CO350mL，并用DCM30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化DCM=MeOH=20:1，得到标题化合物160mg，产率37%，其为白色固体。[2948]D4281HNMR400MHz，CDC13:δ1〇·39brs，lH，7.99s，lH，7.78s，lH，7.43s，lH，4.77-4.68m，4H，3.61-3.54m，lH，3.20-3.10m，lH，2.96-2.93m，2H，2.09-1.99m，4H，1.84-1.74m，2H。[2949]描述D429[2950]5-氯-I-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-I-基）嘧啶-4_基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑D429[2952]在室温，向5-氯-6-卜（氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-IH-吲唑（50mg，0.17mmol、4_碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶64mg，0·17mmo1、CuI32mg，0·17mmo1和K3PO472mg，0·34mmol在甲苯（3mL中的悬浮液中加入N，N’-二甲基-环己烷-I，2-二胺48mg，0.34mmoI。将所得混合物在110°C在N2气氛下搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却，并在稀氨水（10%，30mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[制备型HPLC在以下条件进行：柱:XBridgeC185μπι19*150mm;流动相:A乙腈;B水0.1%NH4HC03;方法:60-80%A;流速:15mLmin]，得到标题化合物34mg，产率37%，其为白色固体。[2953]0429咕匪1?30010^，〇：13:38.938，1!1，8.088，1!1，7.748，1!1，6.608，1H，4·76-4.65m，6H，4·43-4·32m，2H，4·16-4.04m，2H，3·94-3.84m，lH，3.6卜3.51m，2H，3·19-3.07m，lH，2.98-2.94m，2H，2.64s，3H，2·12-2.00m，4H，1.96-1.70m，4H，1·66-1·51m，4H。[2954]描述D430[2955]4-5-氯-IH-吲唑-6-基昵啶-I-甲酸叔丁基酯D430[2957]在室温向5-氯-6-昵啶-4-基_1!1-吲唑（50011^，2.12111111〇1在001101^中的溶液中加入Boc2O1.39g，6.36mmo1和DMAP259mg，2.12mmol。将所得混合物搅拌30min。然后将反应混合物浓缩，并将残余物溶于MeOH5mL。加入KOH356mg，6.36mmol至系统中，并将溶液搅拌30min。将反应混合物倒入水50mL中，并用EtOAc30mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=2:1，得到标题化合物280mg，产率39%，其为白色固体。[2958]D4301HMffi300MHz，CDCl3:δ10·30brs，lH，8.00s，lH，7.79s，lH，7.36s，lH，4.40-4.21m，2H，3.33-3.20m，lH，2.94-2.85m，2H，1.98-1.93m，2H，1.68-1.62m，2H，1.50s，9H。[2959]描述D431[2960]S-4-5-氯-I-6-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯D431[2962]在室温，向4-5-氯-1!1-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（9511^，0.28臟〇1、（3-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（9411^，0.28111111〇1、〇115311^，0.28111111〇1和K3P〇4119mg，O·560mmo1在甲苯（2mL中的悬浮液中加入N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺80mg，0.56mmol。将所得混合物在110°：在犯气氛下搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却，并在NH4Cl饱和，30mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[制备型HPLC在以下条件进行:柱:XBridgeC185μπι19*150!11111;流动相:4乙腈;13水0.15^?4;方法:835^;流速：1511117111；[11，25411111]，得到标题化合物80mg，产率53%，其为白色固体。[2963]0431咕匪1?40010^，〇：13:38.828，1!1，8.118，1!1，7.778，1!1，7.008，1H，4·39-4.24m，4H，4·11-4.07m，lH，3.82-3.66m，4H，3·32-3.24m，lH，3·20-3.13m，lH，3.05-2.88m，3H，2.66s，3H，1.96-1.92m，2H，1.75-1.62m，2H，1.51s，9H。[2964]描述D432[2965]⑻-4-5-氯-I-6-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯D432[2967]在室温，向4-5-氯-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（95mg，0.28mmol、⑻-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（9411^，0.28111111〇1、〇115311^，0.28111111〇1和K3P〇4119mg，0·560mmo1在甲苯（2mL中的悬浮液中加入N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺80mg，0.56mmol。将所得混合物在110°：在犯气氛下搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却，并在NH4Cl饱和，30mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[制备型HPLC在以下条件进行:柱:XBridgeC185μπι19*150!11111;流动相:4乙腈;13水0.15^?4;方法:835^;流速：1511117111；[11，25411111]，得到标题化合物74mg，产率49%，其为白色固体。[2968]0432咕匪1?40010^，〇：13:38.818，1!1，8.118，1!1，7.768，1!1，7.008，1H，4·40-4·22m，4H，4·11-4.07m，lH，3.83-3.67m，4H，3·31-3.24m，lH，3·21-3.14m，lH，3.05-2.88m，3H，2.67s，3H，2.04-1.98m，2H，1.74-1.60m，2H，1·51s，9H。[2969]描述D433[2970]4-5-氯-卜2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-丨-基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D433[2972]在室温，向4-5-氯-IH-卩引卩坐-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（80mg，0.24mmol、4_碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶90mg，0.24mmol、CuI46mg，0·24mmol和K3PO4102mg，0·480mmol在甲苯（2mL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烷-I，2-二胺（68mg，0.48mmol。将所得混合物在110°：在吣气氛下搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却，并在NH4Cl饱和，30mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[制备型HPLC在以下条件进行：柱:XBridgeC185μηι19*150mm;流动相:A乙腈;B水（0.1%TFA;方法：50-90%A;流速:20mLmin，254nm]，得到标题化合物70mg，产率53%，其为白色固体。[2973]0433咕匪1?30010^，〇：13:38.738，1!1，8.158，1!1，7.788，1!1，6.698，1H，4.78-4.26m，8H，3.92-3.82m，lH，3·59-3·51m，lH，3.34-3.23m，lH，2·98-2·85m，2H，2.75s，3H，2.02-1.94m，2H，1.87-1.55m，8H，1.50s，9H。[2974]描述D434[2975]S-I-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇D434[2977]向4,6-二碘-2-甲基嘧啶（2g，5.8mmol和⑸-吡咯烷-3-醇（717mg，5.8mmol在THFEtOH40mL40mL中的溶液中加入DIEA2.25g，17.4mmol。然后，将反应在室温搅拌48小时。然后，将反应浓缩，并通过柱纯化PE:EtOAc=10:1-6:1〜DCM:MeOH=50:1-40:1-30:1，得到霜状白色固体2.Sg。[2978]D4341H匪R400MHz，DMS0-d6J8.17s，lH，6.76s，lH，5.05-4.96d，J=35·2Ηζ，1Η，4.38-4.32d，J=24.4Hz，lH，3.64-3.60m，2H，3.16-3.13m，2H，2.30s，3H,1.99-1.88m，2H。[2979]描述D435[2980]⑻-I-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇D435[2982]向4,6-二碘-2-甲基嘧啶（2g，5.8mmol和⑻-吡咯烷-3-醇（717mg，5.8mmol在THFEtOH40mL40mL中的溶液中加入DIEA2.25g，17.4mmol。然后，将反应混合物在室温搅拌48小时。然后，将反应混合物浓缩，并通过柱纯化PE=EtOAc=6:1-1:1〜DCM=MeOH=40:1，得到黄色固体2.64g。[2983]D4351H匪R400MHz，DMS0-d6J8.16s，lH，6.76s，lH，5.04-4.95d，J=35·2Ηζ，1Η，4·38-4·31d，J=27.2Hz，lH，3.66-3.58m，2H，3·18-3·11m，2H，2.30s，3H,1.98-1.81m，2H。[2984]描述D436[2985]反式-4-氟-卜6-碘-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇D436[2987]将4,6-二碘-2-甲基嘧啶（69211^，2111111〇1、（反式）-4-氟吡咯烷-3-醇盐酸盐283mg，2mmol和DIPEA774mg，6mmol在THFEt0H40mL40mL中的混合物在室温搅拌14h。将溶剂除去，并将残余物通过柱纯化，得到白色固体。（490mg，75%产率）。[2988]D4361H匪R400MHz，DMSO-I6δ6·87s，lH，5.64-5.56m，lH，5·15-4.96m，1H，4.35-4.30m，lH，3·80-3·51m，3H，2.33s，3H。[2989]描述D437[2990]反式-4-氟-卜2-甲基-6-5-甲基-6-Q-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-1H-吲唑-1-基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇D437[2992]向（反式）-4-氟-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（200mg，0.62mmol、5_甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-IH-吲唑（138mg，0.51mmol、CuI97mg，0·51mmol和K3PO4216mg，I·02mmol在无水甲苯20mL中的悬浮液中加入N，N_二甲基-I，2-乙二胺90mg，1.02mmol。将悬浮液用N2脱气并回流2h。将溶剂在真空中除去，并将残余物通过硅胶色谱纯化用DCMMe0H=15:1洗脱），得到产物80mg，产率33.6%，其为白色固体。（45mg，产率:19%[2993]D4371HNMR400MHz，CDC13S8.82s，1H，8.06s，lH，7.50s，lH，6.75s，lH，5.01-5.15m，lH，4·71d，J=6.8Hz，4H，4·53s，lH，3.93s，lH，3·73-3.86m，2H，3.54-3.57m，1H;2.97-2.99m，2H;2.83-2.87m，lH，2.66s，3H;2.46s，3H;2.17s，1H，1·85-2·11m，7H。[2994]描述D438[2995]反式-4-氟-卜6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇D438[2997]将4,6-二碘-2-甲氧基嘧啶（600mg，2mmol、（反式）-4-氟吡咯烷-3-醇盐酸盐235mg，1.66mmol和DIPEA641mg，4.97mmol在THFEtOH40mL40mL中的混合物在室温搅拌14h。将溶剂除去，并将残余物通过柱纯化，得到白色固体300mg，其不经进一步纯化直接用于下一步。[2998]描述D439[2999]反式-4-氟-卜（2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇D439[3001]向（反式-4-氟-1-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（300mg，0.88mmol、5-甲基-6-1-氧杂环丁烧-3-基）昵啶-4-基）-IH-卩引卩坐（286mg，0.88mmol、CuI170mg，0·88mmol和K3PO4373mg，I·76mmol在无水甲苯30mL中的悬浮液中加入N，N_二甲基-I，2-乙二胺（156mg，1.76mm〇l。将悬浮液用N2脱气并回流2h。将溶剂在真空中除去，并将残余物通过硅胶色谱纯化用DCMMeOH=15:1洗脱），得到产物220mg，产率52%，其为白色固体。[3002]D4391HNMR400MHz，CDC13S8.77s，1H，8.07s，lH，7.51s，lH，6.64s，lH，5.10d，J=6.4Hz，lH;4.65d，J=6.4Hz，4H，4.53-4.59m，lH，4.16s，3H，3·84-3·87m，3H，3·49-3·56m，1H;2·94m，2H;2·92m，1H，2·46s，3H;I·86-2·04m，7H。[3003]描述D440[3004]卜6-碘-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-甲酸甲基酯D440[3006]在室温将氮杂环丁烷-3-甲酸甲基酯盐酸盐437mg，2.89mmol加入至4，6-二碘-2-甲基嘧啶230mg，2.Ommol和Et3N5mL在iPrOHIOOmL中的溶液中，并将反应在室温搅拌过2晚。然后，将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化（用roEt0Ac=6l洗脱），得到产物，其为黄色油状物680mg，产率70.7%.[3007]D4401H匪R400MHz，CDCl3:δ6·50s，1H，4·20，4·23，4·24，4·25dd，Jl=8.4Hz，J2=5.6Hz。3.778,3珀，3·56〜3.60m，lH，2.46s，3H[3008]描述D441[3009]卜2-甲基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-甲酸甲基酯D441[3011]将卜6-碘-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-甲酸甲基酯（300mg，0.9mmol、5_甲基-6-1-氧杂环丁烧-3-基昵啶-4-基-1Η-Π引挫（245mg，0.9mmol、CuI171mg，0.9mmol和K3P〇4383mg，I·8mmol在甲苯（15mL中的混合物脱气，并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-1,2-乙二胺（159mg，1.8mmol。然后，将反应混合物在80°C搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过柱纯化DCMMeOH=501，得到所需产物，其为白色固体30mg，产率=7.0%〇[3012]D441LC-MS流动相：从80%水（0·I%FA和20%CH3CN0·I%FA。Rt=1·07min;MS计算值:476·2;MS实测值:477·4[M+H]+[3013]描述D442[3014]3-羟基-3-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（D442[3016]在-80°C，将n-BuLi2·OmL，2·5M，5·Ommol缓慢加入至6-溴-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑（I.18g，4.0mmol在无水THF15mL中的溶液中。然后，将3-氧代昵啶-1-甲酸叔丁基酯（l.〇g，5.Ommol在无水THF5.OmL中的溶液加入至反应混合物中，然后将反应混合物在-78°C搅拌IOmins。将反应混合物在-75°C搅拌1小时，然后将反应混合物用水20mL淬灭。将混合物用EtOAc2X20mL萃取，并将有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化EtOAc:PE=1:3〜1:1，得到所需产物920mg，55%产率），其为白色固体。[3017]D4421HNMR400MHz，CDC13:S7.92s，lH，7.67s，lH，7.52s，lH，5.71d，J=6·4Ηζ，1Η，4·5〜4.01m，lH，3·78〜3.75m，lH，2·71s，3H，2·61〜2.56m，lH，2·29〜2.00m，6H，1·80〜1·584Η，1.50s，9H，1·50〜1.44m，4H。[3018]描述D443[3019]3-氟-3-5-甲基-1-泗氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯[3021]在TC，将DAST715mg，4.42mmol缓慢加入至3-羟基-3-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯920mg，2.21mmol在DCMIOmL中的溶液中，并将反应在室温搅拌1小时。加入饱和NaHCO320mL至反应混合物中，并将混合物用DCM2X20mL萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥和过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化Et0Ac:PE=l:10，得到所需产物420mg，46%产率），其为淡棕色油状物。[3022]D4431H400MHz，CDCl3:δ7·94s，lH，7·54s，2H，5·72d，J=1·6Ηζ，1H，4.57〜4.51m，lH，4.40〜4.30m，lH，4.04〜4.000m，lH，3.80〜3.73m，lH，3.30〜2.73m，2H，2.65s，3H，2.65〜2.55m，lH，2.40〜2.00m，6H，1.80〜1.584H，1.50s，9H〇[3023]描述D444[3024]6-3-氟哌啶-3-基-5-甲基-IH-吲唑TFA盐D444[3026]在室温将TFA0.5mL加入至3-氟-3-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯420mg，I.Ommol在DCM5mL中的溶液中，并将反应在室温搅拌过夜。然后，将反应溶液浓缩，得到所需产物，其为棕色油状物。（400mg，100%产率），将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。[3027]D444LC-MS流动相:流动相：从80%水0·I%FA和20^CH3CN0·I%FA至5%水0·I%FA和95%CH3CN0·1%FA2·6min，Rt=0·779min;MS计算值：233·I，MS实测值：234.3[M+H]+[3028]描述D445[3029]6-3-氟-1-甲基昵啶-3-基-5-甲基-IH-吲唑D445[3031]在室温将CH2O0.4mL，5.Ommol加入至6-3-氟昵啶-3-基）-5-甲基-IH-吲唑TFA盐（400mg，I.Ommo1在MeOH4.OmL中的溶液中，并将所得溶液在室温搅拌过夜。加入NaBH3CN252mg，4.Ommol，并将反应在室温搅拌1小时。然后，将反应溶液浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化MeOH:DCM=1:5，得到所需产物210mg，85%产率），其为无色油状物。.[3032]D445LC-MS流动相:流动相：从90%水0·1%FA和80%CH3CN0·1%FA至5%水0·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·Omin，Rt=0·63min和0·86min;MS计算值：247·I，MS实测值:248.3[M+H]+[3033]描述D446[3034]6-3-氟-1-甲基昵啶-3-基-1-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑D446[3036]将6-3-氟-1-甲基昵啶-3-基-5-甲基-1!1-吲唑（21〇11^，0.8臟〇1、4-碘-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶（340mg，0·87mmol、CuI200mg，1.05mmol和K3PO4424mg，2.0mmol在甲苯5mL和DMF2mL中的混合物脱气，并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺（176mg，2.Ommol。然后，将反应混合物在110°C搅拌2小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc50mL稀释。将混合物用饱和食盐水3X50mL洗涤，并将有机溶液经无水Na2S〇4干燥和过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化MeOHDCM=120，得到米色固体21Omg，42%产率）。经固体用己烷洗涤，得到所需产物，其为白色固体。（180mg，36%产率）[3037]0446咕匪1?40010^，〇：13:38.978，1!1，8.098，1!1，7.548，1!1，6.678，lH，4.73〜4.67m，2H，4.40〜4.34m，2H，4.16〜4.05m，2H，4.15s，3H，3.91〜3.86m，lH，3.56〜3.52m，lH，3.29〜3.23m，lH，2.96d，J=10.0Hz，lH，2.85s，3H，2.66d，J=4.4Hz，3H，2.45〜1.55m，12H。[3038]描述D447[3039]反式-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-3-醇盐酸盐D447[3041]向（反式-3-羟基-4-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯7.30g，17.6mmol在CH3OH60mL中的溶液中加入HCVCH3OH8M，20mL。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，得到标题化合物5.9g，其为白色固体，将其直接用于下一步。[3042]描述D448[3043]反式-3-羟基-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-卜甲酸叔丁基酯D448[3045]在室温向（反式）-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-3-醇盐酸盐（5.90g粗产物，17.6mmo1在甲醇（I20mL中的溶液中加入KOH溶液2.50g在50mL水中，43.9mmo1。然后，缓慢加入Boc204.60g，21.Immol。将混合物在室温搅拌30min。将混合物用DCM150mLX2萃取。将合并的有机相用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱柱纯化石油醚：乙酸乙酯从10:1至5:1至2:1，得到标题化合物4.83g，两步产率83%，其为白色固体。[3046]D4481HNMR300MHz，CDC13Jl〇.17brs，1H7.94s，1H，7.56s，lH，7.34s，1H，4.49-4.48m，lH，4·21-4·11m，lH，3.92-3.38m，lH，3.02-2.95m，lH，2·85-2·69m，2H，2.48s，3H，1·87-1·81m，lH，1.63-1.59m，2H，1·51s，9H[3047]描述D449和D450[3048]反式-3-羟基-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-卜甲酸叔丁基酯对映异构体I，D449;对映异构体2，D450[3050]将（反式）-3-羟基-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（I.24g，3.75mmol通过手性制备型HPLC分离，使用以下方法（ChiralpakIC5um4.6*250mm;相：Hex:EtOH=70:30;F:15mLmin;W:230nm;T:30°C，得到对映异构体I440mg，产率36%，其为白色固体，和对映异构体2460mg，产率37%，其为白色固体。[3051]D449对映异构体D1H匪R300MHz，CDC13:δ1〇·11m，lH7.96s，lH，7.58s，1H，7.39s，lH，4.53-4.43m，lH，4.25-4.17m，lH，3.91-3.84m，lH，3.00-2.96m，1H，2.82-2.69m，2H，2.49s，3H，1.82-1.80m，lH，1.64-1.58m，2H，1.50s，9H。手性HPLC:ChiralpakIC，5um4·6*250nm;相：Hex:EtOH=70:30;F=0·5mLmin;W:230nm;T:30〇C；Rt=6.417min,98.95%ee.[3052]0450对映异构体21!1匪1?30010^，〇：13:310.23111，1!17.938，1!1，7.568，1H，7.37s，lH，4.49-4.47m，lH，4.27-4.15m，lH，3.92-3.84m，lH，3.04-2.94m，1H，2.80-2.69m，2H，2.48s，3H，1.83-1.80m，lH，1.61-1.59m，3H，1.51s，9H。手性HPLC:ChiralpakIC，5um4·6*250nm;相：Hex:EtOH=70:30;F=0·5mLmin;W:230nm;T:30〇C；Rt=7.967min,96.31%ee.[3053]描述D451[3054]反式-3-羟基-4-5-甲基-I-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，D451[3056]向（反式）-3-羟基-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（80mg，0.24mmo1，对映异构体1在甲苯（3mL中的溶液中加入4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉56mg，0·29mmol、CuI46mg，0·24mmol、K3P〇4102mg，0·48mmol和N，N’_二甲基-环己烧-I，2-二胺69mg，0.48mmoI。将混合物在110°C在N2保护下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物加入氨水溶液25%，5mL中，并用EtOAcIOmLX4萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，使用以下方法40-80%CH3CN在H2O0.01%TFA中），得到标题化合物60mg，产率49%，其为白色固体。[3057]0451咕匪1?30010^，〇300:38.688，1!1，8.208，1!1，7.628，1!1，7.088，1H，4.40-4.34m，lH，4.20-4.12m，lH，3.93-3.84m，lH，3·80-3·71m，8H，3·12-3·04m，lH，2.92-2.69m，2H，2.59s，3H，2.52s，3H，1.90-1.83m，lH，1.68-1.58m，lH，1.51s，9H〇[3058]描述D452[3059]反式-4-5-甲基-I-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-3-醇盐酸盐对映异构体I，D452[3061]向（反式-3-羟基-4-5-甲基-1-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，60mg，0.12mmol在二噁烷2mL中的溶液中加入HCl二噁烷（4M，2mL。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到粗产物（70mg，产率〉100%，其为白色固体，将其直接用于下一步。[3062]04521^]\^:[流动相：5-95%乙腈（2.511^11]，壯=1.4911^11;]\^计算值：408;]\^实测值:409[M+1]+。[3063]描述D453[3064]反式-3-羟基-4-5-甲基-1-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，D453[3066]向（反式）-3-羟基-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（82mg，0.25111111〇1对映异构体2在甲苯311^中的溶液中加入4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉57mg，0·30mmol、CuI47mg，0·25mmol、K3P〇4105mg，0·50mmol和N，N’_二甲基-环己烧-I，2-二胺（70mg，0.50mmoI。将混合物在110°C在N2保护下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物加入氨水溶液25%，5mL中，并用EtOAcIOmLX4萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物63mg，产率51%，其为白色固体。[3067]0453咕匪1?30010^，〇300:38.738，1!1，8.188，1!1，7.608，1!1，7.058，1H，4.39-4.34m，lH，4.18-4.13m，lH，3.92-3.84m，lH，3·81-3·71m，8H，3·13-3·04m，lH，2.94-2.68m，2H，2.57s，3H，2·51s，3H，1.90-1.85m，lH，1.62-1.58m，lH，1.51s，9H〇[3068]描述D454[3069]反式-4-5-甲基-I-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-3-醇盐酸盐对映异构体2，D454[3071]向（反式-3-羟基-4-5-甲基-1-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2,63mg，0.12mmol在二噁烷2mL中的溶液中加入HCl二噁烷（4M，2mL。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到粗产物（75mg，产率〉100%，其为白色固体，将其直接用于下一步。[3072]04541^]\^:[流动相：5-95%乙腈（2.511^11]，壯=1.4911^11;]\^计算值：408;]\^实测值:409[M+1]+。[3073]描述D455[3074]反式-3-羟基-4-1-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I，D455[3076]向（反式）-3-羟基-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（80mg，0.24mmol对映异构体1在甲苯2mL中的溶液中加入4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉93mg，0·29mmol、CuI46mg，0·24mmol、K3P〇4102mg，0·48mmol和N，N’_二甲基-环己烧-I，2-二胺68mg，0.48mmoI。将混合物在115°C在N2保护下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物加入氨水溶液25%，IOmL中，并用EtOAc20mL萃取。将有机相用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物31mg，产率24%，其为白色固体。[3077]0455咕匪1?30010^，〇300:38.748，1!1，8.128，1!1，7.578，1!1，6.858，1H，4·39-4·31m，lH，4.17-4.12m，lH，4.03s，3H，3.92-3.83m，lH，3.77-3.75m，4H，3.67-3.64m，4H，3.n-3.02m，lH，2.92-2.66m，2H，2.50s，3H，1.88-1.83m，1H，1.67-1.57m，lH，1.52s，9H。[3078]描述D456[3079]反式-4-I-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-3-醇盐酸盐对映异构体I，D456[3081]向（反式-3-羟基-4-I-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-卜甲酸叔丁基酯对映异构体I，31mg，0.06mmol在二卩惡烧2mL中的溶液中加入HCl二噁烷4M，2mL。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到粗产物430mg，其为白色固体，将其直接用于下一步。[3082]描述D457[3083]反式-3-羟基-4-1-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）哌啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体2，D457[3085]向（反式）-3-羟基-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（80mg，0.24111111〇1对映异构体2在甲苯（211^中的溶液中加入4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉93mg，0·29mmol、CuI46mg，0·24mmol、K3P〇4102mg，0·48mmol和N，N’_二甲基-环己烧-I，2-二胺68mg，0.48mmoI。将混合物在115°C在N2保护下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物加入氨水溶液25%，IOmL中，并用EtOAc20mL萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物68mg，产率54%，其为白色固体。[3086]0457咕匪1?30010^，〇300:38.768，1!1，8.148，1!1，7.598，1!1，6.898，1H，4·38-4·31m，lH，4.17-4.12m，lH，4.05s，3H，3.92-3.82m，lH，3.79-3.76m，4H，3.70-3.66m，4H，3·12-3·01m，lH，2.97-2.63m，2H，2.51s，3H，1.89-1.82m，1H，1.73-1.57m，lH，1.51s，9H。[3087]描述D458[3088]反式-4-5-甲基-I-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-3-醇HC1盐）（对映异构体2，D458[3090]向（反式-3-羟基-4-5-甲基-1-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（68mg，0.13mmol在二噁烷（2mL中的溶液中加入HCl二噁烷4M，2mL。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩，得到粗产物62mg，产率100%，其为白色固体，将其直接用于下一步。[3091]D458LC-MS:[流动相：5-95%乙腈（3min]，Rt=1.77min;MS计算值：424;MS实测值:425[M+1]+。[3092]描述D459[3093]5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-甲醛D459[3095]在-78°C，向6-溴-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1Η-吲唑6.9^，23.5111111〇在IOOmL无水THF中的溶液中滴加n-BuLi2.5M的THF溶液，18.8mL，46.9mmo1。添加后，将反应混合物在-78°C搅拌1小时。加入无水DMF34.2g，46.8mmo1至反应混合物中，并在-78°C搅拌3小时。将反应混合物倒入水200mL中，并用EtOAc150mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水200mL洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其为棕色油状物。将粗产物通过柱色谱纯化石油醚:EtOAc=6:1，得到标题化合物3.2g，产率56%，其为淡黄色固体。[3096]0459咕匪1?30010^，〇：13:310.378，1!1，8.088，1，8.008，1!1，7.568，1H，5.80-5.76m，lH，4·05-4·01m，lH，3.82-3.74m，lH，2.74s，3H，2.58-2.50m，1H，2.18-2.07m，2H,1.81-1.65m，3H。[3097]描述D460[3098]5-甲基-6-氧杂环丙烷-2-基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑D460[3100]向NaH60%在矿油中，74mg，3·08mmol在无水THF20mL中的冰冷却的溶液中滴加三甲基碘化锍677mg，3.08mmo1在DMSO4mL中的溶液。将混合物在0°C搅拌IOmin。然后加入5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲唑-6-甲醛500mg，2.05mmol至反应混合物中，并在TC至室温搅拌2小时。将反应混合物倒入水50mL中，并用EtOAc30mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化石油醚:Et0Ac=6:l，得到标题化合物87mg，产率16%，其为黄色固体。[3101]04604^^30010^,0:13:37.938,111,7.48-7.45111,211,5.681^=9.6,2.1Hz，1H，4·13-4.03m，2H，3·78-3.71m，lH，3·24-3.20m，lH，2·72-2.54m，2H，2.49s，3H，2·14-2.01m，2H，1.79-1.69m，3H。[3102]描述D461[3103]2-2-羟基乙基氨基-I-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）乙醇（D461[3105]将5-甲基-6-氧杂环丙烷-2-基）-I-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑（560mg，2·17mmol和2-氨基乙醇（2·03g，33·3mmol在THF8mL中的混合物回流18小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到黄色油状物。将黄色油状物通过C18柱纯化，用ACNH200-60%40min洗脱，得到标题化合物370mg，产率53%，其为无色油状物。[3106]D4611HNMR300MHz，CDCl3:δ7·92s，lH，7·77s，lH，7.45s，lH，5·72-5.69m，lH，5·09-5·05m，lH，4·02-3·99m，lH，3·76-3·69m，3H，2·95-2·53m，8H，2·40s，3H，2·14-2.00m，2H，1.78-1.63m，3H。[3107]描述D462[3108]2-羟基-2-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-基）乙基）（2-羟基乙基氨基甲酸叔丁基酯D462[3110]在室温向2-2-羟基乙基氨基-1-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）乙醇（2.30g，7.2Immo1和三乙胺（I.46g，14.42mmo1在无水THF35mL中的混合物中加入8〇3201.578,7.21111111〇1。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物在减压下直接浓缩。将残余物通过硅胶色谱柱纯化（石油醚:EtOAc从10:1至1:1，得到标题化合物2.2g，产率73%，其为白色固体。[3111]D4621HNMR300MHz，CDCl3:δ7·92s，lH，7·76s，lH，7.45s，lH，5·72-5.68m，lH，5·39-5·28m，lH，4.04-3.13m，9H，2.59-2.46m，lH，2.40s，3H，2.12-1.99m，2H，1.79-1.64m，3H，1.48s，9H。[3112]描述D463[3113]2-5-甲基-丨-四氢-2H-吡喃-2-基）-1H-吲唑-6-基）吗啉-4-甲酸叔丁基酯[3115]在TC，向（2-羟基-2-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）乙基）（2-羟基乙基氨基甲酸叔丁基酯（I.30g，3.IOmrnol在无水THF120mL中的溶液中加入氢化钠60%在矿油中，3IOmg，7.76mmol。将所得混合物温热至室温并搅拌30min。将反应冷却至0°C，并加入1-4-甲苯基磺酰基咪唑758mg，3.41mmol。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液（150mL，并用EtOAcIOOmLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（IOOmL洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化石油醚:EtOAc=4:l，得到标题化合物0.93g，产率75%，其为无色油状物。[3116]D4631HNMR300MHz，CDCl3:δ7·95s，lH，7·70-7·68ιή，1H，7·50s，lH，5·74dd，J=9.3,2.7Hz，lH，4.67-4.63m，lH，4.20-4.04m，4H，3.81-3.74m，2H，3.17-3.09m，lH，2.86-2.73m，lH，2.63-2.55m，lH，2.46s，3H，2.34-2.14m，2H，2.06-2.01m，lH，1.78-1.67m，2H，1.50s，9H。[3117]描述D464[3118]2-5-甲基-IH-吲唑-6-基）吗啉-4-甲酸叔丁基酯D464[3120]将2-5-甲基-1-四氢-2|1-吡喃-2-基）-1|1-吲唑-6-基）吗啉-4-甲酸叔丁基酯930mg，2·32mmol在HClMeOH4M，IOmL中的混合物在室温搅拌2小时。将反应在减压下直接浓缩，得到白色固体。将固体溶于Me0H30mL和水（6mL中。然后，加入K0H390mg，6.96mmol和B0C2O759mg，3.48mmol。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入水IOOmL中，并用EtOAc80mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物标题化合物840mg，定量），其为淡黄色凝胶，将其直接用于下一步。[3121]04641^]\^:[流动相：5-95%乙腈+0.02%冊4^。（3.011^11]，壯=1.6211^11;]\^计算值:317;MS实测值:262[Μ-56+1]+·[3122]描述D465和D466[3123]2-5-甲基-IH-吲唑-6-基）吗啉-4-甲酸叔丁基酯（对映异构体1，D465;对映异构体2D466[3125]将外消旋2-5-甲基-1!1-吲唑-6-基）吗啉-4-甲酸叔丁基酯（90〇11^，2.84111111〇1用手性HPLC柱拆分，在手性条件下（Chiralpak，IB，5um，4·6*250nm，相:Hex:EtOH=70:30，F:15mLmin，W:214nm，T:30，得到对映异构体I320mg，产率36%，其为白色固体，和对映异构体2280mg，产率31%，其为白色固体。[3126]D465对映异构体I:¾NMR300MHz，CDC13Jl〇.19brs，lH，7.98s，lH，7.65s，lH，7.53s，lH，4.65-4.62m，lH，4·18-3.98m，3H，3.80-3.72m，lH，3·13-3.05m，lH，2·78-2.70m，lH，2.46s，3H，1.49s，9H。[3127]手性条件：ChiralpakIB5um4·6*250nm，Hex:Et0H=70:30;流速：I·0mlmin;W:230nm；T=30°C〇Rt=4.531min,99.4%ee.[3128]D466对映异构体2:¾NMR300MHz，CDC13:δ1〇·31brs，lH，7.98s，lH，7.65s，lH，7.53s，lH，4.65-4.62m，lH，4.15-3.98m，3H，3.80-3.72m，lH，3.12-3.04m，lH，2.78-2.70m，lH，2.45s，3H，1.49s，9H。[3129]手性条件：ChiralpakIB5um4·6*250nm，ACN:IPA=70:30，流速：I·Omlmin，230nm，T=30°CDRt=6.997min，100%ee.[3130]描述D467[3131]2-5-甲基-卜2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-丄-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基吗啉-4-甲酸叔丁基酯对映异构体I，D467[3133]将2-5-甲基-IH-吲唑-6-基）吗啉-4-甲酸叔丁基酯（对映异构体I80mg，O.25mmol和4-碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶104mg，0.278mmol、CuI4811^。0.25111111〇1、N，N’_二甲基-环己烷-1,2-二胺（72mg，0.51mmol和磷酸钾（107mg，0.506mmol在甲苯4mL中的混合物用氮气脱气，并在110°C搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入氨水溶液6%，60mL，并用乙酸乙酯30mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化石油醚:EtOAc=1:1，得到标题化合物76mg，产率54%，其为白色泡沫。[3134]0467咕匪1?30010^，〇：13:39.008，1!1，8.088，1!1，7.518，1!1，（8，1!1，6.59s，lH，4.73-4.62m，3H，4.41-4.33m，2H，4.26-3.92m，5H，3.85-3.73m，2H，3.56-3.52m，lH，3.15-3.09m，lH，2.97-2.90m，lH，2.62s，3H，2.49s，3H，1.86-1.55m，6H，1.49s，9H。[3135]描述D468[3136]丨_2-甲基-6-5-甲基-6-吗啉-2-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体1，D468[3138]将2-5-甲基-卜2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-丨-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）吗啉-4-甲酸叔丁基酯对映异构体I，70mg，0.12mmol在HCl二噁烷4M，4mL中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下直接浓缩，得到标题化合物58mg，产率100%，其为白色固体。[3139]D468LC-MS:[流动相：2-60%乙腈+0.02%NH40Ac3.0min]，壯=2.2〇11^11;]\^计算值：380;MS实测值：381[M+1]+。[3140]描述D469[3141]2-5-甲基-卜2-甲基-6-3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-卜基）嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基吗啉-4-甲酸叔丁基酯对映异构体2,D469[3143]将2-5-甲基-1!1-吲唑-6-基）吗啉-4-甲酸叔丁基酯（8〇11^，0.25111111〇1对映异构体2和4-碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶（113mg，0.30ImmoI、CuI38mg]\^:[流动相：2-60%乙腈+0.02%冊4^。（3.011^11]，壯=1.3511^11;]\^计算值：380;MS实测值：381[M+1]+。[3150]描述D471[3151]2-1-6-3-羟基氮杂环丁烷-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基吗啉-4-甲酸叔丁基酯对映异构体I，D471[3153]将2-5-甲基-1!1-吲唑-6-基-吗啉-4-甲酸叔丁基酯（9511^，0.30_〇1对映异构体1和1-6-碘-2-甲氧基喃啶-4-基）氮杂环丁烧-3-醇（138mg，0.45mmol、CuI57mg。0.30mmol、N，N’_二甲基-环己烧-I，2_二胺85mg，0.60mmol和憐酸钟（127mg，0.600mmol在甲苯5mL中的混合物用氮气脱气，并在110°C搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入稀氨水溶液（10%，40mL中，并用乙酸乙酯（30mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过在EtOAcImL和石油醚5mL中研磨而纯化，得到标题化合物130mg，产率87%，其为淡黄色固体。[3154]D4711HMffi300MHz，DMS0-d6:δ8·91s，lH，8.34s，lH，7.63s，lH，6.39s，1H，4.63-4.58m，2H，4.29-4.24m，2H，3.98s，3H，3.90-3.65m，6H，3.05-2.48m，2H，2·41s，3H，1·41s，9H。[3155]描述D472[3156]2-甲氧基-6-5-甲基-6-吗啉-2-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇HC1盐）（对映异构体1，D472[3158]将2-1-6-3-羟基氮杂环丁烷-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）吗啉-4-甲酸叔丁基酯对映异构体I，130mg，0.262mmol在HCl二噁烷4M，5mL中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下直接浓缩，得到粗产物化合物（109mg，产率100%，其为黄色固体，将其直接用于下一步。[3159]04721^]\^:[流动相：2-60%乙腈+0.02%冊4^。（3.011^11]，壯=1.5211^11;]\^计算值：396;MS实测值：397[M+1]+。[3160]描述D473[3161]2-1-6-3-羟基氮杂环丁烷-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基吗啉-4-甲酸叔丁基酯对映异构体2，D473[3163]将2-5-甲基-1!1-吲唑-6-基）吗啉-4-甲酸叔丁基酯（9511^，0.3〇111111〇1对映异构体2和1-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇（138mg，0.450mmol、CuI57mg。0.30mmol、N，N’_二甲基-环己烧-1，2_二胺85mg，0.60mmol和憐酸钟（127mg，0.600mmol在甲苯5mL中的混合物用氮气脱气，并在110°C搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入稀氨水溶液6%，50mL中，并用乙酸乙酯50mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，干燥并浓缩。将残余物在石油醚4mL和EtOAc0.5mL中研磨，得到标题化合物（150mg，产率100%，其为黄色固体。[3164]0473咕匪1?30010^，〇：13:39.058，1!1，8.088，1!1，7.508，1!1，6.458，1H,4.84-4.76m,lH,4.67-4.63m,lH,4.43-4.37m,2H,4.14s,3H,4.05-3.97m,4H，3.91-3.87m，2H，3.79-3.07m，lH，3.08-2.96m，lH，2.84-2.72m，lH，2.48s，3H，1.49s，9H。[3165]描述D474[3166]2-甲氧基-6-5-甲基-6-吗啉-2-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇HC1盐）（对映异构体2，D474L3168J将2-I-6-3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）吗啉-4-甲酸叔丁基酯对映异构体2，150mg，0.262mmo1在HCl二噁烷4M，5mL中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下直接浓缩，得到粗产物化合物（150mg，产率100%，其为白色固体，将其直接用于下一步。[3169]D474LC-MS:[流动相：2-60%乙腈+0.02%NH40Ac3.0min]，壯=2.3911^11;]\^计算值：396;MS实测值：397[M+1]+。[3170]描述D475[3171]6-氯-卜4-甲氧基苄#〇-1!1-吡唑并[3,4_b]吡啶D475[3173]向6-氯-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶（6·OOg，39·Immol和K2⑶316·2g，117mmol在CH3CN30mL中的混合物中加入PMB-Cl10.4g，66.5mmol。将混合物加热至60°C并搅拌过夜。将混合物在真空中直接浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化PE:EtOAc=15:1，得到所需产物4.8g，产率44%，其为黄色固体。[3174]0475咕匪1?30010^，〇：13:37.998，1!1，7.971，了=8.4!^，1!1，7.331，了=8.7Hz，2H，7.13d，J=8.4Hz，lH，6.84d，J=8.7Hz，2H，5.59s，2H，3.76s，3H。[3175]LCMS:[流动相：10-95%乙臆+0·02%NH40Ac4min]Rt=2.518min;MS计算值：273;MS实测值:274[M+l]+。[3176]描述D476[3177]I-4-甲氧基苄基-IH-吡唑并[3,4_b]吡啶-6-醇D476[3179]向6-氯-1-4-甲氧基苄基）-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶（5.20g，19.Ommol和TMSOK3·65g，28·5mmo1在DMF30mL中的溶液中加入NaH60%在矿油中，2.30g，57.Ommo1。将混合物在60°C搅拌过夜。将混合物用H2O40mL稀释，并用EtOAc20mLX3萃取。将水层用浓HCl调节至pH=7。将悬浮液过滤。将滤饼用H2OIOmLX3洗涤，并在真空中干燥，得到所需产物3.2g，产率66%，其为黄色固体。[3180]D4761H匪R300MHz，DMS0-d6Jll.78brs，lH，7.92d，J=9.0Hz，lH，7.85s，lH，7·17d，J=8.7Hz，2H，6·87d，J=9.0Hz，2H，6.37-6.34m，lH，5·40s，2H，3·70s，3H〇[3181]描述D477[3182]5-溴-I-4-甲氧基苄基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇D477[3184]向I-4-甲氧基苄基）-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-醇（3·20g，12·5mmol在AcOH30mL中的溶液中加入Br22.llg，13.2mmmol。将反应搅拌lh。将悬浮液过滤。将滤饼用AcOH5mLX3洗涤，然后在真空中干燥，得到所需产物（4.54g，产率100%，其为黄色固体。[3185]D4771H匪R300MHz，DMSO-I6:δ8·33s，lH，7.80s，lH，7·18d，J=8·4Ηζ，2H，6.88d，J=8.4Hz，2H，5.39s，2H，3·71s，3H。[3186]描述D478[3187]5-溴-I-4-甲氧基苄基-6-甲氧基甲氧基-IH-吡唑并[3,4_b]吡啶D478[3189]向5-溴-1-4-甲氧基苄基）-1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇（4.34g，13.0mmol在DCM20mL中的悬浮液中加入DIPEA5·03g，39·0mmol。然后，在0°C加入M0MCl2·08g，26.Ommo1。将反应在室温搅拌Ih。将溶液用H2O20mL稀释，并用DCM20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过硅胶柱纯化PE:EtOAc=8:1，得到所需产物3.70g，产率73%，其为黄色固体。[3190]D4781HNMR300MHz，CDC13J8.14s，lH，7.82s，lH，7.30d，J=8.7Hz，2H，6·82d，J=8·4Hz，2H，5·70s，2H，5·48s，2H，3·76s，3H，3·60s，3H。[3191]描述D479[3192]I-4-甲氧基苄基-6-甲氧基甲氧基-5-甲基-IH-吡唑并[3,4_b]吡啶D479[3194]向5-溴-1-4-甲氧基苄基-6-甲氧基甲氧基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶（3.70g，9·79mmol、甲基硼酸（5·87g，97·9mmol和Na2CO34·16g，39·2mmol在二噁烷H2O505mL中的混合物中加入PddppfCh1.60g，1.96mmol。将混合物在90°C在N2下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化PE=EtOAc=15:1，得到所需产物2.20g，产率73%，其为黄色油状物。[3195]D4791HNMR300MHz，CDC13J7.78s，lH，7.70s，lH，7.30d，J=8.7Hz，2H，6·81d，J=8·7Hz，2H，5·69s，2H，5·49s，2H，3·75s，3H，3·58s，3H，2·29s，3H。[3196]LCMS:[流动相：10-95%乙腈+0·02%NH40Ac4min]Rt=2·549min;MS计算值：313;MS实测值:314[M+1]+。[3197]描述D480[3198]I-4-甲氧基苄基-5-甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇D480[3200]将I-4-甲氧基苄基）-6-甲氧基甲氧基）-5-甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶2.20g，7.03mmol在二噁烷30mL中的溶液中加入浓HCl0.5mL。将悬浮液在室温搅拌Ih。将悬浮液过滤。将滤饼用二噁烷5mLX3洗涤，并在真空中干燥，得到所需产物（I.89g，产率100%，其为白色固体。[3201]D4801HNMR300MHz，DMS0-d6Jl〇.90brs，lH，7.71s，lH，7.69s，lH，7.16d，J=8.4Hz，2H，6.87d，J=8.7Hz，2H，5.38s，2H，3.70s，3H，2.05s，3H。[3202]LCMS:[流动相：10-95%乙臆+0·02%NH40Ac4min]Rt=I·948min;MS计算值：269;]\^实测值：270[]\1+1]+。[3203]描述D481[3204]卜4-甲氧基苄基-5-甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基三氟甲磺酸盐D481[3206]向卜4-甲氧基苄基-5-甲基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-醇（1·89g，7·03mmol在DCM20mL中的溶液中加入吡啶（1.67g，21.1mmol。然后，在TC在N2下滴加Tf203.96g，14.lmmol。将悬浮液在室温搅拌lh。将溶液用H2O20mL稀释，并用DCM15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到所需产物（2.47g，产率87%，其为黄色固体。[3207]D4811H300MHz，CDCl3:δ7·99s，lH，7.97s，lH，7·37d，J=8·7Ηζ，2H，6.83d，J=8.4Hz，2H，5.52s，2H，3.76s，3H，2.44s，3H。[3208]LCMS:[流动相：10-95%乙腈+0·02%NH40Ac5min]Rt=2·751min;MS计算值：401;]\^实测值:402[]\1+1]+。[3209]描述D482[3210]4-[卜4-甲氧基-苄基-5-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯D482[3212]向三氟甲烷磺酸1-4-甲氧基苄基）-5-甲基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基酯2.47g，6.16mmol、4_4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-5，6-二氢吡啶-12H-甲酸叔丁基酯（3·81g，12·3_〇1和Na2CO32·62g，24·6_〇1在二噁烷H2O505mL中的混合物中加入PddppfCl2I.Olg，1·23mmol。将混合物在90°C在N2下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化PE:EtOAc=8:1，得到所需产物2.71g，产率100%，其为黄色油状物。[3213]D4821HMffi300MHz，CDCl3J7.88s，lH，7.82s，lH，7.30d，J=9.0Hz，2H，6.81d，J=9.0Hz，2H，5.88-5.86m，lH，5.60s，2H，4.14-4.13m，2H，3.76s，3H，3.71t，J=8.7Hz，2H，2.64-2.60m，2H，2.44s，3H，1.52s，9H。[3214]LCMS[流动相：10-95%乙腈+0·02%NH4OAc5min]Rt=2·767min;MS计算值：434，MS实测值:435[M+l]+。[3215]描述D483[3216]4-I-4-甲氧基苄基-5-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-6-基）昵啶-I-甲酸叔丁基酯D483[3218]向4-α_4-甲氧基苄基-5-甲基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基-5，6_二氢吡啶-12H-甲酸叔丁基酯（2.71g，6.24mmol在Et0H30mL中的溶液中加入PdC0.27g。将混合物在H2下搅拌2天。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩，得到所需产物（2.37g，产率87%，其为黄色油状物。[3219]D4831HMffi300MHz，CDCl3J7.84s，lH，7.73s，lH，7.35d，J=8.4Hz，2H，6.81d，J=8.7Hz，2H，5.58s，2H，4.33-4.26m，2H，3.76s，3H，3.13-3.06m，lH，2.94-2.86m，2H，2.44s，3H，2.07-l.93m，2H，1.82-1.77m，2H，1.52s，9H。[3220]描述D484[3221]5-甲基-6-哌啶-4-基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶TFA盐D484[3223]在°：向4_1-4-甲氧基苄基-5_甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（2.15g，4.93mmol在CH2Cl215mL中的溶液中加入TFA50mL。然后，将混合物温热至45°C并搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，得到粗产物化合物2.8g，产率100%，其为黑色油状物，将其直接用于下一步。[3224]D484LC-MS:流动相：从95%水和5%CH3CN至5%水和95%CH3CN4min，Rt=1·56Imin;MS计算值:216;MS实测值:217M+H+·[3225]描述D485[3226]4-5-甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D485[3228]向5-甲基-6-昵啶-4-基）-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶TFA盐（2.60g粗产物，4.93mmo1在甲醇（IOOmL中的溶液中加入KOH4.65g，83.Immo1在水40mL中的溶液。然后，加入Boc2O2.72g，12.5mmol。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2200mL和水50mL稀释。将有机溶液用饱和食盐水IOOmLX2洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱纯化PE:乙酸乙酯=5:1，得到标题化合物620mg，两步产率40%，其为白色固体。[3229]04854匪1?4001抱，〇：13:37.968，1!1，7.848，1!1，4.40-4.23111，2!1，3.15-3.09m，1H，2.94-2.80m，2H，2.48s，3H，2.01-1.87m，2H，1.81-1.78m，2H。[3230]描述D486[3231]3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯D486[3233]向氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐2.OOg，18.3mmol在CH2Cl220mL中的溶液中加入TEA5mL和Boc204.80g，22.Ommo1。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残余物溶于EtOAc20mL。将混合物用水20mLX2和饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物2.80g，产率88%，其为黄色油状物。[3234]D4861HNMR300MHz，CDC13:δ4·58-4·56πι，1Η，4·17-4·11m，2H，3·82-3·77m，2H，2·51-2.49m，lH，1.43s，9H。[3235]描述D487[3236]3-苄基氧基氮杂环丁烷-I-甲酸叔丁基酯D487[3238]在0°C向NaH60%在矿油中，464mg，11.6mmol在DMFIOmL中的混合物中加入3_轻基氮杂环丁烧-1-甲酸叔丁基酯（I.〇〇g，5.78mmol。在0°C搅拌20min后，在0°C加入氯甲基苯874mg，6.94mmol。然后，将混合物在室温搅拌2小时。向混合物中加入冰-水70mL，并将混合物用EtOAc50mLX2萃取。将合并的有机层用水50mL和饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=10:1，得到标题化合物600mg，产率39%，其为无色油状物。[3239]D4871HNMR300MHz，CDC13:δ7·4卜7.31m，5H，4.45s，2H，4.35-4.27m，lH，4.08-4.02m，2H，3.88-3.83m，2H，1.43s，9H。[3240]描述D488[3241]3-苄基氧基氮杂环丁烷D488[3243]向3-;基氧基）氮杂环丁烷-卜甲酸叔丁基酯（600mg，2.28mmol在CH2Cl2IOmL中的溶液中加入TFA2mL。将混合物在室温搅拌lh。将混合物浓缩。将残余物溶于水5mL，并加入饱和Na2CO3溶液（IOmL。将混合物用EtOAc50mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物200mg，产率54%，其为黄色油状物。[3244]D4881HNMR300MHz，CDC13:δ7·38-7·30m，5H，4·50-4·42m，3H，3·88-3·75m，4H。[3245]描述D489[3246]2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺D489[3248]向2,6-二氯吡啶-4-胺（2.80g，17.2mmol在NMP25mL中的溶液中加入CH3ONa3.72g，68.8mmol。将混合物在140°C搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入水150mL中。将混合物用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用水50mL和饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=10:1，得到标题化合物2.0g，产率74%，其为白色固体。[3249]D4891HNMR300MHz，CDCl3:δ6·23s，lH，5.83s，lH，4·16brs，2H，3·86s，3H〇[3250]描述D490[3251]2-氯-4-碘-6-甲氧基吡啶D490[3253]向2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺790mg，5.OOmmol在CH3CN5mL中的溶液中加入水5mL和浓HCl5mL。然后，在0°C滴加NaNO2690mg，lO.Ommol在水5mL中的溶液。在0°C搅拌IOmin后，在TC滴加KI1.66g，10.Ommol在水5mL中的溶液。将混合物在TC搅拌20min。然后，将反应用饱和Na2S2O3溶液（50mL淬灭。加入EtOAc20mLX3以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2S〇4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE，得到标题化合物l.lg，产率82%，其为白色固体。[3254]D4901HNMR300MHz，CDCl3:δ7·26s，lH，7·07s，lH，3·91s，3H。[3255]描述D491[3256]4-卜2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基-5-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D491[3258]向4-5-甲基-1!1-吡唑并[3,4-13]吡啶-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（16〇11^，0·506mmol在甲苯（5mL中的溶液中加入2-氯-4-鹏-6-甲氧基P比啶（204mg，0·759mmol、CuI95mg，0·5ImmoI、K3PO4424mg，2·OOmmo1和N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺（71·Omg，0.506_〇1。将混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE:Et0Ac=10:l，得到标题化合物（150mg，产率65%，其为白色固体。[3259]0491咕匪1?30010^，〇：13:38.128，1!1，8.088，1!1，7.998，1!1，7.848，1H，4.38-4.26m，2H，4.00s，3H，3.19-3.10m，lH，2.95-2.83m，2H，2.50s，3H，2.01-1.80m，4H，1.52s，9H。[3260]描述D492[3261]4-Q-2-3-节基氧基氮杂环丁烷-!-基-6-甲氧基吡啶-4-基-5-甲基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基脈啶-1-甲酸叔丁基酯D492[3263]向4-1-2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基-5_甲基-IH-吡唑并[3,4_b]吡啶-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（150mg，0.328mmol在甲苯8mL中的溶液中加入3-节基氧基氮杂环丁烧（107mg，0·656mmol、Pd2dba330mg，0·033mmol、xphos62mg，0·13mmol和CS2CO3426mg，1.31mmol。将混合物在犯气氛下回流过夜。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化（PE:EtOAc=5:1，得到标题化合物（90mg，产率47%，其为黄色油状物。[3264]D4921HMffi300MHz，CDCl3:S8.04s，lH，7.81s，lH，7·41-7·31m，6H，7.19s，lH，4.53s，3H，4.37-4.25m，4H，4.04-3.97m，2H，3.93s，3H，3.20-3.08m，lH，2.97-2.84m，2H，2.48s，3H，2.02-l.80m，4H，1.49s，9H。[3265]描述D493[3266]卜2-3-苄基氧基氮杂环丁烷-丨-基-6-甲氧基吡啶-4-基-5-甲基-6-昵啶―4-基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶2，2，2-三氟乙酸盐D493[3268]向4-1-2-3-节基氧基氮杂环丁烷-卜基-6-甲氧基吡啶-4-基-5-甲基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯90mg，0.15mmol在CH2Cl25mL中的溶液中加入TFAImL。将混合物在室温搅拌30min。将混合物浓缩，得到标题化合物（IOOmg，产率100%，其为黄色固体。[3269]D493LCMS[流动相：30-95%CH3CN2·5min]:Rt=1·28min;MS计算值：484;MS实测值:485[M+H]+[3270]描述D494[3271]卜2-3-苄基氧基氮杂环丁烷-丨-基-6-甲氧基吡啶-4-基-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶D494[3273]向卜2-3-苄基氧基氮杂环丁烷-丨-基-6-甲氧基吡啶-4-基-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶2，2，2-三氟乙酸盐（IOOmg，O·15mmol在DCE5mL中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮0.5mL和CH3OHImL。将混合物在室温搅拌30min。加入NaBH3CN62mg，I.Ommol，并将反应混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和Na2CO3溶液15mL。将混合物在室温搅拌lOmin。将混合物用CH2Cl220mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化DCM=CH3OH=20:1，得到标题化合物50mg，产率62%，其为白色固体。[3274]D4941H300MHz，CDCl3:δ8·04s，1H，7·80s，1H，7·37-7·26m，6H，7·23s，lH，4·69-4·67m，4H，4·60-4·53m，3H，4·33-4·80m，2H，4·05-4·01m，2H，3·96s，3H，3·58-3·53m，lH，3.03-2.88m，3H，2.46s，3H，2·21-2.09m，2H，2.04-1.96m，2H,1.91-1.85m，2H。[3275]描述D495[3276]6-3，3-二氟-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-I-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑异构体I，D495[3278]向6-3,3-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（50mg，0.16mmol对映异构体1在甲苯IOmL中的溶液中加入4-碘-2-甲基-6-3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烧-1-基）喃啶73mg，0.19mmol、K3P〇4103mg，0.490mmol、N，N’_二甲基-环己烧-I，2-二胺（69mg，0.49mmol和CuI93mg，0.49mmol。将所得混合物温热至ll〇°C并搅拌3小时。向混合物中加入NH3·H2030%，40mL，并用乙酸乙酯（40mLX3萃取。将合并的有机层用水40mL和饱和食盐水40mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2C12:CH30H=20:1，得到标题化合物68mg，产率76%，其为白色固体。[3279]0495咕匪1?30010^，〇：13:39.018，1!1，8.078，1!1，7.538，1!1，6.598，1H，4·78-4.65m，8H，4·41-4·33m，2H，4·14-4.03m，2H，3·93-3.85m，lH，3·78-3.69m，lH，3·58-3·45m，lH，3.40-3.30m，lH，3.19-3.10m，lH，3.05-3.01m，lH，2.64s，3H，2.47s，3H，2.43-2.16m，4H，2·04-1·71m，4H。[3280]描述D496[3281]6-3，3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-卜2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑异构体2，D496[3283]向6-3,3-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基-昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（50mg，0.16mmol对映异构体2在甲苯IOmL中的溶液中加入4-碘-2-甲基-6-3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烧-1-基喃啶（73mg，0·19mmol、K3P〇4103mg，0.49mmol、N，N’_二甲基-环己烧-I，2-二胺69mg，0.49mmol和CuI93mg，0.49mmol。将所得混合物温热至110°C并搅拌3小时。向混合物中加入NH3·H2030%，40mL，并用乙酸乙酯40mLX3萃取。将合并的有机层用水40mL和饱和食盐水40mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2Cl2:CH30H=20:1，得到标题化合物93mg，产率100%，其为白色固体。[3284]0496咕匪1?30010^，〇：13:39.018，1!1，8.078，1!1，7.538，1!1，6.598，1H，4.76-4.68m，8H，4.43-4.33m，2H，4·14-4.04m，2H，3.92-3.84m，lH，3·79-3·70m，lH，3·59-3·51m，lH，3.45-3.29m，lH，3.19-3.10m，lH，3.06-3.01m，lH，2.64s，3H，2.47s，3H，2.43-2.28m，4H，2.24-2.15m，4H，2·02-1·71m，4H。[3285]描述D497[3286]2-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基昵嗪-I-基）乙醇D497[3288]在室温向4，6-二碘-2-甲基嘧啶（150mg，0·434mmol和Et3N220mg，2·17mmol在i_PrOH5mL中的悬浮液中加入2-昵嗪-1-基）乙醇85mg，0.65mmol。将所得混合物在60°C搅拌Ih。将混合物浓缩并将残余物通过Cl8纯化，得到标题化合物（150mg，产率99%，其为白色固体。[3289]D4971!!NMR300MHz，CDCl3:δ6·78s，lH，3.68-3.61m，6H，2·60-2·54ιή，6H，2·45s，3H。[3290]描述D498[3291]3S，4S-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3,4-二醇D498[3293]将（3S，4S-吡咯烷-3，4-二醇（96mg，0·95mmol和4，6-二碘-2-甲基嘧啶（300mg，0.867111111〇1在160!1101^中的混合物在70°：搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并在真空中进行浓缩。将残余物通过Cl8柱纯化，使用CH3CNzUO5%-95%，得到所需产物（170mg，产率61%，其为白色固体。[3294]D4981H匪R300Hz，DMS0-d6:S6.75s，lH，5·19-5·11m，2H，4.02-3.96m，2H，3.48-3.42m，3H，3.15-3.12m，lH，2.28s，3H。[3295]LC-MSXB-C18，04.6*5:〇mm:*5um;流动相：从95%水〇·02%NH4〇Ac和5%CH3CN至5%水（0·02%NH4〇Ac和95%CH3CN4min，纯度is95%，Rt=I·478min;MS计算值：321，MS实测值:322M+H+.[3296]描述D499[3297]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-I-基嘧啶-4-基昵嗪-I-甲酸叔丁基酯D499[3299]向5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑（500mg，1.98mmol在甲苯30mL中的溶液中加入4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（99811^，2.78111111〇1、13?〇41.268,5.94臟〇1川少’-二甲基-环己烷-1，2-二胺（1.128,7.92臟〇1和：1111.1311^，5.94mmol。将所得混合物温热至110°C并搅拌过夜。向混合物中加入NH3·H2030%，80mL，并用乙酸乙酯（IOOmLX3萃取。将合并的有机层用水（IOOmL和饱和食盐水（IOOmL洗涤，经似25〇4干燥并浓缩。将残余物通过制备型冊^：纯化从15%水0.1%順4^3和85%013〇~至15%水0·I%NH4〇Ac和85%CH3CN20min，流速:50mLmin，得到标题化合物693mg，产率69%，其为白色固体。[3300]0499咕匪1?30010^，〇：13:38.768，1!1，8.078，1!1，7.528，1!1，6.858，1H，4·14-4.09m，5H，3·76-3.69m，4H，3.64-3·59ιή，1H，3·56-3.49m，5H，3·14-3.05m，lH，2.47s，3H，1.92-1.78m，4H，1.49s，9H。[3301]描述D500[3302]卜2-甲氧基-6-昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑盐酸盐D500[3304]向4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯696mg，1.37mmol在二噁烷（IOmL中的溶液中加入HCl二噁烷4M，10mL。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物（732mg，产率〉100%，其为白色固体。[3305]D5001H300MHz，DMSO-I6:δ9·40brs，2H，8·65s，1H，8·33s，1H，7·63s，lH，6.93s，lH，4.02s，3H，3.98-3.87m，6H，3.63-3.62m，lH，3.55-3.47m，2H，3.38-3.37IH，3.33-3.27m，2H，3.18-3.06m，lH，2.43s，3H，1.89-1.62m，4H。[3306]描述D501[3307]2S-4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基）-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）甲基吗啉D501[3309]在N2下，向5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基）-1Η-吲唑（100mg，0.463mmol、（2S-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）-2-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）甲基）吗啉（194mg，0.463mmol、N，N’_二甲基-环己烷-I,2-二胺（131mg，0.923mmol和K3PO4195mg，0.920mmol在无水甲苯（5mL中的溶液中加入CuI175mg，0.920mmol。然后，将混合物在IHTC搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液浓缩，并将粗产物通过制备型TLC纯化DCM，得到所需产物180mg，产率77%，其为黄色油状物。[3310]D5011H匪R300MHz，CDC13J8.82s，lH，8.06s，lH，7.51s，lH，6.96s，1H，4·70-4.62m，lH，4.41-4.01m，5H，3·95-3.46m，8H，3·21-2.81m，3H，2.63s，3H，2·47s，3H，2·05-1·58m，10H。[3311]描述D502[3312]2R-4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基）-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基）-2-四氢-2H-吡喃-2-基）氣基）甲基）吗啉D502[3314]在N2下，向5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基）-1Η-吲唑（100mg，0.463mmol、（2R-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）-2-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）甲基）吗啉（194mg，0.463mmol、N，N’_二甲基-环己烷-I,2-二胺（131mg，0.923mmol和K3PO4195mg，0.920mmol在无水甲苯（5mL中的溶液中加入CuI175mg，0.920mmol。然后，将混合物在IHTC搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将滤液浓缩，并将粗产物通过制备型TLC纯化DCM，得到所需产物165mg，产率71%，其为黄色油状物。[3315]0502咕匪1?30010^，〇：13:38.828，1!1，8.068，1!1，7.508，1!1，6.968，1H,4.69-4.63m，lH，4·42-4·01m，5H，3·95-3·48m，8H，3·21-2·82m，3H，2.63s，3H，2·47s，3H，2·08-1·60m，10H。[3316]描述D503[3317]5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1Η-吲唑-6-甲酸甲基酯D503[3319]向6-溴-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑（5·OOg，16·9mmol在CH3OHIOOmL中的溶液中加入PdOAc2757mg，3.38mmol、DPPF1.87g，3.38mmol和NaOAc4.60g，33.8mmol。将混合物在100°C在CO气氛5MPa下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物分散在水（IOOmL中。加入EtOAcIOOmLX3以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水（IOOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化PE=EtOAc=10:1，得到标题化合物4.20g，产率91%，其为黄色固体。[3320]D5031HMffi300MHz，CDCl3J8.18s，lH，7.98s，lH，7.56s，lH，5.75dd，J=9.3,2.7Hz，lH，4.05-4.00m，lH，3.5s，3H，3.81-3.73m，lH，2.65s，3H，2.61-2.51m，lH，2.21-2.05m，2H,1.81-1.63m，3H。[3321]描述D504[3322]5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）甲醇D504[3324]在TC向5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-甲酸甲基酯（4.20g，15·3mmol在THF40mL中的溶液中加入DIBAl-H1M的甲苯溶液，31mL，31mmol。将混合物在0°C搅拌lh。向混合物中加入饱和Na2SO4溶液（IOmL。将混合物过滤。将滤液溶于EtOAcIOOmL。将混合物用饱和食盐水（50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物3.60g，产率96%，其为黄色油状物。[3325]D5041HMffi300MHz，CDCl3J7.93s，lH，7.63s，lH，7.49s，lH，5.71dd，J=9·9,2·7Ηζ，1Η，4·81d，J=5.1Hz，2H，4·06-4·01m，lH，4·79-3·71m，lH，2·65-2·52m，lH，2.40s，3H，2·21-2.07m，2H，1.81-1.73m，3H。[3326]描述D505[3327]甲磺酸5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）甲基酯D505[3329]在0°C向（5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-基）甲醇（3.60g，14.6mmol在THF30mL中的溶液中加入NEt32.95g，29.2mmol和甲烷磺酰氯（I.99g，17.5mmo1。将混合物在0°C搅拌Ih。将混合物过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物5.80g，产率100%，其为黄色油状物。[3330]D5051HMffi300MHz，CDCl3J7.95s，lH，7.64s，lH，7.56s，lH，5.71dd，J=9.3,2.7Hz，lH，5.39s，2H，4.04-4.00m，lH，3.80-3.76m，lH，2.92s，3H，2.60-2.51m，lH，2.48s，3H，2·17-2.04m，2H，1.76-1.62m，3H。[3331]描述D506[3332]2-5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）乙腈D506[3334]向（5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）甲基甲磺酸盐5.80g，粗产物，14.6mmol在DMSO30mL中的溶液中加入NaCN1.43g，29.2mmol。将混合物在60°C搅拌过夜。混合物冷却至室温，并倒入水（150mL中。将混合物用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用水50mLX2和饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化PE:EtOAc从10:1至2:1，得到标题化合物680mg，产率18%，其为黄色油状物。[3335]D5061H300MHz，CDCl3:δ7·95s，1H，7·64s，1H，7·55s，1H，5·72dd，J=9·6,2·7Ηζ，1Η，4.07-4.02m，lH，3.80-3.72m，3H，2.61-2.50m，lH，2·41s，3H，2.19-2.03m，2H，1.80-1.64m，3H。[3336]描述D507[3337]2-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）乙酸D507[3339]向2-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）乙腈7.80g，30.6mmol在乙醇240mL中的溶液中加入KOH10.3g，184mmol在水（IOOmL中的溶液。将反应在回流搅拌过夜。然后，将混合物蒸发以除去乙醇。加入乙酸乙酯（IOOmL并分离。向水层中加入HCl4M调节至pH=5。加入乙酸乙酯（200mLX3以萃取所需化合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物7.6g，产率91%，其为淡黄色固体。[3340]D5071HMffi300MHz，CDCl3J7.92s，lH，7.51s，lH，7.44s，lH，5.67dd，J=9·3,2·4Ηζ，1Η，4.03-3.99m，lH，3·80s，2H，3·77-3.69m，lH，2.60-2.49m，lH，2.40s，3H，2.16-2.02m，2H,1.78-1.64m，3H。[3341]描述D508[3342]2-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）乙酸甲基酯D508[3344]向2-5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）乙酸（1·15g，4.20mmol和碳酸钾（1.168,8.40!11111〇1在01^101^中的混合物中加入]^11.198,8.40臟〇1。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入水（IOOmL中，并用乙酸乙酯（IOOmLX2萃取。将合并的有机层用水（IOOmL和饱和食盐水IOOmLX2洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化石油醚:EtOAc从15:1至5:1，得到标题化合物（I.20g，产率99%，其为淡黄色油状物。[3345]D5081HMffi300MHz，CDCl3J7.92s，lH，7.51s，lH，7.43s，lH，5.68dd，J=9·6,2·4Ηζ，1Η，4·05-4·01m，lH，3·78-3·70m，6H，2·59-2·54m，lH，2·38s，3H，2.17-2.02m，2H，1.79-1.63m，3H。[3346]描述D509[3347]2-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基戊二酸二甲基酯D509[3349]在O°C向2-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）乙酸甲基酯（1·50g，5.21mmol和叔丁醇钾（I.17g，10.4mmol在甲苯30mL中的搅拌溶液中加入丙稀酸甲基酯0.900g，10.4mmol。将反应混合物在TC搅拌3小时。然后将混合物倒入饱和氯化铵溶液IOOmL中，并用EtOAc50mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（IOOmL洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化（石油醚：EtOAc从10:1至5:1，得到标题化合物〇.65g，产率33%，其为淡黄色油状物。[3350]D5091H300MHz，CDCl3:δ7·92s，1H，7·50s，1H，7·46s，1H，5·66dd，J=9·6,2·1Ηζ，1Η，4.05-4.02m，2H，3·79-3·71m，lH，3.65s，6H，2.59-2.49m，lH，2.46s，3H，2.39-2.29m，3H，2·19-2.08m，2H，2.04-2.00m，lH，1.79-1.62m，3H。[3351]描述D510[3352]2-5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基戊烷-I，5-二醇D510[3354]向2-5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基戊二酸二甲基酯（I.63g，4.36mmol在无水THF20mL中的冰-水冷却的溶液中加入LiAlH40.550g，13.lmmol。将反应混合物在0°C搅拌1小时后，小心加入水50mL。将混合物用EtOAc50mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水IOOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化石油醚:EtOAc从1:1至0:1，得到标题化合物1.10g，产率79%，其为无色油状物。[3355]D5101H300MHz,CDCl3:δ7·91s，lH，7·50s，lH，7·37s，lH，5.69-5.66m，lH，4.03-3.99m，lH，3.81-3.70m，3H，3.62-3.56m，2H，3.29-3.25m，lH，2.59-2.53m，1H，2.43s，3H，2·18-2.04m，2H，1.95-1.90m，lH，1.76-1.48m，6H。[3356]描述D511[3357]5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-6-四氢-2H-吡喃-3-基-IH-吲唑D511[3359]在TC向2-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-基）戊烷-1，5_二醇1·10g，3.46mmol在无水THF60mL中的溶液中加入氢化钠（60%在矿油中，41511^，10.4mmol。将混合物在0°C搅拌30min后，加入1-甲苯磺酰基-IH-咪卩坐0.850g，3.81mmol。将所得反应混合物温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物倒入水（IOOmL中，并用EtOAc60mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水IOOmL洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化石油醚:EtOAc=5:l，得到标题化合物0.31g，产率30%，其为黄色凝胶。[3360]D5111HMffi300MHz，CDCl3J7.90s，lH，7.49s，lH，7.37s，lH，5.69dd，J=9·0,3·0Ηζ，1H，4·08-3·97m，3H，3·81-3.72m，lH，3·58-3.39m，2H，3·21-3·16ιή，1H，2·61-2·57m，lH，2.45s，3H，2·17-2.04m，3H，1.87-1.74m，6H。[3361]描述D512和D513[3362]5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-3-基-IH-吲唑（对映异构体I，D512和5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-3-基-IH-吲唑对映异构体2，D513[3364]将5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-6-四氢-2H-吡喃-3-基-IH-吲唑0·310g，1.03mmol在HCl甲醇4M，5mL中的混合物在TC搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物在EtOAc20mL和NaHCO3饱和，20mL之间分配。分离有机层，并将水层用EtOAc20mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。将残余物通过手性制备型HPLC纯化（IC，CAN:IPA=90:10，18mLmiη，254nm，得到对映异构体I65mg，产率21%和对映异构体283mg，产率27%，二者均为黄色凝胶。[3365]0512对映异构体1:1!1匪1?3001!^，〇：13:37.958，1!1，7.538，1!1，7.368，1H，4.05-3.97m，2H，3.56-3.38m，2H，3.20-3.13m，lH，2.46s，3H，2·07-2.04m，lH，1.87-1.72m，3H。手性HPLC:ChiralpakIF5um4.6*250mm，Hex:Et0H=85:15,流速：0·5mlmin，230nm，T=3CTC〇Rt=6·753min，100%ee·[3366]0513对映异构体2:1!1匪1?3001!^，〇：13:37.968，1!1，7.538，1!1，7.368，1H，4.06-3.97m，2H，3.58-3.38m，2H，3.20-3.13m，lH，2.46s，3H，2·06-2·01m，lH，1.87-1.73m，3H。手性HPLC:ChiralpakIF5um4.6*250mm，Hex:Et0H=85:15,流速：0.5mlmin，230nm，T=3TC〇Rt=8.997min，98.77%ee·[3367]描述D514[3368]丁-3-炔-卜基氧基）（叔丁基二苯基硅烷D514[3370]向丁-3-块-1-醇2.10g，30.0mmol和味挫4.08g，60.0mmol在二氯甲烧（IOOmL中的冷却溶液中加入TBDPSC19.9g，36.Ommol在二氯甲烷20mL中的溶液。将所得混合物在TC至室温在氮气下搅拌16小时。将反应混合物用水（IOOmL稀释，并用二氯甲烷50mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水IOOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化PE=EtOAC=50:1，得到标题化合物8.5g，产率92%，其为黄色油状物。[3371]0514咕匪1?30010^，〇：13:37.6911，了=7.5，1.8!^，4!1，7.44-7.37111，6!1，3.80t，J=6.9Hz，2H，2.49-2.43m，2H，1.97-1·95ιή，1H，1.07s，9H。[3372]描述D515[3373]5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-1Η-吲唑-6-甲醛D515[3375]在-78°C向6-溴-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1Η-吲唑（6.90g，23.5mmo在IOOmL无水THF中的溶液中滴加n-BuLi2.5M的THF溶液，18.8mL，46.9mmo1。添加后，将反应混合物在-78°C搅拌1小时。加入无水DMF34.2g，46.8mmo1至反应混合物中并在-78°C搅拌3小时。将反应混合物倒入水200mL中，并用EtOAc150mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水200mL洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，其为棕色油状物。将粗产物通过柱色谱纯化石油醚:EtOAc=6:1，得到标题化合物3.2g，产率56%，其为淡黄色固体。[3376]0515咕匪1?30010^，〇：13:310.378，1!1，8.088，1，8.008，1!1，7.568，1H，5.80-5.76m，lH，4·05-4·01m，lH，3.82-3.74m，lH，2.74s，3H，2.58-2.50m，1H，2.18-2.07m，2H,1.81-1.65m，3H。[3377]描述D516[3378]5-叔丁基二苯基硅基氧基―卜5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基戊-2-炔-1-醇D516[3380]在-78°C，经5min，将（丁-3-炔-1-基氧基）（叔丁基）二苯基硅烷（308mg，I.Ommol在无水THFIOmL中的溶液用n-BuLi2.5moIL的己烷溶液，0.5mL处理。将反应混合物搅拌15min后，加入5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲唑-6-甲醛（122mg，0.50mmol在THF2mL中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液30mL淬灭，并用EtOAc30mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱PE:EtOAc从10:1至5:1和制备型TLCPE:EtOAc=3:1纯化，得到标题化合物143mg，产率51%，其为灰色固体。[3381]D5161HMffi300MHz，CDCl3J7.93s，lH，7.86s，lH，7.68-7.65m，4H，7.48s，lH，7·42-7·33m，6H，5·69-5·66m，2H，4·02-3·97m，lH，3·81t，J=6.9Hz，2H，3.72-3.63m，lH，2.57-2.52m，3H，2.49s，3H，2·15-2.05m，2H，2·05-1.99m，lH，1.76-1.69m，3H，1.04s，9H。[3382]描述D517[3383]5-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基-卜5-甲基-丨―（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基戊-1-醇D517[3385]将5-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基-卜5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-口引挫-6-基戊-2-块-1-醇680mg，1.23mmol和二氧化铀68mg在EtOAc40mL中的混合物在出气氛下在室温氢化过夜。将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物720mg，产率95%，其为白色固体。[3386]D5171HMffi300MHz，CDCl3:δ7·93s，lH，7.71s，lH，7·67-7·61m，4H，7.46s，lH，7.41-7.34m，6H，5.72-5.68m，lH，5.02-5.00m，lH，4.07-4.04m，lH，3.78-3.75m，lH，3.74-3.66m，2H，2.62-2.54m，lH，2.39s，3H，2.19-2.12m，lH，2.05-2.04m，lH，2.01-1.93m，lH，1.79-1.70m，8H，1.64-1.60m，lH，1.03s，9H。[3387]描述D518[3388]卜5-甲基-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基戊烷-I，5-二醇D518[3390]向5-叔丁基二苯基硅基氧基-丨―5-甲基-丨―（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）戊-1-醇（5.34g，9.60mmol在THF50mL中的溶液中加入四丁基氟化铵（9.50g，36.3mmo1。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并通过Cl8柱纯化5-60%ACN水溶液），得到标题化合物2.34g，产率76%，其为无色油状物。[3391]D5181H300MHz，CDCl3:δ7·91s，lH，7·71s，lH，7.45s，lH，5·72-5.68m，lH，5.04-5.00m，lH，4.10-4.02m，lH，3.75-3.66m，3H，2·61-2·51m，lH，2·39s，3H，2.22-2.14m，lH，2.14-2.12m，lH，2.03-1.93m，lH，1.77-1.71m，4H，1.68-1.52m，4H。[3392]描述D519[3393]5-甲基-1，6-双（四氢-2H-吡喃-2-基-1Η-吲唑D519[3395]在0-5°C在氮气下，向1-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基戊烷-1，5-二醇2·34g，7·35_〇1在无水THFIOOmL中的溶液中加入NaH60%在矿油中，1·18g，29.4mmol。将混合物在该温度搅拌30min后，加入1-甲苯磺酰基-IH-咪卩坐（I.96g，8.82mmol。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物逐渐倒入水IOOmL中，并用EtOAcIOOmLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（50mLX2洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化PE:Et0AC=10:1，得到标题化合物965mg，产率43%，其为白色固体。[3396]D5191HMffi300MHz，CDCl3:δ7·92s，lH，7.65d，J=7.8Hz，lH，7.45s，lH，5.75-5.71m，lH，4.59-4.55m，lH，4.23-4.20m，lH，4.08-4.00m，lH，3.81-3.64m，2H，2.61-2.54m，lH，2.40s，3H，2.19-2.12m，lH，2.04-1.99m，2H，1.97-1.92m，1H,1.87-1.76m，4H,1.76-1.68m，3H。[3397]描述D520[3398]5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑D520[3400]在室温向5-甲基-1，6_双（四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑960mg，3.20mmol在二噁烷30mL和甲醇（IOmL中的溶液中加入HCl二噁烷4M，8mL。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。加入50%Et0Ac在PE中的溶液30mL，并将混合物在室温搅拌lOmin。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，得到白色固体（700mg。加入饱和NaHCO330mL并搅拌lOmin，将水相用EtOAc50mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物570mg，产率82%，其为白色固体。[3401]D5201HNMR300MHz，CDC13:δ1〇·41brs，lH，7.96s，lH，7.63s，lH，7.49s，lH，4·59-4·56m，lH，4·24-4.20m，lH，3·73-3.65m，lH，2.42s，3H，1.99-1.96m，lH，1.92-1.87m，lH，1·79-1·61m，3H，1.54-1.50m，lH。[3402]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，Rt=3·398min;MS计算值：216，MS实测值：217[M+H]+。[3403]描述D521和D522[3404]5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑（对映异构体I，D521和5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑对映异构体2，D522[3406]将外消旋5-甲基-6-四氢-吡喃-2-基-IH-吲唑639mg，2.95mmol通过手性制备型HPLC分离，得到对映异构体I290mg和对映异构体2298mg，二者均为黄色固体。[3407]D521对映异构体I:¾NMR300MHz，CDC13:δ7·95s，lH，7.64s，lH，7.49s，1H，4.57d，J=10.8Hz，lH，4.22d，J=11.4Hz，lH，3.73-3.66m，lH，2.42s，3H，1.99-1.96m，lH,1.92-1.87m，lH,1.79-1.61m，3H,1.54-1.50m，lH。[3408]手性HPLC[ChiralpakOD-H，相：C02Me0H=7030，流速（CO2:2·lmLmin;MeOH:0.899mLmin,T=40°C],Rt=2.70min,99.33%ee.[3409]D522对映异构体2:¾NMR300MHz，CDC13:δ7·96s，lH，7.64s，lH，7.49s，1H，4.57d，J=10.8Hz，1H，4.22d，J=13.8Hz，1H，3.69t，J=11.4Hz，1H，2.42s，3H,1.99-1.96m，lH,1.92-1.87m，lH,1.79-1.61m，3H,1.54-1.50m，lH。[3410]手性HPLC[ChiralpakOD-H，相：C02Me0H=7030，流速（CO2:2·lmLmin;MeOH:0.899mLmin，T=4TC]，Rt=5.63min，99.23%ee〇[3411]描述D523[3412]4-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）四氢-2H-吡喃-3-醇和4-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基）四氢-2H-吡喃-4-醇异构体）（D523[3414]在冰浴下和N2气氛下，向6-3,6-二氢-2!1-吡喃-4-基）-5-甲基-1-四氢-2!1-吡喃-2-基）-IH-吲唑（2.Og，6.7mmol在无水THF20mL中的溶液中滴加BH3.THF1M，20mL，20mmol。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后混合物冷却至TC，并小心滴加MeOH4mL。将所得混合物在冰浴下搅拌30min后，加入NaOH4M，5.OmL，20mmol和H2O230%，2.3g，20mmol。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物逐渐倒入Na2S2O310%，IOOmL并搅拌15min。然后分离有机层，并将水层用EtOAcIOOmL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc=2:1。将粗产物用PEEtOAc51，5mL研磨并过滤，得到标题化合物（I.Og，含9%异构体，产率31%，其为白色固体。[3415]D5231HNMR300MHz，CDCl3:δ7·90s，lH，7·52s，lH，7.48s，lH，5.68-5.65m，lH，4.21-4.14m，lH，4.10-3.97m，3H，3.80-3.70m，lH，3.58-3.46m，lH，3.34-3.27m，lH，3.14-3.00m，lH，2.64-2.51m，lH，2.48s，3H，2.20-1.99m，2H，1.91-1.70m，6H。[3416]描述D524[3417]6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑和6-4-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑异构体）（D524[3419]在-60°C在N2气氛下，向4-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-基）四氢-2H-吡喃-3-醇（I.Og，含9%异构体，3.2mmo1在无水DCM150mL中的溶液中加入DAST2.06g，12.8mmol。在-60°C搅拌20min后，将反应混合物温热至室温保持30min。将反应混合物逐渐倒入Na2CO310%，150mL中并搅拌15min。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物I.Og，含9%异构体，产率99%，其为淡棕色油状物。[3420]D5241HNMR300MHz，CDC13:S7.92s，lH，7·53-7·51m，2H，5.74-5.70m，lH，5.10-4.84m，lH，4.19-4.10m，lH，4.06-3.94m，2H，3.80-3.72m，lH，3.69-3.62m，1H，3.55-3.34m，2H，2.59-2.52m，lH，2.48s，3H，2.28-1.93m，4H,1.86-1.63m，3H〇[3421]描述D525[3422]6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑和6-4-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑异构体）（D525[3424]在室温向6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑（I.Og，含9%异构体，3.Immol在EtOHIOmL中的溶液中滴加浓HCl5mL。将所得混合物搅拌30min。然后滴加Na2CO3饱和）至混合物中以调节pH=11。然后将水层用EtOAc50mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化PE:EtOAc从2:1至1:1，得到标题化合物650mg，含8%异构体，产率88%，其为白色半固体。[3425]D5251HNMR300MHz，CDC13:δ1〇·〇1brs，lH，7.98s，lH，7.58s，lH，7.51s，lH，5·05-4·81m，lH，4.18-3.95m，2H，3.68-3.59m，lH，3.52-3.33m，2H，2·49s，3H，2.29-2.14m，lH，2.06-1.90m，lH。[3426]描述D526和D527[3427]6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I，含6-4-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑（异构体）（D526和6-3-氟-四氢-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体2，D527[3429]将6-3-氟-四氢-吡喃-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（650mg，含8%异构体，2.77mmol通过手性制备型HPLC分离[柱:ChiralpakOJ20mmX250mm，5μηι;波长：214nm;流动相：己烧乙醇=6040vv;流速：13mLmin]，得到标题化合物对映异构体I280mg，含18%异构体，产率35%和对映异构体2210mg，产率32%，二者均为白色固体。[3430]0526:¾NMR300MHz，CDC13Jl〇.l〇brs，lH，7.98s，lH，7.58s，lH，7.51s，lH，5.06-4.80m，lH，4.18-3.95m，2H，3.67-3.59m，lH，3.52-3.32m，2H，2·49s，3H，2.29-2.15m，lH，2.09-1.89m，lH。[3431]0527:¾NMR300MHz，CDC13:δ1〇·〇〇brs，lH，7·98s，lH，7·58s，lH，7·51s，lH，5.06-4.79m，lH，4.20-3.98m，2H，3.68-3.60m，lH，3.52-3.32m，2H，2·49s，3H，2.29-2.15m，lH，2.09-1.89m，lH。[3432]描述D528和D529[3433]6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-I-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑（异构体I，D528和6-4-氟四氢-2H-吡喃-4-基）-5-甲基-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑异构体，D529[3435]在室温，向6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I70mg，含18%异构体，0.30臟〇1、4-碘-2-甲基-6-3-四氢-2!1-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）喃啶（I13mg，O·300mmol、CuI57mg，O·30mmol和K3PO4127mg，O·60mmol在甲苯3mL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烧-I，2-二胺85mg，0.60mmol。将所得混合物在110°：在仏气氛下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却，并在稀氨水（10%，30mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化PE:EtOAc=2:1，得到标题化合物（60mg，产率42%，其为白色固体，和异构体3Omg〇[3436]0528咕匪1?30010^，〇：13:38.948，1!1，8.078，1!1，7.548，1!1，6.598，1H，5.11-4.86m，lH，4.75-4.68m，2H，4.41-4.33m，2H，4·22-4·01m，4H，3·92-3·85m，lH，3.69-3.61m，lH，3.58-3.50m，2H，3.46-3.36m，lH，2.61s，3H，2.50s，3H，2.35-2.22m，1H,2.10-1.95m，lH,1.89-1.55m，6H。[3437]0529异构体）：1!1匪1?30010^，〇：13:39.008，1!1，8.098，1!1，7.548，1!1，6.60s，lH，4.77-4.69m，2H，4.42-4.34m，2H，4.16-3.86m，7H，3.56-3.49m，lH，2.65-2.61m，6H，2.52-2.18m，4H，1.90-1.60m，6H。[3438]描述D530[3439]6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-I-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑异构体2，D530[3441]在室温，向6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体260mg，0.26mmol、4_碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶98mg，0.26mmol、CuI50mg，0.26mmol和K3PO4110mg，0.52mmol在甲苯（3mL中的悬浮液中加入N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺74mg，0.52mmo1。将所得混合物在110°C在N2气氛下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却，并在稀氨水（10%，30mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化PE:EtOAc=1:1，得到标题化合物（l〇〇mg，产率81%，其为白色固体。[3442]0530咕匪1?30010^，〇：13:38.948，1!1，8.078，1!1，7.548，1!1，6.608，1H，5.12-4.86m，lH，4.76-4.65m，2H，4.42-4.33m，2H，4·22-4·01m，4H，3·93-3·85m，lH，3.69-3.60m，lH，3.57-3.50m，2H，3.47-3.36m，lH，2.62s，3H，2·51s，3H，2.34-2.23m，lH，2.09-1.95m，lH，1·91-1·71m，2H，1.66-1.58m，4H。[3443]描述D531[3444]6-异丙氧基-5-甲基-1H-吲唑D531[3446]步骤1:[3447]在〇°C向5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-1Η-吲唑-6-醇（463mg，1.993mmol在DMF4mL中的溶液中加入氢化钠（159mg，3.99mmolDMF4.OOmL中的悬浮液，并将反应混合物搅拌30min。加入2-溴丙烷0.225mL，2.392mmol，并将反应在室温搅拌10h。将反应冷却至0°C，用饱和NH4Cl溶液淬灭，并将混合物在真空中蒸除和通过正相柱色谱纯化EAPE:0%至100%，得到6-异丙氧基-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑（368mg，1.341臟〇1，67.3%产率）。[3448]LC-MS流动相：从95%水0·1%TFA和5%CH3CN0·1%TFA至5%水0·1%TFA和95%CH3CN0·1%TFA5min，Rt=3·942min;MS计算值：275·IMS实测值：275·IM+H+·[3449]步骤2:[3450]向装入6-异丙氧基-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑（203mg，0.740mmol的25mL圆底瓶中加入乙醇（2mL和盐酸浓）（lml，32.9mmol。将混合物在室温搅拌lhr。然后将混合物在真空中蒸除，并将得到的6-异丙氧基-5-甲基-IH-吲唑不经纯化直接用于下一步。[3451]D531LC-MS流动相：从95%水（0·I%TFA和5^CH3CN0·I%TFA至5%水（0·1%TFA和95%CH3CN0·1%TFA5min，Rt=3·068min;MS计算值：191·IMS实测值：191·IM+H+·[3452]描述D532[3453]6_异丙氧基-丨―2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-丨-基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑D532[3455]向装有6-异丙氧基-5-甲基-IH-吲唑（114mg，0.601mmol的50mL圆底瓶中加入碘化亚铜⑴（IHmg，0·60Immol、4-碘-2-甲氧基-6-3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烧_1_基）喃啶（235mg，0.601mmol、磷酸钾（128mg，0.601mmol和甲苯6mL。然后，在氮气氛下加入NI，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺0.095mL，0.601mmol。然后将混合物在120°C在氮气氛下搅拌2小时。混合物冷却至室温，加入EtOAc40mL和水20mL，并分离各层。将水层通过EtOAc40mL萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液（30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥。然后将混合物在真空中蒸除，并通过正相柱色谱纯化EAPE:0%至60%，得到6-异丙氧基-1-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-1!1-吲唑（5911^，0.130111111〇1，21.65%产率）。[3456]D532LC-MS流动相：从95%水（Ο·I%TFA和5%CH3CNΟ·I%TFA至5%水（Ο·I%TFA和95%CH3CNΟ·I%TFA5min，Rt=4·599min;MS计算值：454·2MS实测值：454·IΜ+Η+·[3457]描述D533[3458]!-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基苯D533[3460]在-20°C将浓HNO315mL缓慢地加入至1-溴-2-氯-4-甲基苯20g，IOOmmol在浓H2S〇465mL中的溶液中。将反应搅拌5mins，然后倒入冰-水500g中。然后，将混合物过滤并将固体用水洗涤，并干燥，得到粗产物，其为黄色固体。（23g，95%产率）。[3461]D5331HNMR400MHz，CDCl3δ8·27s，lH，7·46s，lH，2·56s，3H。[3462]描述D534[3463]5-溴-4-氯-2-甲基苯胺D534[3465]在室温将浓HCl缓慢加入至Fe22.4g，400mmol和1-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基苯20g，80mmol在THFIOOmL中的搅拌的混合物中直至反应完成反应温度升高至〜60°C。然后将反应混合物倒入K2CO3200g和EtOAc500mL中，并将混合物搅拌0.5小时。将混合物过滤，并将溶液用饱和NaHCO32X200mL洗涤。然后将溶液干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化Et0AcPE=l10，得到5-溴-4-氯-2-甲基苯胺，其为黄色固体llg，62%产率）。[3466]D5341HNMR400MHz，CDCl3δ7·10s，1H，6·90s，1H，3·63br，2H，2·09s，3H[3467]描述D535[3468]6-溴-5-氯-IH-吲唑（D535[3470]在室温将NaNO23.04g，44mmol在水（IOmL中的溶液中加入至5-溴-4-氯-2-甲基苯胺9.3g，40mmol在HOAc50mL中的溶液，并将混合物回流2小时。然后将反应浓缩，并将残余物用EtOAc200mL稀释。将混合物用饱和NaHCO32Q00mL洗涤，并干燥。然后，将溶液过滤并浓缩，得到粗产物，其为棕色固体4.7g，50%产率）。[3471]描述D536[3472]6-溴-5-氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑D536[3474]将6-溴-5-氯-IH-吲唑（4·7g，20mmol、DHP4·7mL和p-TsOH30mg在THF50mL中的溶液回流2小时。将反应用EtOAc50mL稀释，并用饱和NaHCO32X100mL洗涤。然后将溶液干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化PEEtOAc=101，得到6-溴-5-氯-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑，其为黄色固体2.5g，40%产率）。[3475]05364匪1?4001抱，〇：1367.958,2!1，7.838，1!1，5.6611，了=9.62.8抱，1H，4.02-4.00m，lH，3·78-3.73m，lH，2·50-2·48ιή，1H，2·16-2.05m，lH，1.80-1.66m，1H。[3476]描述D537[3477]5-氯-丨-四氢-2H-吡喃-2-基-6-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-1Η-吲唑D537[3479]用水栗将6-溴-5-氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑（400mg，1·26mmol，I·Oeq、双（频哪醇合）二棚烧481mg，I·89mmol，I·5eq和KOAc483mg，5·04mmol，4·Oeq在二嚼烧（15mL中的溶液脱气并回填Ar，共3次。在Ar下，一次性快速加入PddppfCI296mg，0.126mmol，0.1eq。用水栗再脱气3次后，将反应在90°C搅拌5h。加入30mLH20,并用DCM萃取三次。将有机相合并，并经Na2SO4干燥。快速色谱法纯化，使用PE:EtOAc=10:1，得到化合物5-氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-6-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-IH-吲唑，其为黄色固体220mg，产率48%。[3480]D5371HMffi400MHz，CDCl3S7.96s，lH，7.89s，lH，7.71s，lH，5.75d，J=9·1Ηζ，1Η，4·01m，lH，3.77t，J=10.6Hz，lH，2.57d，J=ll.lHz，lH，2.16s，lH，2.03d，J=11.6Hz，lH，1.88-1.54m，3H，1·41s，12H。[3481]描述D538[3482]5-氯-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-醇D538[3484]在0°C向5-氯-卜（四氢-2H-吡喃-2-基-6-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-IH-吲唑（220mg，0.6mmol在THF2mL中的溶液，并加入INNaOH溶液（ImL和30%H2020.2g。几分钟后，将混合物用H2O稀释，并用DCM萃取三次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化用PEEtOAc=2:1洗脱），得到产物（141mg，产率91.0%，其为白色固体。[3485]D5381HNMR400MHz，CDCl3δ7.89s，lH，7.69s，lH，7·20s，lH，5.80s，lH，5.60dd，J=9.3,2.1Hz，lH，4·03d，J=Il·8Ηζ，1Η，3·73t，J=9.5Hz，lH，2·66-2·41m，lH，2·18-1·91m，2H，1.93-1.45m，4H。[3486]描述D539[3487]5-氯-6-异丙氧基-I-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑D539[3489]在室温向5-氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1Η-吲唑-6-醇（141mg，0.56mmol和K2CO3154mg，1·12mmol在DMF2mL中的溶液中加入2-溴丙烷（103mg，0.84mmol。将所得混合物在室温搅拌过夜。加入IOmLH2O，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化（用PEEtOAc=6:1洗脱），得到产物（140mg，产率95.7%，其为黄色油状物。[3490]D539LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·1%FA至5%水（0·1%FA和95%CH3CN0·1%FA2·Omin，Rt=1·3Imin;MS计算值：294·I，MS实测值：295·I[M+H]+〇[3491]描述D540[3492]5-氯-6-异丙氧基-1H-吲唑D54〇[3494]在TC向5-氯-6-异丙氧基-1-四氢-2H-吡喃-2-基-1Η-吲唑（140mg，0.47mmol在MeOHl.OmL中的溶液中滴加HClMe0H3M，2mL。将反应在室温搅拌过夜。将溶剂和大多数TFA在真空中除去，并将残余物用CH2Cl220mL洗脱。将所得溶液用饱和NaHCO3IOmL和饱和食盐水20mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物5-氯-6-异丙氧基-IH-吲唑90mg，产率89.9%，其为白色固体。[3495]D5401HNMR400MHz，DMS0S7.99s，lH，7.89s，lH，7.18s，lH，4.78dt，J=11·9,6·0Ηζ，2Η，4.53br，lH，1.40d，J=6.0Hz，6H。[3496]描述D541[3497]5-氯-6-异丙氧基-卜2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-卜基嘧啶-4-基-IH-吲唑D541[3499]向5-氯-6-异丙氧基-1!1-吲唑（9〇11^，0.428_〇1、4-碘-2-甲基-6-3-四氢-2!1-P比喃-2-基氧基氮杂环丁烧-1-基喃啶（160mg，0.428mmol、CuI81mg，0.43mmol和K3PO4181mg，0.856mmol在无水甲苯（2mL中的悬浮液中加入N，N-二甲基-I，2-乙二胺（46mg，0.856mmol。将悬浮液用N2脱气和回流2h。将溶剂在真空中除去并将残余物通过硅胶色谱纯化用PEEt0Ac=3:l洗脱），得到产物72mg，产率37%，其为白色固体。[3500]D5411HNMR400MHz，CDCl3S8.60s，lH，8.02s，lH，7·70s，lH，6.60s，lH，4.89-4.52m，3H，4.37dd，J=15.7,8.1Hz，2H，4.09m，2H，3.89t，J=9.5Hz，lH，3.62-3.36m，1H，2.58s，3H，1.92-1.70m，2H，1.68-1.53m，5H，1.50d，J=6.0Hz，6H〇[3501]描述D542[3502]6-溴-5-甲基-丨―2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-丨-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑D542[3504]向装有4-碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶1.778g，4.74mmol的IOOml圆底瓶中加入6-溴-5-甲基-IH-吲唑（lg，4.74mmol、N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺0.747mL，4.74mmol和碘化亚铜⑴（0.902g，4.74mmol。随后，在氮气氛下加入磷酸钾（l.〇〇6g，4.74mmol和甲苯20mL。然后将混合物在120°C在氮气氛下搅拌过夜。混合物冷却至室温，加入EtOAc20mL和水（IOmL，并分离各层。将水层用EtOAc30mL萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液50mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过正相色谱纯化PE=EtOAc=100:0—50:50，得到6-溴-5-甲基-ΙΟ-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-IH-吲唑1.298，1.689臟〇1，35.6%产率），其为黄色固体。[3505]D542LC-MS流动相：从95%水（0·1%TFA和5%CH3CN0·1%TFA至5%水（0·1%TFA和95%CH3CN0·1%TFA5min，Rt=3·805min;MS计算值：458·IMS实测值：458·0Μ+H+·[3506]描述D543[3507]3R―卜5-甲基-卜2-甲基-6-3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-卜基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基吡咯烷-3-醇D543[3509]向⑻-吡咯烷-3-醇0.013mL，0.159mmol在THF10mL中的溶液中加入二环己基2’，6’_二异丙氧基-[1，1联苯]_2_基勝RuPhos29.7mg，0.064mmol、6_溴-5-甲基-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-IH-吲唑73mg，0.159mmol、醋酸钯（7.15mg，0.032mmol和2-甲基丙-2-醇钠（0·159mL，0.319mmo1。将混合物在70°C在氮气氛下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水20mL和EtOAc50mL至混合物中。分离各层，并将水层用EtOAc40mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水40mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱纯化KP-C18-HS60g柱，ACN:H20=5:95--95:5，得到所需产物（3R-l-5-甲基-ΙΟ-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基吡咯烷-3-醇20mg，0.043mmol，27.0%产率），其为无色凝胶。[3510]D543LC-MS流动相：从95%水0·I%TFA和5%CH3CN0·I%TFA至5%水0·I%TFA和95%CH3CN0·1%TFA5min，Rt=2·666min;MS计算值：465·2MS实测值：465·0M+H+·[3511]描述D544[3512]3S-卜5-甲基-卜2-甲基-6-3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-卜基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基吡咯烷-3-醇D544[3514]向⑸-吡咯烷-3-醇0.053mL，0.655mmol在THF10mL中的溶液中加入二环己基2’，6’_一异丙氧基-[1，1’_联苯]_2_基勝RuPhos122mg，0·262mmol、6_漠_5_甲基_1_2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-IH-吲唑300mg，0·655mmo1、醋酸钮（29·4mg，0·13Immo1和2_甲基丙_2_醇纳（0·655mL，1.309mmol。将混合物在70°C在氮气氛下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水40mL和EtOAcIOOmL至混合物中。分离各层，并将水层用EtOAc60mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水40mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过正相色谱纯化EA:PE=5:95—95:5，得到所需产物3S-1-5-甲基-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-IH-吲唑-6-基）吡咯烷-3-醇124mg，0·267mmol，40·8%产率），其为无色凝胶。[3515]D544LC-MS流动相：从95%水0·1%TFA和5%CH3CN0·1%TFA至5%水0·1%TFA和95%CH3CN0·1%TFA5min，Rt=2·773min;MS计算值：465·2MS实测值：465·IM+H+·[3516]描述D545[3517]8-5-氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基-1，4_二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷D545[3519]在N2气氛下，向6-溴-5-氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑（900mg，2.85mmol和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷（1.24,8.56111111〇1在甲苯（3〇11^中的溶液中加入tBuONa1·28g，13·3mmol、XPhos270mg，0·56mmol和Pcbdba3270mg，0·29mmol。将混合物在45°C搅拌6hr。将反应溶液用EtOAc60mL稀释，并用硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并用硅胶色谱纯化，得到8-5-氯-1-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-6-基-1，4_二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，其为亮黄色固体390mg，36%。[3520]D5451H400MHz，CDCl3:δ7·87s，lH，7·71s，lH，7·18s，lH，5.63-5.61d，lH，4.03s，4H，3.75-3.71t，lH，3.19s，4H，2.54-2.51q，lH，2.17-2.14m，lH，2.07-2.04d，1H，1.97-1.95t，3H，1.78-1.75m，4H，1.73-1.70m，lH，1·16-1.14m，1H〇[3521]描述D546[3522]I-5-氯-IH-吲唑-6-基）昵啶-4-酮D546[3524]向8_5-氯-卜（四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑-6-基）-1，4_二氧杂-8-氮杂螺[4·5]癸烷390mg，1·03mmo1在二噁烷5mL中的溶液中加入HCl溶液3M，水溶液，5mL。将混合物在50°C搅拌4hr。将反应溶液冷却至室温，然后用饱和Na2CO3溶液淬灭。将混合物用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩和用制备型TLC纯化DCMMeOH，101，得到标题产物，1-5-氯-IH-吲唑-6-基）昵啶-4-酮，其为亮黄色固体（100mg，38.8%〇[3525]D546MS计算值：249.0，MS实测值：250.0Μ+Η+·[3526]描述D547[3527]卜5-氯-卜2-甲基-6-3-四氢-2Η-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-丨-基嘧啶―4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-4-酮D547[3529]向1-5-氯-1Η-Π引挫-6-基）昵啶_4_酮I100mg，0·40mmol100mg，0·40mmol、4_碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-I-基）嘧啶（165.3mg，0.44mmol、CuI114mg，0.60mmol、K3P〇4170.4mg，0.80mmol、N1，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺70.0mg，0.80mmol在甲苯5mL中的溶液在100°C搅拌4h。然后，将混合物冷却至室温。将有机相用EtOAc20mL稀释，并用硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物再次溶解于DCM5mL，并再次用制备型TLC纯化DCMMe0H，20l，得到1-5-氯-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-4-酮，其为白色固体130mg，并直接用于下一步。[3530]描述D548[3531]5-氯-卜6_3-羟基氮杂环丁烷-丨-基-2-甲基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-4-酮D548[3533]向卜5-氯-丨_2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-丨-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-4-酮（130mg，0.26mmol在THF5mL中的溶液中加入2MHCl5mL，水溶液）。将混合物在50°C搅拌4hr。将反应溶液冷却至室温，并用饱和Na2CO3淬灭。将混合物用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，然后用制备型TLC纯化DCMMeOH，101，得到标题产物1-5-氯-1-6-3-羟基氮杂环丁烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-4-酮，其为白色固体95mg，产率88%[3534]0548咕匪1?40010^，〇：13:38.708，1!1，8.098，1!1，7.788，1!1，6.618，1H，4.85-4.84s，lH，4.44-4.40t，2H，4.03-4.00t，2H，3.49-3.46t，2H，2·73-2.70t，2H,2.59-2.56s，3H。[3535]描述D549[3536]6-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑D549[3538]向6-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基）-5-甲基-1-四氢-2H-吡喃-2-基）-IH-吲唑400mg，1.341mmol甲醇（30mL中的溶液中加入HCl0.335mL，4.02mmol，并将溶液在40°C搅拌Ihr。将溶剂除去，并将残余物不经进一步纯化直接用于下一步。[3539]D549LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.735min5min;MS计算值：214;MS实测值:215.11+1+〇[3540]描述D550[3541]1-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基）-6-3,6_二氢-2H-吡喃-4-基）-5-甲基-IH-吲唑[3543]向6-3,6-二氢-2!1-吡喃-4-基）-5-甲基-1!1-吲唑（28711^，1.339111111〇1和4,6-二氯-2-甲基嘧啶（240mg，1·473mmolDMF20mL中的溶液中加入K2CO3370mg，2·68mmol。将混合物在微波福射下在90°C搅拌lhr。加入水（IOOmL和EtOAcIOOmL至反应混合物中。分离各层，并将水层用EtOAc萃取50mLX3次）。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤50mLX2次），经无水Na2S〇4干燥，然后浓缩。将残余物通过正相色谱纯化（Biotage，120g柱，EtOAc:PE=5:95—60:40，得到1-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基）-6-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑（100mg，0.264mmol，19.72%产率），其为白色固体。[3544]D550LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=4.352min5min;MS计算值：340;MS实测值：341·0Μ+1+。[3545]描述D551[3546]4-6-6-3,6-二氢-2Η-吡喃-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基-5,6-二氢吡啶-12珀-甲酸叔丁基酯0551[3548]向4-4，4，5，5-四甲基-I，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-5，6-二氢吡啶-I2H-甲酸叔丁基酯（91mg，0.293mmol在1，4_二噁烷（IOmL水（I.OmL中的溶液中加入1-6-氯-2-甲基嘧啶-4-基）-6-3,6_二氢-2H-吡喃-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（IOOmg，0.293mmol、PdCl2dppf21.47mg，0.029mmol和K2⑶381mg，0.587mmol。将混合物在90°〇在氮气氛下搅拌2小时。加入水200mL和EtOAc200mL至反应混合物中。分离各层，并将水层用EtOAc50mL萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤（50mLX2次），经无水Na2S〇4干燥，然后浓缩。将残余物通过正相色谱纯化Biotage，120g柱，EtOAc:PE=5:95—60:40，得到产物53mg。[3549]D551LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.720min5min;MS计算值：487;MS实测值:488·0Μ+1+。[3550]描述D552[3551]6-3，6_二氢-2Η-吡喃-4-基）-5-甲基-1-2-甲基-6-1，2，3，6_四氢吡啶-4-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑D552[3553]向4-6-6-3,6-二氢-2Η-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基-5,6-二氢吡啶-12!1-甲酸叔丁基酯（5311^，0.109111111〇1在001101^中的溶液中加入TFAΙΟΟμΙ，1.298mmol。将溶液在室温搅拌过夜。将溶剂在减压下除去。将残余物42.Img不经进一步纯化直接用于下一步。[3554]D552LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.800min5min;MS计算值：387;MS实测值：388.11+1+。[3555]描述D553[3556]6-3,6_二氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-1-2-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基-1，2,3,6_四氢吡啶-4-基嘧啶-4-基-IH-吲唑D553[3558]向6-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基）-5-甲基-1-2-甲基-6-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基）嘧啶-4-基-IH-B引挫42mg，0.108mmol在DMF5mL中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮15·62mg，0·217mmol和NaBHOAc345·9mg，0·217mmol。将溶液在室温揽摔lhr。加入水IOOmL和EtOAcIOOmL至反应混合物中。分离各层，并将水层用EtOAc50mL萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤（50mLX3次），经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物42mg不经进一步纯化直接用于下一步。[3559]D553LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.794min5min;MS计算值：443;MS实测值:444·0Μ+1+。[3560]描述D554[3561]卜2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吡咯烷-3-酮D554[3563]向⑸-卜2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（220mg，0·47mmol在DCM30mL中的混合物中加入DMP402mg，0.94_〇1，然后将混合物在室温搅拌12h。将溶剂除去，并将残余物通过柱纯化，得到固体。（l〇6mg;49%产率）。[3564]D554LC-MS[流动相：从30%水（0·I%FA和70%CH3CN0·I%FA至30%水（0·1%?八）和70%^30以0.1%?厶）（211^11]。]\^计算值：462.24，]\^实测值：463.4[]\1+!1]+，1^=1.52min[3565]描述D555[3566]丨_2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基-3-甲基吡咯烷-3-醇D555[3568]在0°C向卜（2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吡咯烷-3-酮（106mg，0.23mmol在THF20mL中的悬浮液中加入MeMgBr0.345mmo1。然后温热至室温保持4h。加入水，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩，并将残余物通过硅胶色谱纯化，得到白色固体65mg，产率59%[3569]D5551HNMR400MHz，CDCl3δ8·78s，lH，8.06s，lH，7·50s，lH，6.60s，lH，4.69d，J=6.0Hz，4H，4·15s，3H，3·48-3·77m，5H，2·92-2·95m，3H;2.45s，3H;1.91-2.03m，8H，1.51s，3H。[3570]描述D556[3571]2-甲氧基（甲基氨基甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁基酯D556[3573]将DIEA2·79g，21·6mmol加入至4-叔-丁氧基羰基）吗啉-2-甲酸（I·Og，4·3mmoI、N，O-二甲基盐酸羟胺（1·26g，13·Ommo1和HATU1·81g，4·8mmo1在DMFIOmL中的溶液中。将反应在室温搅拌2h。将混合物加入水（IOmL中，并用EtOAc15mLX3萃取。将合并的层用INHClIOmL、INNaOHIOmLX3、水（IOmLX2和饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥，然后蒸发，得到亮黄色油状物（1·03g，产率:86·8%〇[3574]D5561HNMR400MHz，CDC13:S4.34s，lH，4.15-4.00m，2H，3.87,3.87d，J=2Ηζ，1Η，3·76s，3H，3.62,3.59,3.59,3.57dd，Ji=10Hz，J2=I·6Ηζ，1Η，3.22s，3H，3·06,3·06d，J=I·2Hz，2H，1.47s，9H。[3575]描述D557[3576]2-乙酰某吗啉-4-甲酸叔丁基酯（D557[3578]在Ar下在0°C将EtMgBr1.79mL，5.36mmol加入至2-甲氧基（甲基）氨基甲酰基）吗啉-4-甲酸叔丁基酯（980mg，3.57mmol在THF20mL中的溶液中。将反应在室温搅拌过夜。将混合物加入NH4Cl水溶液2mL中，并用EtOAc50mL萃取，用水和饱和食盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过柱纯化PE:EtOAc=10:1至2:1，得到无色油状物528mg，产率:64·5%[3579]D5571HMffi400MHz，CDCl3S4.15s，lH，3.97d，J=10.9Hz，lH，3.85s，2H，3.57s，lH，2.96s，lH，2·80t，J=Il.7Ηζ，1Η，2·24s，3H，1.47s，9H。[3580]描述D558[3581]I-吗啉-2-基）乙酮盐酸盐D558[3583]在TC将HClEtOAc3M，10mL加入至2-乙酰基吗啉-4-甲酸叔丁基酯（1.5g，6.5mmol在EtOAc40mL中的溶液中。将反应在室温搅拌过夜。除去溶剂，得到粗产物黄色固体0.9g，产率:95%。[3584]05581^]\^流动相：从70%水（0.1%?厶）和30%〇13〇~0.1%?厶），壯=0.2811^11;MS计算值：129.08;MS实测值：130.0[M+H]+。[3585]描述D559[3586]1-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）乙酮D559[3588]将DIEA469mg，3.6mmol加入至I-吗啉-2-基）乙酮盐酸盐（200mg，I·2mmol和4，6-二碘-2-甲基嘧啶（628mg，1.82mmo1在EtOHTHF20mL20mL中的溶液中。将反应在40°C在Ar下搅拌4hr。将溶剂除去，并将水20mL加入至混合物中。用EtOAcIOOmL萃取，用H2O20mL和饱和食盐水（20mL洗涤。通过柱纯化（PE=EtOAc=6:1至2:1，得到白色固体260mg，产率:62.1%[3589]05591^]\^流动相：从60%水（0.1%?八）和40%〇13〇~0.1%?八），壯=0.4711^11;MS计算值：347.01;MS实测值：348.0[M+H]+。[3590]描述D560[3591]卜4-2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基）乙酮D560[3593]N，N’_二甲基乙二胺（145mg，l.65mmol加入至1-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）乙酮287mg，0.83mmol、5_甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-1Η-吲唑224mg，0·83mmol、CuI157mg，0·83mmol和K3PO4350mg，1·65mmol在甲苯（IOmL中的溶液中。将混合物在l〇〇°C搅拌4h。将溶剂除去，并通过柱纯化DCM:Me0H=50:1，得到产物，其为白色固体187mg，产率:46.1%。[3594]05601^]\^流动相：从80%水（0.1%?厶）和20%〇13〇~0.1%?厶），壯=1.2011^11;MS计算值:490.6;MS实测值:491.5[M+H]+。[3595]描述D561[3596]卜4-2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基）乙醇D561[3598]将NaBH436mg，0.57mmol加入至1-4-2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基）乙酮（187mg，0.38mmol在MeOH5mL中的溶液中。将混合物加入水（IOmL中，并用DCM20mLx2萃取。然后，将反应混合物用水（IOmL和饱和食盐水（IOmL洗涤。然后将其经Na2SO4干燥。通过柱纯化DCM:Me0H=50:1，得到产物，其为白色固体122mg，产率:65%。[3599]05611^]\^流动相：从80%水（0.1%?厶）和20%〇13〇~0.1%?厶），壯=4.9711^11，Rt=5·12min;MS计算值:492·6;MS实测值:493·4[M+H]+。[3600]描述D562[3601]I-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）乙酮D562[3603]将DIEA1·2g，9.06mmol加入至1-吗啉-2-基）乙酮盐酸盐（500mg，3.02mmol、4，6-二碘-2-甲氧基嘧啶（I.3g，3.63mmol在EtOHTHFlOmLlOmL中的溶液中。将混合物在室温搅拌36h。除去溶剂后，将混合物通过柱纯化PE:EtOAC=5:1，得到产物，其为白色固体990mg，产率:90.3%。[3604]05621^]\^流动相：从60%水（0.1%?厶）和40%〇13〇~0.1%?厶），壯=0.5811^11;MS计算值:363·2;MS实测值:364·I[M+H]+。[3605]描述D563[3606]卜4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）乙酮D563[3608]将01^0厶45611^，5.17111111〇1加入至1-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）乙酮（6990mg，2.59mmol、5_甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-1Η-吲唑（701mg，2·59mmol、CuI492mg，2·59mmol和K3PO41097mg，5·17mmol在甲苯（IOmL中的溶液中。将混合物在100°C搅拌5h。将溶剂除去，并通过柱纯化DCM:MeOH=50:1，得到产物，其为白色固体250mg，产率:19.1%。[3609]05631^]\^流动相：从80%水（0.1%?厶）和20%〇13〇~0.1%?厶），壯=1.1211^11;MS计算值:506·6;MS实测值:507·4[M+H]+。[3610]描述D564[3611]1-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）乙醇D564[3613]将NaBH447mg，0·74mmo1加入至卜4_2_甲氧基_6_5_甲基_6_1_氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基）乙醇（250mg，0.49mmol在MeOHIOmL中的溶液中。将混合物加入水（IOmL中，并用DCM20mLx2萃取。将反应混合物用水（IOmL和饱和食盐水（IOmL洗涤。然后将其经Na2SO4干燥。将反应混合物通过预制板纯化，得到产物，其为白色固体150mg，产率:59.8%。[3614]05641^]\^流动相：从80%水（0.1%?厶）和20%〇13〇~0.1%?厶），壯=9911^11;]\^计算值:508·6;MS实测值:509·5[M+H]+。[3615]描述D565[3616]4-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯D565[3618]在冰浴下向5-甲基-6-昵啶-4-基）-IH-吲唑盐酸盐600mg，2.39mmol在CH3OH101^和出02111〇中的溶液中加入10!126811^，4.78臟〇1和出〇32078111^，3.58臟〇1。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水50mL稀释，并用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化PE=EtOAc从10:1至4:1，得到标题化合物353mg，产率47%，其为黄色油状物。[3619]D5651HMffi300MHz，CDCl3』l〇.15brs，lH，7.95s，lH，7.53s，lH，7.29s，lH，4.34brs，2H，2·95-2·81m，3H，2.45s，3H，1·86-1·81m，2H，1·69-1·61m，2H，1.51s，9H。[3620]实施例[3621]实施例I[3622]4-6-6-3,3-二氟-I-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基嘧啶-4-基）吗啉对映异构体IEl对映异构体1[3624]将6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I120mg，0.450mmol、4_6_氯-喃啶_4_基）-吗琳（180mg，0.900mmol和CS2CO3293mg，0.900mmol在DMF8mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化PE:EtOAc=2:3，得到El16.3mg，产率8%，其为白色固体。El为单一未知对映异构体。[3625]Eh1HNMR300MHz，CDC13:S9.00s，lH，8.56s，lH，8.07s，lH，7.54s，lH，7.11s，lH，3.81-3.76m，4H，3·75-3·71m，4H，3.43-3.22m，2H，3.13-3.09m，lH，2.61-2.33m，8H，2.27-2.19m，lH，1·98-1·91m，lHC319FNMR376MHz，CDC13:δ-1〇2·85d，J=243.3Hz，lF，-111.76d，J=244.0Hz，lF。[3626]LC-MS流动相：从80%水（0·02%NH4〇Ac和20%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，Rt=4·103min;MS计算值：428，MS实测值：429[M+H]+。[3627]手性条件：ChiralpakIC5μηι4.6*250mm，HexEt0H=8515,流速：I.Omlmin，230歷，丁=30°：。财=10.89711^11，99.5%66。[3628]实施例2[3629]4-6-6-3,3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基）吗啉对映异构体2E2[3631]将6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2llOmg，0.415mmol、4_6-氯-喃啶-4-基）-吗琳（164mg，0.820mmol和CS2CO3267mg，0.822mmol在DMF8mL中的悬浮液加热至IOO°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化PE:EtOAc=2:3，并将各级分用HexEtOAc31，5mL研磨，得到E226.6mg，产率15%，其为白色固体。E2为单一未知对映异构体。[3632]E2:1H300MHz，CDCl3:δ9·00s，1H，8·56s，1H，8·07s，1H，7·54s，1H，7.11s，lH，3.84-3.76m，4H，3.76-3.64m，4H，3·41-3·21m，2H，3.13-3.09m，lH，2.60-2.33m，8H，2.27-2.19m，lH，1·96-1·91m，lHO19FNMR376MHz，CDC13:δ-1〇2·85d，J=243.3Hz，lF，-111.77d，J=243.3Hz，lF〇[3633]LC-MS流动相：从80%水（0·02%NH4〇Ac和20%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，纯度95%，Rt=4·077min;MS计算值:428，MS实测值:429[M+H]+。[3634]手性条件：ChiralpakIC5μηι4.6*250mm，HexEt0H=8515,流速：I.Omlmin，230nm，T=30°C。财=9·901min，95·3%ee。[3635]实施例3[3636]4-6-6-3，3-二氟-I-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉对映异构体IE3[3638]将6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I80mg，0·30mmol、4-6-氯-2-甲氧基喃啶-4-基）吗啉（138mg，0·600mmol和CS2CO3195mg，0.600mmol在DMF5mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水（50mL，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化PE:EtOAc=1:2，并用HexEtOAc31，IOmL研磨，得到E316.8mg，产率12%，其为白色固体。E3为单一未知对映异构体。[3639]E3:1H400MHz，CDCl3:δ8·97s，1H，8·07s，1H，7·54s，1H，6·83s，1H，4.13s，3H，3.79-3.77m，4H，3.72-3.70m，4H，3.38-3.26m，lH，3.24-3.18m，lH，3.06-3.03m，lH，2.47s，3H，2.41s，3H，2.39-2.28m，2H，2.23-2.17m，lH，1.92-1.89m，lH。[3640]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.98d，J=243.3Hz，lF，-112.51d，J=241.0Hz，IF〇[3641]LC-MS流动相：从60%水（0·02%NH4〇Ac和40%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，纯度95%，Rt=3·466min;MS计算值:458，MS实测值:459[M+H]+。[3642]手性条件：ChiralpakIB5μηι4.6*250mm，HexEt0H=7030,流速：I.Omlmin，230歷，丁=30°：。财=7.68111^11，96.7%66〇[3643]实施例4[3644]4-6-6-3,3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉对映异构体2E4[3646]将6-3,3_二氟-卜甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体280mg，0·30mmol、4-6-氯-2-甲氧基喃啶-4-基）吗啉（138mg，0·600mmol和CS2CO3195mg，0.600mmol在DMF5mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水（50mL，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化PE:EtOAc=1:2，并用HexEtOAc31，IOmL研磨，得到E422.5mg，产率16%，其为白色固体。E4为单一未知对映异构体。[3647]E4:1H300MHz，CDCl3:δ8·97s，1H，8·07s，1H，7·54s，1H，6·83s，1H，4.13s，3H，3.79-3.77m，4H，3.72-3.70m，4H，3.38-3.26m，lH，3.24-3.18m，lH，3.07-3.05m，lH，2.47s，3H，2.41s，3H，2.39-2.28m，2H，2.25-2.16m，lH，1.93-1.88m，lH。[3648]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.98d，J=241.4Hz，lF，-112.50d，J=242.9Hz，IF〇[3649]LC-MS流动相：从60%水（0·02%NH4〇Ac和40%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，纯度95%，Rt=3·500min;MS计算值:458，MS实测值:459[M+H]+。[3650]手性条件：ChiralpakIB5μηι4.6*250mm，HexEt0H=7030,流速：I.Omlmin，230nm，T=30°C。财=6.244min，98.3%ee。[3651]实施例5[3652]4-6-6-3，3-二氟-i-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-i-基-2-乙氧基嘧啶-4-基吗啉对映异构体IE5[3654]将6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I80mg，O·30mmol、4_6-氯_2_乙氧基喃啶_4_基）吗琳（146mg，O·600mmol和CS2CO3195mg，0.600mmo1在DMF5mL中的悬浮液加热至110°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水（40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到E518.8mg，产率13%，其为白色固体。E5为单一未知对映异构体。[3655]E5:1HNMR400MHz，CDC13:S8.92s，lH，8.07s，lH，7.55s，lH，6.83s，lH，4.58q，J=7.2Hz，2H，3.80-3.77m，4H，3.72-3.70m，4H，3.39-3.27m，lH，3·25-3·18m，lH，3.06-3.03m，lH，2.48s，3H，2.42s，3H，2.40-2.29m，2H，2.25-2.19m，lH，1.92-1.89m，lH，1.51t，J=7.2Hz，3H。[3656]19F匪R376MHz，CDC13:S-103.00d，J=241.8Hz，lF，-112·11d，J=241.4Hz，IF〇[3657]LC-MS流动相：从70%水（0·02%NH4〇Ac和30%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6·5min，Rt=4·380min，纯度95%;MS计算值:472，MS实测值:473[M+H]+。[3658]手性条件：ChiralpakIB5μηι4.6*250mm，HexEt0H=7030,流速：I.Omlmin，230nm，T=30°C。财=6.353min，97.3%ee。[3659]实施例6[3660]4-6-6-3，3-二氟-i-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-i-基-2-乙氧基嘧啶-4-基吗啉对映异构体2E6[3662]将6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体280mg，O·30mmol、4_6-氯_2_乙氧基喃啶_4_基）吗琳（146mg，O·600mmol和CS2CO3195mg，0.600mmol在DMFIOmL中的混合物加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。加入水20mL和EtOAc20mL，并将混合物分离。将水相用EtOAc15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL和水20mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到E640.9mg，产率29%，其为白色固体。E6为单一未知对映异构体。[3663]E6:1H400MHz，CDCl3:δ8·92s，1H，8·07s，1H，7·53s，1H，6·83s，1H，4.58q，J=7.2Hz，2H，3.79-3.69m，8H，3.36-3.19m，2H，3.05-3.02m，lH，2.47s，3H，2.41-2.29m，5H，2.24-2.18m，lH，1.91-1.84m，lH，1.52t，J=7.2Hz，3H。[3664]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.78d，J=242.1Hz，lF，-112.09d，J=242.1Hz，IF〇[3665]LC-MS流动相：从70%水（0·02%NH4〇Ac和30%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，纯度95%，Rt=4·189min;MS计算值:472，MS实测值:473[M+H]+。[3666]手性条件：ChiralpakIB5μηι4.6*250mm，HexEt0H=7030,流速：I.Omlmin，230歷，了=30°：。财=5.51511^11，97.1%66。[3667]实施例7[3668]4-6-6-3，3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-异丙氧基嘧啶-4-基吗啉对映异构体IE7[3670]将6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5_甲基-IH-吲唑（对映异构体IlOOmg，0·377mmol、4_6_氯_2_异丙氧基喃啶_4_基）吗琳（196mg，0·760mmol和CS2CO3248mg，0.763mmo1在DMF5mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水（40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到E736.4mg，产率20%，其为白色固体。E7为单一未知对映异构体。[3671]E7:1!!NMR400MHz，CDC13:S8.86s，lH，8.07s，lH，7.55s，lH，6.83s，lH，5.55-5.45m，lH，3·79-3.77m，4H，3·72-3.70m，4H，3·39-3.27m，lH，3·23-3·16ιή，1H，3.04-3.00m，lH，2.48s，3H，2.41s，3H，2·39-2·32m，2H，2·24-2·18m，lH，1·91-1·87m，1H,1.51-1.49m，6H。[3672]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.58d，J=242.1Hz，lF，-111.66d，J=242.1Hz，IF〇[3673]LC-MS[流动相:从60%水0·02%NH40Ac和40%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]:Rt=4·234min，纯度95%;MS计算值:486，MS实测值:487[M+H]+。[3674]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIB5μπι4.6*250mm，HexIPADEA=80200.2，流速：1.0mlmin，230nm，T=3CrC]:Rt=7.372min，95.4%ee〇[3675]实施例8[3676]4-6-6-3，3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-异丙氧基嘧啶-4-基吗啉对映异构体2E8[3678]将6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体270mg，O·26mmol，4-6-氯_2_异丙氧基喃啶_4_基）吗琳（134mg，O·52mmol和CS2CO3169mg，0.52mmol在DMF5mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。TLC显示起始原料消耗。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[XBridge，C18,5ym，19*150mm，50-95%B;A:H200·1%NH4H⑶3，B:CH3CN;UV:214nm;流速：20mLmin]，得到E813.2mg，产率10%，其为白色固体。E8为单一未知对映异构体。[3679]E8:1H400MHz，CDCl3:δ8·86s，1H，8·07s，1H，7·55s，1H，6·83s，1H，5.55-5.46m，lH，3·79-3.77m，4H，3·72-3.70m，4H，3·39-3.26m，lH，3·23-3·17ιή，1H，3·03-3·01m，lH，2·48s，3H，2·41s，3H，2·39-2·32m，2H，2·24-2·18m，lH，1.91-1.87m，lH，1.51-1.49m，6H。[3680]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.58d，J=242.1Hz，lF，-111.66d，J=241.8Hz，IF[3681]LC-MS[流动相：从60%水0·02%NH40Ac和40%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]:Rt=4·235min，纯度95%;MS计算值:486，MS实测值:487[M+H]+。[3682]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIB5μπι4.6*250mm，HexIPADEA=80200.2，流速：1.0mlmin，230nm，T=3CrC]:Rt=6.502min，ee97.1%·[3683]实施例9[3684]4-6-3,3-二氟-I-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-6-吗啉代嘧啶-2-甲腈对映异构体IE9[3686]将6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I80mg，0.30mmol、4_氯_6_吗琳代喃啶_2_甲臆（101mg，0.450mmol和CS2CO3196mg，0.602mmol在DMF3mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[Sunfire，C18,5ym，19*150mm，45-95%B;A:H200.1%NH4HCO3，B:CH3CN;UV:214nm;流速：20mLmin]，得到标题化合物E940.4mg，产率30%，其为白色固体。E9为单一未知对映异构体。[3687]E9:1H匪R400MHz，CDCl3:8·79s，1H，8·09s，1H，7·55s，1H，7·19s，1H，3.82-3.74m，8H，3·41-3·29ιή，1H，3·26-3·20ιή，1H，3·13-3.10m，lH，2.56-2.36m，2H，2·49s，3H，2·44s，3H，2·26-2·21m，1H，I·96-1·92m，1H。[3688]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.53d，J=241.4Hz，lF，-112.12d，J=243.3Hz，IF〇[3689]LC-MS[流动相：从60%水0·02%NH40Ac和40%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·933min;MS计算值:453，MS实测值:454[M+H]+。[3690]手性HPLC手性条件：ChiralpakID5μπι4.6*250mm，C02Me0H=7030,共溶剂：IPA，CO2流速：2.lmLmin，共溶剂流速：0·9mLmin，254nm，T=39°C，Rt=3·58min，97·5%ee〇[3691]实施例10[3692]4-6-3,3-二氟-I-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-I-基）-6-吗啉代嘧啶-2-甲腈对映异构体2ElO对映异构体2[3694]将6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体280mg，0.30mmol、4_氯_6_吗琳代喃啶_2_甲臆（101mg，0.450mmol和CS2CO3196mg，0.602mmol在DMF3mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[Sunfire，C18,5ym，19*150mm，45-95%B;A:H200.1%NH4HCO3，B:CH3CN;UV:214nm;流速:20mLmin]，得到标题化合物E1022·4mg，产率16%，其为白色固体。ElO为单一未知对映异构体。[3695]EHh1HNMR400MHz，CDCl3:8.79s，lH，8.09s，lH，7·54s，lH，7·19s，lH，3.82-3.73m，8H，3·41-3.29m，lH，3·26-3.20m，lH，3·13-3.10m，lH，2.56-2.36m，2H，2·49s，3H，2·44s，3H，2·26-2·21m，1H，I·96-1·92m，1H。[3696]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.52d，J=242.1Hz，lF，-112.11d，J=241.0Hz，IF〇[3697]LC-MS[流动相：从60%水0·02%NH40Ac和40%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·913min;MS计算值:453，MS实测值:454[M+H]+。[3698]手性HPLC手性条件：ChiralpakID5μπι4.6*250mm，C02Me0H=7030,共溶剂：IPA，C〇2流速：2.lmLmin，共溶剂流速：0·9mLmin，254nm，T=4CTC，Rt=3·99min，98·5%ee〇[3699]实施例11[3700]4-6-6-3，3-二氟-I-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-乙基嘧啶-4-基吗啉对映异构体IEll[3702]将6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I80mg，0·30mmol、4_6_氯_2_乙基喃啶_4_基）吗琳（103mg，0·450mmol和CS2CO3196mg，0.603mmol在DMF3mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水（40mL中，并用EtOAc15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物El125.8mg，产率19%，其为白色固体。Ell为单一未知对映异构体。[3703]Elh1HNMR400MHz，CDC13:9.04s，lH，8·07s，lH，7·54s，lH，6.95s，lH，3.82-3.79m，4H，3·73-3.70m，4H，3.43-3.21m，2H，3·10-3.07m，lH，2·89q，J=7·6Ηζ，2Η，2.48s，3H，2.44s，3H，2.44-2.38m，2H，2·26-2.21m，lH，I·96-1·92ιή，1H，1.43t，J=7.6Hz，3H。[3704]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.94d，J=241.0Hz，lF，-112.73d，J=241.0Hz，IF〇[3705]LC-MS流动相：从60%水（0·02%NH4〇Ac和40%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，纯度95%，Rt=4·178min;MS计算值:456，MS实测值:457[M+H]+。[3706]手性条件：ChiralpakIC5μηι4.6*250mm，HexIPA=9010,流速：I.Omlmin，230nm，T=30°CDRt=14.155min，100%ee。[3707]实施例12[3708]4-6-6-3，3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-乙基嘧啶-4-基吗啉对映异构体2E12[3710]将6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体280mg，O·30mmol、4_6_氯_2_乙基喃啶_4_基）吗琳（103mg，O·450mmol和CS2CO3196mg，0.600mmol在DMF3mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水（40mL中，并用EtOAc15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物E1235.8mg，产率26%，其为白色固体。E12为单一未知对映异构体。[3711]E12:IHNMR400MHz，CDC13:9.04s，lH，8.07s，lH，7·54s，lH，6.95s，lH，3.84-3.81m，4H，3·73-3.68m，4H，3.37-3.19m，2H，3·12-3.07m，lH，2·89q，J=7.6Hz，2H，2.48s，3H，2.44s，3H，2.44-2.35m，2H，2.26-2.20m，lH，I·95-1·90ιή，1H，1.43t，J=7.6Hz，3H。[3712]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.93d，J=242.9Hz，lF，-112.73d，J=242.9Hz，IF〇[3713]LC-MS流动相：从60%水（0·02%NH4〇Ac和40%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，纯度95%，Rt=4·154min;MS计算值:456，MS实测值:457[M+H]+。[3714]手性条件：ChiralpakIC5μηι4.6*250mm，HexIPA=9010,流速：I.Omlmin，230nm，T=30°CDRt=12.122min，100%ee。[3715]实施例13[3716]6-6-6-3,3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基-2-氣杂-6-氮杂螺「3.41辛烷（对映异构体IEl3[3718]将6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I80mg，O·30mmol、6_6-氯嘧啶-4-基）-2-氧杂-6-氮杂螺[3·4]辛烷（135mg，O·60mmol和Cs2CO3195mg，0.60mmol在DMF3mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[3皿打代，：18,5以111，19*150111111，20-95%B;A:H2O0·1%NH4HCO3，B:CH3CN;UV:214nm;流速：20mLmin]，得到E1332·2mg，产率24%，其为白色固体。E13为单一未知对映异构体。[3719]E13:1!!NMR400MHz，CDCl3:9.01s，lH，8.55s，lH，8.09s，lH，7·54s，lH，6.87s，lH，4.74d，J=6.0Hz，2H，4.65d，J=6.0Hz，2H，3.83brs，2H，3.60brs，2H，3.41-3.22m，2H，3.13-3.10m，lH，2.64-2.42m，2H，2.48s，3H，2.46s，3H，2.38-2.34m，2H，2.26-2.20m，lH,1.98-1.91m，lH。[3720]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.86d，J=243.3Hz，lF，-111.79d，J=243.6Hz，IF〇[3721]LC-MS[流动相:从70%水0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·498min;MS计算值:454，MS实测值:455[M+H]+。[3722]手性HPLC手性条件：ChiralpakIF5μπι4.6*250mm，Me0HEt0H=5050,流速：1·0πι1πι;ίη，230ηπι，Τ=3Γ〇，Rt=14.710min，98.7%ee〇[3723]实施例14[3724]6-6-6-3,3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷对映异构体2E14[3726]将6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体280mg，0·30mmol、6_6-氯嘧啶-4-基）-2-氧杂-6-氮杂螺[3·4]辛烷（135mg，O·60mmol和Cs2CO3195mg，0.60mmol在DMF3mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[3皿打代，：18,5以111，19*150111111，20-95%B;A:H2O0·1%NH4HCO3，B:CH3CN;UV:214nm;流速：20mLmin]，得到E1425·2mg，产率18%，其为白色固体。E14为单一未知对映异构体。[3727]ElL1HNMR400MHz，CDCl3:9.01s，lH，8.55s，lH，8.09s，lH，7·54s，lH，6.87s，lH，4.74d，J=6.4Hz，2H，4.66d，J=6.0Hz，2H，3.83brs，2H，3.60brs，2H，3·41-3·22m，2H，3.13-3.09m，lH，2.64-2.42m，2H，2.48s，3H，2.46s，3H，2.38-2.34m，2H，2.26-2.20m，lH,1.97-1.93m，lH。[3728]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.87d，J=243.6Hz，lF，-111.79d，J=243.3Hz，IF〇[3729]LC-MS[流动相：从70%水0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·567min;MS计算值:454，MS实测值:455[M+H]+。[3730]手性HPLC手性条件：ChiralpakIF5μπι4.6*250mm，Me0HEt0H=5050,流速：1·0πι1πι;ίη，230ηπι，Τ=3Γ〇，Rt=13.072min，100%ee〇[3731]实施例15[3732]2R-4-6-6-3,3-二氟-I-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨非对映异构体IEl5[3734]将6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I80mg，0·30mmol、⑻_4_6_氯喃啶_4_基）-N-甲基吗琳_2_甲醜氨（I16mg，0·452mmol和CS2CO3195mg，0.599mmol在DMF3mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[3皿打代，：18,5以111，19*150111111，30-60%B;A:H2O0·1%NH4HCO3，B:CH3CN;UV:214nm;流速：20mLmin]，得到E1548·3mg，产率33%，其为白色固体。E15为单一未知非对映异构体。[3735]Είδ:1!!NMR400MHz，CDCl3:8.99s，lH，8.57s，lH，8.09s，lH，7·54s，lH，7.23s，lH，6·62-6·61m，lH，4·66-4·63m，lH，4·49-4·50m，lH，4·12-4.05m，2H，3.76-3.69m，lH，3·41-3·21m，2H，3.14-3.03m，2H，2.99-2.93m，lH，2.88d，J=4.8Hz，3H，2.59-2.35m，8H，2·26-2·21m，lH，1.96-1.92m，lH。[3736]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.85d，J=243.3Hz，lF，-111.78d，J=243.6Hz，IF〇[3737]LC-MS[流动相：从80%水（0·02%NH40Ac和20%CH3CN至5%水（0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·784min;MS计算值:485，MS实测值:486[M+H]+。[3738]手性HPLC手性条件：ChiralpakAD-33μπι4.6*150mm，HexIPA=7030,流速：1.0mlmin，230nm，T=3CrC，Rt=6.360min，75.7%de〇[3739]实施例16[3740]2R-4-6-6-3,3-二氟-I-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨非对映异构体2E16[3742]将6-3,3_二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体280mg，0·30mmol、⑻_4_6_氯喃啶_4_基）-N-甲基吗琳_2_甲醜氨（I16mg，0·452mmol和CS2CO3195mg，0.599mmol在DMF3mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[3皿打代，：18,5以111，19*150111111，30-60%B;A:H2O0·1%NH4HCO3，B:CH3CN;UV:214nm;流速：20mLmin]，得到E1635·Img，产率24%，其为白色固体。E16为单一未知非对映异构体。[3743]Eiei1HNMR400MHz，CDCl3:8.99s，lH，8.57s，lH，8.08s，lH，7·54s，lH，7.23s，lH，6.65-6.60m，lH，4.67-4.64m，lH，4.47-4.44m，lH，4.11-4.05m，2H，3.76-3.69m，lH，3.41-3.22m，2H，3.13-3.04m，2H，2.96dd，J=13.2,10.8Hz，1H，2.88d，J=5.2Hz，3H，2.59-2.35m，8H，2.26-2.20m，lH,1.96-1.92m，lH。[3744]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.84d，J=243.6Hz，lF，-111.77d，J=242.9Hz，IF〇[3745]LC-MS[流动相：从80%水0·02%NH40Ac和20%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·79Imin;MS计算值:485，MS实测值:486[M+H]+。[3746]手性HPLC手性条件：ChiralpakAD-33μπι4.6*150mm，HexIPA=7030,流速：1.0mlmin，230nm，T=3CrC，Rt=9.425min，76.9%de〇[3747]实施例17[3748]2R-4-6-6-3,3-二氟-I-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲氧基嘧啶-4-某）-N-甲某吗卩林-2-甲酰氣（Rl7[3750]将6-3,3-二氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I80mg，0·30mmo1、⑻-4-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨（I29mg，0·45Immo1和Cs2C03196mg，0.603mmol在3mL的DMF中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入40mL水中，并用EtOAc15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物E1727.Img，产率18%，其为白色固体。E17为单一未知对映异构体。[3753]LC-MS流动相：从65%水（0·02%NH4〇Ac和35%CH3CN至35%水（0·02%MMAc和65%CH3CN6min，纯度95%，Rt=3·915min;MS计算值：515，MS实测值：516[M+H]+。[3754]手性条件：ChiralpakIB5μηι4·6*250mm，Hex:Et0H=80:20，流速：1·Omlmin，230歷，了=30°：。壯=19.2611^11，72.8%16。[3755]实施例18[3756]2R-4-6-6-3,3-二氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨非对映异构体2E18[3758]将6-3,3-二氟-1-甲基-昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体280mg，O·30mmo1、⑻-4-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨（I29mg，O·45Immo1和Cs2C03196mg，0.603mmol在3mL的DMF中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入40mL水中，并用EtOAc15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物E1829.Img，产率19%，其为白色固体。E18为单一未知非对映异构体。[3759]ElSi1HNMR400MHz，CDCl3:S8.95s，lH，8.08s，lH，7·54s，lH，6.95s，lH，6.65-6.56m，1H，4·68-4.59m，lH，4·51-4.45m，lH，4·12s，3H，4·07-4.02m，2H，3.73-3.66m，lH，3·37-3.26m，2H，3·20-3.01m，2H，3·00-2·91m，lH，2·87d，J=4.8Hz，3H，2.47s，3H，2.42s，3H，2.42-2.32m，2H，2.28-2.17m，lH，I·94-1·85ιή，1H〇[3760]19FMffi376MHz，CDCl3:S-103.02d，J=242.5Hz，lF，-112.54d，J=242.5Hz，IF〇[3761]LC-MS流动相：从65%水〇.02%NH4〇Ac和35%CH3CN至35%水〇.02%NH4〇Ac和65%CH3CN6min，纯度95%，Rt=3·940min;MS计算值：515，MS实测值：516[M+H]+。[3762]手性条件：ChiralpakIB5μηι4·6*250mm，Hex:Et0H=80:20，流速：1·Omlmin，230nm，T=30°CDRt=16.508min，100%de。[3763]实施例19[3764]4-6-6-3,3-二氟-丨―氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-1H-吲唑-丨-基）嘧啶-4-基吗啉对映异构体IE19[3766]将6_3,3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体I80mg，O·26mmol、4_6_氯-喃啶_4_基）-吗琳（104mg，O·52mmol和CS2CO3169mg，0.520mmol在DMF5mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水（40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化PE:EtOAc=2:3，得到E1919.6mg，产率16%，其为白色固体。E19为单一未知对映异构体。[3767]ElA1HNMR400MHz，CDC13:S8.98s，lH，8.61s，lH，8.06s，lH，7.54s，lH，7.12s，lH，4.78-4.68m，4H，3.82-3.80m，4H，3.74-3.70m，5H，3.45-3.34m，lH，3.20-3.14m，lH，3.06-3.03m，lH，2.59-2.48m，lH，2.48s，3H，2·40-2·31m，lH，2.20-2.15m，lH，1.99-1.96m，lH。[3768]19F匪R376MHz，CDC13:S-102.34d，J=244.0Hz，lF，-111.54d，J=242.5Hz，IF〇[3769]LC-MS流动相：从90%水（0·02%NH4〇Ac和10%CH3CN至5%水（0·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，纯度95%，Rt=4·407min;MS计算值:470，MS实测值:471[M+H]+。[3770]手性条件：ChiralpakID5μπι4.6*250nm，C02Me0HDEA=60400.2,⑶2流速：I·8mlmin，共溶剂流速：I·2mlmin，230nm，T=4CTCaRt=6·67min，100%ee。[3771]实施例20[3772]4-6-6-3,3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基）嘧啶-4-基吗啉对映异构体2E20[3774]将6_3,3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体290mg，0·29mmol、4_6_氯-喃啶_4_基）-吗琳（I16mg，0·580mmol和CS2CO3189mg，0.582mmo1在DMF5mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水（40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化PE:EtOAc=2:3，得到E2038.Img，产率28%，其为白色固体。E20为单一未知对映异构体。[3775]Ε〗。：1!!NMR400MHz，CDC13:S8.97s，lH，8.61s，lH，8.08s，lH，7.54s，lH，7.12s，lH，4.77-4.70m，4H，3.82-3.80m，4H，3.74-3.70m，5H，3.45-3.33m，lH，3.20-3.14m，lH，3.06-3.03m，lH，2.58-2.47m，lH，2.47s，3H，2.41-2.31m，lH，2.21-2.15m，lH,1.97-1.95m，lH。[3776]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.33d，J=242.9Hz，lF，-111.54d，J=243.3Hz，IF〇[3777]LC-MS流动相：从90%水（0·02%NH4〇Ac和10%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，纯度95%，Rt=4·406min;MS计算值:470，MS实测值:471[M+H]+。[3778]手性条件：ChiralpakID5μπι4.6\250_，02]^0!11^八=60400.2〇2流速：1·8mlmin，共溶剂流速：1·2mlmin，230nm，T=4CTCaRt=5·97min，100%ee。[3779]实施例21[3780]4-6-6-3，3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉对映异构体IE21[3782]将6_3,3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体1lOOmg，O·325mmol、4_6-氯-2-甲氧基喃啶-4-基）吗琳（152mg，O·662mmol和CS2CO3215mg，0.660mmol在DMF5mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[3皿打代，：18,5以111，19*150111111，35-80%B;A:H200·1%NH4HC03，B:CH3CN;UV:214nm;流速：20mLmin]，得到E2146·9mg，产率29%，其为白色固体。E21为单一未知对映异构体。[3785]LC-MS[流动相：从80%水0·02%NH40Ac和20^CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]:纯度95%，Rt=4·177min;MS计算值：500，MS实测值：501[M+H]+。[3786]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIC5μπι4.6*250nm，Me0HEt0H=5050,流速：lmlmin，230nm，T=3CTC]:Rt=13·548min，100%ee〇[3787]实施例22[3788]4-6-6-3，3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉对映异构体2E22[3790]将6_3,3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体2100mg，0.325mmol、4_6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉（152mg，0.662mmol和Cs2CO3215mg，0.660mmol在DMF5mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[3皿打代，：18,5以111，19*150111111，35-80%B;A:H2O0·1%NH4HCO3，B:CAN;UV:214nm;流速：20mLmin]，得到E2232·8mg，产率20%，其为白色固体。E22为单一未知对映异构体。[3791]E22:1!!NMR400MHz，CDC13:S8.99s，lH，8.08s，lH，7.55s，lH，6.84s，lH，4.72-4.68m，4H，4.15s，3H，3.80-3.78m，4H，3.74-3.72m，5H，3.44-3.32m，lH，3.16-3.10m，lH，2.99-2.96m，lH，2.48s，3H，2.40-2.27m，2H，2.21-2.15m，lH，1.97-1.93m，lH。[3792]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.52d，J=241.4Hz，lF，-112.10d，J=242.5Hz，IF〇[3793]1^]\^[流动相：从80%水0.02%冊4^3和20%0130~至5%水0.02%冊4^3和95%CH3CN6·5min]:纯度95%，Rt=4·174min;MS计算值：500，MS实测值：501[M+H]+。[3794]手性HPLC手性条件：ChiralpakIC5μπι4.6*250nm，Me0HEt0H=5050,流速：lmlmin，230nm，T=3CTC:Rt=12.047min，100%ee〇[3795]实施例23[3796]4-6-6-3，3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-乙氧基嘧啶-4-基吗啉对映异构体IE23[3798]将6_3,3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体I80mg，0·26mmol、4-6-氯-2-乙氧基喃啶-4-基）吗啉（127mg，0·52mmol和CS2CO3169mg，0.520mmol在DMF6mL中的混合物加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水20mL稀释，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到E2326mg，产率19%，其为白色固体。E23为单一未知对映异构体。[3799]E23:1HNMR300MHz，CDCl3:δ8·98s，1H，8·08s，1H，7·55s，1H，6·84s，1H，4.74-4.58m，6H，3.80-3.70m，9H，3.46-3.30m，lH，3.15-3.06m，lH，2.97-2.93m，1H，2.47s，3H，2.41-2.13m，3H，1·97-1·91m，lH，1.56t，J=7.2Hz，3H。[3800]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.29d，J=243.3Hz，lF，-111.52d，J=243.3Hz，IF〇[3801]LC-MS流动相：从70%水（0·02%NH4〇Ac和30%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，纯度95%，Rt=4·134min;MS计算值：514，MS实测值：515[M+H]+。[3802]手性条件：ChiralpakIB5μηι4.6*250mm，HexEt0H=5050,流速：I.Omlmin，230nm，T=30°CDRt=7.860min，100%ee。[3803]实施例24[3804]4-6-6-3，3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-乙氧基嘧啶-4-基吗啉对映异构体2E24[3806]将6-3,3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体280mg，0·26mmol、4_6-氯-2-乙氧基喃啶-4-基）吗啉（127mg，0·520mmol和CS2CO3169mg，0.520mmol在DMF8mL中的混合物加热至100°C并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水（20mL稀释，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL和水（20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到E2433mg，产率24%，其为白色固体。E24为单一未知对映异构体。[3807]E24:1HNMR300MHz，CDCl3:δ8·98s，1H，8·08s，1H，7·55s，1H，6·84s，1H，4.74-4.58m，6H，3.83-3.70m，9H，3.46-3.30m，lH，3.15-3.07m，lH，2.97-2.93m，1H，2.47s，3H，2·35-2·12m，3H,1.98-1.92m，lH,1.59-1.54m，3H。[3808]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.29d，J=242.1Hz，lF，-111.52d，J=242.1Hz，IF〇[3809]LC-MS流动相：从70%水（0·02%NH4〇Ac和30%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，纯度95%，Rt=4·142min;MS计算值：514，MS实测值：515[M+H]+。[3810]手性条件：ChiralpakIB5μηι4.6*250mm，HexEt0H=5050,流速：I.Omlmin，230nm，T=30°C。财=6.996111；[11，100%ee。[3811]实施例25[3812]4-6-6-3，3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-异丙氧基嘧啶-4-基吗啉对映异构体IE25[3814]将6-3,3-二氟-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体I100mg，0·325mmol、4_6_氯_2_异丙氧基-喃啶_4_基）-吗琳（127mg，0·500mmol和Cs2CO3215mg，0.660mmol在DMF8mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水20mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到E2535mg，产率20%，其为白色固体。E25为单一未知对映异构体。[3815]ESSi1HNMR400MHz，CDCl3:S8.93s，lH，8.08s，lH，7·55s，lH，6.84s，lH，5.60-5.53m，lH，4.73-4.68m，2H，4.66-4.63m，2H，3.79-3.70m，9H，3.44-3.33m，1H，3.13-3.07m，lH，2·95-2·91m，lH，2.48s，3H，2.38-2.27m，2H，2.19-2.13m，1H,1.95-1.91m，lH,1.58-1.53m，6H。[3816]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.05d，J=238.4Hz，lF，-111.73d，J=242.1Hz，IF〇[3817]LC-MS[流动相:从70%水0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]:纯度95%，Rt=4·316min;MS计算值：528，MS实测值：529[M+H]+。[3818]手性HPLC手性条件：ChiralpakIC5μπι4.6*250mm，C〇2MeOH=7030,共溶剂：MeOH，C〇2流速：2·lmlmin，共溶剂流速:0·899mlmin，254nm，T=40·I°C:Rt=10·87min，100%ee〇[3819]实施例26[3820]4-6-6-3，3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-异丙氧基嘧啶-4-基吗啉E26[3822]将6_3,3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体2100mg，0.325mmol、4_6-氯-2-异丙氧基嘧啶-4-基）吗啉（127mg，0.500mmol和Cs2CO3215mg，0.660mmol在DMF8mL中的悬浮液加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水（20mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到E2636mg，产率21%，其为白色固体。E26为单一未知对映异构体。[3823]E26:1HNMR400MHz，CDCl3:S8.93s，lH，8.08s，lH，7·55s，lH，6.84s，lH，5·61-5·52m，1H，4·74-4.63m，4H，3·79-3.70m，9H，3.45-3.33m，lH，3.13-3.07m，1H，2·94-2·91m，lH，2.48s，3H，2.40-2.28m，2H，2.19-2.13m，lH，1.95-1.92m，1H,1.56-1.53m，6H。[3824]19FMffi376MHz，CDCl3:S-102.05d，J=242.1Hz，lF，-110.73d，J=242.1Hz，IF〇[3825]LC-MS[流动相：从70%水0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]:纯度95%，Rt=4·340min;MS计算值：528，MS实测值：529[M+H]+。[3826]手性HPLC手性条件：ChiralpakIC5μπι4.6*250mm，C〇2MeOH=7030,共溶剂：MeOH，C〇2流速：2.1mlmin，共溶剂流速：0.899mlmin，254nm，T=4CTC:Rt=9·42min，100%ee〇[3827]实施例27[3828]顺式-4-6-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉对映异构体IE27[3830]将顺式-6-3-氟-丨―2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体180mg，0·27mmol、4_6_氯-喃啶_4_基）-吗琳（108mg，0·540mmol和CS2CO3176mg，0.540mmol在DMF3mL中的溶液加热至100°C并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水30mL中。加入EtOAc20mLX3以萃取所需产物。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到E2724.2mg，产率20%，其为白色固体。E27为单一未知对映异构体。[3831]E27:1!!NMR400MHz，CDC13:S8.89s，lH，8.62s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，7.12s，lH，5.12-4.94m，lH，3.83-3.80m，4H，3·73-3·71m，4H，3.58-3.53m，2H，3.49-3.47m，lH，3.41s，3H，3.14-3.05m，2H，2.78-2.68m，2H，2.48s，3H，2.23-2.01m，3H,1.94-1.88m，lH。[3832]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-183·95s，IF。[3833]LC-MS流动相：从80%水（0·02%NH4〇Ac和20%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=4·33Imin;MS计算值:454，MS实测值:455[M+H]+。[3834]手性条件：ChiralpakIC5μηι4.6*250mm，HexEt0H=8020,流速：I.Omlmin，230nm，T=30°CAt=11.215min，94.3%ee。[3835]实施例28[3836]顺式-4-6-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基吗啉对映异构体2E28[3838]对映异构体2[3839]将顺式-6-3-氟-丨―2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体280mg，0·27mmol、4_6_氯喃啶_4_基）吗琳（108mg，0·540mmol和CS2CO3176mg，0.540mmol在DMF3mL中的溶液加热至100°C并搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水30mL中。加入EtOAc20mLX3以萃取所述产物。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到E2823.4mg，产率19%，其为白色固体。E28为单一未知对映异构体。[3840]E28:1HNMR400MHz，CDCl3:S8.89s，lH，8.62s，lH，8.07s，lH，7·52s，lH，7.12s，lH，5.13-4.94m，lH，3.83-3.80m，4H，3·73-3·71m，4H，3.59-3.57m，2H，3.52-3.47m，lH，3.41s，3H，3.14-3.05m，2H，2.78-2.68m，2H，2.48s，3H，2.26-2.00m，3H,1.94-1.87m，lH。[3841]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-183·95s，IF。[3842]LC-MS流动相：从80%水（0·02%NH4〇Ac和20%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，纯度95%，Rt=4·335min;MS计算值:454，MS实测值:455[M+H]+。[3843]手性条件：ChiralpakIC5μηι4.6*250mm，HexEt0H=8020,流速：I.Omlmin，230歷，了=30°：。财=10.69211^11，100%66。[3844]实施例29[3845]顺式-2R-4-6-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨非对映异构体2E29[3847]将顺式-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体280mg，0.27mmol、⑻_4_6-氯喃啶_4_基-N-甲基吗琳_2_甲醜氨（105mg，0.41mmol和Cs2CO3134mg，0.412mmol在DMF3mL中的溶液加热至100°C并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水30mL中，并用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到粗产物27mg。将粗产物通过手性制备型HPLC分离，得到标题化合物E2920mg，产率14%，其为白色固体。E29为单一未知非对映异构体。[3848]E29:1HNMR400MHz，CDCl3:S8.88s，lH，8.63s，lH，8.07s，lH，7·52s，lH，7.24s，lH，6.63s，lH，5.11-4.94m，lH，4.68-4.65m，lH，4.48-4.45m，lH，4.12-4.06m，2H，3.77-3.70m，lH，3.59-3.57m，2H，3.53-3.46m，lH，3.41s，3H，3.n-3.05m，3H，3.00-2.93m，lH，2.88d，J=4.8Hz，3H，2.78-2.69m，2H，2.48s，3H，2.24-2.01m，3H,1.95-1.88m，lH。[3849]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-183·95s，IF。[3850]LC-MS流动相：从95%水0·02%NH4〇Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，纯度95%，Rt=4·348min;MS计算值：511，MS实测值：512[M+H]+。[3851]手性条件：ChiralpakOD-H5μηι4.6*250mm，HexEt0H=8020,流速：I.Omlmin，230nm，T=30°CDRt=12.855min，100%de。[3852]实施例30[3853]顺式-2S-4-6-6-3-氟-I-2-甲氧基乙基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨非对映异构体2E30非对映异构体2[3855]将顺式-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体2100mg，0.334mmol、（S-4-6-氯嘧啶-4-基）-N-甲基吗啉-2-甲酰氨（132mg，0.516mmol和Cs2CO3168mg，0.516mmol在DMF3mL中的溶液加热至100°C并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水30mL中，并用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到粗产物（45mg。将粗产物通过手性制备型HPLC进一步分离，得到标题化合物E3026mg，产率15%，其为白色固体。E30为单一未知非对映异构体。[3856]ESOi1HNMR400MHz，CDCl3:S8.88s，lH，8.63s，lH，8.07s，lH，7·52s，lH，7.23s，lH，6.63s，lH，5.12-4.94m，lH，4.68-4.64m，lH，4.49-4.45m，lH，4.12-4.05m，2H，3.76-3.71m，lH，3.59-3.57m，2H，3.51-3.47m，lH，3.41s，3H，3.10-3.08m，3H，2.99-2.93m，lH，2.88d，J=4.8Hz，3H，2.78-2.71m，2H，2.48s，3H，2.26-2.01m，3H,1.94-1.83m，lH。[3857]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-183·934s，IF。[3858]LC-MS流动相：从95%水0·02%NH4〇Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，纯度95%，Rt=4·35Imin;MS计算值：511，MS实测值：512[M+H]+。[3859]手性条件：ChiralpakOD-H5um4.6*250mm，HexEt0H=8020,流速：I.Omlmin，230歷，了=30°：。财=9.90711^11，98.9%16。[3860]实施例31[3861]顺式-2S-4-6-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨非对映异构体1’）（E31非对映异构体1[3863]将顺式-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体1’）（60mg，0·21mmol、⑸_4_6_氯-喃啶_4_基-吗琳_2_甲酸甲醜胺79mg，0·3Immo1和Cs2CO3101mg，0.309mmol在DMF3mL中的溶液加热至100°C并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水30mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mLX2洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化（CH2Cl2:CH3OH=15:1，得到粗产物40mg。将粗产物通过制备型手性HPLC纯化，得到标题化合物E3129.3mg，产率28%，其为白色固体。E31为单一未知非对映异构体。[3864]ESh1HNMR400MHz，CDCl3:S8.88s，lH，8.64s，lH，8.08s，lH，7·53s，lH，7.24s，lH，6.64brs，lH，5.13-4.94m，lH，4.69-4.65m，lH，4.48-4.45m，lH，4.12-4.06m，2H，3.76-3.71m，lH，3.59-3.57m，2H，3.51-3.48m，lH，3.41s，3H，3.11-3.08m，3H，3.00-2.94m，lH，2.88d，J=4.4Hz，3H，2.79-2.68m，2H，2.48s，3H，2.24-2.01m，3H,1.94-1.88m，lHC319FNMR376MHz，CDC13J-183.9s，IF。[3865]LC-MS流动相：20-95%CH3CN水溶液（6·5min，纯度95%，Rt=3·899min;MS计算值:511，MS实测值:512[M+H]+。[3866]手性条件：Chiralpak0D_H，5ym4.6*250mm，HexEt0H=8020,流速：I.Omlmin，230nm，T=室温。Rt=10·346min，100%de。[3867]实施例32[3868]顺式-2R-4-6-6-3-氟-I-2-甲氧基乙基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨非对映异构体IE32非对映异构体1[3870]将顺式-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体I80mg，0·27mmol、⑻_4_6-氯喃啶-4-基）-N-甲基吗啉-2-甲酰氨（105mg，0·410mmol和Cs2CO3134mg，0.412mmo1在DMF3mL中的溶液加热至100°C并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水30mL中，并用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到粗产物40mg。将粗产物通过手性制备型HPLC分离，得到标题化合物E3225.6mg，产率18%，其为白色固体。E32为单一未知非对映异构体。[3871]ESOi1HNMR400MHz，CDC13:S8.88s，lH，8.64s，lH，8.07s，lH，7.52s，lH，7.24s，lH，6.62brs，lH，5.10-4.93m，lH，4.68-4.64m，lH，4.49-4.45m，lH，4.12-4.06m，2H，3.76-3.70m，lH，3.60-3.57m，2H，3.51-3.48m，lH，3.41s，3H，3.11-3.08m，3H，3.00-2.93m，lH，2.88d，J=4.4Hz，3H，2.79-2.69m，2H，2.48s，3H，2.25-2.01m，3H,1.95-1.88m，lH。[3872]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-183·95s，IF。[3873]LC-MS流动相：从95%水0·02%NH4〇Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=4·350min;MS计算值：511，MS实测值：512[M+H]+。[3874]手性条件：ChiralpakOD-H5μηι4.6*250mm，HexEt0H=8020,流速：I.Omlmin，230nm，T=室温。Rt=15.399min，100%de。[3875]实施例33[3876]顺式-卜2-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-卜基-5-甲氧基吡啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2E33[3878]步骤1:[3879]将6-3-氟-1-2-甲氧基乙基）昵啶-4-基）-5_甲基-IH-吲唑（对映异构体238.0mg，0.131mmol、2_氯-5-甲氧基-4-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）氮杂环丁烧-1-基）啦啶（30mg，0·IOOmmol、叔丁醇纳（38·6mg，0·402mmol、Pd2dba39·20mg，10·04ymol、二-叔丁基（2’，4’，6’-三异丙基-[I，Γ-联苯]-2-基膦8·53mg，0·020mmol和甲苯2mL的反应混合物加热至l〇〇°C保持16小时。冷却后用乙酸乙酯稀释，将混合物过滤，并将滤液浓缩并将残余物通过：18柱纯化0.5^^?4水溶液，水乙腈），得到6-3-氟-1-2-甲氧基乙基昵啶-4-基-1-5-甲氧基-4-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基吡啶-2-基）-5-甲基-IH-吲唑（26mg，0·047mmo1，46·8%产率）。[3880]MS：554.0[M+H]+〇[3881]步骤2:[3882]向rel-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基）昵啶-4-基）-1-5-甲氧基-4-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基吡啶-2-基-5-甲基-IH-吲唑（26mg，0.047mmol和甲醇3111〇中的溶液中加入!1：10.0941^，0.470111111〇1，51异丙醇溶液）。将反应溶液在室温放置3小时。将溶剂在真空中除去，并将残余物通过MDAP纯化，得到顺式-1-2-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-5-甲氧基吡啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇2mg，4·26μπιο1，9·07%产率）A33为单一未知对映异构体。[3883]MS：470.1[M+H]+〇[3884]1HNMR400MHz，DMSO-I6:δ8·701H，s8·201H，s7·991H，s7·621H，s6·83lH，s5.69lH，d4.77lH，m4.56lH，m4.332H，t3.815H，m3.502H，t3.41lH，m3.273H，s3.06lH，m2.94lH，d2.652H，m2.423H，s2.212H，m1.861H，宽单峰）1.63lH，m〇[3885]实施例34[3886]顺式-2S-4-6-6-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-1-基嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨非对映异构体IE34[3888]向（顺式-6-3-氟-丨―氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I145mg，0.500_〇1在DMF5mL中的溶液中加入Cs2CO3327mg，I.OOmmol和⑸-4-6-氯嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨（192mg，0.750mmol。将混合物加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[WatersXBridge，C18，5μπι，19*200mm，15-60%;A:H2K0·1%NH4HCO3，B:CH3CN;UV:214nm;流速:20mLmin]，得到白色固体。将固体通过手性-HPLC进一步纯化（ID，5μπι，4.6*250mm，相:MeOH:Et0H=50:50;流速：lmLmin，得到白色固体E3454·4mg，产率21%J34为单一未知非对映异构体。[3889]E34:1HNMR400MHz，CDCl3:S8.89s，lH，8.65s，lH，8.09s，lH，7·54s，lH，7·25s，1H，6.62brs，lH，5·08-4.90m，lH，4·75-4.64m，5H，4·50-4.46m，lH，4.12-4.07m，2H，3·77-3·71m，lH，3.70-3.64m，lH，3.30-3.26m，lH，3.15-3.08m，2H，3.00-2.94m，lH，2.89-2.88m，4H，2.48m，3H，2.13-2.10m，lH，2.07-1.97m，3H〇[3890]19FNMR376MHz，CDC13:δ-184·04s，IF。[3891]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·Illmin;MS计算值：509，MS实测值：510[M+H]+。[3892]手性HPLC手性条件：ChiralpakID-5ym4.6*250mm，Me0HEt0H=5050,流速：1·0πι1πι;ίη，230ηπι，Τ=3Γ〇，Rt=14.45min，99.2%de〇[3893]实施例35[3894]顺式-2R-4-6-6-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-1-基嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨非对映异构体IE35[3896]向（顺式-6-3-氟-丨―氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I145mg，0.500mmol在DMF5mL中的溶液中加入Cs2CO3327mg，I.OOmmol和R-4-6-氯嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨（192mg，0.750mmol。将混合物加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[WatersXBridge，C18，5μπι，19*200mm，15-60%;A:H2K0·1%NH4HCO3，B:CH3CN;UV:214nm;流速:20mLmin]，得到白色固体。将固体通过手性-HPLC进一步纯化（ID，5μπι，4.6*250mm，相:Me0H:Et0H=50:50;流速：lmLmin，得到白色固体E3537.2mg，产率15%J35为单一未知非对映异构体。[3897].[3898]E35:1HNMR400MHz，CDCl3:S8.89s，lH，8.65s，lH，8.09s，lH，7·54s，lH，7·25s，1H，6.62brs，lH，5·08-4.90m，lH，4·75-4.64m，5H，4·50-4.43m，lH，4.14-4.04m，2H，3·75-3·71m，lH，3·66-3·61m，lH，3.29-3.23m，lH，3.15-3.07m，2H，3.00-2.93m，lH，2.89-2.88m，4H，2.48s，3H，2.13-2.07m，lH，2.07-l.97m，3HC319FNMR376MHz，CDC13:S-184.04s，lF。[3899]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·104min;MS计算值：509，MS实测值：510[M+H]+。[3900]手性HPLC手性条件：ChiralpakID-5ym4.6*250mm，Me0HEt0H=5050,流速：1·0πι1πι;ίη，230ηπι，Τ=3Γ〇，Rt=10.43min，100%de〇[3901]实施例36[3902]顺式-2S-4-6-6-3-氟-丨―氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-1H-吲唑-1-基嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨非对映异构体2E36[3904]向（顺式-6-3-氟-丨―氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2145mg，0.502_〇1在DMF5mL中的溶液中加入Cs2CO3327mg，I.OOmmol和⑸-4-6-氯嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨（192mg，0.750mmol。将混合物加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[WatersXBridge，C18，5μπι，19*200mm，15-60%;A:H2K0·1%NH4HCO3，B:CH3CN;UV:214nm;流速：20mLmin]，得到白色固体。固体通过手性-HPLC进一步纯化（ID，5μπι，4.6*250mm，相：Me0H:Et0H=50:50;流速：lmLmin，得到标题化合物E3631mg，产率12%，其为白色固体。E36为单一未知非对映异构体。[3905]E36:1HNMR400MHz，CDCl3:δ8·89s，1H，8·65s，1H，8·09s，1H，7·54s，1H，7.25s，lH，6·64-6·62m，lH，5·08-4·90m，lH，4·75-4·64m，5H，4·50-4·46m，lH，4.12-4.07m，2H，3·77-3·71m，lH，3.67-3.64m，lH，3.30-3.26m，lH，3.15-3.08m，2H，3.00-2.94m，lH，2.89-2.88m，4H，2.48m，3H，2.13-2.10m，lH，2.07-1.97m，3HC319FNMR376MHz，CDC13:S-184.04s，lF。[3906]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·112min;MS计算值：509，MS实测值：510[M+H]+。[3907]手性HPLC手性条件：ChiralpakID-5ym4.6*250mm，Me0HEt0H=5050,流速：1·0πι1πι;ίη，230ηπι，Τ=3Γ〇，Rt=17.857min，99.l%de〇[3908]实施例37[3909]顺式-2R-4-6-6-3-氟-丨―氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-1H-吲唑-1-基嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨非对映异构体2E37[3911]向（顺式-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2145mg，0·502mmo1在DMF5mL中的溶液中加入Cs2CO3327mg，1·OOmmo1和R-4-6-氯嘧啶-4-基-N-甲基吗啉-2-甲酰氨（192mg，0.750mmol。将混合物加热至100°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[WatersXBridge，C18，5μπι，19*200mm，15-60%;A:H2K0·1%NH4HCO3，B:CH3CN;UV:214nm;流速:20mLmin]，得到白色固体。将固体通过手性-HPLC进一步纯化（ID，5μπι，4.6*250mm，相:MeOH:EtOH=50:50;流速：lmLmin，得到所需化合物E3743.2mg，产率17%，其为白色固体。E37为单一未知非对映异构体。[3912]E37:1!!NMR400MHz，CDC13:S8.89s，lH，8.65s，lH，8.09s，lH，7.54s，lH，7.25s，lH，6·64-6·62m，lH，5·08-4·88m，lH，4·75-4·64m，5H，4·50-4·46m，lH，4.12-4.07m，2H，3·77-3·71m，lH，3.67-3.64m，lH，3.30-3.26m，lH，3.15-3.08m，2H，3.00-2.94m，lH，2.89-2.88m，4H，2.48m，3H，2.13-2.10m，lH，2.07-1.97m，3HC319FNMR376MHz，CDC13:S-184.04s，lF。[3913]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·113min;MS计算值：509，MS实测值：510[M+H]+。[3914]手性HPLC手性条件：ChiralpakID-5ym4.6*250mm，Me0HEt0H=5050,流速：I·Omlmin，230nm，T=3CTC，Rt=11·541min，100%de〇[3915]实施例38[3916]顺式6-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2E38[3918]步骤1:[3919]将顺式-6-3-氟-卜甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体280mg，O.32mmol、4_氯-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶144mg，0.480mmol和CS2CO3209mg，0.641mmol在DMF3mL中的悬浮液加热至100°C并揽拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[XUnion，Cl8，5μπι，20*150mm，50-85%B;A:H2O0·1%NH4HCO3，B:CH3CN;UV:214nm;流速：20mLmin]，得到（顺式-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-I-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体260mg，产率36%和顺式-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-2-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-2H-吲唑异构体248mg，产率29%，二者均为白色固体。[3920]顺式-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-1-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基氮杂环丁烷-卜基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑异构体I=1HNMR300MHz，CDCl3:δ8.83s，lH，8.06s，lH，7·52s，lH，6.44s，lH，5·04-4·77m，lH，4·74-4.67m，2H，4.41-4.29m，2H，4·13s，3H，4·12-4.00m，2H，3·92-3.85m，lH，3·58-3.50m，lH，3.43-3.37m，lH，3.14-2.96m，2H，2.47s，6H，2.32-2.13m，2H，2.00-1.71m，5H，1.66-1.51m，3H。[3921]顺式-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-2-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-5-甲基-2H-吲唑（对映异构体2=1H匪R300MHz，CDCl3:δ8·91s，lH，7·66s，lH，7·46s，lH，6·71s，lH，5·00-4·77m，lH，4·74-4·65m，2H，4·45-4·36m，2H，4·19-4.07m，2H，4.02s，3H，3.92-3.84m，lH，3·59-3.51m，lH，3·43-3·33m，lH，3.00-2.94m，2H，2·45s，3H，2·42s，3H，2·26-2·07m，2H，1.94-1.64m，8H。[3922]步骤2:[3923]向（顺式-6-3-氟-丨-甲基昵啶-4-基―卜2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体250mg，0.098mmo1在甲醇5mL中的悬浮液中加入TsOH3mg，0.02mmol。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入Na2CO3水溶液（10%，30mL中并搅拌15min。将水相用EtOAc15mLX3萃取，并将合并的有机层用水、饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物E3822.1mg，产率53%，其为白色固体。E38为单一未知对映异构体。[3924]E38:1HNMR400MHz，CDCl3:S8.85s，lH，8.07s，lH，7·53s，lH，6.46s，lH，4.95-4.76m，2H，4·41t，J=7.6Hz，2H，4.12s，3H，4.02-4.00m，2H，3.35-3.32m，1H，3.12-3.02m，lH，2·94-2·91m，lH，2.48s，3H，2.40s，3H，2.24-2.17m，lH，2.16-2.09m，1H，1.97-1.83m，2HC319FNMR376MHz，CDC13:δ-184·29s，IF。[3925]LC-MS[流动相:从90%水0·I%TFA和10%CH3CN至5%水0·I%TFA和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=2·969min;MS计算值:426，MS实测值:427[M+H]+。[3926]手性HPLC[手性条件：ChiralpakID5μπι4.6*250mm，CO2-MeOH=7030,共溶剂：IPA0·2DEA，CO2流速：2·lmlmin，共溶剂流速：0·9mlmin，230nm，T=40cC]，Rt=7.37min，97.2%ee。[3927]实施例39[3928]顺式-!_6-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体IE39[3930]步骤1:[3931]将顺式-6-3-氟-丨-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑（对映异构体D80mg，0.32mmol、4_氯-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶144mg，0.480mmol和CS2CO3209mg，0.641mmol在DMF3mL中的悬浮液加热至100°C并揽拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[XUnion，Cl8，5μπι，20*150mm，50-85%B;A:H2O0·1%NH4HCO3，B:CH3CN;UV:214nm;流速：20mLmin]，得到（顺式-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-I-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体I44mg，产率27%和顺式-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-2-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-2H-吲唑异构体I46mg，产率28%，二者均为白色固体。[3932]顺式-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-1-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体1:IHNMR300MHz，CDC13:S8.83s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.42s，lH，5.05-4.78m，lH，4·73-4·66m，2H，4·40-4·28m，2H，4·13s，3H，4·12-4.00m，2H，3.93-3.84m，lH，3·58-3.51m，lH，3.44-3.38m，lH，3.13-2.99m，2H，2.49s，3H，2.47s，3H，2.32-2.14m，2H，2.00-1.71m，5H,1.66-1.52m，3H。[3933]顺式-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-2-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-2H-吲唑（异构体I=1HNMR300MHz，⑶C13:δ8·91s，lH，7.64s，lH，7.46s，lH，6.72s，lH，4.97-4.66m，3H，4.45-4.35m，2H，4.20-4.07m，2H，4.02s，3H，3.93-3.84m，lH，3·59-3·51m，lH，3.36-3.28m，lH，3.02-2.87m，2H，2.42s，3H，2.40s，3H，2.22-2.04m，2H，1.94-1.71m，4H，1.67-1.51m，4H。[3934]步骤2:[3935]向（顺式-6-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-I-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I44mg，0.086臟〇1在甲醇51^中的悬浮液中加入1^0!131^，0.02111111〇1。将所得溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入Na2CO3水溶液10%，30mL中并搅拌15min。将水相用EtOAc15mLX3萃取。并将合并的有机层用水、饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物E3933.2mg，产率90%，其为白色固体。E39为单一未知对映异构体。[3936]E39:1HNMR400MHz，CDCl3:S8.85s，lH，8.07s，lH，7·53s，lH，6.46s，lH，4.94-4.74m，2H，4.40t，J=7.6Hz，2H，4.10s，3H，4.02-3.99m，2H，3.34-3.30m，1H，3.1卜3.01m，lH，2.92-2.89m，lH，2.48s，3H，2.39s，3H，2.22-2.15m，lH，2.15-2.13m，lH，1.98-1.90m，lH，1·88-1·81m，lHC319FNMR376MHz，CDC13:δ-184·24s，lF〇[3937]LC-MS[流动相：从95%水（0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水（0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·192min;MS计算值:426，MS实测值:427[M+H]+。[3938]手性HPLC[手性条件：ChiralpakID5μπι4.6*250mm，CO2-MeOH=7030,共溶剂：IPA0·2DEA，CO2流速：2·lmlmin，共溶剂流速：0·9mlmin，230nm，T=41°C]，Rt=6.77min，97.5%ee〇[3939]实施例40[3940]顺式-I-6-6-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲基嘧啶-4-某）M杂环T烷-3-醇（对映异构休IR40[3942]向（顺式-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烧-3-醇盐酸盐对映异构体I80mg，0.18mmol在甲醇5mL中的溶液中加入HCHO14%，ImL并搅拌30min。缓慢加入NaBH3CN80mg，1.3mmol，并将混合物搅拌2小时。向混合物中加入饱和NaHCO3水溶液（20mL。将混合物用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCM:MeOH=IO:1，得到标题化合物40mg，产率54%，其为白色固体。E40为单一未知对映异构体。[3943]4匪1?4001!^，0：13:8.908，1!1，8.078，1!1，7.538，1!1，6.588，1!1，5.02-4.82m，2H，4·41-4.38m，2H，4·02-3·98ιή，2H，3·39-3·35ιή，1H，3·12-3·04ιή，1H，3.00-2.94m，lH，2.61s，3H，2.48s，3H，2.44s，3H，2.29-2.14m，2H，1.99-1.93m，2H〇[3944]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·23s，IF。[3945]1^]\^:[流动相：从95%水（0.1%冊4^3和5%0^~至5%水（0.1%冊4^3和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·053min;MS计算值:410，MS实测值:411[M+H]+。[3946]手性条件:超临界流体色谱SFC，IE，C02CH30H=7030，CO2流速:2丄254nm，T=41·8°C，Rt=7·46min，100%ee。[3947]实施例41[3948]顺式-I-6-6-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2E41[3950]向（顺式-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烧-3-醇盐酸盐对映异构体280mg，0.18mmol在甲醇5mL中的溶液中加入HCHO14%，ImL并搅拌30min。缓慢加入NaBH3CN80mg，1.3mmol，并将混合物搅拌2小时。向混合物中加入饱和NaHCO3水溶液（20mL。将混合物用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCM:MeOH=IO:1，得到标题化合物30mg，产率41%，其为白色固体。E41为单一未知对映异构体。[3951]4匪1?4001!^，0：13:8.908，1!1，8.078，1!1，7.538，1!1，6.588，1!1，5.04-4.79m，2H，4·42-4.38m，2H，4·02-3·98ιή，2H，3.41-3·35ιή，1H，3·13-3·04ιή，1H，3.01-2.94m，lH，2.61s，3H，2.48s，3H，2.44s，3H，2.29-2.13m，2H，2.00-1.94m，2H〇[3952]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·16s，IF。[3953]LC-MS:[流动相：从95%水（0·I%NH4Ac和5%CH3CN至5%水（0·I%NH4Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·053min;MS计算值:410，MS实测值:411[M+H]+。[3954]手性条件：超临界流体色谱（SFC，IE，C02CH30H=7030，⑶2流速：2·lmlmin，254nm，T=41.8°C，Rt=6.12min，100%ee。[3955]实施例42[3956]顺式-卜6-6-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-卜基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体IE42[3958]对映异构体1[3959]向（顺式-I-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烧_3_醇盐酸盐对映异构体I50mg，0.12mmol和氧杂环丁烧-3-酮334mg，4.64mmol在甲醇（2mL和1，2-二氯乙烧8mL中的溶液中加入NaBIfeCN72mg，I.lmmol。然后将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用水（30mL和EtOAc30mL稀释。将水相用EtOAc30mLX2萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空中进行浓缩，并通过C18柱纯化，用CH3CNzUO从595至955洗脱，得到标题化合物35mg，产率67%，其为白色固体。E42为单一未知对映异构体。[3960]1HM1R400MHz，CDC13:δ8·91s，lH，8.08s，lH，7.53s，lH，6.60s，lH，5.01-4.81m，2H，4.76-4.66m4H，4.46-4.39m，2H，4.05-3.98m，2H，3.70-3.63m，1H，3.30-3.24m，lH，3.16-3.09m，lH，2.90-2.84m，lH，2.66s，3H，2.48s，3H，2.37-2.32m，lH，2.17-1.87m，4H。[3961]19FNMR376MHz，CDC13:δ183·98s，IF。[3962]LC-MS流动相：从95%水（0·02%NH4〇Ac和5%CH3CN至5%水（0·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6·Omin，纯度95%，Rt=3·87Imin;MS计算值:452;MS实测值:453[M+H]+。[3963]手性HPLC手性条件：ChiralpakIE-5ym4.6*250mm，HexIPADEA=60400.2，流速：I·〇mlmin，254nm，T=3CTC，Rt=10·527min，100%ee〇[3964]实施例43[3965]顺式-I-6-6-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2E43对映异构体2[3967]向（顺式-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烧_3_醇盐酸盐对映异构体266mg，0.15mmol和氧杂环丁烧-3-酮440mg，6·Ilmmol在甲醇（4mL和1，2-二氯乙烧（16mL中的溶液中加入NaBIfeCN96mg，1·5mmol。然后将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用水30mL和EtOAc30mL稀释。收集有机层，并将水相用EtOAc30mLX2萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空中进行浓缩，并通过C18柱纯化，用CH3CNH20从595至1000洗脱，得到标题化合物（55mg，产率80%，其为白色固体。E43为单一未知对映异构体。[3968]1HM1R400MHz，CDC13:δ8·91s，lH，8.08s，lH，7.53s，lH，6.60s，lH，5.01-4.81m，2H，4.76-4.67m4H，4.46-4.40m，2H，4.04-3.99m，2H，3.70-3.63m，1H，3.31-3.24m，lH，3.16-3.08m，lH，2.90-2.83m，lH，2.66s，3H，2.48s，3H，2.43-2.38m，1H，2.15-2.07m，lH,2.07-1.88m，3H。[3969]19FNMR376MHz，CDC13:δ183·98s，IF。[3970]LC-MS流动相：从70%水〇·02%NH4〇Ac和30%CH3CN至30%水〇·02%NH4〇Ac和70%CH3CN6·Omin，纯度95%，Rt=3·425min;MS计算值:452;MS实测值:453[M+H]+。[3971]手性HPLC手性条件：ChiralpakIE-5um4.6*250mm，HexIPADEA=60400.2，流速：1.0mlmin，254nm，T=3CrC，Rt=9.043min，100%ee〇[3972]实施例44[3973]顺式-ls，3s-3-6-6-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基环丁醇对映异构体IE44[3975]向（顺式-Is,3s-3-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基喃啶-4-基环丁醇盐酸盐对映异构体I35mg，0.081mmol在甲醇0.5mL中的溶液中加入1，2-二氯-乙烷2.5mL和氧杂环丁烷-3-酮0.2mL。将混合物在室温搅拌30min。向反应混合物中加入NaBH3CN25mg，0.40mmo1，并在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和Na2CO3溶液（IOmL。将混合物在室温搅拌lOmin。将混合物用DCMIOmLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化DCM:CH30H=15:1，得到标题化合物（3.6mg，产率10%，其为白色固体。E44为单一未知对映异构体。[3976]4匪1?4001!^，0：13:8.908，1!1，8.128，1!1，7.648，1!1，7.568，1!1，5.02-4.83m，lH，4.76-4.64m，4H，4.38-4.29m，lH，3.71-3.55m，2H，3.32-3.22m，2H，3.18-3.09m，lH，2·90-2·81m，6H，2.49s，3H，2·28-2·21m，2H，2.15-1.89m，4H。[3977]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·01s，IF。[3978]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·026min;MS计算值:451，MS实测值:452[M+H]+。[3979]手性条件：ChiralpakIF5um4·6*250mm，HexEt0H=9010，流速：lmlmin，230nm，T=30°C，Rt=34.514min，100%ee。[3980]实施例45[3981]顺式-ls，3s-3-6-6-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基环丁醇对映异构体2E45[3983]向（顺式）-Is,3s-3-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲基喃啶-4-基环丁醇盐酸盐对映异构体235mg，0.81mmol在甲醇0.5mL中的溶液中加入I，2-二氯-乙烷2.5mL和氧杂环丁烷-3-酮0.2mL。将混合物在室温搅拌30min。向反应混合物中加入似8出0以2511^，0.40111111〇1，并在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和Na2CO3溶液（IOmL。将混合物在室温搅拌lOmin。将混合物用DCMIOmLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化DCM:CH3OH=15:1，得到标题化合物（12mg，产率33%，其为白色固体。E45为单一未知对映异构体。[3984]4匪1?4001!^，〇：13:8.918，1!1，8.128，1!1，7.648，1!1，7.568，1!1，5.03-4.84m，lH，4.78-4.67m，4H，4.39-4.30m，lH，3.73-3.62m，2H，3.33-3.22m，2H，3.17-3.09m，1H，2.90-2.82m，6H，2.49s，3H，2·28-2.20m，2H，2·15-1.88m，4H。[3985]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·OOs，IF。[3986]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·020min;MS计算值:451，MS实测值:452[M+H]+。[3987]手性条件：ChiralpakIF5μηι4·6*250mm，HexEt0H=9010，流速：lmlmin，230nm，T=30°C，Rt=31.842min，100%ee。[3988]实施例46[3989]顺式―卜2-环丙基-6-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体IE46[3991]将顺式-4-α-2-环丙基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基）-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体1120mg，0.198mmol在HClMeOH4Μ，15mL中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩。[3992]^1^:流动相：5-95%乙腈（311^11，壯=1.781^11;]\^计算值：422;]\^实测值：423[M+1]+。[3993]将残余物溶于甲醇（IOmL。然后加入甲醛37%，2mL和CH3COOH催化量）。将混合物在室温搅拌111。然后在室温加入似8!130~3711^，0.59111111〇1。然后将混合物在35°：搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液（I5mL。搅拌20min后，将水层用DCM15mLX2萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCM:MeOH=10:1，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物（10.7mg，产率12%，其为白色固体。E46为单一未知对映异构体。[3994]1HM1R400MHz，CDC13:δ8·83s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.55s，lH，5.02-4.77m，2H，4.41-4.36m，2H，4.00-3.95m，2H，3.39-3.32m，lH，3·12-3·01m，1H，2.94-2.89m，lH，2.47s，3H，2.42s，3H，2.23-2.07m，3H，1.98-1.84m，2H，1.25-1.22m，2H，1.08-1.05m，2HC319FNMR376MHz，CDC13j-184.22s，lF。[3995]LC-MS:[流动相：从80%水0·02%MMAc和20%CH3CN至5%水（0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·168min;MS计算值:436，MS实测值:437[M+H]+。[3996]手性HPLC:[手性条件：ChiralpakID-33um4.6*150mm，相：HEX:IPA:DEA=90:10:0.2，流速：1111111^11，230歷，了=30。：，壯=3.99211^11，100%660[3997]实施例47[3998]顺式―卜2-环丙基-6-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2E47[4000]将顺式-4-1-2-环丙基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基）-3-氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体211011^，0.180111111〇1在!1：1]^0!14]\1，15111〇中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩。LCMS:流动相：5-95%CH3CN3min，Rt=1·32min;MS计算值：422;MS实测值：423[M+1]+。将残余物用甲醇（IOmL稀释。然后，加入甲醛37%，2mL和CH3COOH催化量并搅拌Ih。然后在室温加入NaBH3CN34mg，0.54mmol。然后将混合物在35°C搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液（I5mL。搅拌20min后，将水层用DCM15mLX2萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCM:Me0H=10:1，得到亮黄色固体。将固体通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物（10.7mg，产率13%，其为白色固体。E47为单一未知对映异构体。[4001]1HM1R400MHz，CDC13:δ8·83s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.56s，lH，5.02-4.79m，2H，4.43-4.36m，2H，4.02-3.95m，2H，3.37-3.34m，lH，3.10-3.02m，1H，2.95-2.93m，lH，2.47s，3H，2.42s，3H，2.27-2.08m，4H，1.94-1.87m，2H，1.28-1.25m，2H，1.08-1.05m，2HC319FNMR376MHz，CDC13j-184.23s，lF。[4002]LC-MS[流动相：从70%水0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·804min;MS计算值:436，MS实测值:437[M+H]+。[4003]手性HPLC[手性条件：ChiralpakID-33μπι4.6*150mm，相：HEX:IPA:DEA=90:10:0·2,流速：lmlmin，230nm，T=3CTC，Rt=4.881min，100%ee0[4004]实施例48[4005]顺式-I-2-二氟甲氧基-6-6-3-氟-I-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2E48[4007]将I-2-二氟甲氧基-6-碘喃啶-4-基氮杂环丁烧-3-醇（50mg，0.14mmol、（顺式-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体236mg，O·14mmol，N2-二甲基环己烧-I，2_二胺21mg，0·14mmoI、CuI27mg，0·14mmoI、K3P〇431mg，0·14mmo1在甲苯（5mL中的混合物在115°C在N2下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc20mL稀释，并用水（IOmLX2洗涤。将有机层经Na2S〇4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物（14mg，产率21%，其为白色固体。E48为单一未知对映异构体。[4008]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·64s，lH，8.08s，lH，7.53s，lH，7.41t，J=72·6Ηζ，1Η，6·55s，lH，5·08-4·83m，2H，4·42t，J=8.7Hz，2H，4·03dd，J=10.2，3·9Ηζ，2Η，3·43-3.36m，lH，3·14-2.96m，2H，2.48s，3H，2.44s，3H，2.29-2.12m，2Η，1.96-1.87m，2HC319FNMR376MHz，CDC13:δ-88·47Μ，J=410.6,174.lHz，2F。[4009]LC-MS流动相：从70%水（0·02%NH4〇Ac和30%CH3CN至5%水（0·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6·5min，Rt=3·813min;MS计算值：462，MS实测值：463[M+H]+。[4010]手性HPLC:ChiralpakAD-33μπι4.6X150mm，相：HexEt0H=7030,流速：lmLmin，温度：3CTC，230nm，Rt=6·562min，100%ee〇[4011]实施例49[4012]顺式-卜2-二氟甲氧基-6-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H_吲唑―1-基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体IE49[4014]将1-2-二氟甲氧基）-6-碘喃啶-4-基）氮杂环丁烧-3-醇（50mg，0.14mmol、（顺式）-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I36mg，0.14mmol、N1，N2-二甲基环己烷-1,2-二胺（21mg，0.14mmol、CuI27mg，0.14mmol、K3P〇431mg，0.14mmol在甲苯5mL中的混合物在115°C在N2下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc20mL稀释，并用水（IOmLX2洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物（12mg，产率18%，其为白色固体。E49为单一未知对映异构体。[4015]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·64s，lH，8.08s，lH，7.53s，lH，7.39t，J=72·9Ηζ，1Η，6·65s，lH，5·04-4·79m，2H，4·42t，J=8.4Hz，2H，4·03dd，J=10.2，3·9Ηζ，2Η，3.40-3.33m，lH，3.12-3.00m，lH，2.95-2.92m，lH，2.48s，3H，2·41s，3H，2.24-2.07m，2H，1.96-1.84m，2HC319FNMR376MHz，CDC13:S-88.46dd，J=424.5，175.6Hz，2F〇[4016]LC-MS流动相：从70%水（0·02%NH4〇Ac和30%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6·5min，Rt=3·823min;MS计算值：462，MS实测值：463[M+H]+。[4017]手性HPLC:ChiralpakAD-33μπι4.6X150mm，相：HexEt0H=7030,流速：lmLmin，温度：30°C，230nm，Rt=4·453min，97·7%ee〇[4018]实施例50[4019]顺式-2-Q-6-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇对映异构体IE50[4021]向（顺式-2-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-基）氧基）乙醇盐酸盐（对映异构体I60mg，0.13mmol在甲醇5mL中的溶液中加入HCHO35%水溶液，0.5mL，并在室温搅拌IOmin。向反应混合物中加入NaBH3CN3Img，0.50mmol，并在室温搅拌20min。向反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液IOmL。将混合物用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用EtOAc5mL研磨，得到标题化合物38mg，产率65%，其为白色固体。E50为单一未知对映异构体。[4022]4匪1?3001!^，〇：13:8.858，1!1，8.078，1!1，7.538，1!1，6.488，1!1，4.94-4.73m，lH，4.54-4.48m，lH，4.38-4.32m，2H，4.12s，3H，4.09-4.04m，2H，3.82-3.77m，2H，3.59-3.56m，2H，3.36-3.28m，lH，3·11-3·01m，lH，2.94-2.88m，lH，2·48s，3H，2·39s，3H，2·22-2·04m，2H，I·97-1·80m，3H。[4023]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·26s，IF。[4024]LC-MS[流动相：从95%水（0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水（0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·144min;MS计算值:470，MS实测值:471[M+H]+。[4025]手性条件：ChiralpakIE5μηι4·6*250mm，HexEt0H=4050，流速：lmlmin，230nm，T=30°C，Rt=9.711min，98.3%ee〇[4026]实施例51[4027]顺式-2-Q-6-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇对映异构体2E51[4029]向（顺式-2-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-基）氧基）乙醇盐酸盐（对映异构体260mg，0.13mmol在甲醇5mL中的溶液中加入HCHO35%水溶液，0.5mL，并在室温搅拌IOmin。向反应混合物中加入NaBH3CN3Img，0.50mmol，并在室温搅拌Ih。加入饱和NaHCO3溶液（IOmL至反应混合物中。将混合物用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用EtOAc5mL研磨，得到标题化合物30mg，产率51%，其为白色固体。E51为单一未知对映异构体。[4030]4匪1?3001!^，〇：13:8.858，1!1，8.078，1!1，7.538，1!1，6.488，1!1，4.97-4.72m，lH，4.54-4.47m，lH，4.39-4.32m，2H，4.12s，3H，4.09-4.04m，2H，3.82-3.77m，2H，3.59-3.56m，2H，3.36-3.28m，lH，3.11-3.00m，lH，2.95-2.86m，lH，2·48s，3H，2·39s，3H，2·22-2·06m，2H，I·99-1·80m，3H。[4031]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·25s，IF。[4032]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·143min;MS计算值:470，MS实测值:471[M+H]+。[4033]手性条件：ChiralpakIE5μηι4·6*250mm，HexEt0H=4060，流速：lmlmin，230nm，T=30°C，Rt=11.938min，99.7%ee〇[4034]实施例52[4035]顺式-3S-I-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体IE52[4037]在室温向（顺式-3S-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇盐酸盐（非对映异构体I140mg粗产物，0.24mmol在甲醇8!1^中的溶液中加入012037%，2111〇和似8!^^3〇11^，0.48111111〇1。将所得混合物搅拌111。将反应混合物在水50mL和EtOAc50mL之间分配。将水层用EtOAc50mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCM=MeOH=10:1，得到标题化合物32.8mg，3步产率31%，其为白色固体。E52为单一未知非对映异构体。[4038]1HM1R400MHz，CD30D:δ8·79s，lH，8·14s，lH，7.59s，lH，6.62s，lH，4.93-4.73m，lH，4.52brs，lH，4.09s，3H，3.80-3.457m，4H，3.41-3.32m，2H，3.21-3.10m，lH，2.98-2.95m，lH，2.47s，3H，2.44s，3H，2.31-2.21m，2H，2.18-2.93m，3H,1.88-1.77m，lHC319FNMR376MHz，CD30D:δ-185·71s，IF。[4039]LC-MS[流动相：从95%水（0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水（0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·21Imin;MS计算值:440，MS实测值:441[M+H]+·[4040]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIE5μπι4.6*250mm，相:HexEtOH=4060,流速：1=，Rt=7.436min，100%de0[4041]实施例53[4042]顺式-3S-I-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体2E53[4044]在室温向（顺式-3S-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇盐酸盐（非对映异构体2140mg粗产物，0.24mmol在甲醇8!1^中的溶液中加入〇12037%，21^和恥8!^~3011^，0.48臟〇1。将所得混合物在室温搅拌lh。将反应混合物在水50mL和EtOAc50mL之间分配。将水层用EtOAc50mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCMMe0H=10l，得到标题化合物44.5mg，3步产率42%，其为白色固体。E53为单一未知非对映异构体。[4045]1HM1R400MHz，CD30D:δ8·78s，lH，8·14s，lH，7.58s，lH，6.62s，lH，4.92-4.73m，lH，4.52brs，lH，4.09s，3H，3.78-3.48m，4H，3.41-3.33m，2H，3.20-3.11m，lH，3.00-2.96m，lH，2.46s，3H，2.45s，3H，2.33-2.18m，2H，2.18-1.93m，3H,1.88-1.78m，lHC319FNMR376MHz，CD30D:δ-185·73s，IF。[4046]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6.5min]，纯度96.74%214nm，Rt=4.214min;MS计算值：440，MS实测值：441[M+H]+.[4047]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIE5μπι4.6*250mm，相:HexEtOH=4060,流速：I=，Rt=10.803min，100%de0[4048]实施例54[4049]顺式-3R-I-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体IE54[4051]在室温向（顺式-3R-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇盐酸盐（非对映异构体I200mg粗产物，0.24mmol在甲醇8!1^中的溶液中加入012037%，2111〇和似8!^^3〇11^，0.48111111〇1。将所得混合物搅拌1.5小时。将反应混合物倒入水（IOOmL中，并用EtOAc40mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCMMeOH=101，得到标题化合物24.4mg，3步产率23%，其为白色固体。E54为单一未知非对映异构体。[4052]1HM1R400MHz，CDC13:δ8·87s，lH，8.08s，lH，7.54s，lH，6.62s，lH，5.01-4.78m，lH，4.67s，lH，4.13s，3H，3.96-3.49m，4H，3.40-3.31m，lH，3.13-3.02m，1H，3.02-2.90m，lH，2.48s，3H，2.43s，3H，2·29-2.05m，4H，2·02-1.86m，2H,1.74-1.68m，lHC319FNMR376MHz，CDC13J-184.32s，IF。[4053]LC-MS[流动相：从95%水（0·02%NH4Ac和5%CH3CN至5%水（0·02%NH4Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度98·88%214nm，Rt:4·216min;MS计算值:440，MS实测值:441[M+H]+·[4054]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIE5μπι4.6*250mm，相:HexEtOH=4060,流速：I·OmLmin，230nm，T=3CTC]，Rt=7·588min，100%de〇[4055]实施例55[4056]顺式-3R―卜6-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体2E55[4058]在室温向（顺式-3R-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇盐酸盐非对映异构体2180mg粗产物，0.240mmol在甲醇8!1^中的溶液中加入012037%，2111〇和似8!^^3〇11^，0.48111111〇1。将所得混合物搅拌1.5小时。将反应混合物倒入水（IOOmL中，并用EtOAc40mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCMMeOH=101，得到标题化合物27.5mg，3步产率26%，其为白色固体。E55为单一未知非对映异构体。[4059]1HM1R400MHz，CDC13:δ8·87s，lH，8.08s，lH，7.54s，lH，6.62s，lH，4.97-4.76m，lH，4.64s，lH，4.13s，3H，3.93-3.52m，4H，3.36-3.30m，lH，3.11-3.02m，lH，2.94-2.88m，lH，2.48s，3H，2.40s，3H，2.23-2.05m，4H，1.99-1.83m，2H，1.66-1.60m，lHC319FNMR376MHz，CDC13:δ-184·24s，IF。[4060]LC-MS[流动相：从95%水（0·02%NH4Ac和5%CH3CN至5%水（0·02%NH4Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度97·29%214nm，Rt:4·247min;MS计算值:440，MS实测值:441[M+H]+·[4061]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIE5μπι4.6*250mm，相:HexEtOH=4060,流速：I·OmLmin，230nm，T=3CTC]，Rt=8·508min，100%de〇[4062]实施例56[4063]顺式-6-6-3-氟-丨-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-甲酰氨对映异构体2E56[4065]将顺式-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲基酯对映异构体240mg，0.097mmol溶于甲胺的醇溶液27%，5mL，并在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩，并将粗产物用Et2O研磨和过滤，得到标题化合物29.4mg，产率74%，其为白色固体。E56为单一未知对映异构体。[4066]1H400MHz，CDC13J8.82s，lH，8.41s，lH，8·18s，lH，7.92-7·84ιή，1H，7·58s，lH，4·97-4·79m，lH，4·22s，3H，3·38-3.33m，lH，3·14-3.07m，lH，3.05d，J=5.2Hz，3H，2·95-2·92m，lH，2·50s，3H，2·42s，3H，2·25-2·10m，2H，1.99-1.91s，2HC319FNMR376MHz，CDC13:S-184.28s，lF。[4067]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6.5min]，纯度95%214nm，Rt=4.373min;MS计算值：412，MS实测值:413[M+Η]+。[4068]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIB5μπι4.6*250mm，相：HexEtOHDEA=50500·2,流速：I·OmLmin，230nm，T=3CTC]，Rt=6·880min，100%ee〇[4069]实施例57[4070]顺式-6-6-3-氟-丨-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-甲酰氨对映异构体IE57[4072]将顺式-6-6-3-氟-丨-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲基酯对映异构体I40mg，0.097mmol溶于甲胺的醇溶液27%，5mL，并在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并将粗产物用Et2O研磨和过滤，得到标题化合物35.7mg，产率89%，其为白色固体。E57为单一未知对映异构体。[4073]1H400MHz，CDC13J8.82s，lH，8.41s，lH，8·18s，lH，7.92-7·84ιή，1H，7·58s，lH，4·97-4·79m，lH，4·22s，3H，3·38-3.33m，lH，3·14-3.07m，lH，3.05d，J=4.8Hz，3H，2·95-2·92m，lH，2·50s，3H，2·42s，3H，2·25-2·10m，2H，I·99-1·87s，2HC319FNMR376MHz，CDC13:δ-184·29s，IF。[4074]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%214nm，Rt=4·385min;MS计算值：412，MS实测值:413[Μ+Η]+。[4075]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIB5μπι4.6*250mm，相：HexEtOHDEA=50500·2,流速：I·OmLmin，230nm，T=3CTC]，Rt=5·423min，100%ee〇[4076]实施例58[4077]顺式-N-6-6-3-氟-i-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-i-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）乙酰胺对映异构体2E58[4079]将顺式-6-6_3-氟-丨-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-甲氧基嘧啶-4-胺对映异构体280mg，0.216mmol和DMAP催化量在Ac2OIOmL中的混合物加热至110°C保持lh。将混合物浓缩并将残余物溶于DCM5mL。将溶液用H2OIOmL洗涤。将水层用DCMMe0HDCMMe0H=10l，5mLX4萃取。将合并的有机溶液浓缩，得到棕色油状物。将油状物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物37.5mg，产率42%，其为白色固体。E58为单一未知对映异构体。[4080]1HNMR400MHz，CDC13J8.80s，2H，8.37s，lH，8.13s，lH，7.91s，lH，7.55s，lH，4.99-4.75m，lH，4·14s，3H，3·37-3.29m，lH，3·11-3.02m，lH，2·96-2·89m，2H，2·49s，3H，2·41s，3H，2·25s，3H，2·22-2·10m，2H，I·96-1·82m，2H。[4081]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·24s，IF。[4082]LC-MS[流动相：从95%水（0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水（0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·21Imin;MS计算值:412，MS实测值:413[M+H]+。[4083]手性条件：ChiralpakAD-33μπι4.6*150mm，HEXEt0HDEA=70300.2,流速：I.OmvminJSOnnuT=SCrc，Rt=5.360min，88.3%ee〇[4084]实施例59[4085]顺式-N-6-6-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）乙酰胺对映异构体IE59[4087]将顺式-6-6_3-氟-丨-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-甲氧基嘧啶-4-胺对映异构体I37mg，0.IOmmol和DMAP催化量在Ac2O6mL中的混合物加热至110°C保持Ih。将混合物浓缩，并溶于DCM5mL。将溶液用H2OIOmL洗涤。将水层用DCMMeOHDCMMeOH=101，5mLX4萃取。将合并的有机溶液浓缩，得到棕色油状物。将油状物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物（II.Img，产率27%，其为白色固体。E59为单一未知对映异构体。[4088]1HNMR400MHz，CDC13J8.80s，lH，8.37s，lH，8.13s，lH，7.85s，lH，7.56s，lH，4.95-4.75m，lH，4·13s，3H，3·36-3.30m，lH，3·12-3.02m，lH，2·93-2·87m，1H，2·49s，3H，2·41s，3H，2·25s，3H，2·19-2·06m，2H，I·99-1·82m，2H。[4089]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·25s，IF。[4090]LC-MS[流动相：从70%水（0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·573min;MS计算值:412，MS实测值:413[M+H]+。[4091]手性条件：ChiralpakAD-33μπι4.6*150mm，HexEt0HDEA=70300.2,流速：I.OmvminJSOnnuT=SCrc，Rt=4.130min，81.9%ee〇[4092]实施例60[4093]顺式-4-6-6-3-氟-丨-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基硫吗啉1，1-二氧化物对映异构体IE60[4095]将顺式-4-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）硫吗啉1,1-二氧化物盐酸盐（对映异构体I37mg粗产物，0.066mmol和甲醛溶液14%，ImL在甲醇（2mL中的溶液在室温搅拌30min。然后加入NaBH3CN2Img，0.33mmo1。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入饱和Na2CO35mL中并搅拌IOmin。然后将混合物用二氯甲烷（IOmLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化（DCM:Me0H=10:l，得到标题化合物（15.5mg，产率48%，其为白色固体。E60为单一未知对映异构体。[4096]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·83s，lH，8.09s，lH，7.55s，lH，6.96s，lH，4.97-4.74m，lH，4.29-4.22m，4H，4.15s，3H，3.36-3.30m，lH，3·11-3·01m，5H，2.96-2.86m，lH，2.49s，3H，2.43s，3H，2.31-2.13m，2H，2.01-1.85m，2HC319FNMR376MHz，DMS0-d6J-182.36s，lF。[4097]LC-MS[流动相：从70%水0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·462min;MS计算值:488，MS实测值:489[M+H]+。[4098]手性HPLC:ChiralpakIB5μπι4.6*250mm，相：HEX:Et0H:DEA=70:30:0.2,流速：lmlmin，254nm，T=3CTC，Rt=16.979min，100%ee〇[4099]实施例61[4100]顺式-4-6-6-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲氧基嘧啶-4-基硫吗啉1，1-二氧化物对映异构体2E61[4102]将顺式-4-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）硫吗啉1，1-二氧化物盐酸盐（对映异构体245mg粗产物，0.088mmol和甲醛溶液14%，ImL在甲醇（3mL中的溶液在室温搅拌30min。然后加入NaBH3CN28mg，0·44mmo1。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入饱和Na2CO3IOmL中并搅拌lOmin。然后将混合物用二氯甲烷（IOmLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化DCM:Me0H=10:l，得到标题化合物24.7mg，产率58%，其为白色固体。E61为单一未知对映异构体。[4103]1HNMR300MHz，CDC13:δ8·83s，lH，8.09s，lH，7.56s，lH，6.96s，lH，5.02-4.77m，lH，4.34-4.27m，4H，4.16s，3H，3.50-3.36m，lH，3.26-3.11m，5H，3.05-2.86m，lH，2.49-2.33m，6H，2.31-2.10m，2H，2.01-1.85m，2HC319F匪R376MHz，CDC13:S-184.30s，lF。[4104]LC-MS[流动相：从70%水0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·7IOmin;MS计算值:488，MS实测值:489[M+H]+。[4105]手性HPLC:ChiralpakIB5μπι4.6*250mm，相：HEX:Et0H:DEA=70:30:0.2,流速：lmlmin，254nm，T=3CTC，Rt=19.420min，100%ee〇[4106]实施例62[4107]顺式-4-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-I-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉盐酸盐对映异构体2E62[4109]将顺式-3-氟-4-1-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体235mg，0.067mmol在HCl二噁烷。（2.5M，10mL中的混合物在室温搅拌lh。将反应混合物浓缩。将残余物用EtOAc5mL研磨，得到标题化合物12mg，产率39%，其为白色固体。E62为单一未知对映异构体。[4110]1HMffi300MHz，DMS0-d6J9.69s，2H，8.68s，lH，8.36s，lH，7.68s，lH，6.85s，lH，5.20-4.96m，lH，4.01s，3H，3.66-3.51m，10H，3.34-3.30m，lH，3.21-3.04m，2H，2.44s，3H，2·09-2·01m，lH，1.96-1.87m，lH。[4111]19FNMR376MHz，DMS〇-d6:δ-185.58s，IF。[4112]LC-MS[流动相：从80%水0·02%NH40Ac和20%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·154min;MS计算值:426，MS实测值:427[M+H]+。[4113]手性条件：ChiralpakIF5μπι4.6*250mm，CH30HEt0HDEA=50500.2,流速：I·Omlmin，230nm，T=3CTCaRt=9·310min，100%ee〇[4114]实施例63[4115]顺式-4-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-I-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉盐酸盐对映异构体IE63[4117]将顺式-3-氟-4-1-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I35mg，0.067mmol在HCl二噁烷2.5M，IOmL中的混合物在室温搅拌lh。将反应混合物浓缩。将残余物用EtOAc5mL研磨，得到标题化合物12mg，产率39%，其为白色固体。E63为单一未知对映异构体。[4118]1H300MHz，DMSO-I6:δ9·57brs，2H，8·68s，1H，8·36s，1H，7·69s，1H，6.86s，lH，5.17-4.94m，lH，4·01s，3H，3·66-3·51m，10H，3.36-3.30m，lH，3·22-3.06m，2H，2.44s，3H，2·11-2.02m，lH，1.93-1.85m，lH。[4119]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-185.58s，IF。[4120]LC-MS[流动相：从80%水0·02%NH40Ac和20%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·14Imin;MS计算值:426，MS实测值:427[M+H]+。[4121]手性条件：ChiralpakIF5μπι4.6*250mm，CH30HEt0HDEA=50500.2,流速：I·Omlmin，230nm，T=3CTC〇Rt=8·228min，100%ee〇[4122]实施例64[4123]顺式-4-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉盐酸盐对映异构体IE64[4125]将顺式-3-氟-4-5-甲基-1-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体I6Omg，含6O%脱B〇c化合物的混合物）在HC1甲醇4moIL，4mL中的混合物在室温搅拌Ih。将反应混合物浓缩，得到标题化合物（38.4mg，产率68%，其为亮黄色固体。[4126]1HNMR400MHz,DMS0-de：5l〇.13brs,lH,9.63brs,1Η,8.84s,1Η,8.38s，lH，7.69s，lH，7.01s，lH，5.31-5.12m，lH，3.69-3.67m，9H，3.58-3.49m，lH，3.39-3.37m，1H，3.31-3.08m，2H，2.64s，3H，2.46s，3H，2.10-2.02m，2HC319FNMR376MHz，DMS0-d6J-185.55s，lF』64为单一未知对映异构体。[4127]LC-MS[流动相：从95%水0·1%TFA和5%CH3CN至5%水0·I%TFA和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·142min;MS计算值:410，MS实测值:411[M+H]+。[4128]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIE5μπι4.6*250mm，相：HEX:IPA=5050,流速：lmlmin，230nm，T=3CTC，Rt=8·342min，100%ee0[4129]实施例65[4130]顺式-4-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉盐酸盐对映异构体2E65[4132]将顺式-3-氟-4-5-甲基-1-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体26Omg，含6O%脱B〇c化合物的混合物）在HC1甲醇4mo1L，4mL中的混合物在室温搅拌Ih。将反应混合物浓缩，得到标题化合物48.5mg，产率87%，其为亮黄色固体。E65为单一未知对映异构体。[4133]1HNMR400MHz,DMS0-de：5l〇.13brs,lH,9.63brs,1Η,8.84s,1Η,8.38s，lH，7.69s，lH，7.01s，lH，5.33-5.12m，lH，3.69-3.67m，9H，3.57-3.51m，lH，3.38-3.33m，1H，3.22-3.06m，2H，2.63s，3H，2.46s，3H，2.10-2.02m，2HC319FNMR376MHz，DMS0-d6J-185.54s，lF。[4134]LC-MS[流动相:从95%水0·02%NH4Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH4Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·960min;MS计算值:410，MS实测值:411[M+H]+。[4135]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIE5um4.6*250mm，相：HEX:IPA=5050,流速：lmlmin，230nm，T=3CTC，Rt=6·798min，100%ee0[4136]实施例66[4137]丨―6-6-3,3-二氟昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-i-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-甲腈对映异构体IE66[4139]在0°C向4-丨-6_3-氰基氮杂环丁烷-丨-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3，3-二氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体I65mg，0.12mmol在DCM5mL中的溶液中滴加TFAImL。将所得混合物在室温搅拌lh。将混合物在减压下在室温浓缩。将残余物溶于EtOAc25mL，用Cs2CO3水溶液（2M碱化至pH=12。将有机层用饱和食盐水IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用ImLEt2O洗涤，得到标题化合物（36mg，产率68%，其为白色固体。E66为单一未知对映异构体。[4140]1HNMR400MHz，CDC13:δ8·98s，lH，8·10s，lH，7.56s，lH，6.51s，lH，4.49-4.44m，2H，4.41-4.37m，2H，4.15m，3H，3.68-3.60m，lH，3.57-3.47m，lH，3.37-3.31m，lH，3.27-3.23m，lH，3.04-2.93m，lH，2.81t，J=13.2Hz，2H，2.49s，3H，2.14-2.10m，lH，1.98-1.95m，lH〇19FNMR376MHz，CDCl3:δ-1〇5.64d，J=241.39Hz，lF，-117.23d，J=241.77Hz，lF〇[4141]LC-MS[流动相:从70%水0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·318min;MS计算值:439，MS实测值:440[M+H]+。[4142]手性HPLC:[手性条件：ChiralpakIB5μπι4.6*250mm，相：Me0HEt0HDEA=50500.2，流速：1.01111711^11，23011111，丁=30。：]，壯=6.61211^11，100%66〇[4143]实施例67[4144]丨―6-6-3,3-二氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-甲腈对映异构体2E67[4146]向4-Q-6-3-氰基氮杂环丁烷-丨-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3,3-二氟昵啶-1-甲酸叔丁基酯对映异构体28011^，0.15111111〇1在00121^中的溶液中加入TFA0.5mL，并将混合物在室温搅拌Ih。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶于EtOAc40mL，并用Cs2CO32M碱化至pH=12。将有机层分离并用饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，和浓缩，得到标题化合物42mg，产率64%，其为白色固体。E67为单一未知对映异构体。[4147]1HNMR300MHz，CDC13:δ8·97s，lH，8·10s，lH，7.56s，lH，6.51s，lH，4.50-4.35m，4H，4·15s，3H，3·70-3·45m，2H，3.38-3.21m，2H，2.98dd，J=30.6，13·2Ηζ，1Η，2·86-2·76m，lH，2.49s，3H，2·20-2·10m，lH，2·00-1·92m，lHC319FNMR376MHz，CDC13:δ-1〇5·66d，J=243.27Hz，IF，-117.28d，J=241.02Hz，IF。[4148]LC-MS[流动相:从70%水0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·282min;MS计算值:439，MS实测值:440[M+H]+。[4149]手性HPLC:[手性条件：ChiralpakIB5μπι4.6*250mm，相：Me0HEt0HDEA=50500.2，流速：1.01111711^11，23011111，了=30。：]，壯=8.16011^11，100%66。[4150]实施例68[4151]顺式-I-6-5-氟-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇（对映异构体IE68[4153]向（顺式-5-氟-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-卜2-甲氧基-6-3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑对映异构体I50mg，0.097mmol在甲醇5!111^中的悬浮液中加入18〇!18511^，0.491]11]1〇1。将混合物加热至6595%，Rt=3·940min;MS计算值:430，MS实测值:431[M+H]+·[4156]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIA5μπι4.6*250mm，相:Me0HEt0HDEA=50500.2，流速：1.0!111^111；[11，23011111，1=30。0]，财=6.852111；[11，96.7%660[4157]实施例69[4158]顺式―卜6-5-氟-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基）-1H-吲唑-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2E69[4160]向（顺式-5-氟-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-卜2-甲氧基-6-3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑对映异构体240mg，0.078mmol在甲醇41]丄）中的悬浮液中加入了8〇!16711^，0.391]11]1〇1。将混合物加热至6595%，Rt=3·989min;MS计算值:430，MS实测值:431[M+H]+·[4163]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIA5μπι4.6*250mm，相:Me0HEt0HDEA=50500·2,流速：I·OmLmin，230nm，T=3CTC]，Rt=5·Ollmin，100%ee〇[4164]实施例70[4165]顺式-I-6-5-氟-6-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-IH-B引挫-I-基-2-甲基嘧啶-4-yl氮杂环丁烷-3-醇对映异构体IE70[4167]向（顺式-5-氟-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-I-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑对映异构体I70mg，0.14mmol在甲醇（IOmL中的悬浮液中加入TsOH·H2O8mg，0.Mmmol。将所得溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入Na2CO3饱和，50mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物38.2mg，产率66%，其为白色固体。E70为单一未知对映异构体。[4168]1HNMR300MHz，CDC13J8.94d，J=6.3Hz，lH，8.11s，lH，7.36d，J=9.6Hz，1H，6·60s，lH，5·10-4.80m，2H，4·44-4·39m，2H，4·03-3·99m，2H，3·41-3·31m，1Η，3·22-3.09m，lH，2.99-2.89m，lH，2·61s，3H，2.43s，3H，2·28-2.11m，2H，2.06-1.97m，2HC319FNMR376MHz，CDC13:δ-124·21s，lF，-184.16s，lF。[4169]LC-MS[流动相：从95%水0·I%TFA和5%CH3CN至5%水（0·I%TFA和95%CH3CN6·5min]，纯度95·38%214nm，Rt=2·786min;MS计算值:414，MS实测值:415[M+H]+。[4170]手性HPLC:[手性条件：ChiralpakIA5μπι4.6*250mm，相：HexEt0HDEA=60400·2,流速：I·OmLmin，230nm，T=3CTC]，Rt=6·693min，100%ee〇[4171]实施例71[4172]顺式-I-6-5-氟-6-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-IH-B引挫-I-基-2-甲基嘧啶-4-yl氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2E71[4174]对映异构体2[4175]向（顺式-5-氟-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑对映异构体268mg，0.Hmmol在甲醇（IOmL中的悬浮液中加入TsOH·H2O8mg，0.Mmmol。将所得溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入Na2CO3饱和，50mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物38.2mg，产率66%，其为白色固体。E71为单一未知对映异构体。[4176]1HNMR300MHz，CDC13J8.95d，J=6.3Hz，lH，8.11s，lH，7.36d，J=9.6Hz，1H，6·59s，lH，5·08-4·80m，2H，4·44-4·39m，2H，4·03-3·99m，2H，3·41-3·31m，1Η，3·22-3.09m，lH，2.99-2.89m，lH，2·61s，3H，2.43s，3H，2·28-2.11m，2H，2.06-1.97m，2HC319FNMR376MHz，CDC13:δ-124·21s，lF，-184.16s，lF。[4177]LC-MS[流动相：从95%水0·I%TFA和5%CH3CN至5%水Ο·I%TFA和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=2·786min，MS计算值:414，MS实测值:415[M+H]+·[4178]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIA5μπι4.6*250mm，相：HexEt0HDEA=6040O·2,流速：I·OmLmin，230nm，T=3CTC]，Rt=6·693min，100%ee〇[4179]实施例72和73[4180]顺式-I-6-6-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体IE72和[4181]顺式-1-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2E73[4183]将顺式-1-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烧_3_醇（210mg，0.509mmol通过手性HPLC分离，使用以下方法ChiralpakIC5μπι20*250mm，相：HexEtOH=7030，流速：18mLmin，205nm，T=30°C，得到标题化合物顺式-I-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体IE7244.8mg，产率21%，和粗产物顺式-1-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇（对映异构体2E7380mg，75%纯度），二者均为白色固体。粗产物E73通过制备型TLC进一步纯化DCMMe0H=15l，得到所需E7349.9mg，产率24%，其为白色固体。E72为单一未知对映异构体。E73为单一未知对映异构体。[4184]E72:1!!匪R400MHz，CDC13:δ8·81s，lH，8.14s，lH，7.70d，J=6.3Hz，lH，7.22d，J=7.2Hz，lH，6.48s，lH，4.86-4.68m，2H，4.43-4.39m，2H，4.10s，3H，4.01dd，J=7.2,4.0Hz，2H，3.32-3.28m，lH，2.92-2.78m，2H，2.40s，3H，2·19-1·91m，4HC319FNMR376MHz，CDC13:S-183.28s，lF。[4185]LC-MS[流动相：从95%水0·I%TFA和5%CH3CN至5%水（0·I%TFA和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=2·871min;MS计算值:412，MS实测值:413[M+H]+。[4186]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIC5um4.6*250mm，相：HexEt0H=7030,流速：1=，Rt=12.017min，100%ee0[4187]E73:1!!匪R400MHz，CDC13:δ8·81s，lH，8.14s，lH，7.70d，J=6.3Hz，lH，7.22d，J=6.3Hz，lH，6.48s，lH，4.93-4.72m，2H，4.43-4.39m，2H，4.10s，3H，4.01dd，J=7.5,4.0Hz，2H，3.38-3.31m，lH，2.98-2.79m，2H，2.43s，3H，2.25-2.00m，4HC319FNMR376MHz，CDC13:S-183.42s，lF。[4188]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·887min;MS计算值:412，MS实测值:413[M+H]+。[4189]手性HPLC[手性条件：ChiralpakIC5μπι4.6*250mm，相:HexEt0H=7030,流速：I·OmLmin，230nm，T=3CTC]，Rt=13·746min，100%ee〇[4190]实施例74[4191]顺式―卜6-6-4-氟-!-甲基吡咯烷-3-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2E74[4193]向（顺式-6-4-氟-丄-甲基吡咯烷-3-基―卜2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体223mg，0.046mmol在甲醇（ImL中的悬浮液中加入TsOH催化量）。将所得溶液在30°C搅拌2小时。将反应混合物冷却，并在Na2CO310%，20mL和EtOAc20mL之间分配。将水相用EtOAc20mLX2萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物7.lmg，产率37%，其为白色固体。E74为单一未知对映异构体。[4194]1HNMR400MHz，CDC13:δ8·77s，lH，8.09s，lH，7.54s，lH，6.49s，lH，5.22-5.07m，lH，4.84brs，lH，4.42t，J=8.4Hz，2H，4.13s，3H，4.04-4.00m，2H，3.97-3.85m，lH，3.34-3.30m，lH，3.11-3.02m，lH，2.91-2.79m，lH，2.64-2.60m，1H，2.51s，3H，2.42s，3H，2.24brs，lHO19FNMR376MHz，CDC13:δ-163·70s，IF。[4195]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6.5min]，纯度95%，财=4.05111^11;]\^计算值:412，]\^实测值:413[]\1+!1]+。[4196]手性HPLC:ChiralpakIA5um4.6*250mm，相：HEX:Et0H=6040,流速：lmlmin，230nm，T=30°C，Rt=9.261min，95.4%ee。[4197]实施例75[4198]顺式―卜6-6-4-氟-丨-甲基吡咯烷-3-基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体IE75[4200]向6_4-氟-丄-甲基吡咯烷-3-基―卜2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体I83mg，0.17mmol在甲醇5mL中的悬浮液中加入TsOH催化量）。将所得溶液在30°C搅拌3小时。将反应混合物冷却，并在Na2CO310%，40mL和EtOAc40mL之间分配。将水相用EtOAc30mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2S〇4干燥并浓缩，得到标题化合物34.lmg，产率49%，其为白色固体。E75为单一未知对映异构体。[4201]1HM1R400MHz，CDC13:δ8·77s，lH，8.09s，lH，7.54s，lH，6.49s，lH，5.22-5.07m，lH，4.84brs，lH，4.42-4.40m，2H，4.13s，3H，4.03-4.00m，2H，3.98-3.85m，lH，3.34-3.28m，lH，3.11-3.02m，lH，2.91-2.79m，lH，2.63-2.60m，1H，2.51s，3H，2.42s，3H，2.26brs，lHO19FNMR376MHz，CDC13j-163.70s，lF。[4202]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·048min;MS计算值:412，MS实测值:413[M+H]+。[4203]手性HPLC:ChiralpakIA5μπι4.6*250mm，相：HEX:Et0H=6040,流速：lmlmin，230nm，T=30°C，Rt=5.811min，97.7%ee。[4204]实施例76[4205]顺式-4-4-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基昵啶-4-基-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基吡啶-2-基吗啉对映异构体2E76[4207]将顺式-6-3-氟-1-2-甲氧基乙基昵啶-4-基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶对映异构体230mg，0·Ilmmol、4_4-碘-2-P比啶基）吗啉62mg，0·21mmol、甲基[2-甲基氨基）环己基]胺（30mg，0·21mmol、CuI61mg，0·32mmol和K3PO468mg，0·32mmol在无水甲苯6mL中的悬浮液在犯气氛下回流过夜。混合物冷却至室温，在真空中进行浓缩。将残余物溶于MeOH2mL中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物（15.4mg，产率33%，其为绿色固体。E76为单一未知对映异构体。[4209]1^〇]\^流动相：从95%水0.02%冊4^3和5%：!13〇~至5%水0.02%冊4^3和95%CH3CN6·5min，纯度98%，Rt=3·994min;MS计算值:441;MS实测值:442[M+H]+。[4210]手性HPLC手性条件：ChiralpakIF-5ym4.6*250mm，HexEt0H=6040,流速：1.〇!111111；[11，23011111，1=室温），财=20.178111；[11，100%66。[4211]实施例77[4212]顺式-4-4-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基昵啶-4-基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基吡啶-2-基吗啉对映异构体IE77[4214]将顺式-6-3-氟-卜2-甲氧基乙基昵啶-4-基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶对映异构体I30mg，0·Ilmmol、4_4-碘P比啶-2-基）吗啉（37mg，0·13mmol、甲基[2-甲基氨基）环己基]胺（15mg，0·llmmol、CuI21mg，0·IImmo1和K3PO446mg，0·22mmol在无水甲苯6mL中的悬浮液在N2气氛下加热至115°C过夜。将混合物冷却至室温，在真空中进行浓缩。将残余物溶于MeOH2mL中，过滤，并通过制备型HPLC纯化，得到粗产物。将粗产物通过C18柱进一步纯化，用CH3CNzUO从0100至1000洗脱，得到标题化合物3.Img，产率6.6%，其为白色固体。E77为单一未知对映异构体。[4215]1HNMR300MHz，CD30D:$9.32S，IH，8·49s，1H，8·26d，J=6·OHz，1H，7·95s，lH，7·85dd，J=5.7,1.2Hz，lH，5.42-5.16m，lH，3.87-3.83m，4H，3.61-3.57m，6H，3.43-3.37m，5H，3.06-2.99m，lH，2·74-2.71m，2H，2·33-2.28m，2H，2·16-2.06m，lH，2·05-1·91m，lH。[4216]LC-MS流动相：从95%水0·02%NH4〇Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6·Omin，纯度95%，Rt=3·995min;MS计算值:441;MS实测值:442，[M+H]+。[4217]手性HPLC手性条件：ChiralpakIF-5ym4.6*250mm，HexEt0H=6040,流速：1.〇!111111；[11，23011111，1=室温），财=14.429111；[11，100%66。[4218]实施例78[4219]4-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉E78[4221]将5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-1Η-吲唑（100mg，0.37mmol、4_6-氯-喃啶_4_基）-吗琳（110mg，0.55mmol和CS2CO3240mg，0.74mmol在DMF5mL中的悬浮液加热至l〇〇°C并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水40mL中，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，并经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化PE:EtOAC=1:20，得到标题化合物（I3.Img，产率8%，其为白色固体。[4222]1HNMR300MHz，CDC13J8.84s，lH，8.62s，lH，8.06s，lH，7.50s，lH，7.12s，lH，4·72-4.70m，4H，3.82brs，4H，3·72brs，4H，3·57-3.54m，lH，2·98-2.96m，2H，2.87-2.82m，lH，2.46s，3H,2.00-1.98m，4H,1.96-1.88m，2H。[4223]LC-MS流动相：从95%水0·02%NH4〇Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，纯度95%，Rt=4·4Imin;MS计算值:434，MS实测值:435[M+H]+。[4224]实施例79[4225]丨-2-甲氧基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇E79[4227]向卜（2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-丨-基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑（70mg，0.13mmol在甲醇（5mL中的混合物中加入TsOH22mg，0.13mmo1。将所得溶液在室温搅拌过夜。将混合物倒入饱和Na2CO3溶液20mL中。将反应混合物用CH2Cl23X20mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（2X20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用EtOAc5mL研磨，得到标题化合物35mg，产率60%，其为白色固体。[4228]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·75s，lH，8.06s，lH，7.49s，lH，6.45s，lH，4.87-4.80m，lH，4.70-4.67m，4H，4.43-4.38m，2H，4.13s，3H，4.02-3.98m，2H，3.59-3.50m，lH，2.94-2.75m，4H，2.44s，3H，2.05-1.83m，6H。[4229]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·019min;MS计算值:450;MS实测值:451[M+H]+。[4230]实施例80[4231]卜2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇E80[4233]将5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-IH-吲唑（50mg，0.18mmol、1_6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇（70mg，0.22mmol、K3P〇476mg，0·36mmol、CuI34mg，0·18mmo1和N，N’_二甲基-环己烧-I，2_二胺（51mg，0.34mmol在甲苯（IOmL中的悬浮液在110°C搅拌3小时。将反应混合物浓缩并将残余物在EtOAc30mL和NH3·H2O30%，20mL之间分配。分离有机层，经Na2S〇4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2Cl2:甲醇=15:1，得到粗产物，其为无色油状物。将粗产物通过制备型手性HPLC进一步纯化，使用以下方法ChiralpakIB;相:Hex:Et0H=80:20;F:15mLmin;W:254nm，得到标题化合物17mg，产率20%，其为白色固体。[4234]1HNMR300MHz，CDC13J8.76s，lH，8.06s，lH，7.50s，lH，6.48s，lH，4.68d，J=6.6Hz，4H，4·15-4.05m，7H，3·59-3.50m，lH，2.94-2.77m，3H，2.45s，3H，2.25-2.13m，lH,2.09-1.78m，7H,1.74-1.61m，2H。[4235]1^]\^[流动相：从90%水0.02%冊4^3和10%0130~至5%水0.02%冊4^3和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·232min;MS计算值:464，MS实测值:465[M+H]+。[4236]实施例81[4237]3-甲基-卜2-甲基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇E81[4239]向5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-1Η-吲唑（50mg，0.18mmol、11-6-碘-2-甲基喃啶-4-基）-3-甲基氮杂环丁烧-3-醇（61mg，0.20mmol、CuI34mg，0.18mmol和K3PO476mg，0.36mmol在无水甲苯2mL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烷-1，2-二胺511^，0.36臟〇1。将所得混合物用他脱气，并在110°：搅拌2小时。将反应混合物冷却，然后在稀氨水（30mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化（DCM:Me0H=10:l，得到标题化合物19mg，产率23%，其为白色固体。[4240]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·81s，lH，8.06s，lH，7.49s，lH，6.60s，lH，4.73-4.71m，4H，4.11-4.04m，4H，3·63-3·51m，lH，3.02-2.93m，2H，2.89-2.78m，1H，2·66s，3H，2·45s，3H，2·15-1·94m，7H，I·63s，3H。[4241]LC-MS[流动相：从90%水（0·02%NH40Ac和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·060min;MS计算值:448，MS实测值:449[M+H]+·[4242]实施例82[4243]丨―2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-甲基磺酰基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇E82[4245]向1-2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-1-甲基磺酰基）昵啶-4-基-IH-吲唑（70mg，0·13mmol在甲醇（5mL中的混合物中加入TsOH5mg，0.03mmo1。将所得溶液在室温搅拌过夜。将混合物过滤。收集固体，得到标题化合物30mg，产率50%，其为白色固体。[4246]1H300MHz，DMSO-I6:δ8·64s，1H，8·31s，1H，7·63s，1H，6·40s，1H，5.81brs，lH，4.60brs，lH，4.30-4.24m，2H，3.98s，3H，3.82-3.77m，2H，3.72-3.68m，2H，3.00-2.86m，6H，2.42s，3H，1.95-1.89m，2H，1.69-1.57m，2H。[4247]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·995min;MS计算值:472，MS实测值:473[M+H]+。[4248]实施例83[4249]卜4-Q-6-3-羟基氮杂环丁烷-丄-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-基）乙酮E83[4251]向1-4-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-基）乙酮（51mg，0.20mmol在甲苯（IOmL中的溶液中加入1-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇92mg，0.30mmol、K3P〇4127mg，0·600mmol、CuI114mg，0·600mmol和Ν,Ν’-二甲基-环己烧-I，2_二胺（85mg，0.60mmol。将反应混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入饱和NH3·H2OIOmL中。将所需化合物用EtOAc3XIOmL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物（15mg，产率17%，其为白色固体。[4252]1HM1R300MHz，CD30D:δ8·66s，lH，8·12s，lH，7.57s，lH，6.44s，lH，4.72-4.68m，2H，4.35-4.30m，2H，4·10-4.05m，4H，3.91-3.88m，2H，3.39-3.35m，1H，3.26-3.16m，lH，2.82-2.73m，lH，2.49s，3H，2.15s，3H，2.00-1.90m，2H，1.72-1.60m，2H。[4253]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·799min;MS计算值:436;MS实测值:437[M+H]+。[4254]实施例84[4255]4-6-6-1-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉[4257]在氢气下将4-6-6-昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉（88.Omg，0·24Immo1、甲醛溶液（390mg，5·20mmo1和Pd-C25·7mg，0·0240mmo1在甲醇（40mL中的混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物过滤并浓缩。经质量引导的Autopreparation纯化，得到标题产物。[4258]〇]\^伍51[流动相：从95%水（0.05%丁卩厶）和5%0130~至5%水（0.1%丁卩厶）和95%CH3CN5.0min]：mz379[M+H]+；Rt=2.18min.[4259]1HNMR400MHz，CD30D:8.82s，lH，8·54s，lH，8·29s，lH，7·83d，J=8.0Hz1H，7.29d，J=8.0Hz，lH，7.28s，lH，3.82〜3.67m，llH，3.27〜3.13m，2H，2.97s，3H，2.28〜2.24m，2H，2.11〜2.08m，2H。[4260]实施例85[4261]4-6-5-甲基-6-I，2，3，6-四氢吡啶-4-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基）吗啉[4263]将4-5-甲基-I-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基-5,6-二氢吡啶-I2H-甲酸苄基酯（1·8g，3·53mmol和Pd-C0·375g，O·353mmol在THF40mL和甲醇40·OmL中的混合物在60°C在氢气（50ps下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。经质量引导的Autopreparation纯化，仅得到标题产物。[4264]〇]\^伍51[流动相：从95%水（0.05%了？4和5%0130~至5%水（0.1%了？厶）和95%CH3CN5.Omin]：mz377[M+H]+；Rt=2.49min.[4265]1HNMR400MHz，CD30D:8.64s，lH，8.49s，lH，8.25s，lH，7.69s，lH，7·26s，lH，5.79m，lH，3·91〜3.53m，12H，2.18m，2H，3.34s，3H。[4266]实施例86[4267]4-6-5-甲基-6-卜甲基-i，2，3，6-四氢吡啶-4-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基）吗啉E86[4269]将4-6-5-甲基-6-1，2,3,6-四氢吡啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉387mg，1·028mmol、Pd-C109mg，0·103mmol和HCHO772mg，10·28mmol在THF20mL和甲醇20.OOmL中的混合物在60°C在氢气50ps下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤并浓缩。经MDAP纯化，得到标题产物，其为白色固体。[4270]1HNMR400MHz，CD30Dd:8.40s，lH，8.56s，lH，8.51s，lH，8.20s，lH，7.61s，lH，7.22s，lH，5.67s，lH，3.81，3.73m，8H，2.23m，2H，2.80m，2H，2·53-2·40m，8H[4271]LC-MSESI[流动相：从95%水（0.05%TFA和5%CH3CN至5%水（0·1%TFA和95%CH3CNin5.0min]：mz391[M+H]+；Rt2.49min.[4272]实施例87[4273]4-Q-6-3-羟基氮杂环丁烷-丨-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-1-甲基昵啶-2-酮对映异构体2E87[4275]向4-α_2-甲氧基-6-3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-1-甲基昵啶-2-酮对映异构体250mg，0.099mmol在甲醇5mL中的混合物中加入TsOH50mg，0.29mmol。将所得溶液在室温搅拌2小时。将混合物倒入饱和Na2CO3溶液（I5mL中。将混合物过滤。收集固体并干燥，得到标题化合物30mg，产率72%，其为白色固体。E87为单一未知对映异构体。[4276]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·70s，lH，8.07s，lH，7.53s，lH，6.47s，lH，4.87-4.79m，lH，4·44-4·38m，2H，4·09s，3H，4·03-3·98m，2H，3·52-3·33m，3H，3.02s，3H，2·81-2·73m，lH，2·56-2.53m，lH，2·52-2.46m，4H，2·19-2.04m，2H。[4277]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·66Imin;MS计算值:422，MS实测值:423[M+H]+。[4278]手性HPLC:ChiralpakIA5μηι4.6X150mm，相：Hex:Et0H=30:70,流速：lmLmin，温度：3TC，230nm，Rt=6.378min，100%ee〇[4279]实施例88[4280]4-Q-6_3-羟基氮杂环丁烷-丨-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-1-甲基昵啶-2-酮对映异构体IE88[4282]向4-1-2-甲氧基-6-3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-1-甲基昵啶-2-酮对映异构体I52mg，0.IOmmol在甲醇5mL中的混合物中加入TsOH50mg，0.29mmol。将所得溶液在室温搅拌2小时。将混合物倒入饱和Na2CO3溶液20mL中。将混合物过滤。收集固体。将固体用水20mL洗涤，并干燥，得到标题化合物23mg，产率53%，其为白色固体。E88为单一未知对映异构体。[4283]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·72s，lH，8.09s，lH，7.54s，lH，6.48s，lH，4.87-4.79m，lH，4.45-4.39m，2H，4·11s，3H，4.05-4.00m，2H，3.53-3.32m，3H，3.04s，3H，2·82-2·76m，lH，2.50-2.39m，4H，2.23-2.04m，2H。[4284]LC-MS:[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·678min;MS计算值:422，MS实测值:423[M+H]+。[4285]手性HPLC:ChiralpakIA5μηι4·6X250mm，相：Hex:Et0H=30:70，流速：lmLmin，温度：3TC，230nm，100%ee〇[4286]实施例89[4287]卜2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇E89[4289]向圆底瓶中加入磷酸三钾（I82mg，0.859mmo1、5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑（78mg，0.361mmol、碘化亚铜⑴（26.2mg，0.137mmol和搅拌子。将反应容器安装橡胶翻口塞，抽气和回填氩气，并重复一次。然后在氩气流下连续加入1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇（IOOmg，0·344mmol、N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺（78mg，0.550mmol和甲苯5mL。将混合物在120°C搅拌16小时。过滤后，将滤液浓缩，并通过MDAP纯化，得到1-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇4mg，Hh54μπιο1，3·07%产率）。[4290]MS：380.2[M+H]+〇[4291]IHNMR400MHz，DMS〇-d6dppm8.75lH，s8.31lH，s7.63lH，s6.55lH，s5.82lH，d4.63lH，m4.302H，t4.012H，d3.822H，dd3.542H，t3.11lH，t2.523H，m2.453H，s1.714H，m。[4292]实施例90[4293]5-甲基-丨―2-甲基-6-4-氧杂环丁烷-3-基）昵嗪-丨-基）嘧啶-4-基-6-四氢―2H-吡喃-4-基-1Η-吲唑[4295]将5-甲基-1-2-甲基-6-昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑（71mg，0.181mmol、氧杂环丁烷-3-酮（130mg，1·809mmol和DMF2mL的溶液搅拌30min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠（115mg，0.543mmol，并将所得溶液在室温搅拌16h。过滤后，将滤液浓缩，并通过MDAP纯化，得到5-甲基-1-2-甲基-6-4-氧杂环丁烷-3-基）昵嗪-1-基嘧啶-4-基-6-四氢-2!1-吡喃-4-基-1!1-吲唑511^，0.011臟〇1，6.16%产率）。[4296]MS：449.1[M+H]+〇[4297]IH匪R400MHz，DMS〇-d6dppm8.74lH，s8.32lH，s7.63lH，s6.99lH，s4.534H，m4.012H，d3.704H，宽单峰）3.493H，m3.11lH，t2.543H，s2.453H，s2.354H，d1.714H，m。[4298]实施例91[4299]丨―2-甲氧基-6-昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基-IH-吲唑盐酸盐对映异构体IE91[4301]将4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体I80mg，0.162mmol在HClCH30H5M，10mL中的混合物在室温搅拌Ih。将混合物浓缩，得到标题化合物42mg，产率66%，其为白色固体。E91为单一未知对映异构体。[4302]1HMffi300MHz，DMS0-d6:δ9·41s，2H，8.71s，lH，8.33s，lH，7.63s，lH，6.92s，lH，4.00-3.66m，12H，3.15brs，4H，2.48-2.34m，4H，1.89-1.79m，lH。[4303]LCMS:[流动相：10-95%CH3CN水溶液（0·1%TFA6min]，纯度95%，Rt=3·250min;MS计算值：394，MS实测值：395M+l+。[4304]手性HPLC:ChiralpakAD-33μπι4.6X150mm，相：HexEt0H=7030,流速：lmL111；[11，温度：30。0，财=13.570111；[11，100%660[4305]实施例92[4306]卜2-甲氧基-6-昵嗪-I-基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基-IH-吲唑盐酸盐对映异构体2E92[4308]将4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体280mg，0.162mmol在HClCH30H5M，10mL中的混合物在室温搅拌lh。将混合物浓缩，得到标题化合物42mg，产率66%，其为白色固体。E92为单一未知对映异构体。[4309]1HNMR300MHz，DMS0-d6:δ9·41s，2H，8.71s，lH，8.33s，lH，7.63s，lH，6.92s，lH，4·06-4·00m，4H，3.91-3.66m，8H，3·15brs，4H，2.48-2.34m，4H，1.89-1.78m，lH。[4310]1^1^:[流动相：10-95%0130~0.1%了卩厶）（611^11]，纯度95%，壯=3.25511^11;]\^计算值:394，MS实测值:395M+l+。[4311]手性HPLC:ChiralpakAD-33μπι4.6X150mm，相：HexEt0H=7030,流速：lmLmin，温度：3CTC，Rt=17·043min，95·7%ee〇[4312]实施例93[4313]3-卜2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基-4-甲基吗啉对映异构体2E93[4315]将3-1H-吲唑-6-基-4-甲基吗啉（110mg，0.507mmol对映异构体2、4_碘-2-甲氧基-6-昵啶-1-基）喃啶（324mg，1·Olmmol、甲基[2-甲基氨基）环己基]胺（216mg，1·52mmol、CuI290mg，1·52mmol和K3PO4322mg，1·52mmol在无水甲苯（16mL中的悬浮液在N2气氛下回流过夜。混合物冷却至室温和过滤。将滤液用EtOAc50mL稀释，并用水IOOmLX3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤和在真空中进行浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物（105mg，产率50.5%，其为白色固体。将白色固体通过手性HPLC进一步纯化，使用以下方法手性条件:ChiralpakIC_5um20mm*250mm，HexIPA=6040，流速：14mlmin，205nm，T=室温），得到标题化合物52·Omg，产率25%，其为白色固体。E93为单一未知对映异构体。[4316]1HMffi300MHz，CDCl3:δ8·86s，lH，8·15s，lH，7.70d，J=8.4Hz，lH，7.34d，J=8.1Hz，lH，6.85s，lH，4.12s，3H，3.97-3.93m，lH，3.81-3.71m，10H，3.50-3.43m，lH，3.29-3.24m，lH，2.87d，J=11.7Hz，lH，2.53-2.43m，lH，2·11s，3H。[4317]LC-MS流动相：从95%水0·02%NH4Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH4Ac和95%CH3CN6·Omin，纯度95%，Rt=4·46Imin;MS计算值:410;MS实测值:411[M+H]+。[4318]手性HPLC手性条件：ChiralpakIC-5um4.6*250mm，HexIPA=6040,流速：I·Omlmin，230nm，T=室温），Rt=11·266min，100%ee〇[4319]实施例94[4320]3-I-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基-4-甲基吗啉对映异构体[4322]将3-1H-吲唑-6-基-4-甲基吗啉对映异构体I95mg，0.44mmol、4_碘-2-甲氧基-6-昵啶-1-基）嘧啶（280mg，0.876mmol、N1，N2-二甲基环己烷-1,2-二胺（186mg，1.31mmol、CuI25Img，1.3Immo1和K3PO4278mg，I·3Immo1在无水甲苯1BmT,中的悬浮液在N2气氛下回流过夜。混合物冷却至室温和过滤。将滤液用EtOAc50mL稀释，并用水IOOmLX3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤和在真空中进行浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物（IOlmg，产率56%，其为白色固体。E94为单一未知对映异构体。[4323]1HMffi300MHz，CDCl3:S8.86s，lH，8.15s，lH，7.70d，J=8.1Hz，lH，7.34d，J=7.8Hz，lH，6.85s，lH，4.12s，3H，3.96-3.93m，lH，3.82-3.71m，10H，3.50-3.43m，lH，3.29-3.25m，lH，2.87d，J=12.3Hz，lH，2.53-2.43m，lH，2·11s，3H。[4324]LC-MS流动相：从70%水0·02%NH4Ac和30%CH3CN至10%水（0·02%NH4Ac和90%CH3CN6·Omin，纯度95%，Rt=3·647min;MS计算值:410;MS实测值:411[M+H]+。[4325]手性HPLC手性条件：ChiralpakIC-5ym4.6*250mm，HexIPA=6040,流速：1.0mlmin，230nm，T=室温），Rt=15.445min，99.2%ee。[4326]实施例95[4327]4-6-6-异丙氧基-5-甲基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基）吗啉E95[4329]步骤1:[4330]将1-6-异丙氧基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）乙酮（140mg，K6mmol溶于MeOHIOmL。加入HCl12N，ImL并将混合物在40°C搅拌lhr。然后将溶剂除去，并将残余物再次溶于EtOAc20mL中。加入水（IOmL，并使用INNaOH将水层的pH值调节至8。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过正相色谱纯化PE:EtOAc=100:0至50:50，得到6-异丙氧基-5-甲基-IH-吲唑（12〇11^，104%产_，其为白色固体。[4331]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=3.09min5min;MS计算值：190;MS实测值：191[M+1]+。[4332]步骤2:[4333]向6-异丙氧基-5-甲基-1!1-吲唑（6〇11^，0.31111111〇1的溶液中加入4-6-氯嘧啶-4-基）吗啉94mg，0.47mmol和CS2CO3205mg，0.63mmol。将混合物在微波福射下在120°C搅拌lhr。将粗产物通过反相柱MDAP纯化，得到4-6-6-异丙氧基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉（I2mg，10.8%产率），其为白色固体。[4334]^1^:流动相：5-95%乙腈），肚=4.2611^1151^11;]\^计算值：353;]\^实测值：354[M+1]+。[4335]1HNMR400M，CD30D:8.53s，lH，8.29s，lH，8.09s，lH，7.51s，lH，7.19s，1H，4.77dt，J=12.1，6.1Hz，lH，3·81t，J=4.8Hz，4H，3.68-3.74m，4H，2.28s，3H，1.44d，J=6.2Hz，6H。[4336]实施例96[4337]4-6-6-异丙氧基-5-甲基-1H-吲唑-i-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉E96[4339]向6-异丙氧基-5-甲基-IH-卩引卩坐（60mg，0.3Immo1的溶液中加入4-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉（108mg，0.47mmol和Cs2CO3205mg，0.63mmol。将混合物在微波辐射下在120°C搅拌lhr。将粗产物通过反相柱MDAP纯化，得到4-6-6-异丙氧基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉8mg，6.6%产率），其为白色固体。[4340]^1^:流动相：5-95%乙腈），肚=4.4511^1151^11;]\^计算值：383;]\^实测值：384[M+1]+。[4341]1!1匪1?4001，0：13:8.33宽单峰，1!1，8.01宽单峰，1!1，7.45宽单峰，1!1，6.87宽单峰，1珀，4.70宽单峰，1!1，4.11宽单峰，3!1，3.80宽单峰，4!1，3.73宽单峰，4H，2.31宽单峰，3H，1.44d，J=4.4Hz，6H。[4342]实施例97[4343]4-6-5-甲基-6-1-甲基昵啶-4-基）氧基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉[4345]步骤1:[4346]将1-5-甲基-6-1-甲基昵啶-4-基氧基-1Η-吲唑-1-基）乙酮90mg，368ymol溶于Me0H5mL。加入HCl12N，0.5mL，并将混合物在40°C搅拌lhr。然后将溶剂除去，并将残余物5-甲基-6-1-甲基昵啶-4-基氧基-IH-吲唑不经进一步纯化直接用于下一步。[4347]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=I.89min5min;MS计算值：245;MS实测值：246M+l+〇[4348]步骤2:[4349]向5-甲基-6-α_甲基昵啶-4-基氧基-IH-吲唑（在上步中获得）的溶液中加入4-6-氯嘧啶-4-基）吗啉（73mg，0.36mmol和Cs2CO3239mg，0.73mmol。将混合物在微波辐射下在120°C搅拌lhr。将粗产物通过反相柱MDAP纯化，得到4-6-5-甲基-6-1-甲基昵啶-4-基氧基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-1吗啉6.8mg，5.3%产率），其为白色固体。[4350]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.65min5min;MS计算值：408;MS实测值：409[M+1]+。[4351]1HNMR400M，CD3OD:8.53宽单峰，1H，8.32-8.44m，lH，8.15宽单峰，1H，7.61宽单峰，1H，7.23宽单峰，1H，5.00宽单峰，1H，3·66-3·92m，10H，3.50d，J=10·8Ηζ，2Η，2·98宽单峰，3H，1.88-2.65m，7H[4352]实施例98[4353]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-I-甲基昵啶-4-基氧基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉E98[4355]步骤1:[4356]将1-5-甲基-6-1-甲基昵啶-4-基氧基-1Η-吲唑-1-基）乙酮90mg，368ymol溶于MeOH5mL。加入HCl12N，0.5mL，并将混合物在40°C搅拌lhr。然后将溶剂除去，并将残余物5-甲基-6-1-甲基昵啶-4-基氧基-IH-吲唑不经进一步纯化直接用于下一步。[4357]LCMS:流动相：5-95%CH3CN，Rt=I.89min5min;MS计算值：245;MS实测值：246[M+1]+。[4358]步骤2:[4359]向5-甲基-6-α_甲基昵啶-4-基氧基-IH-吲唑（步骤1中获得的溶液中加入4-6-氯-2_甲氧基喃啶-4-基吗啉84mg，0.36mmol和CS2CO3239mg，0.73mmol。将混合物在微波辐射下在120°C搅拌Ihr。[4360]将产物通过反相柱纯化，得到粗产物。将粗产物40mg，0.09mmol通过手性制备型HPLC使用DEA分离，得到目标产物。将目标产物通过C18纯化以DEA，得到标题化合物2mg，产率5%，其为白色固体。[4361]1HMMR300MHz，CD30D+CDCl3:δ8·30s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.88s，1H，4.70-4.65m，lH，4.09s，3H，3.82-3.80m，4H，3.73-3.70m，4H，2.84brs，2H，2.63brs，2H，2.46s，3H，2.33s，3H，2·15-2·01m，4H;[4362]LC-MS流动相：从90%水（0·02%NH4〇Ac和10%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6min，纯度为93·78%，Rt=4·253min;MS计算值:438，MS实测值:439[M+H]+。[4363]实施例99[4364]⑻-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-甲基昵啶-3-基氧基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉E99[4366]向⑻-5-甲基-6-1-甲基昵啶-3-基氧基-IH-吲唑（75mg，0.31mmol和Cs2CO329811^，0.918111111〇1在01^311^中的混合物中加入4-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉105mg，0.459mmol。将混合物加热至110°C并搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物在H2OIOmL和EtOAc15mL之间分配。将有机层用水（IOmL和饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到E9933mg，产率25%，其为淡黄色固体。[4367]1HM1R400MHz，CDC13:δ8·38s，lH，8.00s，lH，7·44s，lH，6·85s，lH，4.53-4.47m，lH，4.10s，3H，3.80-3.77m，4H，3.72-3.70m，4H，3.13-3.10m，lH，2.73-2.69m，lH，2.31s，3H，2.29s，3H，2.23-2.15m，2H，2.09-2.04m，lH，1.87-1.81m，lH,1.65-1.56m，lH,1.51-1.42m，lH。[4368]LC-MS:[流动相：从80%水0·02%MMAc和20%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·091min，MS计算值:438，MS实测值:439[M+H]+。[4369]手性条件：ChiralpakID5μηι4.6*250mm，Hex:Et0H=70:30,流速：I.Omlmin，230nm，T=30°C。财=7.566min，96.9%ee。[4370]实施例IOO[4371]⑸-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-甲基昵啶-3-基氧基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基吗啉ElOO[4373]向⑸-5-甲基-6-1-甲基昵啶-3-基）氧基）-IH-吲唑（95mg，0.39mmol和Cs2CO331411^，0.968111111〇1在01^311^中的混合物中加入4-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉133mg，0.582mmol。将混合物加热至110°C并搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物在H2OIOmL和EtOAc15mL之间分配。将有机层用水（IOmL和饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到ElOO15mg，产率9%，其为白色固体。[4374]1HM1R400MHz，CDC13:δ8·38s，lH，8.00s，lH，7.44s，lH，6.85s，lH，4.53-4.48m，lH，4.10s，3H，3.80-3.77m，4H，3.72-3.70m，4H，3.15-3.09m，lH，2.76-2.66m，lH，2.32s，3H，2.29s，3H，2.23-2.17m，2H，2.n-2.02m，lH，1.89-1.81m，lH,1.60-1.41m，2H。[4375]LC-MS:[流动相：从80%水0·02%MMAc和20%CH3CN至5%水（0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·092min，MS计算值:438，MS实测值:439[M+H]+。[4376]手性条件：ChiralpakID5μηι4.6*250mm，Hex:Et0H=70:30,流速：I.Omlmin，230歷，了=30°：。壯=9.13811^11，97.7%66。[4377]实施例101[4378]⑸-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-甲基吡咯烷-3-基氧基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉ElOl[4380]向⑸-5-甲基-6-I-甲基吡咯烷-3-基）氧基）-IH-吲唑（230mg，I.OOmmo1和Cs2CO3652mg，2.OOmmol在DMFIOmL中的混合物中加入4-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉253mg，I.IOmmol。将混合物加热至100°C并搅拌过夜。将混合物用H2O30mL稀释，并用EtOAc3X15mL除去。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化DCM:Me0H=20:1，并通过制备型HPLC进一步纯化，得到ElOl30mg，产率14%，其为黄色固体。[4381]ElOl^HMWRGOOMHzDChhSSJOfeaHhS.OiKsaHhTjMsaHhe.SSfe，1H，5·00-4·96m，lH，4·08s，3H，3·80-3·71m，8H，3·03-2·98m，lH，2·85-2·75m，2Η，2·61-2·53m，lH，2·42-2·35m，4H，2·30s，3H，2·16-2.05m，lH。[4382]LC-MS:[流动相：从90%水（0·I%TFA和10%CH3CN至5%水（0·I%TFA和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·226minMS计算值:424，MS实测值:425[M+H]+。[4383]手性条件：ChiralpakIA5um4.6*250mm，Hex:Et0H:DEA=70:30:0.2,流速：I.OmvminJSOnnuT=SCrc。Rt=7.026min，100%ee〇[4384]实施例102[4385]⑻-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-I-甲基吡咯烷-3-基氧基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉E102[4387]向（R-5-甲基-6-1-甲基吡咯烷-3-基）氧基）-IH-吲唑（70mg，0·31mmol和Cs2CO3202mg，0.622mmol在DMF3mL中的混合物中加入4-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉（142mg，0.618mmol。将混合物加热至100°C并搅拌6小时。冷却至室温后，将混合物用H2O20mL稀释，并用EtOAc3X15mL除去。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化DCM:Me0H=20:l，并通过制备型HPLC进一步纯化，得到E10212mg，产率9%，其为黄色固体。[4388]1H，4·99-4·95m，lH，4·08s，3H，3·79-3·71m，8H，3·03-2·98m，lH，2·85-2·75m，2Η，2·60-2·53m，lH，2.42s，3H，2·39-2.35m，lH，2·30s，3H，2·15-2.07m，lH。[4389]LC-MS:[流动相：从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·026minMS计算值:424，MS实测值:425[M+H]+。[4390]手性条件：ChiralpakIA5μπι4.6*250mm，Hex:EtOH:DEA=70:30:0.2,流速：I·Omlmin，230nm，T=3CTCaRt=8·303min，100%ee〇[4391]实施例103[4392]⑻-卜（2-甲氧基-6-昵嗪-丄-基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基）氧基-1Η-吲唑盐酸盐E103[4394]将⑻-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基氧基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯（210mg，0.410mmol在HC11，4_二噁烷6M，20mL中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残余物用IOmLEtOAc洗涤，得到标题化合物160mg，产率95%，其为白色固体。将50mg粗产物通过制备型HPLC进一步纯化[Sunfire，Cl8，5μπι，19*150mm，20-65%B;A:H2O0·1%HC1，B:CH3CN;UV:214nm;流速：20mLmin]，得到标题化合物（IOmg，产率20%，其为白色固体。[4395]1HM1R300MHz，CD30D:δ8·26s，lH，8·11s，lH，7.55s，lH，7.03s，lH，5.16-5.15m，lH，4.08s，3H，4.05-3.92m，8H，3·36-3·31m，4H，2.34-2.23m，5H。[4396]LC-MS:[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·798min，MS计算值:410，MS实测值:411[M+H]+。[4397]实施例104[4398]⑸2-甲氧基-6-昵嗪-丄-基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基）氧基-1Η-吲唑盐酸盐E104[4400]将⑸-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基氧基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯40mg，0.08mmol在HC11，4-二噁烷6M，20mL中的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化[Sunfire，Cl8，5μπι，19*150mm，20-65%B;A:H2O0·1%HC1，B:CH3CN;UV:214nm;流速：20mLmin]，得到标题化合物19mg，产率54%，其为白色固体。[4401]1HNMR300MHz，CD30D:δ8·24s，lH，8·11s，lH，7.54s，lH，7.02s，lH，5.18-5.12m，lH，4.08-3.92m，llH，3.36-3.32m，4H，2·35-2·21m，5H。[4402]LC-MS:[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，Rt=3·807min，MS计算值:410，MS实测值:411[M+H]+。[4403]实施例105[4404]⑻-1-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基氧基-1Η-吲唑E105[4406]向⑻-卜2-甲氧基-6-昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-泗氢呋喃-3-基氧基-IH-卩引卩坐盐酸盐66mg，0.15mmol和甲醛37%，2mL在甲醇（IOmL中的混合物中加入NaBH3CN18mg，0.29mmol。将混合物在室温搅拌lh。将反应混合物用水（30mL稀释，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物63mg，产率92%，其为白色固体。[4407]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·25s，lH，8.00s，lH，7.45s，lH，6.86s，lH，5.10-5.05m，lH，4.08-3.92m，7H，3.77brs，4H，2·53-2·51m，4H，2.36s，3H，2.30-2.22m，5H。[4408]LC-MS:[流动相：从90%水0·02%MMAc和10%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·760min，MS计算值:424，MS实测值:425[M]+·[4409]手性-冊1^：〇11抑1口1^1卩541114.6\25〇111111，相：]^0!1^切!1=5050，流速：111117111；[11，温度：30。0，财=14.544111；[11，98.4%660[4410]实施例106[4411]S-1-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-四氢呋喃-3-基氧基MH-吲唑E106[4413]向⑸-卜2-甲氧基-6-昵嗪-卜基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-泗氢呋喃-3-基氧基）-IH-吲唑盐酸盐（55mg，0.13mmol和甲醛（37%，2mL在甲醇（IOmL中的溶液中加入NaBH3CN17mg，0.26mmol。将混合物在室温搅拌lh。将反应混合物用水（30mL稀释，并用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物30mg，产率52%，其为白色固体。[4414]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·25s，lH，8.00s，lH，7.45s，lH，6.86s，lH，5.10-5.08m，lH，4.09-3.93m，7H，3.78brs，4H，2.53brs，4H，2.37s，3H，2.33-2.23m，5H。[4415]LC-MS:[流动相:从60%水0·02%MMAc和40%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，Rt=3·245min，MS计算值：424，MS实测值：425[Μ]+·[4416]手性-HPLCChiralpakIF5μπι4.6\250臟，相：]^0!1^切!1=5050，流速：111117min，温度：30。〇，Rt=16.145min，99.5%ee〇[4417]实施例107[4418]⑻-丨―2-甲氧基-6-4-氧杂环丁烷-3-基）昵嗪-丨-基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-泗氢呋喃-3-基氧基-IH-吲唑E107[4420]向⑻-卜2-甲氧基-6-昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-5_甲基-6-泗氢呋喃-3-基氧基-IH-卩引卩坐盐酸盐44mg，0.Ilmmol和氧杂环丁烧-3-酮（38mg，0.54mmol在1,2-二氯乙烷6mL和甲醇（ImL中的溶液中加入NaBH3CN20mg，0.32mmol。将混合物在室温搅拌lh。将反应混合物用水40mL稀释，并用DCMIOmLX3萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于2mLDCM和2mLDMF，然后在减压下除去DCM。将混合物过滤，并将固体用IOmLMeOH洗涤，得到产物39mg，产率78%，其为白色固体。[4421]1HNMR400MHz，CDC13J8.23s，lH，8.01s，lH，7.45s，lH，6.86s，lH，5.06brs，lH，4·71-4·68m，4H，4·07-3·93m，7H，3·80brs，4H，3·58-3·53m，lH，2·44brs，4H，2.29-2.22m，5H。[4422]LCMS:[流动相：从60%水（0·02%NH40Ac和40%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·130min，MS计算值:466，MS实测值:467[Μ]+·[4423]手性-HPLCChiralpakIA5μπι4.6\250臟，相：]^0!1^切!1=5050，流速：111117min，wave:230nm，温度：30。〇，Rt=13·295min，100%ee〇[4424]实施例108[4425]⑸-丨―2-甲氧基-6-4-氧杂环丁烷-3-基）昵嗪-I-基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-泗氢呋喃-3-基氧基-IH-吲唑E108[4427]向⑸-卜2-甲氧基-6-昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-5_甲基-6-泗氢呋喃-3-基氧基-IH-卩引卩坐盐酸盐55mg，0.13mmol和氧杂环丁烧-3-酮44mg，0.61mmol在1,2-二氯-乙烷6mL和甲醇（ImL中的溶液中加入NaBH3CN22mg，0.36mmol。将混合物在室温搅拌lh。将反应混合物用水20mL稀释，并用DCMIOmLX3萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到产物36mg，产率63%，其为白色固体。[4428]1HNMR400MHz，CDC13:δ8·21s，lH，7.99s，lH，7.44s，lH，6.84s，lH，5.04brs，lH，4.72-4.70m，4H，4.06-3.95m，7H，3.81brs，4H，3.60brs，lH，2.48brs，4H，2·28-2·21m，5H。[4429]LC-MS:[流动相：从60%水0·02%MMAc和40%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，Rt=3·15Imin，MS计算值:466，MS实测值:467[Μ]+·[4430]手性-HPLCChiralpakIA5μπι4.6\250臟，相：]^0!1^切!1=5050，流速：111117min，温度：3CTC，Rt=14.649min，100%ee〇[4431]实施例109[4432]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-I-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基-IH-吲唑-I-基嘧啶-4-基吗啉E109[4434]向5-甲基-6-1-甲基氮杂环丁烷-3-基）氧基）-IH-吲唑（270mg，1·24mmol和Cs2CO3808mg，2.48mmol在DMFIOmL中的混合物中加入4-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉（343mg，1.49mmol。将混合物加热至100°C并搅拌4小时。将混合物用H2O20mL稀释，并用EtOAc3X15mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化DCM:Me0H=20:1，并通过制备型HPLC进一步纯化，得到所需产物20.7mg，产率4%，其为黄色固体。[4435]1HM1R300MHz，CDC13:δ8·05s，lH，8.00s，lH，7.46s，lH，6.83s，lH，4.97-4.94m，lH，4.11-4.03m，5H，3.81-3.78m，4H，3·73-3·71m，4H，3.34-3.28m，2H，2·52s，3H，2·33s，3H。[4436]LC-MS:[流动相：从60%水0·02%NH40Ac和40%CH3CN至30%水0·02%NH40Ac和70%CH3CN6.5min]，纯度=91.7%，Rt=2.330minMS计算值：410，MS实测值：411[M+H]+。[4437]实施例110[4438]6-异丙氧基-5-甲基-1-2-4-甲基昵嗪-1-基）吡啶-4-基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶EllO[4440]向6-异丙氧基-5-甲基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶（40mg，0.21mmol在甲苯（5mL中的溶液中加入1-4-碘-卩比啶-2-基）-4-甲基-昵嗪（127mg，0.420mmol、CuI40mg，0.21111111〇1、~少’-二甲基-环己烷-1，2-二胺（3011^，0.21111111〇1和13?048911^，0.42臟〇1。将反应混合物加热至120°C并搅拌2小时。混合物冷却至室温，并用H2OIOmL和EtOAcIOmL稀释。将水层用EtOAcIOmLX3萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并通过制备型TLC纯化洗脱剂：EtOAc，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物8.111^，产率：11%，其为黄色固体。1!1匪1?3001抱，〇：13:38.251，了=5.4!^，1!1，7.97s，lH，7·89s，lH，7·73-7.71m，2H，5·49-5·44ιή，1H，3.69-3.66m，4H，2·58-2.55m，4H，2.37s，3H，2.26s，3H，1.46d，J=6.3Hz，6H〇LC-MS流动相:从60%水0.02%NH4Ac和40%CH3CN至95%CH3CN和5%水（0·02%NH4Ac6min，纯度95%，Rt=3·742min;13计算值：366，1^实测值：367[1+扣+。[4441]实施例111[4442]6-异丙氧基-1-2-4-甲基昵嗪-1-基）吡啶-4-基）-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶[4444]在N2气氛下，向6-异丙氧基-IH-R比卩坐并[3，4_d]喃啶（90mg，0.51mmol在甲苯IOmL中的溶液中加入1-4-碘吡啶-2-基）-4-甲基昵嗪（307mg，1.05mmol、Κ3Ρ〇4·3H20214mg，I·05mmol、CuI96mg，0·5Immo1和N，N’_二甲基-环己烧-1，2_二胺（72mg，0.51mmol。将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入NH3·H2020mL中。加入EtOAc2X20mL以萃取所述产物。将合并的有机层用水（IOmL和饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到粗产物。将粗产物用己烷20mL研磨，得到标题化合物（I3mg，7%，其为白色固体。[4445]1HNMR400MHz，CDC13:S8.99s，lH，8.28d，J=5.6Hz，lH，8.16s，lH，7.71s，lH，7.66d，J=5.6Hz，lH，5.43-5.37m，lH，3·68-3.65m，4H，2.57-2.54m，4H，2·36s，3H，I·49d，J=6·OHz，6H。LC-MS流动相：从95%水0·I%TFA和5%CH3CN至5%水0·1%TFA和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=2·79Imin;MS计算值：353，MS实测值：354[M+H]+。[4446]实施例112[4447]4-6-5-甲基-6-昵嗪-1-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉El12[4449]将4-5-甲基-丨-6_吗啉代嘧啶-4-基）-1H-吲唑-6-基）昵嗪-卜甲酸叔丁基酯210mg，0.438mmol溶于DCM20mL。加入TFA2mL，并将所得溶液在室温搅拌2小时。然后将溶剂除去，并将残余物不经进一步纯化直接用于下一步。[4450]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.342min5min;MS计算值：379;MS实测值：380[M+1]+。[4451]稍后对一部分残余物粗产物进行纯化，并且描述如下：[4452]将残余物再次溶于MeOHIOmL和三滴TFA。然后，将溶液加入至RxnCX6cc柱PoraPak™。然后将柱用MeOH20mL洗脱。之后，将柱用含5%氨水的MeOH30mL洗脱。除去溶剂后，将残余物在真空中干燥，得到固体。FNMR显示存在TFA残留。将固体溶于DCM20mL，然后将溶液用NaHCO3水溶液（IN和水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，将残余物溶于MeOH，然后将MeOH通过旋转蒸发仪除去。重复该操作三次。然后将残余物溶于ACN水，并在冻干器中干燥，得到4-6-5-甲基-6-昵嗪-1-基-IH-B引挫-1-基）嘧啶-4-基）吗琳（21.3mg，0.056mmol。[4453]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.35min5min;MS计算值：379;MS实测值：380[M+1]+。[4454]1H甲醇-cUJ8.51s，lH，8.45s，lH，8.11s，lH，7.57s，lH，7.19s，1H，3.80-3.78m，4H，3.72-3.68m，4H，3.07-3.03m，4H，3.06-3.00m，4H，2.42s，3H〇[4455]实施例113[4456]4-6-5-甲某-6-4-甲某哌噻-I-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基）吗啉El13[4458]将4-6-5-甲基-6-昵嗪-1-基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉溶于DMF5·OOmL。加入甲酸（26·3mg，0·876mmol、乙酸（26·3mg，0·438mmol和NaBHOAc393mg，0.438mmol，并将所得溶液在室温搅拌2小时。加入水20mL和EtOAc30mL至反应混合物中。分离各层并将水层用EtOAc30mL除去。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液50mLX2洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。然后将残余物悬浮于Et2O5mL中，然后过滤和收集固体，并干燥，得到4-6-5-甲基-6-4-甲基昵嗪-1-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉7411^，0.188臟〇1，42.9%产率），其为白色固体。[4459]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.45min5min;MS计算值：393;MS实测值：394[M+1]+。[4460]1HMffiDMSO-Cl6J8.59s，lH，8.41s，lH，8.30s，lH，7.63s，lH，7.15s，1H，3.68d，J=11.0Hz，8H，2.88-3.04m，4H，2.53-2.50m，4H，2.36s，3H，2.27s，3H[4461]实施例114[4462]4-6-5-甲基-6-4-氧杂环丁烷-3-基）昵嗪-i-基-1H-吲唑-i-基）嘧啶-4-基）吗啉El14[4464]将4-6-5-甲基-6-昵嗪-1-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉上步中获得）溶于DMF5·OOmL中。加入环丁酬（61·4mg，0·876mmol、乙酸（26·3mg，0·438mmol和NaBHOAc393mg，0.438mmol，并将所得溶液在室温搅拌过夜。加入水20mL和EtOAc30mL至反应混合物中。分离各层并将水层用EtOAc30mL萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液50mLX2洗涤，经无水Na2S〇4干燥，然后在减压下浓缩。然后将残余物悬浮于Et2〇5mL中，然后过滤。收集固体，并干燥，得到4-6-5-甲基-6-4-氧杂环丁烷-3-基）昵嗪-1-基）-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉9mg，O·021謹ol，4·72%产率），其为白色固体。[4465]LCMS:流动相：5-95%CH3CN，Rt=2.44min5min;MS计算值：435;MS实测值：436[M+1]+。[4466]1HMffiDMSO-Cl6J8.60s，lH，8.44s，lH，8.31s，lH，7.64s，lH，7.16s，1H，4.45-4.65m，4H，3.62-3.77m，8H，3·52宽单峰，1H，2·98宽单峰，4H,2.44-2.53br，s，4H，2.36s，3H。[4467]实施例115[4468]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-4-甲基昵嗪-1-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基）吗啉[4470]向5-甲基-6-4-甲基昵嗪-1-基-1!1-吲唑（6〇11^，0.31111111〇1的溶液中加入4-6-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉94mg，0.47mmol和Cs2CO3205mg，0.63mmol。将混合物在微波辐射下在120°C搅拌lhr。将粗产物通过反相柱MDAP纯化，得到E115,其为白色固体。将混合物通过手性制备型HPLC分离，使用以下方法:chiralpalIB5um4.6*250mm，相:Hex:Et0H=70:30，F:l·0mLmin，W:230nm，T=30°C，得到峰l和峰2。将两种化合物通过C18柱进一步纯化，使用CH3CNH20从0595至1000洗脱，得到E1158.6mg，产率17%，Rt=6.827min，100%ee，其为白色固体。s，3H，2·41s，3H;LC-MS流动相：从95%水（0·1%TFA和5%CH3CN至5%水（0·1%TFA和95%CH3CN6min，纯度95%，Rt=3·396min;MS计算值:423，MS实测值:424[M+H]+。[4472]实施例116[4473]4-2-乙基-6-5-甲基-6-4-甲基昵嗪-1-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉[4475]向4-6-6-溴-5-甲基-IH-吲唑-卜基）-2-乙基嘧啶-4-基）吗啉（260mg，0·646mmol在甲苯（20mL中的溶液中加入Pcbdba359·2mg，0·065mmol、BINAP80mg，0·129mmol、I-甲基昵嗦（129mg，I·293mmol和CS2CO3421mg，I·293mmol。将所得混合物在120°C在氮气氛下搅拌过夜。[4476]将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯（50mL和水50mL，并分离各层。将水层用EtOAc30mL萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤50mLX2次），经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱纯化30:70，得到4-2-乙基-6-5-甲基-6-4-甲基昵嗪-1-基-1!1-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉60mg，0.128mmo1，19.82%产率），其为淡黄色固体。[4477]LCMS:流动相：5-95%CH3CN，Rt=2.54min5min;MS计算值:421;MS实测值:422M+l+〇[4478]1HNMRDMSO-Cl6:S8.52s，lH，8.27s，lH，7.62s，lH，6.98s，lH，3·57-3·78m，8H，3·35宽单峰，4H，3·02宽单峰，3H，2.62-2.88m，5H，2.31-2.44m，4H，1·39t，J=7.5Hz，3H。[4479]实施例117[4480]4-1-2-甲氧基-6-昵嗪-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基吗啉El17[4482]步骤1:[4483]向4-6-6-溴-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酉旨（52mg，0·103mmol在甲苯（5mL中的溶液中加入Pcbdba318·92mg，0·021mmol、xantphos23.91mg，0.041mmol、吗琳（0.045mL，0.516mmol和CS2CO367.3mg，0.207mmol〇将混合物在120°C在氮气氛下搅拌3小时。混合物冷却至室温。加入EtOAcIOOmL和水50mL。分离各层并将水层用EtOAc30mL萃取。将合并的层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。然后将残余物通过正相色谱纯化（ISC0，40g柱，PE:EtOAc=100:0至40:60，得到4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-吗啉代-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基昵嗪-1-甲酸叔丁基酯，其为淡黄色固体。[4484]LCMS:流动相：5-95%CH3CN，Rt=4.35min5min;MS计算值：509;MS实测值：510[M+1]+。[4485]步骤2:[4486]将中间体步骤1中获得溶于DCM5.OOmL，加入TFA0.5mL，并将溶液在室温搅拌Ihr。将溶剂除去，并将残余物再次溶于EtOAc20mL中，加入水（IOmL，并使用饱和NaHCO3水溶液将水层的pH调节至8。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到4-ΙΟ-甲氧基-6-昵嗪-1-基）嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基）吗啉（5mg，0.012mmol，11.82%产率），其为白色固体。[4487]LCMS:流动相：5-95%CH3CN，Rt=2.8min5min;MS计算值：409;MS实测值：410[M+1]+。[4488]1HMffiDMSO-Cl6J8.42s，lH，8.29s，lH，7.64s，lH，6.82s，lH，4·01s，3H，3.79宽单峰，4H，3.59宽单峰，4H，2.94宽单峰，4H，2.78宽单峰，4H，2.39s，3H〇[4489]实施例118[4490]4-5-甲基-1-6-4-甲基昵嗪-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基吗啉El18[4492]步骤I:[4493]将-4-6-5-甲基-6-吗啉代-1H-吲唑-丨-基）嘧啶-4-基）昵嗪-丨―甲酸叔丁基酯100mg，0.209mmol溶于DCMIOmL，加入TFAImL，并将所得溶液在室温搅拌2小时。将溶剂除去，并将残余物不经进一步纯化直接用于下一步。[4494]LCMS:流动相：5-95%CH3CN，Rt=2.66min5min;MS计算值：379;MS实测值：380[M+1]+。[4495]步骤2[4496]将中间体步骤1中获得溶于01^6.001^。加入甲醛0.0781^，1.043_〇1、厶：0!10·020mL，0·349mmol和NaBHOAc3133mg，0·626mmol，并将溶液在室温搅拌2小时。加入H2O30mL和EtOAc50mL至反应混合物中，并使用饱和NaHCO3水溶液将水层的pH值调节至大约8。分离各层并将水层用EtOAc20mL萃取。将有机层合并，用饱和NaCl水溶液洗涤50mLX2次），经无水Na2S〇4干燥，然后在减压下浓缩。然后将残余物悬浮于Et2〇5mL中，然后过滤。收集固体，并干燥，得到4-5-甲基-1-6-4-甲基昵嗪-1-基）嘧啶-4-基）-IH-吲唑-6-基）吗啉（35.911^，0.091111111〇1，43.8%产率），其为白色固体。[4497]LCMS:流动相：5-95%CH3CN，Rt=2.60min5min;MS计算值：393;MS实测值：394[M+1]+。[4498]1HMffiDMS0-d6d:8.57s，lH，8.41s，lH，8.30s，lH，7.65s，lH，7.15s，1H，3·75-3·83m，4H，3·68宽单峰，4H，2·87-3·03m，4H，2·36-2·44m，7H，2·23s，3Η〇[4499]实施例119[4500]4-5-甲基-I-6-4-氧杂环丁烷-3-基）昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）吗啉El19[4502]步骤1:[4503]将-4-6-5-甲基-6-吗啉代-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯100mg，0.209mmol溶于DCMIOmL，加入TFAImL，并将所得溶液在室温搅拌2小时。将溶剂除去，并将残余物不经进一步纯化直接用于下一步。[4504]LCMS:流动相：5-95%CH3CN，Rt=2.66min5min;MS计算值：379;MS实测值：380[M+1]+。[4505]步骤2[4506]将中间体（步骤1中获得）溶于DMF6.0OmL。加入氧杂环丁烷-3-酮（75mg，1.043mmol、Ac0H0.020mL，0.349mmol、NaBH0Ac3133mg，0.626mmol，并将溶液在室温搅拌过夜。加入H2O30mL和EtOAc50mL至反应混合物中，并使用饱和NaHCO3水溶液将水层的pH值调节至8。分离各层并将水层用EtOAc20mL萃取。将有机层合并，用饱和NaCl水溶液50mLX2洗涤，经无水Na2S〇4干燥，然后在减压下浓缩。然后将残余物悬浮于Et2〇5mL中，然后过滤。收集固体，干燥，得到4-5-甲基-1-6-4-氧杂环丁烷-3-基昵嗪-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基吗啉5Img，0·117mmo1，56·2%产率），其为白色固体。[4507]LCMS:流动相：5-95%CH3CN，Rt=2.60min5min;MS计算值：435;MS实测值：436[M+1]+。[4508]1HMffiDMS0-d6d:8.58s，lH，8.41s，lH，8.31s，lH，7.65s，lH，7.16s，1H，4·54-4·61m，2H，4.45-4.52m，2H，3.76-3.83m，4H，3·71宽单峰，4H，3·43-3·50m，lH，2.95d，J=4.2Hz，4H，2·34-2.44m，7H。[4509]实施例120[4510]4-2-甲氧基-6-6-昵嗪-I-基-IH-吲唑-I-基嘧啶-4-基吗啉盐酸盐E120[4512]向4-1-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵嗪-1-甲酸叔丁基酯60mg，0.12mmol在Me0H5mL中的溶液中加入HClMe0H5M，5mL。将溶液在室温搅拌lh。将溶液在真空中直接浓缩，得到所需产物46mg，产率90%，其为黄色固体。[4513]1HNMR300MHz,DMSO-de：59.37brs,2H,8.30-8.26m,2H,7.73dj=9.0Hz,1H，7.17d，J=8.1，lH，6.86s，lH，3.99s，3H，3.70-3.63m，8H，3.50-3.48m，4H，3.30-3.24m，4H。[4514]1^]\^:[流动相：从95%水（0.02%冊4八0和5%0^~至5%水（0.02%冊4八0和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·618minMS计算值：395，MS实测值：396[M+H]+。[4515]实施例121[4516]卜d-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-I-基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-4-醇E121[4518]向6-溴-1-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（50mg，0·120mmo1在THF20mL中的溶液中加入PdOAc25·38mg，0·024mmo1、2’-二环己基膦基）-?'1，1'1-二甲基-[1，1’-联苯]-2-胺（18.8611^，0.0481]1111〇1、昵啶-4-醇（36.411^，0.359臟〇1和2-甲基丙-2-醇钠（23.0311^，0.240臟〇1。将混合物在70°：在氮气氛下搅拌3小时。加入水20mL和EtOAc70mL至混合物中。分离各层并将水层用EtOAc30mL萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液50mLX2洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱纯化，得到I-1-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-1化吲唑-6-基昵啶-4-醇，三氟乙酸盐9.811^，0.018_〇1，14.83%产率），其为白色固体。[4519]LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2.29min5min;MS计算值：437;MS实测值：438.3[Μ+1]+〇[4520]1HNMRDMSO-Cl6:δ9.76宽单峰，1H，8·40s，lH，8·30s，lH，7·63s，lH，6·99s，lH，4.59d，J=11.7Hz，2H，4.03s，3H，3.53-3.74m，3H，3.27t，J=13.0Hz，2H，3.02-3.18m，4H，2.85宽单峰，3H，2.71t，J=10.9Hz，2H，2.36s，3H，1.89宽单峰，2H，1.55-1.68m，2H。[4521]实施例122[4522]顺式-1S，3S-3-6-6-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲氧基嘧啶-4-基环丁醇盐酸盐对映异构体IE122[4524]向（顺式-1S，3S-3-6-6-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲氧基喃啶-4-基环丁醇盐酸盐对映异构体I35mg，0.078mmol在甲醇5mL中的溶液中加入HCHO35%水溶液，0.5mL。将混合物在室温搅拌IOmin。向反应混合物中加入NaBH3CN35mg，0.55mmo1，并在室温搅拌Ih。向反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液（IOmL。搅拌IOmin后，将混合物用EtOAc10mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化（DCM:CH30H=15:1，得到标题化合物llmg，产率33%，其为白色固体。[4525]E1221HNMR300MHz，CDC13:8.84s，lH，8.11s，lH，7.55s，lH，7.46s，lH，4.99-4.75m，lH，4.36-4.27m，lH，4.19s，3H，3·37-3·31m，lH，3.19-3.04m，2H，2.95-2.91m，lH，2.85-2.74m，2H，2.49s，3H，2.41s，3H，2.34-2.08m，4H，1.95-1.82m，2H。[4526]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·31s，IF。[4527]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·335min;MS计算值:425，MS实测值:426[M+H]+。[4528]手性条件：ChiralpakIA5um4·6*250mm，HexEt0H=7030，流速：lmlmin，230nm，T=30°C，Rt=5.427min，100%ee。[4529]实施例123[4530]顺式-IS,3S-3-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基环丁醇盐酸盐对映异构体2E123[4532]向（顺式-1S，3S-3-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基喃啶-4-基环丁醇盐酸盐对映异构体2,62mg，0.14mmol在甲醇（IOmL中的溶液中加入HCHO35%水溶液，0.5mL。将混合物在室温搅拌IOmiη。向反应混合物中加入NaBH3CN63mg，I.Ommol，并在室温搅拌lh。向反应混合物中加入饱和NaHC〇3溶液（20mL。搅拌IOmin后，将混合物用EtOAc20mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化（DCM:CH30H=15:1，得到标题化合物23mg，产率39%，其为白色固体。[4533]E1231HNMR400MHz，CDC13:8.84s，lH，8.12s，lH，7.56s，lH，7.46s，lH，4.97-4.79m，lH，4.35-4.28m，lH，4.19s，3H，3·37-3·31m，lH，3.18-3.05m，2H，2.95-2.91m，lH，2.84-2.77m，3H，2.49s，3H，2.41s，3H，2.33-2.08m，4H，1.97-1.85m，2H。[4534]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·28s，IF。[4535]LC-MS[流动相：从95%水（0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水（0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·347min;MS计算值:425，MS实测值:426[M+H]+。[4536]手性条件：ChiralpakIA5um4·6*250mm，HexEt0H=7030，流速：lmlmin，230nm，T=30°C，Rt=6.699min，100%ee。[4537]实施例124[4538]顺式-IR,3R-3-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基环丁醇对映异构体I，E124[4540]向（顺式-1R，3R-3-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基环丁醇盐酸盐54mg，0.12mmol在甲醇5mL中的溶液中加入HCHO35%水溶液，0.5mL。在室温搅拌IOmin后，加入NaBH3CN50mg，0.79mmol。将所得混合物在室温搅拌30min。向反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液（IOmL。将混合物用EtOAc20mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化DCM:CH30H=15:1，得到标题化合物（15mg，产率29%，其为白色固体。[4541]E1241HNMR400MHz，CDC13:8.85s，lH，8.11s，lH，7.56s，lH，7.46s，lH，4.96-4.74m，2H，4.18s，3H，3.63-3.56m，lH，3.37-3.32m，lH，3.12-3.03m，lH，2.95-2.90m，lH，2.75-2.68m，2H，2.49s，3H，2.44-2.37m，5H，2.23-2.09m，2H，1.97-1.83m，3H。[4542]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·26s，IF。[4543]LC-MS[流动相：从95%水Ο·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水Ο·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·33Imin;MS计算值:425，MS实测值:426[M+H]+。[4544]手性条件：ChiralpakIA5um4·6*250mm，HexEt0H=7030，流速：lmlmin，230nm，T=30°C，Rt=5.090min，99.5%ee。[4545]实施例125[4546]顺式-IR,3R-3-6-6-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲氧基嘧啶-4-基环丁醇对映异构体2，E125[4548]向（顺式-1R，3R-3-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基环丁醇盐酸盐54mg，0.12mmol在甲醇5mL中的溶液中加入HCHO35%水溶液，0.5mL。在室温搅拌IOmin后，加入NaBH3CN50mg，0.79mmol。将所得混合物在室温搅拌30min。向反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液（IOmL。加入EtOAc20mLX2以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化DCM:CH30H=15:1，得到标题化合物22mg，产率43%，其为白色固体。[4549]E1251HNMR400MHz，CDC13:8.85s，lH，8.11s，lH，7.56s，lH，7.46s，lH，4.96-4.73m，2H，4.18s，3H，3.63-3.56m，lH，3·37-3·31m，lH，3.12-3.04m，lH，2.95-2.89m，lH，2.74-2.68m，2H，2.49s，3H，2.44-2.37m，5H，2.24-2.09m，2H，1.96-1.82m，3H。[4550]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·26s，IF。[4551]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·338min;MS计算值:425，MS实测值:426[M+H]+。[4552]手性条件：ChiralpakIA5um4·6*250mm，HexEt0H=7030，流速：lmlmin，230nm，T=30°C，Rt=6.419min，96.5%ee。[4553]实施例126[4554]⑻-卜6-6-顺式-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体I，E126[4556]向⑻-1-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（非对映异构体I，IIOmg，O·268mmol，粗产物在甲醇（IOmL中的溶液中加入37%!1010水溶液（1111〇并在室温搅拌3〇1^11。然后，加入恥8!^^6〇11^，0.13臟〇1，并在室温搅拌Ihr。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液（30mL，并用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化（方法：SepaxC18-H21.2*100mm5um，相：H2〇0.1%TFA:ACN=90:10至10:90，15mLmin，254214nm，得到标题产物⑻-I-6-6-顺式-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体I40mg，产率35.2%，其为白色固体。[4557]E1261H匪R400MHz，CDC13J8.90s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.71s，1H，4.97-4.84m，lH，4.63s，lH，3.70s，4H，3.37-3.34m，lH，3.09-2.93m，2H，2.62s，3H，2.48d，J=22.4,6H，2.24-2.09m，4H，1.94s，2H，1.71s，lH。[4558]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·08s，IF。[4559]LC-MS[流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水（0·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin]，纯度：97·9%;Rt=4·86min;MS计算值：424，MS实测值：425[M+H]+。[4560]手性条件：ChiralpakAD-H5um4·6*250mm，己烧IPA=8515，流速：lmLmin，214nm，T=30°C，Rt=7.64min，99%ee。[4561]实施例127[4562]⑻-卜6-6-顺式-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体2，E127[4564]向⑻-1-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（非对映异构体2，IIOmg，0·268mmol，粗产物在甲醇（15mL中的溶液中加入37%HCH0水溶液（ImL，并在室温搅拌30min。然后，加入NaBH3CN60mg，0.13mmol，并在室温搅拌2hr。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液30mL，并用DCM30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化（方法：SepaxC18-H21.2*100mm5um，相：H2〇0.1%TFA:ACN=90:10至10:90，15mLmin，254214nm，得到标题产物⑻-I-6-6-顺式-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体240mg，产率38.2%，其为白色固体。[4565]E1271H匪R400MHz，CDC13J8.90s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.71s，1H，4.97-4.84m，lH，4.63s，lH，3.70s，4H，3.37-3.34m，lH，3.09-2.93m，2H，2.62s，3H，2.48d，J=22.4,6H，2.24-2.09m，4H，1.94s，2H，1.71s，lH。[4566]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·08s，IF。[4567]实施例128[4568]⑸―卜6-6-顺式-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体I，E128[4570]向⑸-I-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（非对映异构体I50mg，0.122mmol，粗产物在甲醇（IOmL中的溶液中加入37%!1010水溶液（1111〇，并在室温搅拌3〇1^11。然后，加入恥8!^^1611^，0.244111111〇1，并在室温搅拌Ihr。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液（30mL，并用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2S〇4干燥，过滤，和浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化（方法：SepaxC18-H21.2*100mm5um，相：H2〇0.1%TFA:ACN=90:10至10:90，15mLmin，254214nm，得到标题产物⑸-l-6-6-顺式-3-氟-l-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体I32mg，产率=61.9%，其为白色固体。[4571]E1281H匪R400MHz，CDC13J8.90s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.71s，1H，5.00-4.82m，lH，4.62s，lH，3.69s，4H，3·37-3.34m，lH，3.09-2.93m，2H，2.62s，3H，2.47s，3H，2.42s，3H，2.24-2.09m，4H，1.93s，2H，1.79s，lH。[4572]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·07s，IF。[4573]LC-MS[流动相：从90%水0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水0·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin]，纯度：98·9%;Rt=4·87min;MS计算值：424，MS实测值：425[M+H]+。[4574]手性条件：ChiralpakAD-H5um4·6*250mm，己烧IPA=8515，流速：lmLmin，214nm，T=30°C，Rt=10.73min，99%ee。[4575]实施例129[4576]⑸―卜6-6-顺式-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体2，E129[4578]向⑸-1-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（非对映异构体290mg，0.219mmol，粗产物在甲醇（IOmL中的溶液中加入37%!1010水溶液（1111〇，并在室温搅拌3〇1^11。然后，加入恥8!^^2811^，0.438111111〇1，并在室温搅拌2hr。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液（50mL，用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化（方法：SepaxC18-H21.2*100mm5um，相：H2〇0.1%TFA:ACN=90:10至10:90，15mLmin，254214nm，得到标题产物⑸-I-6-6-顺式-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇非对映异构体243mg，产率46.3%，其为亮黄色固体。[4579]E1291H匪R400MHz，CDC13J8.90s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.71s，1H，5.00-4.82m，lH，4.63s，lH，3·70s，4H，3·37-3.33m，lH，3·11-2.93m，2H，2.62s，3H，2.47s，3H，2.42s，3H，2.24-2.12m，4H，1.94s，2H，1·71s，lH。[4580]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·08s，IF。[4581]LC-MS[流动相：从90%水0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水0·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin]，纯度：96·7%;Rt=4·92min;MS计算值：424，MS实测值：425[M+H]+。[4582]手性条件：ChiralpakAD-H5um4·6*250mm，己烧IPA=8515，流速：lmLmin，214nm，T=30°C，Rt=12.99min，99%ee。[4583]实施例130[4584]I-6-6-顺式）-3-氟-I-甲基昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-I-基）-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3,4-二醇非对映异构体I，El30[4586]向1-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3，4-二醇非对映异构体I42mg，0.098mmol，粗产物在甲醇（IOmL中的溶液中加入37%HCH0水溶液（ImL并在室温搅拌30min。然后，加入NaBH3CN12mg，0.196_〇1，并在室温搅拌Ihr。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液（20mL，用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2S〇4干燥，过滤，和浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化（方法：SepaxC18-H21.2*100mm5um，相：H2〇0.1%TFA:ACN=90:10至10:90，151111711^11，254214腦），得到标题产物1-6-6-顺式）-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3,4-二醇非对映异构体I9mg，产率20.9%，其为白色固体。[4587]E1301HMMR400MHz，CDCl3J8.89s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.69s，1H，4.97-4.84m，lH，4.42s，2H，3.84s，2H，3·61s，2H，3.36s，lH，3.11-2.93m，2H，2·61s，3H，2·48s，3H，2·42s，3H，2·21-2·12m，2H，I·94s，2H。[4588]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·09s，IF。[4589]LC-MS[流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水（0·I%FA和95%CH3CN0.1%FAIOmin]，纯度：97.9%;Rt=4.77min;MS计算值：440.5，MS实测值：441.8[M+H]+〇[4590]手性条件：ChiralpakAD-H5um4·6*250mm，己烧:EtOH=7525，流速：lmLmin，214nm，T=30°C，Rt=5.12min，99%ee。[4591]实施例131[4592]I-6-6-顺式-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3,4-二醇非对映异构体2，E131[4594]向1-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3,4-二醇非对映异构体2120mg，0.28mmol，粗产物在甲醇（IOmL中的溶液中加入37%HCHO水溶液（ImL，并在室温搅拌30min。然后，加入NaBH3CN35mg，0.56mmol，并在在室温搅拌Ihr。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液（50mL，并用EtOAc30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，和浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化（方法:WatersXBridge30*150mm5um，相:H2O0·1%TFA:ACN=90:10至10:90，20mLmin，254214nm，得到标题产物I-6-6-顺式-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吡咯烷-3，4-二醇非对映异构体238mg，产率30.8%，其为白色固体。[4595]E1311HMMR400MHz，CDCl3J8.89s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.69s，1H，4·98-4.84m，lH，4·42s，2H，3.82s，2H，3·60s，2H，3·37s，lH，3·09-2·94ιή，2H，2·61s，3H，2·48s，3H，2·42s，3H，2·23-2·10m，2H，I·94s，2H。[4596]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·09s，IF。[4597]LC-MS[流动相：从90%水0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水0·I%FA和95%CH3CN0.1%FAIOmin]，纯度：98.8%;Rt=4.72min;MS计算值：440.5，MS实测值：441.7[M+H]+〇[4598]手性条件：ChiralpakAD-H5um4·6*250mm，己烧:EtOH=7525，流速：lmLmin，214nm，T=30°C，Rt=6.32min，99%ee。[4599]实施例132[4600]顺式-2-Q-6-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇对映异构体I，D132[4602]向（顺式-2-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇盐酸盐对映异构体I，85mg，0.18mmol在甲醇（5mL中的溶液中加入HCHO14%，ImL并搅拌30min。缓慢加入NaBH3CN23mg，0.36mmo1，并将混合物搅拌2小时。向混合物中加入饱和NaHCO320mL。将混合物用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2Cl2:CH3OH=10:1，得到粗产物（55mg。然后将粗产物通过制备型HPLC纯化条件:从80%水（0.1%冊41103和20%013〇~至20%水（0.1%冊41103和80%013〇~1211^11，得到标题化合物41mg，产率50%，其为白色固体。[4603]E1321HNMR400MHz，CDC13:8.89s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.60s，lH，4.97-4.84m，lH，4.53-4.50m，lH，4.36-4.32m，2H，4.07-4.04m，2H，3.80-3.78m，2H，3·59-3·57m，2H，3·37-3·35m，lH，3·09-3·05m，lH，2·96-2·93m，lH，2.62s，3H，2.47s，3H，2.42s，3H，2·23-2·11m，2H，1·95-1·91m，2H。[4604]19FNMR376MHz，CDC13:S-184.13s，lF。[4605]LC-MS:[流动相：从95%水0·I%TFA和5%CH3CN至5%水0·I%TFA和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·897min;MS计算值:454，MS实测值:455[M+H]+。[4606]手性条件：AD-H，HexIPADEA=70300·2，流速：l·0,230nm，T=30。C，Rt=5·688min，100%ee。[4607]实施例133[4608]顺式-2-Q-6-6-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇对映异构体2，E133[4610]向（顺式-2-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇盐酸盐对映异构体2,75mg，0.16mmol在甲醇（5mL中的溶液中加入HCHO14%，ImL并搅拌30min。缓慢加入NaBH3CN20mg，0.32mmo1，并将混合物搅拌2小时。向混合物中加入饱和NaHCO320mL。将混合物用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2Cl2:CH3OH=10:1，得到粗产物（55mg。然后将粗产物通过制备型HPLC纯化条件:从80%水（0.1%冊41103和20%013〇~至20%水（0.1%冊41103和80%013〇~1211^11，得到标题化合物47mg，产率65%，其为白色固体。[4611]E1331HNMR400MHz，CDC13:8.89s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.60s，lH，4.97-4.85m，lH，4.52-4.49m，lH，4.36-4.32m，2H，4.07-4.04m，2H，3.80-3.78m，2H，3.59-3.56m，2H，3.37-3.34m，lH，3.09-3.05m，lH，2.95-2.93m，lH，2.62s，3H，2·48s，3H，2·42s，3H，2·23-2·12m，2H，I·95-1·94m，2H。[4612]19FNMR376MHz，CDC13:S-184.12s，lF。[4613]LC-MS:[流动相:从95%水0·02^MMCO3和5%CH3CN至5%水0·02%NH4HC03和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·898min;MS计算值:454，MS实测值:455[M+H]+。[4614]手性条件：ADH，HexIPADEA=70300·2，流速：l·0,230nm，T=30。C，Rt=7·222min，100%ee。[4615]实施例134[4616]⑻-4-6-6-顺式-3-氟-1-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，E134[4618]向（R-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，IOOmg，0.23mmo1在MeOH15mL中的溶液中加入HCHO水溶液（37%，1.5mL。将所得混合物在室温搅拌30min。加入NaBH3CN28mg，0.46mmol，并将反应在室温搅拌30min。加入饱和NaHCO3IOmL，并将所得混合物用EtOAc3X20mL萃取。将合并的萃取液用水30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化Waters2767Qda，WatersXBridge30*150mm5um，相：MeCN出00.1%了卩厶）：10%〜95%，流速：2011117111111，2141111125411111，得到产物（4911^，产率47.6%，其为白色固体。[4619]1H，5.00〜4.83m，lH，4.30t，J=12.0Hz，2H，4.08dd，J=11.6,2.4Hz，lH，3·80〜3.67m，4H，3.38〜3.33m，lH，3.15〜3.03m，2H，2.98〜2.92m，2H，2.62s，3H，2.48s，3H，2.42s，3H，2·24〜2.04m，3H，1·95〜1.90m，2H。[4620]19FNMR376MHz，CDC13:_184.12s，lF。[4621]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度99·2%，Rt=5·30min;MS计算值：454·5，MS实测值：455.7M+H+.[4622]手性纯度：Rt=6·549min;ee%=99.82%。[4623]手性方法：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：Hex:Et0H=7030，F:I.OmLmin，ff：214nm,T：30〇C.[4624]实施例135[4625]⑻-4-6-6-顺式-3-氟-I-甲基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2，E135[4627]向（R-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2，IOOmg，0.23mmo1在MeOH15mL中的溶液中加入HCHO水溶液（37%，1.5mL。将所得混合物在室温搅拌30min。加入NaBH3CN29mg，0.45mmol，并将反应在室温搅拌30min。加入饱和NaHCO320mL。并将所得混合物用EtOAc3X20mL萃取。将合并的萃取液用饱和食盐水2X15mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化（Waters2767Qda，WatersXBridge30*150mm511111，相：]\^0~!1200.1%了卩厶）：10%〜95%，流速：2011117111丨11，2141111125411111，得到产物49mg，产率47.6%，其为白色固体。[4628]1H，5.00〜4.81m，lH，4.30t，J=12.0Hz，2H，4.08dd，J=11.6,2.4Hz，lH，3·80〜3.65m，4H，3·38〜3.35m，lH，3·14〜3.03m，2H，2·98〜2.91m，2H，2.62s，3H，2·48s，3H，2.43s，3H，2·24〜2.04m，3H，1·95〜1.90m，2H。[4629]19FNMR376MHz，CDC13:_184.13s，lF。[4630]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水（0·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度99·2%，Rt=4·17min;MS计算值：454·5，MS实测值：455.6M+H+.[4631]手性纯度：Rt=5·569min;ee%=99.35%。[4632]手性方法：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：Hex:Et0H=7030，F:I.OmLmin，ff：214nm,T：30〇C.[4633]实施例136[4634]⑸-4-6-6-顺式-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，E136[4636]向（S-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，130mg，0.303mmol在MeOH15mL中的溶液中加入HCHO水溶液（37%，1.5mL。将所得混合物在室温搅拌30min。加入NaBH3CN38mg，0.60mmol，并将反应在室温搅拌30min。加入饱和NaHCO320mL，并将所得混合物用EtOAc3X20mL萃取。将合并的萃取液用饱和食盐水2X20mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化Waters2767，SepaxC18-H21.2*100mm5um，相：MeCNH200·I%TFA:10%〜95%，流速：15mLmin，214nm254nm，得到产物（58mg，产率43.2%，其为白色固体。[4637]1H，5.00〜4.81m，lH，4.30t，J=12.0Hz，2H，4.08dd，J=11.6,2.4Hz，lH，3·80〜3.67m，4H，3.38〜3.35m，lH，3.14〜3.03m，2H，2.98〜2.92m，2H，2.62s，3H，2.48s，3H，2.42s，3H，2·24〜2.06m，3H，1·95〜1.91m，2H。[4638]19FNMR376MHz，CDC13:_184.12s，lF。[4639]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度99·2%，Rt=5·38min;MS计算值：454·5，MS实测值：455.7M+H+.[4640]手性纯度：Rt=6·875min;ee%=99·97%。[4641]手性方法：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：Hex:Et0H=7030，F:I.OmLmin，ff：214nm,T：30〇C.[4642]实施例137[4643]⑸-4-6-6-顺式-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2，D137[4645]向（S-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2，115mg，0.26mmo1在MeOH15mL中的溶液中加入HCHO水溶液（37%，1.5mL。将所得混合物在室温搅拌30min。加入NaBH3CN33mg，0.52mmol，并将反应在室温搅拌30min。加入饱和NaHCO3IOmL，并将所得混合物用EtOAc3X20mL萃取。将合并的萃取液用饱和食盐水2X30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化（Waters2767Qda，WatersXBridge30*150mm511111，相：]\^0~!1200.1%了卩厶）：10%〜95%，流速：2011117111丨11，2141111125411111，得到产物36mg，产率30.3%，其为白色固体。[4646]1H，5.00〜4.82m，lH，4.30t，J=12.0Hz，2H，4.08dd，J=11.6,2.4Hz，lH，3·80〜3.67m，4H，3.37〜3.33m，lH，3.15〜3.03m，2H，2.98〜2.92m，2H，2.62s，3H，2.48s，3H，2.42s，3H，2·24〜2.04m，3H，1·95〜1.90m，2H。[4647]19FNMR376MHz，CDC13:_184.12s，lF。[4648]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度99·2%，Rt=4·15min;MS计算值：454·5，MS实测值：455.6M+H+.[4649]手性纯度：Rt=7.953min;ee%=99.94%。[4650]手性方法：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：Hex:Et0H=7030，F:I.OmLmin，ff：214nm,T：30〇C.[4651]实施例138[4652]⑻-4-6-6-顺式-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，D138[4654]在室温将CH2O0·2mL，2·5mmol加入至（⑻-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（非对映异构体l，135mg，O·30mmo1在MeOHIOmL中的溶液中，并将所得溶液在室温搅拌过夜。加入NaBH3CN63mg，I.Ommol，并将反应在室温搅拌lOmin。将反应用饱和NaHCO320mL淬灭，并将混合物用EtOAc3X20mL萃取。将获得的有机溶液经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到纯的溶液。将溶液浓缩以除去乙腈，并加入K2CO3将获得的水溶液调节至pH〜9。将形成的固体过滤，并将获得的固体干燥，得到所需产物95mg，67%产率），其为白色固体。[4655]0138咕匪1?40010^，〇：13:38.848，1!1，8.088，1!1，7.548，1!1，6.848，lH，4.95〜4.76m，lH，4.32〜4.24m，2H，4.12s，3H，4.08〜4.03m，lH，3.80〜3.65m，2H，3.35〜3.30m，lH，3.18〜2.89m，4H，2.48s，3H，2.40s，3H，2.22〜1.79m，5H〇[4656]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·2s，IF。[4657]LC-MS流动相：从80%水（0·I%FA和20%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度98·7%，Rt=4·42min;MS计算值：470·2，MS实测值：471·7Μ+Η+·[4658]手性纯度：Rt=7·645min;ee%=99·7%。[4659]手性方法：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：Hex:Et0H=7525，F:I.OmLmin，ff：214nm,T：30〇C.[4660]实施例139[4661]⑻-4-6-6-顺式-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2，D139[4663]在室温将CH2O0·2mL，2·5mmol加入至（⑻-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（非对映异构体2,140mg，0·30mmol在MeOHIOmL中的溶液中，并将所得溶液在室温搅拌过夜。加入NaBH3CN63mg，I.Ommol，并将反应在室温搅拌lOmin。将反应用饱和NaHCO320mL淬灭，并将混合物用EtOAc3X20mL萃取。将获得的有机溶液经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到纯的溶液。将溶液浓缩以除去乙腈，并加入K2CO3将获得的水溶液调节至pH〜9。将形成的固体过滤，并将获得的固体干燥，得到所需产物73mg，50%产率），其为白色固体。[4664]0139咕匪1?40010^，〇：13:38.848，1!1，8.088，1!1，7.548，1!1，6.848，lH，4.95〜4.76m，lH，4.32〜4.24m，2H，4.12s，3H，4.08〜4.03m，lH，3.80〜3.65m，2H，3.35〜3.30m，lH，3.18〜2.89m，4H，2.48s，3H，2.40s，3H，2.22〜1.79m，5H〇[4665]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·2s，IF。[4666]LC-MS流动相：从80%水（Ο·I%FA和20%CH3CNΟ·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度95·8%，Rt=4·44min;MS计算值：470·2，MS实测值：471·7Μ+Η+·[4667]手性纯度：Rt=11.123min;ee%=98.9%。[4668]手性方法：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：Hex:EtOH=7525，F:I.OmLmin，ff：214nm,T：30〇C.[4669]实施例140[4670]⑸-4-6-6-顺式-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，D140[4672]在室温将CH2O1·OmL加入至（（S-4-6-6-顺式）-3-氟昵啶-4-基）-5-methyl-lH-吲唑-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（非对映异构体l，80mg，0.175mmol在MeOH8mL中的溶液中，并将所得溶液在室温搅拌过夜。加入NaBH3CN30mg，0.35mmol，并将反应在室温搅拌2小时。将反应用饱和NaHCO3IOOmL淬灭，并将混合物用EtOAc2X70mL萃取。将获得的有机溶液经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到溶液。将溶液浓缩以除去乙腈，并加入Na2CO3将获得的水溶液调节至pH=9〜10。将形成的固体过滤，并将获得的固体干燥，得到所需产物40mg，48%产率），其为白色固体。[4673]0140咕匪1?40010^，〇：13:38.848，1!1，8.088，1!1，7.548，1!1，6.848，lH，4.95〜4.76m，lH，4.32〜4.24m，2H，4.12s，3H，4.08〜4.03m，lH，3.80〜3.65m，2H，3.35〜3.30m，lH，3.18〜2.89m，4H，2.48s，3H，239s，3H，2.22〜1.80m，5H〇[4674]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·242s，IF。[4675]LC-MS流动相：从80%水（0·I%FA和20%CH3CN0·I%FA至5%水（0·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度97%，Rt=4·46min;MS计算值：470·2，MS实测值：471·7_+·[4676]手性纯度:财=6.96〇111；[11;66%=99.23%。[4677]手性方法：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：Hex:EtOH=7535，F:I.OmLmin，ff：214nm,T：30〇C.[4678]实施例141[4679]⑸-4-6-6-顺式-3-氟-!-甲基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2,D141[4681]在室温将CH2OI.OmL加入至（S-4-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（非对映异构体2，130mg，0.285mmol在MeOHIOmL中的溶液中，并将所得溶液在室温搅拌过夜。加入NaBH3CN36mg，0.57mmol，并将反应在室温搅拌2小时。将反应用饱和NaHCO3IOOmL淬灭，并将混合物用EtOAc2X80mL萃取。将获得的有机溶液经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到纯的溶液。将溶液浓缩以除去乙腈，并加入Na2CO3将获得的水溶液调节至pH=9〜10。将形成的固体过滤，并将获得的固体干燥，得到所需产物95mg，71%产率），其为白色固体。[4682]0141咕匪1?40010^，〇：13:38.848，1!1，8.088，1!1，7.548，1!1，6.848，lH，4.95〜4.76m，lH，4.32〜4.24m，2H，4.12s，3H，4.08〜4.03m，lH，3.80〜3.65m，2H，3.35〜3.30m，lH，3.18〜2.89m，4H，2.48s，3H，239s，3H，2.22〜1.80m，5H〇[4683]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·246s，IF。[4684]LC-MS流动相：从80%水（0·I%FA和20%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度96·8%，Rt=4·42min;MS计算值：470·2，MS实测值：471·7Μ+Η+·[4685]手性纯度：Rt=9.335min;ee%=99.6%。[4686]手性方法：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：Hex:Et0H=7535，F:I.OmLmin，ff：214nm,T：30〇C.[4687]实施例142[4688]顺式-I-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐对映异构体I，E142[4690]在室温向（顺式-3-氟-4-5-甲基-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体125mg，0·043mmo1在甲醇（2mL中的溶液中加入HCl甲醇（8moIL，2mL。将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物18mg，产率97%，其为黄色固体。[4691]1H，5.33-5.20m，lH，4.92-4.85m，2H，4.66-4.62m，2H，4.22-4.20m，2H，3·84-3·82m，lH，3.63-3.54m，2H，3.29-3.25m，lH，2.86s，3H，2.53s，3H，2.30-2.17m，2H。[4692]19FNMR376MHz，CD3OD:δ-188·03s，IF。[4693]LCMS[流动相：从95%水（Ο·I%TFA和5%CH3CN至5%水（Ο·I%TFA和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=2·883min;MS计算值:396;MS实测值:397[M+H]+。[4694]实施例143[4695]顺式-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐对映异构体2,E143[4697]在室温向（顺式-3-氟-4-5-甲基-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（对映异构体225mg，0.04mmol在甲醇2mL中的溶液中加入HCl甲醇8molL，2mL。将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物15mg，产率100%，其为黄色固体。[4698]E1431HMMR400MHz，CD30D:S8.76s，1H，8.36s，1H，7.70s，1H，6.86s，1H，5.33-5.22m，lH，4·94-4·91m，2H，4.66-4.62m，2H，4.21-4.18m，2H，3·84-3·81m，lH，3.63-3.53m，2H，3.31-3.27m，lH，2.87s，3H，2.53s，3H，2.30-2.20m，2H。[4699]19FNMR376MHz，CD3OD:δ-188·07s，IF。[4700]LC-MS[流动相：从95%水0·I%TFA和5%CH3CN至5%水（0·I%TFA和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=2·876min;MS计算值：396，MS实测值：397[M+H]+。[4701]实施例144[4702]卜6_氮杂环丁烷-!-基-2-甲基嘧啶-4-基-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体I，E144[4704]在TC向4-1-6-氮杂环丁烷-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸酯（对映异构体I，60mg，O·12mmol在DCM3mL中的溶液中加入TFA0.5mL。将反应温热至室温，并在室温搅拌3h。将溶剂和TFA在真空中除去，并加入0.5mLNH3·H2O。白色固体从溶液中沉淀，并经过过滤收集。将固体用H2O和Et2O洗涤，得到产物22.2mg，产率68%，其为白色固体。[4705]E1441H400MHz，DMSO-I6:δ8·78s，1H，8·25s，1H，7·57s，1H，6·45s，1Η，4.72-4.53m，lH，4.04-4.00t，J=7.6Hz，4H，3.16-3.06m，lH，2.89-2.86d，J=12.0Hz，1H，2.59-2.53m，2H，2.45s，3H，2.36s，3H，2.33-2.27m，2H，1.80-1.77d，J=12Hz，lH,1.55-1.47m，lH。[4706]19FNMR400MHz，DMSO:δ-180·3s，IF。[4707]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·1%FAIOmin，纯度99%，Rt=5·09min;MS计算值：380·21，MS实测值：381·2_+·[4708]手性纯度:Rt=6.01min;ee%=99.4%。[4709]实施例145[4710]卜6-氮杂环丁烷-!-基-2-甲基嘧啶-4-基-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体2，E145[4712]在TC向4-1-6-氮杂环丁烷-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基-3-氟昵啶-1-甲酸酯（对映异构体2，38mg，0.08mmol在DCM3mL中的溶液中加入TFA0.5mL。将反应温热至室温，并在室温搅拌3h。将溶剂和TFA在真空中除去，并加入0.5mLNH3.H2O。白色固体从溶液中沉淀，并经过过滤收集。将固体用H2O和Et2O洗涤，得到产物21mg，产率69.8%，其为白色固体。[4713]E1451HMMR400MHz，DMS0S8.85s，lH，8.32s，lH，7.64s，lH，6.53d，J=14·4Ηζ，1Η，4.69m，lH，4.09t，J=7.4Hz，4H，3.16dd，J=18.1，8.8Hz，lH，2.94d，J=11.8Hz，lH，2.69-2.55m，2H，2.52s，3H，2.43s，3H，2.41-2.27m，2H，1.85d，J=12.8Hz，lH，1.57dd，J=21.9,11.9Hz，1H。[4714]19FNMR400MHz，DMS0:S-180.2s，lF。[4715]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·1%FAIOmin，纯度100%，Rt=5.06min;MS计算值：380.21，MS实测值：381.3M+H+.[4716]手性纯度:Rt=12.93min;ee%=99.4%。[4717]实施例146[4718]顺式-1-6-6-1-乙基-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体I，E146[4720]在室温向（顺式-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烧-3-醇盐酸盐对映异构体I，147mg，0.340mmol在甲醇4mL中的溶液中加入CH2O37%，ImL和NaBH3CN108mg，1.71mmol。将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO320mL并搅拌20min。将混合物用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCMMeOH=101，得到标题化合物27mg，产率19%，其为白色固体。[4721]E1461H匪R400MHz，CDC13:δ8·91s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.58s，1H，5.04-4.79m，2H，4·43-4·37m，2H，4.03-3.98m，2H，3.50-3.42m，lH，3.17-2.97m，3H，2.66-2.56m，5H，2.48s，3H，2·26-2·10m，2H，2·00-1.89m，2H，1·18t，J=7·2Hz，3HC319FNMR376MHz，CDC13:δ-183·72s，IF。[4722]LC-MS[流动相：从90%水0·I%TFA和10%CH3CN至5%水0·I%TFA和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=2·737min;MS计算值:424，MS实测值:425[M+H]+。[4723]实施例147[4724]顺式-1-6-6-1-乙基-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2,E147[4726]在室温向（顺式-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烧-3-醇盐酸盐对映异构体2,147mg，0.340mmol在甲醇4mL中的溶液中加入CH2O37%，ImL和NaBH3CN108mg，1.71mmol。将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO320mL并搅拌20min。将混合物用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCMMeOH=101，得到标题化合物28mg，产率19%，其为白色固体。[4727]E1471H匪R400MHz，CDC13:δ8·91s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.58s，1H，5.02-4.79m，2H，4·43-4·37m，2H，4.03-3.98m，2H，3.50-3.42m，lH，3.16-3.00m，3H，2.66-2.56m，5H，2.48s，3H，2·23-2·10m，2H，2.00-1.89m，2H，1.17t，J=7·2Hz，3HC319FNMR376MHz，CDC13:δ-183·69s，IF。[4728]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·282min;MS计算值:424，MS实测值:425[M+H]+。[4729]实施例148[4730]顺式-!-6_6_3-氟异丙基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体I，E148[4732]向（顺式-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐对映异构体I，108mg，0·250mmol在CH3CNImL和DMF0·2mL中的溶液中加入2-碘丙烷（148mg，0.900mmol和K2CO3160mg，1.20mmol。将混合物在80°C搅拌过夜。将混合物在H2O20mL和DCM20mLX2之间分配。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将混合物通过制备型TLC纯化DCM=CH3OH=12:1，得到粗产物化合物。将粗产物化合物用DMF2mL研磨，得到标题化合物18mg，产率14%。[4733]E1481H匪R400MHz，CDC13:δ8·91s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.59s，1H，4.96-4.82m，2H，4.42-4.39m，2H，4.02-3.99m，2H，3.40-3.34m，lH，3.1卜3.04m，lH，2.95-2.88m，2H，2.62s，4H，2.49s，3H，2·40-2·31m，2H，1.98-1.84m，2H，1.13-1.11m，6HC319FNMR376MHz，CDC13j-182.85s，lF。[4734]LC-MS[流动相：从95%水（0·I%TFA和20%CH3CN至20%水（0·I%TFA和95%CH3CN6·5min]，纯度为98·38%，Rt=2·348min;MS计算值:438，MS实测值:439[M+H]+。[4735]手性条件：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，HexEt0H=7030,流速：I.Omlmin，230nm，T=30°C。财=4.617111；[11，100%ee。[4736]实施例149[4737]顺式6-6-3-氟异丙基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2,E149[4739]向（顺式-1-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐对映异构体2，108mg，O·250mmol在CH3CNImL和DMF0·2mL中的溶液中加入2-碘丙烷（128mg，0.75mmol和K2CO3138mg，I.OOmmol。将混合物在80°C搅拌过夜。将混合物用Na2CO3IOmL洗涤，并用DCM20mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将混合物通过制备型TLC纯化DCM:CH3OH=12:1，得到粗产物化合物。将粗产物化合物用HexEtOAc4l，5mL研磨，得到标题化合物（25mg，产率23%，其为白色固体。[4740]E1491H匪R400MHz，CDC13:δ8·91s，lH，8.06s，lH，7.52s，lH，6.59s，1H，4.97-4.79m，2H，4.42-4.38m，2H，4.02-3.99m，2H，3.39-3.35m，lH，3·12-3·03m，lH，2.95-2.86m，2H，2.62s，4H，2.48s，3H，2·40-2·31m，2H，1.98-1.80m，2H，1.14-1.11m，6HC319FNMR376MHz，CDC13j-182.83s，lF。[4741]LC-MS[流动相：从95%水（0·1%TFA和10%CH3CN至10%水（0·1%TFA和95%CH3CN6·5min]，纯度为97·56%，Rt=2·83Imin;MS计算值:438，MS实测值:439[M+H]+。[4742]手性条件：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，HexEt0H=7030,流速：I.Omlmin，230nm，T=30°C。财=6.510min，99.5%ee。[4743]实施例150[4744]顺式-1R，3R-3-6-6-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基）环丁醇（对映异构体I，E150[4746]向（顺式-IR,3R-3-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基喃啶-4-基环丁醇盐酸盐对映异构体I，21mg，0.05mmol在甲醇0.3mL中的溶液中加入1，2-二氯-乙烷2mL和氧杂环丁烷-3-酮0.13mL。在室温搅拌30min后，向反应混合物中加入NaBH3CN20mg，0.30mmol。将所得混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和Na2CO3溶液（IOmL。将混合物在室温搅拌lOmin，并加入DCM20mLX3以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将混合物通过制备型TLC纯化DCM:CH30H=15:1，得到标题化合物（12mg，产率54%，其为白色固体。[4747]E1501HMMR400MHz，CDCl3J8.91s，lH，8.12s，lH，7.66s，lH，7.56s，1H，5.01-4.84m，lH，4·76-4.67m，5H，3·71-3.63m，2H，3·31-3.26m，lH，3·18-3.09m，lH，2·89-2·81m，4H，2·73-2.68m，2H，2.49-2.42m，5H，2·17-1.85m，5H。[4748]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·OOs，IF。[4749]LC-MS[流动相：从95%水Ο·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水Ο·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·992min;MS计算值:451，MS实测值:452[M+H]+·[4750]手性条件：ChiralpakIF5um4·6*250mm，HexEt0H=8020，流速：lmlmin，230nm，T=30°C，Rt=13.538min，99.3%ee。[4751]实施例151[4752]顺式-1R，3R-3-6-6-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲睞-1-某）-2-甲某嘧啶-4-某）环T醇（对映异构休2，E151[4754]向（顺式-IR,3R-3-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基喃啶-4-基环丁醇盐酸盐对映异构体2,3211^，0.071]11]1〇1在甲醇0.31111^中的溶液中加入1，2-二氯-乙烷2mL和氧杂环丁烷-3-酮0.2mL。将混合物在室温搅拌30min。向反应混合物中加入NaBH3CN30mg，0.48mmo1，并在室温搅拌2小时。然后向反应混合物中加入饱和Na2CO3溶液（IOmL，并在室温搅拌lOmin。将混合物用DCM20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将混合物通过制备型TLC纯化DCM=CH3OH=15:1，得到标题化合物18mg，产率57%，其为白色固体。[4755]E1511HMMR400MHz，CDCl3J8.91s，lH，8.12s，lH，7.66s，lH，7.56s，1H，4.98-4.86m，lH，4·72-4.69m，5H，3.69-3.66m，2H，3·30-3.28m，lH，3·14-3.12m，lH，2.89-2.83m，4H，2.71-2.70m，2H，2.49-2.44m，5H，2.16-1.90m，5H。[4756]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-184·OOs，IF。[4757]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度为99·21%，Rt=3·990min;MS计算值:451，MS实测值:452[M+H]+.[4758]手性条件：ChiralpakIF5um4·6*250mm，HexEt0H=8020，流速：lmlmin，230nm，T=30°C，Rt=13.427min，100%ee。[4759]实施例152[4760]4-6-6-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丄-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉对映异构体I，E152[4762]向4-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉对映异构体l，88mg，0.21mmol在CH2CI25mL中的溶液中加入氧杂环丁烧-3-酮45mg，O·62mmo1和HAc27mg，O·62mmo1。将所得混合物在室温搅拌3h。加入NaBH3CN39mg，0.62mmol，并将反应在室温搅拌2h。将反应用饱和NaHCO3淬灭。加入CH2Cl215mL，并将所得悬浮液用饱和食盐水20mL洗涤。收集有机层，并经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化®ilsonGX-281，SepaxC18-H21.2*100mm5um，相：MeCNH200·I%TFA:10%〜95%，流速：15mLmin，214nm254nm，得到产物（50mg，产率50·2%，TFA盐，其为白色固体。[4763]E1521HMMR400MHz，CDCl3J8.83s，lH，8.09s，lH，7.58s，lH，6.84s，1H，5·25〜5.07m，lH，5·01〜4.97m，2H，4·85〜4.81m，2H，4·27〜4.19m，lH，4·09s，3H，3·81〜3.72m，9H，3.53d，J=10.8Hz，lH，3·36〜3.27m，lH，2·77〜2.67m，2H，2·49s，3H，2·25〜2·20m，2H。[4764]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-75·7s，3F，-184.3s，IF。[4765]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水（0·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度96·2%，Rt=7·76min;MS计算值：482·2，MS实测值：483.7M+H+.[4766]手性纯度:财=12.6〇111；[11;66%=99.9%。[4767]手性方法：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：Hex:Et0H=7030，F:I.OmLmin，ff：214nm,T：30〇C.[4768]实施例153[4769]4-6-6-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丄-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉对映异构体2，E153[4771]向4-6-6-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉对映异构体2,78mg，0.18mmol在CH2CI25mL中的溶液中加入氧杂环丁烧-3-酮40mg，O·55mmol和HAc24mg，O·55mmol。将所得混合物在室温搅拌3h。加入NaBfeCN34mg，0.55mmol，并将反应在室温搅拌2h。将反应用饱和NaHCO3淬灭。加入CH2Cl215mL，并将所得悬浮液用饱和食盐水20mL洗涤。收集有机层，并经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化Waters2767Qda，WatersXBridge30*150mm5um，相:MeCN出00.1%了卩厶）：10%〜95%，流速：2011117111111，2141111125411111，得到产物（4711^，产率53.0%，TFA盐，其为淡黄色固体。[4772]E1531H匪R400MHz，CDC13:δ8·81s，lH，8.10s，lH，7.58s，lH，6.84s，lH，5.28〜5.10m，lH，5.04〜5.00m，2H，4.87〜4.82m，2H，4.33〜4.27m，lH，4.09s，3H，3.86〜3.73m，9H，3.60d，J=10.4Hz，lH，3.39〜3.29m，lH，2.85〜2.74m，2H，2·49s，3H，2·29〜2·25m，2H。[4773]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-75·7s，3F，-184.5s，IF。[4774]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度96·2%，Rt=7·76min;MS计算值：482·2，MS实测值：483.7M+H+.[4775]手性纯度:Rt=19.29min;ee%=99.7%。[4776]手性方法：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：Hex:Et0H=7030，F:I.OmLmin，ff：214nm,T：30〇C.[4777]实施例154[4778]6-顺式-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-卜2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体I，E154[4780]向6-顺式-3-氟昵啶-4-基-1-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-1!1-吲唑了?4盐对映异构体1，22011^，0.33111111〇1在00151^中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮72mg，I.Ommol和MeOHI.OmL。将所得溶液在室温搅拌2h。加入NaBH3CN63mg，I.Ommol，并将反应在室温搅拌lOmin。将反应溶液浓缩，并将残余物用EtOAc20mL稀释。将获得的溶液用饱和食盐水（20mL洗涤。收集有机层，并经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化如0!^丨^=0:100〜10:100,58硅胶），得到所需产物80mg，49%产率），其为白色固体。[4781]0154咕匪1?40010^，〇：13:38.888，1!1，8.078，1!1，7.548，1!1，6.858，1H，4.93〜4.79m，lH，4.73〜4.63m，4H，4·13s，3H，3.77br，4H，3.68〜3.64m，1H，3·25〜3.21m，lH，3·13〜3.10m，lH，2·84〜2.81m，lH，2·51t，J=4.8Hz，4H，2.48s，3H，2.35s，3H，2·12〜1.88m，4H。[4782]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·Os，IF。[4783]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度97·9%，Rt=5·07min;MS计算值：495·3，MS实测值：496.8M+H+.[4784]手性纯度:财=10.89111；[11;66%=99.6%。[4785]手性方法：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：Hex:Et0H=7030，F:I.OmLmin，ff：214nm,T：30〇C.[4786]实施例155[4787]6-顺式-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-卜2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑对映异构体2，E155[4789]向6-顺式-3-氟昵啶-4-基-1-2-甲氧基-6-4-甲基昵嗪-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-1!1-吲唑（对映异构体2,28011^，0.58111111〇1在0011511^中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮30011^，6.0臟〇1。将所得溶液在室温搅拌过夜。加入似8!130~30011^，7.0111111〇1，并将反应在室温搅拌过夜直至原料消耗。将反应溶液用饱和NaHCO380mL稀释。将溶液用DCM2100mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水2X100mL洗涤和经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化Me0H:Et0Ac=0:100〜10:100,4g硅胶），得到所需产物（50mg，22.5%产率），其为白色固体。[4790]E1551HMMR400MHz，CDCl3J8.87s，lH，8.08s，lH，7.54s，lH，6.86s，1H，4·93〜4.79m，lH，4·73〜4.63m，4H，4·14s，3H，3·77br，4H，3·68〜3.64m，1H，3·25〜3.21m，lH，3·13〜3.10m，lH，2·84〜2.81m，lH，2.57t，J=4.8Hz，4H，2.47s，3H，2.40s，3H，2·12〜1.88m，4H。[4791]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-183·982s，IF。[4792]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度97%，Rt=5·IImin;MS计算值：495·3，MS实测值：496·8_+·[4793]手性纯度:Rt=10.89min;ee%=99.53%。[4794]手性方法：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：Hex:Et0H=7030，F:I.OmLmin，ff：214nm,T：30〇C.[4795]实施例156[4796]⑻-4-6-6-顺式-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉非对映异构体I，E156[4798]向（R-4-½-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）-2-甲基吗啉（139mg，0.42mmol在甲苯IOmL中的溶液中加入6-顺式-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲P坐对映异构体I100mg，0·35mmol、K3P〇4149mg，0·70mmol、CuI67mg，0·35mmol和N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺62mg，0.70mmoI。将混合物在90°C在N2下搅拌2小时。将反应混合物倒入水（IOOmL中，用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经无水Na2S〇4干燥并浓缩至干。将残余物通过娃胶色谱纯化，用BtOAc:石油醚=1:5〜1:0洗脱，得到产物R-4-6-6-顺式-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉非对映异构体I40mg，23.0%产率），其为白色固体。[4799]1H，4·93〜4.79m，lH，4·72〜4.63m，4H，4·32〜4.21m，2H，4.14s，3H，4.00d，J=9.6Hz，lH，3.70〜3.64m，3H，3.25〜3.08m，3H，2.85〜2.72m，2H，2.48s，3H，2.14〜1.85m，4H，1.27d，J=6.0Hz，3H。[4800]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-183·97s，IF。[4801]LC-MS[流动相：从90%水0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水0·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin]，纯度：98·9%;Rt=4·51min;MS计算值：496，MS实测值：497[M+H]+。[4802]手性条件：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，己烷：IPA0.2%DEA=6535,流速：I.OmLZminJHnnuT=SSO，Rt=10.67min，99%ee〇[4803]实施例157[4804]⑻-4-6-6-顺式-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉非对映异构体2，E157[4806]向〇?-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）-2-甲基吗啉（11111^，0.33111111〇1在甲苯IOmL中的溶液中加入6-顺式-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲P坐（对映异构体280mg，0·28mmol、K3P〇4119mg，0·56mmol、CuI54mg，0·28mmol和Nl，N2-二甲基乙烷-I，2-二胺（50mg，0.56mmoI。将混合物在90°C在N2下搅拌2小时。将反应混合物倒入水（IOOmL中，用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水（50mL洗涤，经无水Na2S〇4干燥并浓缩至干。将残余物通过娃胶色谱纯化，用EtOAc:石油醚=1:5〜1:〇洗脱，得到产物⑻-4-6-6-顺式-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉（非对映异构体230mg，21.6%产率），其为白色固体。[4807]1H，4·93〜4.79m，lH，4·72〜4.63m，4H，4·32〜4.21m，2H，4.14s，3H，4.00d，J=9.6Hz，lH，3.70〜3.64m，3H，3.25〜3.08m，3H，2.85〜2.72m，2H，2.48s，3H，2.14〜1.85m，4H，1.27d，J=6.0Hz，3H。[4808]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-183·97s，IF。[4809]LC-MS[流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水（0·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin]，纯度：98·9%;Rt=3·75min;MS计算值：496，MS实测值：497[M+H]+。[4810]手性条件：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，己烷：IPA0.2%DEA=6535,流速：I=，Rt=14.740min，99%ee〇[4811]实施例158[4812]⑸-4-6-6-顺式-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉非对映异构体I，E158[4814]向⑸-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）-2-甲基吗啉（非对映异构体I140mg，0.32mmol，粗产物）和氧杂环丁烧-3-酮46mg，0·64mmol在DCEIOmL中的溶液中加入AcOH19mg，0·32mmol和NaBIfeCN40mg，0.64mmol，将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液（IOOmL，并用DCM30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化方法：SepaxC18-H21.2*100mm5um，相:H2O0.1%TFA:ACN=90:10至10:90，15mLmin，254214nm，得到标题产物⑸-4-6-6-顺式-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉单一未知异构体I22mg，产率=13.8%，其为白色固体。[4815]1H，4·93〜4.79m，lH，4·72〜4.63m，4H，4·32〜4.21m，2H，4.14s，3H，4.00d，J=9.6Hz，lH，3.70〜3.64m，3H，3.25〜3.08m，3H，2.85〜2.72m，2H，2.48s，3H，2.14〜1.85m，4H，1.26d，J=6.0Hz，3H。[4816]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-183·97s，IF。[4817]LC-MS[流动相：从90%水0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水0·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin]，纯度：98·9%;Rt=5·34min;MS计算值：496，MS实测值：497[M+H]+。[4818]手性条件：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，己烷：IPA0.2%DEA=6535,流速：I.OmLZminJHnnuT=SSO，Rt=14.74min99%ee〇[4819]实施例159[4820]⑸-4-6-6-顺式-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉非对映异构体2，E159[4822]向⑸-4-6-6-顺式-3-氟昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基）-2-甲基吗啉（非对映异构体295mg，O.22mmol，粗产物）和氧杂环丁烷-3-酮32mg，O·44mmo1在DCEIOmL中的溶液中加入AcOH13mg，O·22mmo1和NaBH3CN28mg，0.44mmoI，将反应在室温搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液（IOOmL，用DCM30mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干。将残余物通过制备型HPLC纯化（方法：SepaxC18-H21.2*100mm5um，相：H2O0·I%TFA:ACN=90:10至10:90，15mLmin，254214nm，得到标题产物⑸-4-6-6-顺式-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉非对映异构体216mg，产率=14.6%，其为白色固体。[4823]1H，4·93〜4.79m，lH，4·72〜4.63m，4H，4·32〜4.21m，2H，4.14s，3H，4.00d，J=9.6Hz，lH，3.70〜3.64m，3H，3.25〜3.08m，3H，2.85〜2.72m，2H，2.48s，3H，2.14〜1.85m，4H，1.27d，J=6.0Hz，3H。[4824]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-183·98s，IF。[4825]LC-MS[流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水（0·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin]，纯度：98·9%;Rt=5·37min;MS计算值：496，MS实测值：497[M+H]+。[4826]手性条件：ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，己烷：IPA0.2%DEA=6535,流速：1.〇1111^111；[11，21411111，丁=25。0，Rt=16.60min，99%ee0[4827]实施例160[4828]2S，6R-4-6-6-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2，6-二甲基吗啉非对映异构体I，E160[4830]将6-3_氟-丨-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体1，70mg，0.24mmol、（2S，6R-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）-2,6-二甲基吗啉（100mg，0·28mmol、CuI95mg，0·5mmol和K3PO4106mg，0·5mmol在甲苯1OmT,中的混合物脱气，并用吣保护，然后加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺44mg，0.5mmol。然后，将反应混合物在90°C搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc20mL稀释，并用饱和食盐水2X20mL洗涤。将有机溶液经无水Na2S〇4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化方法:Waters2767Qda;WatersXBridge30*150mm5um;20mlmin;214nm254nm;相:Η2Κ〇·1%ΝΗ3-Η2〇ACN，得到所需产物，其为白色固体。（90mg，73%产率）[4831]EieO^MMRGOOMHzDCWJS.SSfeaHhS.OWsaHhT.SMsaHhe.SSfe，1H，4·93〜4.79m，lH，4·72〜4.62m，4H，4·33〜4.26br，2H，4.15s，3H，3·68〜3.63m，3H，3.25〜3.10m，2H，2.83d，J=10.4Hz，lH，2.67t，J=12.0Hz，2H，2.14〜1.85m，4H，1.27d，J=6.OHz，6H。[4832]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·0s，IF。[4833]LC-MS流动相：从60%水（Ο·I%FA和40%CH3CNΟ·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度97·4%，Rt=6·52min;MS计算值：510·3，MS实测值：511·8_+·[4834]手性纯度：Rt=10.825min;ee%=99.6%。[4835]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷：异丙醇（0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4836]实施例161[4837]2S，6R-4-6-6-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2，6-二甲基吗啉非对映异构体2，E161[4839]将6-3_氟-丨-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2，70mg，0.24mmol、（2S，6R-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）-2,6-二甲基吗啉（lOOmg，0·28mmol、CuI95mg，0·5mmol和K3PO4106mg，0·5mmol在甲苯（IOmL中的混合物脱气并用吣保护，然后加入N，N-二甲基-I，2-乙二胺44mg，0.5mmo1。然后，将反应混合物在100°C搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc20mL稀释，并用饱和食盐水2X20mL洗涤。将有机溶液经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化（方法=Waters2767;SepaxAmethyst21.2*1OOmm5um;15mlmin;214nm254nm;相：H2O0·I%TFAACN，得到所需产物，其为白色固体。（70mg，57%产率）[4840]1H，4·93〜4.79m，lH，4·72〜4.62m，4H，4·33〜4.26br，2H，4.15s，3H，3·68〜3.63m，3H，3.25〜3.10m，2H，2.83d，J=10.4Hz，lH，2.67t，J=12.0Hz，2H，2.14〜1.85m，4H，1.27d，J=6.OHz，6H。[4841]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·0s，IF。[4842]LC-MS流动相：从50%水（0·I%FA和50%CH3CN0·I%FA至5%水I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度96·8%，Rt=4·83min;MS计算值：510·3，MS实测值：511·7Μ+Η+·[4843]手性纯度:财=14.684111；[11;66%=99.6%。[4844]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷:异丙醇0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4845]实施例162[4846]2S，6S-4-6-6-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2，6-二甲基吗啉非对映异构体I，E162[4848]将6-3-氟-丨-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I，80mg，0.27mmol、（2S，6S-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）-2,6-二甲基吗啉（106mg，0.304mmol、CuI105mg，0·55mmol和K3PO4117mg，0·55mmol在甲苯（I5mL中的混合物脱气并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-I，2-乙二胺50mg，0.5mmol。然后，将反应混合物在90°C搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc120mL稀释，并用饱和食盐水2Q00mL洗涤。将有机溶液经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化方法:Waters2767Qda;WatersXBridge30*150mm5um;20mlmin;214nm254nm;相：H2O0·1%ΝΗ3-Η2〇ACN，得到所需产物，其为白色固体。（86mg，71%产率）[4849]1H，4·93〜4.79m，lH，4·72〜4.62m，4H，4·33〜4.26br，2H，4.15s，3H，3·68〜3.63m，3H，3.25〜3.10m，2H，2.83d，J=10.4Hz，lH，2.67t，J=12.0Hz，2H，2.14〜1.85m，4H，1.27d，J=6.OHz，6H。[4850]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·0s，IF。[4851]LC-MS流动相：从50%水（0·I%FA和50%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度96·8%，Rt=4·83min;MS计算值：510·3，MS实测值：511·8_+·[4852]手性纯度：Rt=Il.791min;ee%=99.7%。[4853]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷：异丙醇（0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4854]实施例163[4855]2S，6S-4-6-6-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2，6-二甲基吗啉对映异构体2，E163[4857]将6_3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑非对映异构体2，80mg，0.27mmol、（2S，6S-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）-2,6-二甲基吗啉（106mg，0.304mmol、CuI105mg，0·55mmol和K3PO4117mg，0·55mmol在甲苯（I5mL中的混合物脱气并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-I，2-乙二胺50mg，0.5mmol。然后，将反应混合物在90°C搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc120mL稀释，并用饱和食盐水2Q00mL洗涤。将有机溶液经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化方法:Waters2767Qda;WatersXBridge30*150mm5um;20mlmin;214nm254nm;相：H2O0·1%ΝΗ3-Η2〇ACN，得到所需产物，其为白色固体。（84mg，69%产率）。[4858]1H，4·93〜4.79m，lH，4·72〜4.62m，4H，4·33〜4.26br，2H，4.15s，3H，3·68〜3.63m，3H，3.25〜3.10m，2H，2.83d，J=10.4Hz，lH，2.67t，J=12.0Hz，2H，2.14〜1.85m，4H，1.27d，J=6.OHz，6H。[4859]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·0s，IF。[4860]LC-MS流动相：从50%水（0·I%FA和50%CH3CN0·I%FA至5%水（0·I%FA和95%CH3CN0.1%FAIOmin，纯度96.8%，Rt=4.21min;MS计算值：510.3，MS实测值：511·8_+·[4861]手性纯度:Rt=16.608min;ee%=99.5%。[4862]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷：异丙醇（0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4863]实施例164[4864]⑻-4-6-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-3-甲基吗啉非对映异构体I，E164[4866]将6-3-氟-丨-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体1，80mg，0·27mmol、⑻_4_6-鹏_2_甲氧基喃啶_4_基）_3_甲基吗啉（102mg，0·30mmol、CuI103mg，0.54mmol和K3PO4115mg，0.54mmol在甲苯（18mL中的混合物脱气并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺48mg，0.54mmo1。然后，将反应混合物在90°C搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc2X100mL稀释，并用饱和食盐水（150mL洗涤。将有机溶液经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化EtOAcPE=l2〜21，得到所需产物，其为白色固体。（80mg，58%产率）[4867]E1641H匪R400MHz，CDC13J8.88s，lH，8.07s，lH，7.54s，lH，6.81s，1H，4·92〜4.79m，lH，4·72〜4.63m，4H，4.48br，lH，4.14s，3H，4·14〜3.99m，2H，3·81〜3.58m，4H，3·34〜3.08m，3H，2·81m，lH，2.48s，3H，2·11〜1.85m，4H，1.35d，J=6.8Hz，3H。[4868]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·0s，IF。[4869]LC-MS流动相：从60%水（0·I%FA和40%CH3CN0·I%FA至5%水（0·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度99·4%，Rt=5·29min;MS计算值：496·3，MS实测值：497.8M+H+.[4870]手性纯度：Rt=7.637min;ee%=99.7%。[4871]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷:异丙醇0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4872]实施例165[4873]⑻-4-6-6-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-3-甲基吗啉非对映异构体2，E165[4875]将6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2，70mg，0·24mmol、⑻-4-6-鹏-2-甲氧基喃啶-4-基）_3_甲基吗啉（100mg，0·30mmol、CuI95mg，0.5mmol和K3PO4106mg，0·5mmol在甲苯（IOmL中的混合物脱气并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺44mg，0.5mmol。然后，将反应混合物在90°C搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc50mL稀释，并用饱和食盐水50mL洗涤。将有机溶液经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化EtOAcPE=12〜21，得到所需产物，其为白色固体。6511^，55%产率）。[4876]E1651H匪R400MHz，CDC13J8.88s，lH，8.07s，lH，7.54s，lH，6.81s，1H，4·92〜4.79m，lH，4·72〜4.63m，4H，4.48br，lH，4.14s，3H，4·14〜3.99m，2H，3·81〜3.58m，4H，3·34〜3.08m，3H，2·81m，lH，2.48s，3H，2·11〜1.85m，4H，1.35d，J=6.8Hz，3H。[4877]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·0s，IF。[4878]LC-MS流动相：从60%水（0·I%FA和40%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度98·0%，Rt=5·46min;MS计算值：496·3，MS实测值：497.9M+H+.[4879]手性纯度：Rt=11·47Imin;ee%=98·8%。[4880]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷：异丙醇（0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4881]实施例166[4882]⑸-4-6-6-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-3-甲基吗啉非对映异构体I，E166[4884]将6-3-氟-丨-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体1，80mg，0·27mmol、⑸_4_6-鹏_2_甲氧基喃啶_4_基）_3_甲基吗啉（102mg，0·30mmol、CuI103mg，0.54mmol和K3PO4115mg，0.54mmol在甲苯（18mL中的混合物脱气并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-I，2-乙二胺48mg，0.54mmo1。然后，将反应混合物在90°C搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc2X100mL稀释，并用饱和食盐水（150mL洗涤。将有机溶液经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化Et0AcPE=l2〜21，得到所需产物，其为白色固体。（75mg，55%产率）。[4885]E1661H匪R400MHz，CDC13J8.88s，lH，8.07s，lH，7.54s，lH，6.81s，1H，4·92〜4.79m，lH，4·72〜4.63m，4H，4.48br，lH，4.14s，3H，4·14〜3.99m，2H，3·81〜3.58m，4H，3·34〜3.08m，3H，2·81m，lH，2.48s，3H，2·11〜1.85m，4H，1.35d，J=6.8Hz，3H。[4886]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·0s，IF。[4887]LC-MS流动相：从60%水（0·I%FA和40%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度99·2%，Rt=5·19min;MS计算值：496·3，MS实测值：497.8M+H+.[4888]手性纯度：Rt=7·349min;ee%=99·8%。[4889]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷：异丙醇（0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4890]实施例167[4891]⑸-4-6-6-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-3-甲基吗啉非对映异构体2，E167[4893]将6-3_氟-丨-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2，70mg，0·24mmol、（S_4_6-鹏-2-甲氧基喃啶-4-基）_3_甲基吗啉（100mg，0·30mmol、CuI95mg，0.5mmol和K3PO4106mg，0·5mmol在甲苯（IOmL中的混合物脱气并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺44mg，0.5mmol。然后，将反应混合物在90°C搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc50mL稀释，并用饱和食盐水50mL洗涤。将有机溶液经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化EtOAcPE=12〜21，得到所需产物，其为白色固体。6〇11^，50%产率）。[4894]E1671H匪R400MHz，CDC13J8.88s，lH，8.07s，lH，7.54s，lH，6.81s，1H，4·92〜4.79m，lH，4·72〜4.63m，4H，4.48br，lH，4.14s，3H，4·14〜3.99m，2H，3·81〜3.58m，4H，3·34〜3.08m，3H，2·81m，lH，2.48s，3H，2·11〜1.85m，4H，1.35d，J=6.8Hz，3H。[4895]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·0s，IF。[4896]LC-MS流动相：从60%水（0·I%FA和40%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度98·5%，Rt=5·30min;MS计算值：496·3，MS实测值：497.9M+H+.[4897]手性纯度：Rt=IO.125min;ee%=99.1%。[4898]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷：异丙醇（0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4899]实施例168[4900]6-6-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷对映异构体I，E168[4902]将6-3-氟-丨-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体1，90mg，0·31Immo1、⑻-4-6-鹏-2-甲氧基喃啶-4-基）-3-甲基吗啉（I18mg，0·342mmol、CuI118mg，0·622mmol和K3PO4132mg，0·622mmol在甲苯20mL中的混合物脱气并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺55mg，0.622mmo1。然后，将反应混合物在90°C搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc2X100mL稀释，并用饱和食盐水（150mL洗涤。将有机溶液经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过色谱纯化Et0AcMe0H=10l，得到所需产物，其为白色固体（IIOmg，69%产_。然后通过制备型HPLC进一步纯化Waters2767Qda;WatersXBridge30*150mm5um;20mlmin;214nm254nm;相：ACNH200.1%TFA，得到目标产物72mg，其为白色固体。[4903]E1681H匪R400MHz，CDC13J8.89s，lH，8.08s，lH，7.54s，lH，6·61s，1H，4·95〜4.81m，lH，4·80〜4.62m，8H，4.15s，3H，3·88〜3.62m，5H，3·24〜3.11m，2H，2·84〜2.81m，lH，2.48s，3H，2.34br，2H，2·11〜1.87m，4H。[4904]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·0s，IF。[4905]LC-MS流动相：从70%水（0·I%FA和30%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度99·7%，Rt=5·61min;MS计算值：508·3，MS实测值：509.7M+H+.[4906]手性纯度：Rt=28·440min;ee%=99·9%。[4907]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷：异丙醇（0.2%二乙基胺）=4555,F：0.6mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4908]实施例169[4909]6-6-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷对映异构体2，E169[4911]将6-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2，75mg，0·26mmol、（S_4_6-鹏-2-甲氧基喃啶-4-基）_3_甲基吗啉（107mg，0·31mmol、CuIIOOmg，O·52mmol和K3P〇4IIOmg，O·52mmol在甲苯20mL中的混合物脱气并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺46mg，0.52mmol。然后将反应混合物在90°C搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc2X100mL稀释，并用饱和食盐水（150mL洗涤。将有机溶液经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱纯化Et0AcMe0H=10l，得到所需产物80mg，60%产率）。然后通过制备型HPLC进一步纯化（Waters2767Qda;WatersXBridge30*150mm5um;20mlmin;214nm254nm;相:ACNH2O0·I%TFA，得到目标产物（29mg，其为白色固体。[4912]E1691H匪R400MHz，CDC13J8.89s，lH，8.08s，lH，7.54s，lH，6·61s，1H，4·95〜4.81m，lH，4·80〜4.62m，8H，4.15s，3H，3·88〜3.62m，5H，3·24〜3.11m，2H，2·84〜2.81m，lH，2.48s，3H，2.34br，2H，2·11〜1.87m，4H。[4913]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·0s，IF。[4914]LC-MS流动相：从60%水0·I%FA和40%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度98·8%，Rt=3·45min;MS计算值：508·3，MS实测值：509.7M+H+.[4915]手性纯度：Rt=39·822min;ee%=99·5%。[4916]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烧：异丙醇（0.2%二乙基胺）=4555,F：0.6mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4917]实施例170[4918]⑻-4-6-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，E170[4920]将6-3-氟-丨-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体1，80mg，0.27mmol、⑻-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（126mg，0.36mmol、CuI105mg，0·54mmol和K3PO4117mg，0·54mmol在甲苯（15mL中的混合物脱气并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺（50mg，0·54mmo1。然后，将反应混合物在90°C搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc2X100mL稀释，并用饱和食盐水（150mL洗涤。将有机溶液经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到所需产物，其为白色固体。4211^，71%产率）。[4921]The粗产物was通过制备型HPLC纯化Waters2767Qda;SepaxAmethyst21·2*100_511111;15111111^11;21411111254腦;相:厶〇~!12〇0.1%了卩厶），得到所需产物，其为白色固体。（42mg，71%产率）[4922]E1701HMMR400MHz，CDCl3J8.87s，lH，8.08s，lH，7.54s，lH，6.86s，1H，4·95〜4.80m，lH，4·80〜4.60m，4H，4·31〜4.25br，2H，4.15s，3H，4·08〜4.05m，lH,3.78〜3.74m，2H，3.71〜3.66m，3H，3.23〜3.12m，3H,2.96〜2.94m，lH，2.84〜2.82m，lH，2.48s，3H，2·13〜1.83m，5H。[4923]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·0s，IF。[4924]LC-MS流动相：从70%水（0·I%FA和30%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0.1%FAIOmin，纯度97.6%，Rt=4.47min;MS计算值：512，MS实测值：513.9_+·[4925]手性纯度：Rt=9.12min;ee%=99.8%。[4926]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烧:异丙醇0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4927]实施例171[4928]⑻-4-6-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2，E171[4930]将6-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2;80mg，0.27mmol、⑻-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（150mg，0.45mmol、CuI105mg，0·54mmol和K3PO4117mg，0·54mmol在甲苯（15mL中的混合物脱气并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺（50mg，0·54mmo1。然后，将反应混合物在90°C搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc2X100mL稀释，并用饱和食盐水（150mL洗涤。将有机溶液经无水Na2S〇4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化Waters2767Qda;SepaxAmethyst21·2*100_5um;15mlmin;214nm254nm;相:ACNH2O0·I%TFA，得到所需产物，其为白色固体。（55mg，71%产率）[4931]E1711HMMR400MHz，CDCl3J8.87s，lH，8.08s，lH，7.54s，lH，6.86s，1H，4·95〜4.80m，lH，4·80〜4.60m，4H，4·31〜4.25br，2H，4.15s，3H，4·08〜4.05m，lH,3.78〜3.74m，2H，3.71〜3.66m，3H，3.23〜3.12m，3H,2.96〜2.94m，lH，2.84〜2.82m，lH，2.48s，3H，2·13〜1.83m，5H。[4932]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·0s，IF。[4933]LC-MS流动相：从70%水（0·I%FA和30%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN〇.l%FAIOmin，纯度95%，Rt=4.62min;MS计算值：512，MS实测值：513.9Μ+Η+·[4934]手性纯度：Rt=12.15min;ee%=99.5%。[4935]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷：异丙醇（0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4936]实施例172[4937]⑸-4-6-6-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，E172[4939]将6-3-氟-丨-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体1，80mg，0.27mmol、⑸-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（150mg，0.45mmol、CuI105mg，O·54mmol和K3PO4117mg，O·54mmol在甲苯（15mL中的混合物脱气并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺（50mg，O·54mmo1。然后，将反应混合物在90°C搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc2X100mL稀释，并用饱和食盐水（150mL洗涤。将有机溶液经无水Na2S〇4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化Waters2767Qda;WatersXBridge30*150mm5um;20mlmin;214nm254nm;相:ACNH2K〇.I%TFA，得到所需产物，其为白色固体。（57mg，75%产率）。[4940]E1721HMMR400MHz，CDCl3J8.87s，lH，8.08s，lH，7.54s，lH，6.86s，1H，4·95〜4.80m，lH，4·80〜4.60m，4H，4·31〜4.25br，2H，4.15s，3H，4·08〜4.05m，lH,3.78〜3.74m，2H，3.71〜3.66m，3H，3.23〜3.12m，3H,2.96〜2.94m，lH，2.84〜2.82m，lH，2.48s，3H，2·13〜1.83m，5H。[4941]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·0s，IF。[4942]LC-MS流动相：从70%水（0·I%FA和30%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0.1%FAIOmin，纯度95%，Rt=4.52min;MS计算值：512，MS实测值：513.9Μ+Η+·[4943]手性纯度：Rt=10·09min;ee%=99·8%。[4944]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷：异丙醇（0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4945]实施例173[4946]⑸-4-6-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2，E173[4948]将6-3-氟-丨―氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2;50mg，0.17mmol、⑸-4-6-碘-2-甲氧基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（120mg，0.34mmol、CuI66mg，0.35mmol和K3PO473mg，0.35mmol在甲苯（15mL中的混合物脱气并用N2保护，然后加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺（31mg，0.35mmol。然后，将反应混合物在90°C搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc2X100mL稀释，并用饱和食盐水（150mL洗涤。将有机溶液经无水Na2SO4干燥并浓缩。[4949]将残余物通过制备型HPLC纯化（Waters2767Qda;WatersXBridge30*150mm5um;20mlmin;214nm254nm;相：ACNH2O0·I%TFA，得到所需产物，其为白色固体。2611^，50%产率）。[4950]E1731HMMR400MHz，CDCl3J8.87s，lH，8.08s，lH，7.54s，lH，6.86s，1H，4·95〜4.80m，lH，4·80〜4.60m，4H，4·31〜4.25br，2H，4.15s，3H，4·08〜4.05m，lH,3.78〜3.74m，2H，3.71〜3.66m，3H，3.23〜3.12m，3H,2.96〜2.94m，lH，2.84〜2.82m，lH，2.48s，3H，2·13〜1.83m，5H。[4951]19FNMR400MHz，CDCl3:δ-184·0s，IF。[4952]LC-MS流动相：从70%水（0·I%FA和30%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN〇.l%FAIOmin，纯度95%，Rt=4.48min;MS计算值：512，MS实测值：513.9Μ+Η+·[4953]手性纯度：Rt=12·80min;ee%=99·3%。[4954]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷:异丙醇0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4955]实施例174[4956]⑻-4-6-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，E174[4958]向6-3-氟-丨-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体1，8011^，0.28111111〇1、恥-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（11111^，0.33111111〇1、CuI54mg，0·28mmol和K3PO4119mg，0·56mmol在无水甲苯（IOmL中的悬浮液中加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺50mg，0.56mmol。将混合物在90°C在N2下搅拌2小时。将反应混合物倒入水（IOOmL中，用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经无水Na2S〇4干燥并浓缩至干。将残余物通过娃胶色谱纯化，用（EtOAc:石油醚=1:5〜1:0洗脱，得到所需产物（⑻-4-6-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I50mg，36.5%产率），其为白色固体。[4959]1H，4·97〜4.82m，lH，4·75〜4.67m，4H，4·31t，J=11.2Hz，2H，4.09d，J=9.2，2·0Ηζ，1Η，3·81〜3.60m，5H，3·30〜3.23m，lH，3·16〜3.06m，2H，2·98〜2.85m，2H，2·66s，3H，2·48s，3H，2·15〜2·19m，5H。[4960]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-183·96s，IF。[4961]LC-MS流动相：从90%水（Ο·I%FA和10%CH3CNΟ·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度98·6%，Rt=5·62min;MS计算值：496·6，MS实测值：497.8M+H+.[4962]手性纯度：Rt=6.170min;ee%=99.7%。[4963]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷：异丙醇（0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4964]实施例175[4965]⑻-4-6-6-3-氟-卜（氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-1H-吲唑-卜基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2，E175[4967]向6-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2，8011^，0.28111111〇1、恥-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（11111^，0.33111111〇1、CuI54mg，0·28mmol和K3PO4119mg，0·56mmol在无水甲苯（IOmL中的悬浮液中加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺50mg，0.56mmol。将混合物在90°C在N2下搅拌2小时。将反应混合物倒入水（IOOmL中，用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，经无水Na2S〇4干燥并浓缩至干。将粗产物通过娃胶色谱纯化，用（EtOAc:石油醚=1:5〜1:0洗脱，得到所需产物（⑻-4-6-6-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇非对映异构体265mg，47.3%产率），其为白色固体。[4968]1H，4·97〜4.82m，lH，4·75〜4.67m，4H，4·31t，J=11.2Hz，2H，4.09d，J=9.2，2·0Ηζ，1Η，3·81〜3.60m，5H，3·30〜3.23m，lH，3·16〜3.06m，2H，2·98〜2.85m，2H，2·66s，3H，2·48s，3H，2·15〜2·19m，5H。[4969]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-183·96s，IF。[4970]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水（0·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度98·6%，Rt=5·47min;MS计算值：496·6，MS实测值：497.8M+H+.[4971]手性纯度：Rt=7·247min;ee%=99·3%。[4972]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷:异丙醇0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4973]实施例176[4974]⑸-4-6-6-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，E176[4976]向6-3S，4R-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）P辰啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体1，7〇11^，0.24111111〇1、（5-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（9711^，O·29mmol、CuI46mg，0·24mmol和K3PO4108mg，0·51mmol在无水甲苯5mL中的悬浮液中加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺43mg，0.48mmol。将悬浮液用吣脱气并在90°C搅拌2hr。加入EtOAc50mL，并将所得混合物用饱和食盐水2X40mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化Waters2767Qda，WatersXBridge30*150mm5um，相:MeCNH2〇0·I%ONH3:10%〜95%，流速：20mLmin，214nm254nm，得到产物（74mg，产率61.6%，其为白色固体。[4977]1H，5.00〜4.82m，lH，4·75〜4.67m，4H，4.31t，J=11.2Hz，2H，4.09dd，J=11.2，2·0Ηζ，1Η，3·81〜3.60m，5H，3·30〜3.23m，lH，3·16〜3.06m，2H，2.99dd，J=13.2，10·8Ηζ，1Η，2.88d，J=10.4Hz，lH，2.66s，3H，2.48s，3H，2·15〜2.19m，5H。[4978]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-183·96s，IF。[4979]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度98·6%，Rt=5·56min;MS计算值：496·6，MS实测值：497.8M+H+.[4980]手性纯度：Rt=8·07Imin;ee%=99·7%。[4981]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷:异丙醇0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4982]实施例177[4983]⑸-4-6-6-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2，E177[4985]向6-顺式-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2,7〇11^，0.24111111〇1、（5-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（9711^，0·29mmol、CuI46mg，0·24mmol和K3PO4108mg，0·51mmol在无水甲苯5mL中的悬浮液中加入N，N-二甲基-1，2-乙二胺43mg，0.48mmol。将悬浮液用吣脱气并在90°C搅拌2h。加入EtOAc50mL，并将所得混合物用饱和食盐水2X50mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化Waters2767Qda，WatersXBridge30*150mm5um，相:MeCNH200·I%NH3:10%〜95%，流速:20mLmin，214nm254nm，得到产物80mg，产率66.6%，其为白色固体。[4986]1H，5.00〜4.82m，lH，4·73〜4.66m，4H，4·31t，J=12.0Hz，2H，4·09dd，J=12.0，2·0Ηζ，1Η，3·81〜3.63m，5H，3·30〜3.25m，lH，3·16〜3.09m，2H，2.99dd，J=12.8，10·0Ηζ，1Η，2.88d，J=10.4Hz，lH，2.66s，3H，2.48s，3H，2·15〜2.18m，5H。[4987]19FNMR376MHz，CDCl3:δ-183·96s，IF。[4988]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水（0·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度98·6%，Rt=5·57min;MS计算值：496·6，MS实测值：497.8M+H+.[4989]手性纯度：Rt=8·963min;ee%=99·3%。[4990]手性方法:ChiralpakAD-H5um4.6*250mm，相：己烷：异丙醇（0.2%二乙基胺）=6535,F：1.0mLmin,ff：214nm,T：25〇C.[4991]实施例178[4992]卜6-6-顺式-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-卜基-2-甲基嘧啶-4-基-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体I，E178[4994]在Ar下将N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺3Img，0·35mmo1加入至1-6-碘-2-甲氧基喃啶-4-基-3-甲基氮杂环丁烧-3-醇53mg，0.17mmol、6_顺式-3-氟-1-氧杂环丁烧-3-基昵啶-4-基_5_甲基-IH-卩引卩坐（对映异构体I，50mg，0.17mmo1、CuI32mg，0.17mmo1和K3P〇474mg，0.35mmol在甲苯5mL中的溶液中。将反应在100°C搅拌3h。将混合物过滤，浓缩并通过柱纯化DCM=MeOH=50:1，得到产物，其为白色固体20mg，产率27.3%。[4995]E1781H400MHz，DMSO-I6:δ8·83s，1H，8·34s，1H，7·66s，1H，6·57s，1Η，5.74s，lH，4.88-4.75md，J=48.0Hz，lH，4.59-4.50m，4H，3.99-3.96d，J=8·8Ηζ，2Η，3.92-3.90d，J=8.4Hz，2H，3·6卜3.60m，lH，3.26-3.25m，lH，3·14-3·12m，lH，2.82-2.79m，lH，2.53s，3H，2.43s，3H，2·09-1·91m，3H，1.71-1.62q，lH，I·45s，3H。[4996]LC-MS流动相：从80%水（0·I%FA和20%CH3CN0·I%FA，Rt=4·49min;MS计算值:466·6;MS实测值:467·6[M+H]+。[4997]实施例179[4998]卜6-6-顺式-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-卜基-2-甲基嘧啶-4-基-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇非对映异构体2，E179[5000]在Ar下将N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺3Img，0.35mmo1加入至I-6-碘-2-甲氧基喃啶-4-基-3-甲基氮杂环丁烧-3-醇53mg，0.17mmol、6_顺式-3-氟-1-氧杂环丁烧-3-基昵啶-4-基_5_甲基-IH-卩引卩坐（对映异构体2,50mg，0.17mmo1、CuI32mg，0.17mmo1和K3P〇474mg，0.35mmoI在甲苯5mL中的溶液中。将反应在100°C搅拌3h。将混合物过滤并浓缩。通过柱纯化DCM=MeOH=50:1，得到产物，其为白色固体30mg，产率37.2%。[5001]E1791HMffi400MHz，DMS0-d6J8.83s，lH，8.34s，lH，7.66s，lH，6.57s，1H，5.74s，lH，4.88-4.75md，J=48Hz，lH，4.59-4.50m，4H，3.99-3.97d，J=8.4Hz，2H，3.92-3.90d，J=8.4Hz，2H，3.61-3.60m，lH，3.27-3.26m，lH，3.14-3.12m，lH，2.82-2.79m，lH，2.53s，3H，2.43s，3H，2.09-1.92m，3H，1.71-1.62q，lH，1.45s，3H〇[5002]LC-MS流动相：从80%水〇·I%FA和20%CH3CN〇·I%FA，Rt=4·91min;MS计算值:466·6;MS实测值:467·5[M+H]+。[5003]实施例180[5004]卜6-6-顺式-3-氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-卜基-2-甲氧基嘧啶-4-基-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体I，E180[5006]在Ar下将N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺（18mg，0·2mmo1加入至1-6-碘-2-甲氧基喃啶-4-基-3-甲基氮杂环丁烧-3-醇33mg，0.Immol、6_顺式-3-氟-1-氧杂环丁烧-3-基昵啶-4-基_5_甲基-IH-卩引卩坐（对映异构体I，30mg，0.lmmol、CuI19mg，0.Immo1和K3P〇444mg，0.2mmo1在甲苯（2mL中的溶液中。将反应在100°C搅拌3h。将混合物过滤，浓缩，然后通过柱纯化DCM:Me0H=50:l，得到产物，其为白色固体21mg，产率42%。[5007]1H，5.82s，lH，4.76,4.77,4.88,4.89dd，Ji=4Hz，J2=3.6Hz，lH，4·52〜4.65m，4H，4.96〜4.06m，6H，3.63,3.65,3.66t，J=6Hz，lH，3·16〜3.28m，2H，2.84,3.16d，J=9·6Ηζ，1Η，2.48s，3H，1·96〜2.14m，3H，1·68，1·71d，J=7.2Hz，lH，1.50s，3H。[5008]LC-MS流动相：从80%水（0·I%FA和20%CH3CN0·I%FA，Rt=4·25min;MS计算值:482·2;MS实测值:483·3[M+H]+。[5009]实施例181[5010]I-6-6-顺式-3-氟-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇非对映异构体2，E181[5012]在Ar下将N1，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺（31mg，0.35mmol加入至卜6-碘-2-甲氧基喃啶-4-基-3-甲基氮杂环丁烧-3-醇（53mg，0.17mmol、6_顺式-3-氟-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体2,50mg，0.17mmol、CuI32mg，0.17mmol和K3P〇474mg，0.35mmol在甲苯5mL中的溶液中。将反应在100°C搅拌3h。将混合物过滤并浓缩。通过柱纯化DCM:MeOH=50:1，得到产物，其为白色固体（21mg，产率42%〇[5013]1H，5.82s，lH，4.76,4.77,4.88,4.89dd，Ji=4Hz，J2=3.6Hz，lH，4·52〜4.65m，4H，4.96〜4.06m，6H，3.63,3.65,3.66t，J=6Hz，lH，3·16〜3.28m，2H，2.84,3.16d，J=9·6Ηζ，1Η，2.48s，3H，1·96〜2.14m，3H，1·68，1·71d，J=7.2Hz，lH，1.50s，3H。[5014]LC-MS流动相：从80%水〇·I%FA和20%CH3CN〇·I%FA，Rt=5·93miη;MS计算值:482·2;MS实测值:483·5[M+H]+。[5015]实施例182[5016]⑻-4-2-甲基-6-5-甲基-6-Q-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-1H_吲唑-丄―基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇E182[5018]在室温向⑻-4-2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇盐酸盐（119mg粗产物，0.194mmol在甲醇（ImL中的溶液中加入1，2_二氯-乙烧（15mL和氧杂环丁烧-3-酮（0·5mL。搅拌30min后，加入NaBIfeCN82mg，1·30mmol，并将所得混合物在室温搅拌2小时。向混合物中加入饱和Na2CO320mL并搅拌IOmin。将混合物用DCM50mLX3萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2Cl2=CH3OH=15:1，得到标题化合物39mg，产率31%，其为白色固体。[5019]1H，4·73-4·71m，4H，4·33-4·27m，2H，4.10-4.04m，lH，3·78-3·60m，4H，3·60-3·55m，lH，3.17-3.07m，lH，3.00-2.94m，3H，2·87-2·81m，lH，2.65s，3H，2.45s，3H，2.05-1.91m，7H。[5020]流动相：从95%水0·02%NH4OAc和5%CH3CN至5%水0·02%MMAc和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=4·057min;MS计算值：478;MS实测值:479M+H+.[5021]手性条件：ChiralpakAS-H5um4.6*250mm;相：Hex:Et0H=80:20:0.2;F:ImLmin，W:230nm;T:30°C;Rt=7.732min，100%ee。[5022]实施例183[5023]⑸-4-2-甲基-6-5-甲基-6-Q-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-1H_吲唑-丄―基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇E183[5025]向4-5-甲基-1-2-甲基-6-2S-2_四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）甲基）吗啉代）嘧啶-4-基-IH-B引挫-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（118mg，0.194mmol在二噁烷4mL中的溶液中加入HCl二噁烷4M，4mL。将反应混合物在室温搅拌lh。将反应混合物浓缩。将粗产物溶于CH3OH0.2mL，然后加入氧杂环丁烷-3-酮（ImL和1，2-二氯乙烷3mL。在室温搅拌30min后，加入NaBH3CN90mg，1.4mmol至混合物中。将所得混合物在室温搅拌2小时。将混合物用Na2CO320mL洗涤，并用DCM50mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物（21.4mg，产率22%，其为白色固体。[5026]1H，4·72-4.70m，4H，4·33-4.29m，2H，4.08-4.04m，lH，3·80-3.65m，4H，3·58-3.54m，lH，3·16-3.08m，lH，2·98-2·91m，3H，2·86-2·81m，lH，2.65s，3H，2.45s，3H，2.07-1.93m，7H。[5027]LC-MSXB-C18,0.6*5Oinm*5um;流动相:从95%水0.02%NH4〇Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=4·056min;MS计算值：478;MS实测值:479M+H+.[5028]手性条件：ChiralpakAS-H5um4.6*250mm;相：Hex:Et0H=80:20;F:lmLmin，W:230nm;T:30°C;Rt=8.662min，100%ee。[5029]实施例184[5030]卜2-甲基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇E184[5032]在室温向5-甲基-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑（100mg，0·193mmol在甲醇5mL中的溶液中加入TsOH17mg，0·097mmol。然后，将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物冷却至〇°C。加入饱和Na2CO3水溶液（16mL至混合物中。将混合物用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤和在真空中进行浓缩。将残余物通过C18柱纯化，使用01—!12010%-60%，得到所需产物391^，产率47%，其为白色固体。[5033]E1841H300MHz，DMSO-I6:δ8·72s，1H，8·27s，1H，7·59s，1H，6·52s，1Η，5.77d，J=6.6Hz，lH，4.63-4.45m，5H，4.27t，J=8.4Hz，2H，3.82-3.77m，2H，3.48-3.39m，1H，2.87-2.76m，3H，2·50s，3H，2.40s，3H，1.94t，J=10.2Hz，2H，1.83-1.79m，2H，1.73-1.60m，2H。[5034]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·918min;MS计算值:434;MS实测值:435[M+H]+。[5035]实施例185[5036]丨_2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐E185[5038]在0°C向4-5-甲基-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-IH-B引挫-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯68mg，0.12mmol在二噁烷7mL中的溶液中加入HCl二噁烷4M，lmL。将所得混合物温热至室温并搅拌过夜。然后，将混合物浓缩。加入EtOAc5mL，然后在室温继续搅拌30min。将混合物过滤并收集固体，得到标题化合物46mg，产率92%，其为粉色固体。[5039]E1851HNMR300MHz，DMSO-I6:δ9.64brs，1Η，9·24brs，1Η，8·64s，lH，8.44s，lH，7.66s，lH，6.63s，lH，4.65s，lH，4.49-4.46m，2H，4.05-3.95m，2H，3.39-3.37m，2H，3.24-3.06m，3H，2.74s，3H，2.45s，3H，2.13-2.05m，2H，1.98-1.88m，2H。[5040]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·00Imin;MS计算值：378，MS实测值：379[M+H]+。[5041]实施例186[5042]1-2-甲基-6-5-甲基-6-1-甲基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇El86[5044]向卜（2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐（90mg，0.24mmo1和HCHO37%，0.5mL在甲醇（IOmL中的混合物中加入NaBHOAc3151mg，0.714mmol。然后，将混合物在室温在N2下搅拌16小时。将混合物在真空中进行浓缩。将残余物通过Cl8柱纯化，使用CH3CNzUO30%-60%，得到所需产物25.7mg，产率28%，其为白色固体。[5045]E1861HNMR300Hz，CD30D:S8.78s，lH，8.11s，lH，7.54s，lH，6.58s，lH，4.77-4.65m，lH，4.42-4.29m，2H，4.01-3.84m，2H，3·16-2.99m，2H，2.94-2.83m，1H，2.57s，3H，2.44s，3H，2.35s，3H，2.29-2.14m，2H，1·99-1·81m，4H。[5046].流动相：从95%水（0·I%TFA和5%CH3CN至5%水（Ο·I%TFA和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=2·898min;MS计算值：392，MS实测值：393Μ+Η+·[5047]实施例187[5048]S-4-2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇E187[5050]在室温向⑸-4-1-6-2-羟基甲基）吗啉代-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（50mg，0.096mmol在Me0H5mL中的溶液中滴加浓HCl2mL。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入Na2CO3饱和，50mL中，并用EtOAc40mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将化合物冻干，得到标题化合物25mg，产率63%，其为白色固体。[5051]E1871H匪RCDC13,300MHz:S8.78s，lH，8.06s，lH，7.50s，lH，6.95s，1H，4.34-4.27m，2H，4.09-4.04s，lH，3.82-3.63m，4H，3.31-3.26m，2H，3·16-3·07m，lH，3.01-2.80m，4H，2.64s，3H，2.47s，3H，1.95-1.80m，4H。[5052]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH4Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH4Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·078min;MS计算值:422，MS实测值:423[M+H]+。[5053]实施例188[5054]R-4-2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇E188[5056]在室温向4-5-甲基-卜2-甲基-6-2R-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）甲基）吗啉代）嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（52mg，0.086mmol在Me0H5mL中的溶液中滴加浓HClImL。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入Na2CO3饱和，50mL中，并用EtOAc40mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将化合物冻干，得到标题化合物23mg，产率64%，其为白色固体。[5057]E1881H匪RCDC13,300MHz:S8.78s，lH，8.06s，lH，7.50s，lH，6.95s，1H，4.34-4.26m，2H，4.09-4.03s，lH，3.81-3.64m，4H，3.32-3.28m，2H，3·16-3·07m，lH，3·02-2·81m，4H，2.64s，3H，2.47s，3H，1.94-1.84m，4H。[5058]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH4Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH4Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·081min;MS计算值:422，MS实测值:423[M+H]+。[5059]实施例189[5060]⑻-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇E189[5062]在室温向⑻-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇盐酸盐42mg，0.09mmo1在甲醇0.5mL和1，2-二氯乙烷8mL中的溶液中加入氧杂环丁烧-3-酮0.2!111^并搅拌3〇111；[11。然后，加入似13!1301'12811^，0.441]11]1〇1，并将所得混合物在室温搅拌2小时。向混合物中加入饱和NaHCO315mL并搅拌IOmin。加入DCM20mLX3以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2Cl2=CH3OH=40:1，得到标题化合物（10.4mg，产率24%，其为白色固体。[5063]E1891H匪R300MHz，CDC13J8.76s，lH，8.06s，lH，7.51s，lH，6.84s，1H，4.70-4.68m，4H，4.32-4.22m，2H，4.15s，3H，4.08-4.04m，lH，3.79-3.73m，1H，3.70-3.66m，3H，3.60-3.53m，lH，3.19-3.09m，lH，3.01-2.82m，4H，2.45s，3H，2.07-1.83s，7H。[5064]流动相：从95%水0.02%NH4OAc和5%CH3CN至5%水0·02%MMAc和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=3·63Imin;MS计算值：494;MS实测值:495M+H+.[5065]手性条件：ChiralpakID5um4.6*250mm，Hex:EtOH:DEA=50:50:0.2,流速：I.OmLminJSOnnuTzSCTCaRt=13.077min，99.05%ee〇[5066]实施例190[5067]⑸-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-!-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-1H_吲唑―1-基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇E190[5069]在室温向⑸-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇盐酸盐40mg，0.08mmo1在甲醇0.5mL和1，2-二氯乙烷8mL中的溶液中加入氧杂环丁烧-3-酮0.2!111^并搅拌3〇111；[11。然后，加入似13!1301'12711^，0.421]11]1〇1，并将所得混合物在室温搅拌2小时。向混合物中加入饱和NaHCO315mL并搅拌IOmin。加入DCM20mLX3以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2Cl2:CH3OH=40:1，得到标题化合物25.3mg，产率61%，其为白色固体。[5070]E1901H匪R300MHz，CDC13J8.76s，lH，8.06s，lH，7.51s，lH，6.85s，1H，4.70-4.68m，4H，4.32-4.23m，2H，4.15s，3H，4.09-4.03m，lH，3.79-3.74m，1H，3.71-3.66m，3H，3.58-3.54m，lH，3.18-3.10m，lH，3·01-2·81m，4H，2.45s，3H,2.06-1.85s，7H。流动相：从95%水0·02%NH4OAc和5%CH3CN至5%水0·02%MMAc和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=3·619min;MS计算值：494;MS实测值:495M+H+.[5072]手性条件：ChiralpakID5um4.6*250mm，Hex:Et0H:DEA=50:50:0.2,流速：I·OmLmin，230nm，T=3CTCaRt=11·534min，100%ee〇[5073]实施例191[5074]⑻-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇E191[5076]将⑻-4-1-6-2-轻基甲基吗啉代-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（40mg，0.074mmol在HCVCH3OH2M，IOmL中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物在Na2CO3饱和，20mL和EtOAc50mL之间分配。将有机溶液浓缩，并通过制备型TLC纯化DCM:CH3OH=10:1，得到标题化合物（I2.6mg，产率41%，其为白色固体。[5077]1H，4·40-4·24m，2H，4.07-4.00m，4H，3·70-3.52m，7H，3·26-3.07m，3H，2·94-2·85m，lH，2·51s，3H，2.17-1.98m，4H。[5078]LC-MS流动相：从95%水〇·I%TFA和5%CH3CN至5%水（0·I%TFA和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=3·073min;MS计算值:438，MS实测值:439[M+H]+。[5079]手性条件：ChiralpakIC5um4.6*250mm，相：Hex:Et0H:DEA=50:50:0.2,流速：lmLmin，230nm，T=3CTC。财=14.945111；[11，100%ee0[5080]实施例192[5081]⑸-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇E192[5083]将⑸-4-1-6-2-轻基甲基吗啉代-2-甲氧基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯60mg，0.Ilmmol在HCVCH3OH2M，IOmL中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物在Na2CO3饱和，20mL和EtOAc50mL之间分配。将有机溶液浓缩，并通过制备型TLC纯化DCM:CH3OH=10:1，得到标题化合物15.5mg，产率32%，其为白色固体。[5084]E1921H匪R300MHz，CD30D:δ8·71s，lH，8.16s，lH，7.62s，lH，6.91s，1H，4.38-4.23m，2H，4·07-4·01m，4H，3.70-3.54m，7H，3.25-3.06m，3H，2·93-2·84m，lH，2·51s，3H，2.16-1.93m，4H。[5085]LC-MS流动相：从95%水〇·I%TFA和5%CH3CN至5%水0·I%TFA和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=3·074min;MS计算值:438，MS实测值:439[M+H]+。[5086]手性条件：ChiralpakIC5um4.6*250mm，相：Hex:Et0H:DEA=50:50:0.2,流速：lmLmin，230nm，T=3CTCaRt=18·530min，100%ee〇[5087]实施例193[5088]4-2-甲基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基吗啉E193[5090]在室温向4-2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基）吗啉盐酸盐91mg，0.21mmol在甲醇（0.5mL中的溶液中加入1,2-二氯乙烧8mL和氧杂环丁烷-3-酮（0.5mL，并将混合物搅拌30min。然后，加入NaBH3CN68mg，l.Immol，并将所得混合物在室温搅拌过夜。向混合物中加入饱和NaHCO320mL并搅拌IOmin。加入DCM20mLX3以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化PE:EA=l:l，得到标题化合物33.1mg，产率35%，其为白色固体。[5091]1H，4·73-4·71m，4H，3.82-3.80m，4H，3.73-3.70m，4H，3.58-3.55m，lH，2·99-2·96m，2H，2.88-2.80m，lH，2.65s，3H，2.45s，3H，2.07-1.94m，6H。[5092]流动相：从95%水（0·02%NH4OAc和5%CH3CN至5%水0·02%MMAc和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=4·297min;MS计算值：448;MS实测值:449M+H+.[5093]实施例194[5094]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉E194[5096]在室温向4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基）吗啉盐酸盐52mg，0.Ilmmol在甲醇0.5mL中的溶液中加入1,2-二氯乙烧8mL和氧杂环丁烷-3-酮0.51^，并将混合物搅拌3011^11。然后，加入恥8!^^3511^，0.55臟〇1，并将所得混合物在室温搅拌过夜。向混合物中加入饱和NaHCO320mL并搅拌IOmin。加入DCM20mLX3以萃取所需化合物。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化CH2Cl2:EtOAc=1:1，得到标题化合物25.5mg，产率50%，其为白色固体。[5097]E1941H匪R400MHz，CDC13J8.77s，lH，8.06s，lH，7.51s，lH，6.84s，1H，4.70-4.69m，4H，4.15s，3H，3.81-3.79m，4H，3·73-3·71m，4H，3.57-3.54m，1H，2.95-2.92m，2H，2.87-2.82m，lH，2.46s，3H,2.05-1.86m，6H。[5098]流动相：从95%水（0·02%NH4OAc和5%CH3CN至5%水0·02%MMAc和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=4·287min;MS计算值：464;MS实测值:465M+H+.[5099]实施例195[5100]⑻-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉E195[5102]向⑻-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基-2-甲基吗啉盐酸盐（IOOmg粗产物，0.096mmol在ClCH2CH2Cl4mL和MeOH0.5mL中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮0.5mL。将所得混合物在室温搅拌30min。然后，加入NaBH3CN18mg，0.23mmol，并将所得混合物搅拌过夜。将所得混合物倒入饱和Na2CO360mL中，并用EtOAc60mL萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCM:Me0H=15:l，得到标题化合物32mg，产率70%，其为白色固体。[5103]E1951H匪R300MHz，CDC13J8.77s，lH，8.07s，lH，7.51s，lH，6.83s，1H，4.70-4.68m，4H，4.40-4.20m，2H，4.15s，3H，4.05-3.96m，lH，3.73-3.51m，1H,3.18-3.04m，lH,2.98-2.70m，4H，2.46s，3H，2.10-1.82m，6H，1.26d，J=6·3Hz，3H。[5104]LC-MS[流动相：从70%水0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·793min;MS计算值:478，MS实测值:479[M+H]+·[5105]实施例196[5106]⑸-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基-2-甲基吗啉E196[5108]向⑸-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基-2-甲基吗啉盐酸盐60mg，0.096mmol在ClCH2CH2Cl4mL和MeOH0.5mL中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮（0.5mL。将所得混合物在室温搅拌3Omiη。然后，加入NaBH3CN18mg，0.23mmol，并将所得混合物搅拌过夜。将所得混合物倒入饱和Na2CO360mL中，并用EtOAc60mL萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化DCM:Me0H=15:l，得到标题化合物23mg，产率50%，其为白色固体。[5109]E1961H匪R300MHz，CDC13J8.77s，lH，8.07s，lH，7.51s，lH，6.83s，1H，4·70-4.68m，4H，4·47-4.19m，2H，4·15s，3H，4.04-3.96m，lH，3·73-3·48m，3H，3.17-2.69m，5H，2.46s，3H，2.08-l.80m，6H，1.26d，J=6.0Hz，3H。[5110]LC-MS[流动相：从70%水0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·798min;MS计算值:478，MS实测值:479[M+H]+·[5111]实施例197[5112]⑻-2-甲基-4-2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉E197[5114]向⑻-2-甲基-4-2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉盐酸盐（140mg，0.198mmol在ClCH2CH2Cl5mL和MeOH0.6mL中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮（0.5mL。将所得混合物在室温搅拌30min。然后，加入NaBH3CN38mg，0.59mmol，并将所得混合物搅拌过夜。将所得混合物倒入饱和Na2CO360mL中，并用EtOAc60mL萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化EtOAc，得到标题化合物43mg，产率47%，其为白色固体。[5115]E1971H匪R300MHz，CDC13J8.82s，lH，8.07s，lH，7.51s，lH，6.94s，1H，4·73-4·71m，4H，4.37-4.24m，2H，4.06-3.97m，lH，3.73-3.52m，3H，3·13-2·69m，5H，2.65s，3H，2.46s，3H，2.08-1.90m，6H，1.28d，J=6.0Hz，3H。[5116]LC-MS[流动相：从80%水0·02%NH40Ac和20%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·195min;MS计算值:462，MS实测值:463[M+H]+。[5117]手性条件：ChiralpakIE5um4.6*250mm，相：Hex:Et0H=70:30，流速：lmLmin，230歷，了=30°：。财=12.26511^11，99.1%66。[5118]实施例198[5119]⑸-2-甲基-4-2-甲基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉E198[5121]向⑸-2-甲基-4-2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉盐酸盐（120mg粗产物，0·154mmol在ClCH2CH2Cl5mL和Me0H0.6mL中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮（0.5mL。将所得混合物在室温搅拌30min。然后。加入NaBH3CN29mg，0.46mmol，并将所得混合物搅拌过夜。将所得混合物倒入饱和Na2CO360mL中，并用EtOAc60mL萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化EtOAc，得到标题化合物51mg，产率72%，其为白色固体。[5122]1H，4·73-4·71m，4H，4.36-4.24m，2H，4.06-3.96m，lH，3·74-3·51m，3H，3·13-2·68m，5H，2.65s，3H，2.45s，3H，2·10-1.90m，6H，1.28d，J=6.3Hz，3H。[5123]LC-MS[流动相：从80%水0·02%NH40Ac和20%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·194min;MS计算值:462，MS实测值:463[M+H]+。[5124]手性条件：ChiralpakIE5um4.6*250mm，相：Hex:Et0H=70:30，流速：lmLmin，230nm，T=30°CAt=11.245min，99.3%ee。[5125]实施例199[5126]4-2-乙基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基吗啉E199[5128]向4-2-乙基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基）吗啉盐酸盐3〇11^，0.05111111〇1在013〇110.511^中的溶液中加入：1012〇12：1811^和氧杂环丁烷-3-酮0.5mL。将所得混合物在室温搅拌30min。然后加入NaBH3CN17mg，0.27mmol，并将混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和Na2CO315mL，并用DCM20mLX3萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化DCM:EtOAc=4:1，得到标题化合物（14.2mg，产率58%，其为白色固体。[5129]E1991H匪R300MHz，CDC13J8.86s，lH，8.06s，lH，7.51s，lH，6.96s，1H，4·73-4·71m，4H，3.83-3.79m，4H，3.76-3.69m，4H，3.61-3.56m，lH，3·00-2·82m，5H，2.46s，3H，2.07-1.90m，6H，1.47t，J=7.2Hz，3H。[5130]LC-MS流动相：从70%水（0·02%NH4〇Ac和30%CH3CN至5%水〇·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6·5min，Rt=3·847min，纯度为97·30%;MS计算值:462，MS实测值:463[M+H]+。[5131]实施例200[5132]⑸-4-2-乙基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇E200[5134]向⑸-4-2-乙基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇盐酸盐40mg，0.085mmol在ClCH2CH2Cl5mL和CH30H0.3mL中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮0.5!^。将所得混合物在室温搅拌3011^11。加入似8!130~2211^，0.34111111〇1，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水（IOmL中，并用EtOAc50mL萃取。将有机层通过制备型TLC纯化DCM:Me0H=13:l，得到标题化合物（16.6mg，产率40%，其为白色固体。[5135]1H，4.72-4.70m，4H，4.34-4.30m，2H，4.09-4.05m，lH，3.81-3.70m，4H，3·59-3·55m，lH，3·16-3.07m，lH，2.99-2.82m，6H，2.45s，3H，2·07-1.93m，7H，1.49-1.45m，3H。[5136]LC-MS流动相：从95%水0·02%NH4〇Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6·5min，Rt=3·976min，纯度95%，MS计算值:492，MS实测值:493[M+H]+。[5137]手性条件：ChiralpakIC5um4·6*250mm，Hex:IPA=55:45，流速：lmLmin，230歷，了=30°：。财=19.49211^11，100%66。[5138]实施例201[5139]⑻-4-2-乙基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇E201[5141]向⑻-4-2-乙基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇盐酸盐20mg，0.04mmol在ClCH2CH2Cl6mL和CH30H0.5mL中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮（0.5mL。将所得混合物在室温搅拌30min。然后，加入NaBH3CNIImg，0.17mmol，并将混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和Na2CO320mL，并用DCM20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化DCM:Me0H=15:l，得到标题化合物9.6mg，产率65%，其为白色固体。[5142]1H，4·72-4.70m，4H，4·35-4.30m，2H，4·10-4.05m，lH，3·81-3.67m，4H，3·6卜3.54m，lH，3·16-3.07m，lH，2.99-2.82m，6H，2.46s，3H，2·08-1.93m，7H，1.47t，J=7·5Hz，3H。[5143]LC-MS流动相：从95%水0·02%NH4〇Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6·5min，Rt=3·97Imin，纯度95%;MS计算值:492，MS实测值:493[M+H]+。[5144]手性条件：ChiralpakIC5um4·6*250mm，Hex:IPA=55:45，流速：lmLmin，230nm，T=30°CDRt=16.800min，100%ee。[5145]实施例202[5146]⑻-2-甲基-4-2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉HC1盐）（E202[5148]在室温向⑻-4-5-甲基-1-2-甲基-6-2-甲基吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（96mg，0.19mmol在二噁烷6mL中的溶液中加入HCl二噁烷5M，6mL。将所得混合物在室温搅拌2小时。所得混合物浓缩，得到标题化合物38.6mg，产率46%，其为黄色固体。[5149]E2021H匪R300MHz，CD3OD:δ8·50s，1H，8·34s，1H，7·72s，1H，7·35s，1Η，4·39-4.24m，2H，4·12-4.07m，lH，3.80-3.72m，2H，3·60-3·56m，2H，3·43-3·35m，2H，3.27-3.22m，2H，3·09-3·01m，lH，2.84s，3H，2.54s，3H，2.22-2.10m，4H，1.29d，J=6.0Hz，3H。[5150]LC-MS:流动相：从95%水〇·I%TFA和5%CH3CN至5%水（0·I%TFA和95%CH3CN6·5min，Rt=3·340min，纯度95%;MS计算值:406，MS实测值:407[M+H]+。[5151]实施例203[5152]S-2-甲基-4-2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉HC1盐）（E203[5154]在室温向⑸-4-5-甲基-1-2-甲基-6-2-甲基吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（73mg，0.14mmol在二噁烷6mL中的溶液中加入HCl二噁烷5M，6mL。将所得混合物在室温搅拌2小时。将所得混合物浓缩，得到标题化合物（14.6mg，产率23%，其为黄色固体。[5155]1H，4.39-4.24m，2H，4.12-4.06m，lH，3·78-3·71m，2H，3.60-3.56m，2H，3·43-3·34m，2H，3·27-3·21m，2H，3.07-2.99m，lH，2.83s，3H，2.54s，3H，2.17-2.10m，4H，1.29d，J=6.0Hz，3H。[5156]LC-MS:流动相：从95%水〇·I%TFA和5%CH3CN至5%水（0·I%TFA和95%CH3CN6·5min，Rt=3·341min，纯度95%;MS计算值:406，MS实测值:407[M+H]+。[5157]实施例204[5158]4-2-甲基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉HC1盐）[5160]将4-5-甲基-1-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯（80mg，0.16mmol在HCl二噁烷5M，IOmL中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，得到标题化合物68mg，产率97%，其为白色固体。[5161]lH，3.89s，8H，3.60-3.56m，2H，3.40-3.21m，3H，2.84s，3H，2.54s，3H，2.21-2.06m，4H。[5162]LC-MS流动相：从95%水〇·I%TFA和5%CH3CN至5%水（0·I%TFA和95%CH3CN6·5min，Rt=3·HOmin，纯度95%;MS计算值：392;MS实测值：393[M+H]+。[5163]实施例205[5164]4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉HC1盐）（E205[5166]将4-1-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5_甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯80mg，0.14mmol在HCl二噁烷5M，IOmL中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，得到标题化合物58mg，产率94%，其为白色固体。[5167]1H，4·24s，3H，3·82-3·80m，8H，3·60-3·55m，2H，3·33-3·21m，3H，2·53s，3H，2·15-2.03m，4H。[5168]LC-MS流动相：从95%水〇·I%TFA和5%CH3CN至5%水（0·I%TFA和95%CH3CN6·5min，Rt=3·413min，纯度95%;MS计算值:408，MS实测值:409[M+H]+。[5169]实施例206[5170]R-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基-2-甲基吗啉TFA盐）（E205[5172]在室温向⑻-4-1-2-甲氧基-6-2-甲基吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯80mg，0.15mmol在CH2Cl22mL中的溶液中加入TFA0.5mL。将所得混合物在30°C搅拌2小时。将所得混合物浓缩，得到标题化合物95mg，产率100%，其为黄色固体。[5173]E2061H400MHz，DMSO-I6:δ8·70brs，1H，8·63s，1H，8·48brs，1H，8.36s，lH，7.68s，lH，6.89s，lH，4.34-4.19m，2H，4·01s，3H，3.96-3.90m，lH，3.61-3.39m，4H，3.24-2.94m，4H，2.76-2.64m，lH，2.46s，3H，2.04-l.94m，2H，1.90-1.75m，2H，1.18d，J=6.OHz，3HC319FNMR376MHz，DMS〇-d6:δ-74·52s，3F。[5174]LC-MS[流动相：从95%水0·I%TFA和5%CH3CN至5%水0·I%TFA和95%CH3CN6·5min]，Rt=3·595min，纯度95%;MS计算值:422，MS实测值:423[M+H]+。[5175]实施例207[5176]S-4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基-2-甲基吗啉2，2，2-三氟乙酸盐E207[5178]在室温向⑸-4-1-2-甲氧基-6-2-甲基吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（100mg，0.192mmol在CH2Cl22mL中的溶液中加入TFA0.5mL。将所得混合物加热至30°C并搅拌2小时。将所得混合物浓缩，得到标题化合物106mg，产率100%，其为黄色固体。[5179]E2071HNMR300MHz，CDC13:S8.68brs，lH，8.63s，lH，8.45brs，lH，8.36s，lH，7.68s，lH，6.89s，lH，4.34-4.18m，2H，4.01s，3H，3.97-3.87m，lH，3.60-3.38m，4H，3.25-2.95m，4H，2.76-2.63m，lH，2.46s，3H，2.04-1.93m，2H，1.88-1.74m，2H，1.18d，J=6.4Hz，3HC319FNMR376MHz，DMS〇-d6:δ-74·45s，3F。[5180]LC-MS[流动相：从95%水0·I%TFA和5%CH3CN至5%水（0·I%TFA和95%CH3CN6·5min]，Rt=3·596min，纯度95%;MS计算值:422，MS实测值:423[M+H]+。[5181]实施例208[5182]⑸-4-6-5-氯-6-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇E208[5184]在室温向5-氯-6-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑（50mg，0.17mmol、S-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（57mg，O·17mmoI、CuI32mg，O·17mmoI和K3P〇472mg，0.34mmoI在甲苯（3mL中的悬浮液中加入N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺48mg，0.34mmol。将所得混合物在110°：在犯气氛下搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却，并在NH4Cl饱和，30mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化Et0Ac:Me0H=25:1，得到标题化合物42mg，产率49%，其为白色固体。[5185]E2081HMMR300MHz，CDCl3J8.92s，lH，8.08s，lH，7.75s，lH，6.96s，1H，4·73-4.70m，4H，4·34-4.27m，2H，4·10-4.05m，lH，3·84-3.65m，4H，3·6卜3.51m，lH，3·18-3.07m，2H，3.02-2.91m，3H，2.65s，3H，2·13-2.00m，5H，1.96-1.82m，2H。[5186]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·967min;MS计算值:498，MS实测值:499[M+H]+。[5187]手性HPLC[ChiralpakOD-H5um4.6*250mm，相：HexEt0H=7030,流速：ImLmin，230nm，T=30°C]，Rt=7·740min，100%ee。[5188]实施例209[5189]⑻-4-6-5-氯-6-Q-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-1H-吲唑-丄-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇E209[5191]在室温向5-氯-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑（50mg，0.17mmol、R-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（57mg，0·17mmoI、CuI32mg，0·17mmoI和K3P〇472mg，0.34mmoI在甲苯（3mL中的悬浮液中加入N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺48mg，0.34mmol。将所得混合物在110°：在犯气氛下搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却，并在NH4Cl饱和，30mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化Et0Ac:Me0H=25:1，得到标题化合物28mg，产率33%，其为白色固体。[5192]E2091HMMR300MHz，CDCl3J8.92s，lH，8.08s，lH，7.75s，lH，6.96s，1H，4·73-4.70m，4H，4·35-4.27m，2H，4·11-4.06m，lH，3·82-3.65m，4H，3·6卜3.52m，lH，3·18-3.08m，2H，3.00-2.92m，3H，2.65s，3H，2·12-2.00m，5H，1.96-1.81m，2H。[5193]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·970min;MS计算值:498，MS实测值:499[M+H]+。[5194]手性HPLC[ChiralpakOD-H5um4.6*250mm，相：HexEt0H=7030,流速：ImLmin，230nm，T=30°C]，Rt=8·621min，99·24%ee。[5195]实施例210[5196]卜6-5-氯-6-Q-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-1H-吲唑-丄-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇E210[5198]在室温向5-氯-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-IH-吲唑（34mg，0.063mmol在MeOH5!11〇中的悬浮液中加入18〇!11611^，0.0951]11]1〇1。将所得溶液搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和Na2CO350mL中，并用EtOAcIOOmLX2萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物26mg，产率90%，其为白色固体。[5199]1H，4.90-4.82m，lH，4·73-4·71m，4H，4.46-4.40m，2H，4.06-4.00m，2H，3·63-3·52m，lH，3·19-3.09m，lH，3.02-2.93m，2H，2.65s，3H，2·12-2.01m，5H，1.97-1.83m，2H。[5200]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·785min;MS计算值:454，MS实测值:455[M+H]+。[5201]实施例211[5202]S-4-6-5-氯-6-昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇E211[5204]在室温向⑸-4-5-氯-卜6_2-轻基甲基）吗啉代-2-甲基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-1-甲酸叔丁基酯（80mg，0.15mmol在MeOH3mL中的溶液中加入浓HClImL，并将混合物搅拌7小时。然后，加入Na2CO3sat，20mL，并将混合物搅拌15min。将水相用EtOAc20mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物23mg，产率35%，其为白色固体。[5205]1H，4·36-4.24m，2H，4·10-4.03m，lH，3.82-3.63m，4H，3·30-3.20m，3H，3·16-3.06m，lH，2.99-2.80m，3H，2.62s，3H，2.04-1.97m，2H，1.74-1.63m，2H。[5206]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，Rt:3·178min，纯度95%;MS计算值:442，MS实测值:443[M+H]+。[5207]手性HPLC[ChiralpakOD-H5um4.6*250mm，相：HexEt0HDEA=70300.2,流速：lmLmin，230nm，T=3CTC]，Rt=6.433min，100%ee〇[5208]实施例212[5209]R-4-6-5-氯-6-昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇E212[5211]在室温向⑻-4-5-氯-1-6-2-轻基甲基）吗啉代-2-甲基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯74mg，0.14mmol在MeOH3mL中的溶液中加入浓HClImL并搅拌7小时。然后，加入Na2CO3饱和，20mL，并将混合物搅拌15min。将水相用EtOAc20mLX3萃取。并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物18mg，产率30%，其为白色固体。[5212]1H，4·37-4.24m，2H，4·11-4.03m，lH，3.82-3.63m，4H，3·30-3.20m，3H，3·17-3.07m，lH，3·00-2·81m，3H，2.63s，3H，2.04-2.00m，2H，1.73-1.64m，2H。[5213]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，Rt:3·179min，纯度95%;MS计算值:442，MS实测值:443[M+H]+。[5214]手性HPLC[ChiralpakOD-H5um4.6*250mm，相：HexEt0HDEA=70300.2,流速：lmLmin，230nm，T=3CTC]，Rt=7.028min，100%ee〇[5215]实施例213[5216]1-6-5-氯-6-昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇E213[5218]在室温向4-5-氯-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-1-甲酸叔丁基酯70mg，0.14mmol在DCM5mL中的溶液中加入TFAImL并搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物溶于DCM20mL。然后，加入Na2CO3饱和，IOmL至溶液中并搅拌20min。分离有机层和将水相用DCMMeOH=10120mLX2萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物用PEEtOAc5mL，11研磨和过滤，得到标题化合物15mg，产率27%，其为白色固体。[5219]E2131HMffi400MHz，DMS0-d6J8.87s，lH，8.38s，lH，7.98s，lH，6.55s，1H，4.65-4.59m，lH，4.32-4.28m，2H，3.84-3.80m，2H，3·16-3.06m，3H，2·75-2·62m，2H，2·51s，3H，1.86-1.83m，2H，1·60-1·51m，2H。[5220]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，Rt=3·142min，纯度94·25%254nm;MS计算值：398，MS实测值：399[M+H]+。[5221]实施例214[5222]⑸-卜（2-甲基-6-5-甲基-6-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇D214[5224]在Ar下向5-甲基-6-1-氧杂环丁烧-3-基）昵啶-4-基）-1Η-Π引卩坐（100mg，0.37mmol和⑸-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（113mg，0.37mmol、K3P〇4157mg，0.74mmol、CuI70mg，0.37mmol在甲苯2ml中的溶液中加入NI，Ν2_二甲基乙烧-1，2-二胺65mg，0·74mmol。然后，将反应在100°C搅拌3小时。然后将其过滤和用DCM洗涤。将滤液浓缩并通过柱纯化PE:Et0Ac=1:1〜EtOAc〜DCM:Me0H=30:1，得到黄色固体。将残余物用乙醚洗涤并浓缩，干燥，得到标题化合物，其为白色固体59mg，产率:35.7%。[5225]D2141HMffi400MHz，DMS0-d6:δ8·75s，lH，8.29s，lH，7.61s，lH，6.65s，1H，5.07-5.00d，J=27.2Hz，lH，4·56-4.50m，4H，4·45-4·38m，lH，3·55-3.46m，4Η，2·89-2·81m，3H，2.53s，3H，2·41s，3H，1.96s，4H，1.85-1.82d，J=11.6Hz，2H,1.74-1.65m，2H。[5226]LC-MS[流动相：从90%水0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水0·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin]，纯度：96·3%;Rt=4·85min;MS计算值：448，MS实测值：449[M+H]+。[5227]实施例215[5228]⑻-卜（2-甲基-6-5-甲基-6-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇D215[5230]在Ar下向5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-IH-吲唑（200mg，0.74mmol和（R-1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（338mg，l.llmmol、K3P〇4314mg，I·48mmol、CuI140mg，0·74mmo1在甲苯2ml中的溶液中加入NI，N2_二甲基乙烷-I，2-二胺（130mg，I·48mmol。然后将反应在100°C搅拌3小时。然后将其过滤和用DCM洗涤。将滤液浓缩并通过柱纯化PE:EtOAc=1:1〜EtOAc〜DCM:MeOH=30:1-25:1，得到黄色固体。（56mg，产率:17%。[5231]E2151HMffi400MHz，DMS0-d6:δ8·76s，lH，8.30s，lH，7.61s，lH，6.66s，1H，5·09-5·02d，J=28Hz，lH，4·58-4·55t，J=6.4Hz，2H，4·5卜4.48t，J=6.0Hz，2H，4·44-4·38d，J=24Hz，lH，3·63-3·38m，4H，2·89-2·79m，2H，2·54s，3H，2·42m，3H，2.05-1.93m，4H，1.85-1.82d，J=11.6Hz，2H，1.74-1.65q，J=11.2Hz，2H。[5232]LC-MS[流动相：从90%水0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水0·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin]，纯度：96·3%;Rt=4·85min;MS计算值：448，MS实测值：449[M+H]+。[5233]实施例216和217[5234]反式-4-氟-卜2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-叼丨挫-1-基）嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇对映异构体I，E216和（反式-4-氟-1-2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇对映异构体2，E217[5236]将外消旋反式-4-氟-卜2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（80mg，0.12mmol通过手性-HPLC分离ChiralpakIC5μπι4.6X150mm，相：HEP:ET0H0.1%DEA=60:40,流速：0.5mLmin，温度：25°C，得到（反式）-4-氟-I-2-甲基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-1Η-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（对映异构体IRt:2.597min，30mg，产率37%，其为白色固体，和反式-4-氟-1-2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇对映异构体230mg，产率37%，其为白色固体。[5237]E2161HNMR400MHz，CDCl3S8.84s，lH，8.05s，lH，7·50s，lH，6·70s，lH，5.02-5.15d，J=10.8Hz，lH，4.72d，J=6.4Hz，4H，4.56s，lH，3.93s，lH，3·78-3·84m，4H，3.55-3.58m，lH;2.96-2.99m，2H;2.83-2.86m，lH，2.62s，3H;2.45m，3H;1.94-2.03m，7H。[5238]E2171HNMR400MHz，CDC13S8.83s，1H，8.05s，lH，7.50s，lH，6.70s，lH，5.02-5.15m，lH，4.73d，J=6.0Hz，4H，4.56s，lH，3.78-3.94m，4H，3.59s，lH;2.99-3.01m，2H;2.85s，lH，2.63s，3H;2.45s，3H;2.17s，lH，1.95-2.06m，7H。[5239]实施例218和219[5240]反式-4-氟-卜（2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（对映异构体I，E218和（反式-4-氟-卜2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇对映异构体2，E219[5242]将外消旋反式-4-氟-卜2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇（210mg，0·43mmol通过手性-HPLC分离ChiralpakIC5μπι4.6X150mm，相：HEP:ET0H0.1%DEA=60:40,流速：0.5mLmin，温度:25°C，得到（反式-4-氟-I-2-甲氧基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基吡咯烷-3-醇对映异构体I，E218100mg，产率47%，其为白色固体，和（反式-4-氟-1-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吡咯烷-3-醇对映异构体2，E219Rt:6·795min，95mg，产率45%，其为白色固体。[5243]E2181HNMR400MHz，CDC13S8.77s，1H，8.06s，lH，7.51s，lH，6.63s，lH，5.04d，J=50.4Hz，lH，4.69d，J=6.4Hz，4H;4.65d，J=6.4Hz，4H，4.57-4.58m，lH，4.15s，3H，3.83-3.95m，3H，3.52-3.56m，lH;2.92-2.95m，3H;2.45s，3H;1.91-3.02m，7H。[5244]E2191HNMR400MHz，CDC13S8.77s，1H，8.07s，lH，7.51s，lH，6.64s，lH，5.03-5.16d，J=50.4Hz，lH，4.69d，J=6.4Hz，lH;4.58s，lH，4.16s，3H，3·84-3·87m，4H，3·54-3.57m，lH;2.94m，2H;2.92m，lH，2.46s，3H;1.86-2.04m，7H。[5245]实施例220[5246]N-甲基-卜2-甲基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-甲酰氨E220[5248]将甲胺（2mL加入至卜（2-甲基-6-5-甲基-6-Q-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-甲酸酯（30mg，0·06mmol在MeOH3mL中的溶液中。将混合物在60°C搅拌4h。将反应浓缩并通过柱纯化DCMMe0H=50l，得到产物，其为白色固体5.1mg，6.5%。[5249]E2201H匪R400MHz，CDC13J8.75s，lH，8·31s，lH，8.04,8.05d，Ji=4.4Hz，lH，7.63s，lH，6.56s，lH，4.50〜4.59m，4H〇4.06〜4.23m，4H，3.45〜3.54m，4H，2.80〜2.90m，3H，2.67s，3H，2.54s，3H，2.43s，3H，2.38m，lH，1.68〜1.99m，6H。[5250]LC-MS流动相：从90%水〇·I%FA和10%CH3CN〇·I%FA，Rt=I·29min;MS计算值:475·3;MS实测值:476·3[M+H]+。[5251]实施例221和222[5252]1-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-3-基）-5-甲基-IH-吲唑-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体I，E221和1-6-6-3-氟-1-甲基昵啶-3-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2，E222[5254]向6-3-氟-丄-甲基昵啶-3-基―卜2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（I80mg，0.35mmo1在CH2Cl23.OmL中的溶液中加入TFA0.5mL。将反应在室温搅拌2.Oh。将溶剂和大多数TFA在真空中除去，并将残余物用CH2Cl2IOmL稀释。将所得溶液用饱和NaHCO32mL和饱和食盐水5mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化MeOHDCM=120，得到米色固体（135mg，70%产率）。将固体用EtOAc己烷=l22X5mL洗涤，得到纯的产物，其为米色固体91mg。将固体通过Daicel手性分离，得到两种固体：[5255]E221对映异构体I37mg，39%产率）[5256]1HNMR400MHz，CDC13J8.96s，lH，8.09s，lH，7.54s，lH，6.49s，lH，4.85〜4.82m，lH，4·45〜4.40m，2H，4.11s，3H，4·04〜4.00m，2H，3.29m，lH，3·01〜2.99m，lH，2.66d，J=4.4Hz，3H，2.50m，lH，2.38s，3H，2·32〜2.26m，2H，2·16〜2.05m，4H，1·77〜1.61m，lH。[5257]19FNMR400MHz，CDC13:S-75.59s，CF3C00H，-153.69m，lF。[5258]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度96·4%，Rt=5·27min;MS计算值：426·2，MS实测值：427.6M+H+.[5259]手性纯度：Rt=3·009min;ee%=98·6%。[5260]手性方法：ChiralpakIA，0.46cmI.DJ15cmL，相：Me0H:DEA=1000.1，F:I.OmLmin,ff：254nm,T：25°C.[5261]E222对映异构体2:4111^，43%产_[5262]1HNMR400MHz，CDC13J8.96s，lH，8.09s，lH，7.54s，lH，6.49s，lH，4·85〜4.82m，lH，4·45〜4.40m，2H，4.11s，3H，4·04〜4.00m，2H，3.29m，lH，3·01〜2.99m，lH，2.66d，J=4.4Hz，3H，2.50m，lH，2.38s，3H，2·32〜2.26m，2H，2·16〜2.05m，4H，1·77〜1.61m，lH。[5263]19FNMR400MHz，CDC13:S-75.59s，CF3C00H，-153.69m，lF。[5264]LC-MS流动相：从80%水（Ο·I%FA和20%CH3CNΟ·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CNΟ·I%FAIOmin，纯度95·O%，Rt=5·28min;MS计算值：426·2，MS实测值：427.6M+H+.[5265]手性纯度：Rt=3·490min;ee%=97·I%。[5266]手性方法：ChiralpakIA，0.46cmI.DJ15cmL，相：Me0H:DEA=1000.1，F:I.OmLmin,ff：254nm,T：25°C.[5267]实施例223[5268]反式-I-甲基-4-5-甲基-I-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-3-醇对映异构体I，E223[5270]向（反式-4-5-甲基-1-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-3-醇盐酸盐对映异构体I，70mg粗产物，0.12mmol在甲醇（5mL中的溶液中加入HCHO水溶液37%，1.2mL。将混合物在室温搅拌30min后，加入NaBH3CN15mg，0.24_〇1。将混合物在室温搅拌14小时。将混合物浓缩并将残余物在CH2Cl220mL和水IOmL之间分配。将有机相分离，并将水相用CH2Cl220mLX2萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化CH2Cl2:甲醇=10:1，得到标题化合物28mg，产率54%，其为白色固体。[5271]E2231H匪R300MHz，CDC13J8.82s，lH，8.02s，lH，7.53s，lH，6.91s，1H，4.25-4.17m，lH，3.81-3.78m，4H，3.70-3.67m，4H，3.29-3.24m，lH，2·98-2·95m，lH，2.87-2.82m，lH，2.60s，3H，2.49s，3H，2.41s，3H，2.19-2.01m，3H，1.88-1.86m，2H。[5272]流动相：从95%水（0·I%TFA和5%CH3CN至5%水（0·1%TFA和95%CH3CN6·5min，Rt=2·817min;MS计算值：422;MS实测值：423M+H+·[5273]手性条件：ChiralpakOD-H5um4.6*250nm，Hex:Et0H:DEA=80:20:0.2;流速：I·Omlmin;230nm，T=3CTCaRt=5·472min，99·3%ee〇[5274]实施例224[5275]反式-I-甲基-4-5-甲基-I-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-3-醇对映异构体2，E224[5277]向（反式-4-5-甲基-I-2-甲基-6-吗啉代嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-3-醇盐酸盐对映异构体2，75mg粗产物，0.12mmol在甲醇（5mL中的溶液中加入HCHO水溶液37%，1.2mL。将混合物在室温搅拌30min后，加入NaBH3CN15mg，0.24_〇1。将混合物在室温搅拌14小时。将混合物浓缩并将残余物在CH2Cl220mL和水IOmL之间分配。将有机相分离，并将水相用CH2Cl220mLX2萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化CH2Cl2:甲醇=10:1，得到标题化合物30mg，产率57%，其为白色固体。[5278]1H，4.26-4.17m，lH，3.81-3.78m，4H，3.70-3.67m，4H，3.30-3.25m，lH，2·99-2·96m，lH，2.88-2.82m，lH，2.60s，3H，2.49s，3H，2.42s，3H，2.14-2.00m，3H，1.89-1.87m，2H。[5279]流动相：从95%水（0·I%TFA和5%CH3CN至5%水（0·1%TFA和95%CH3CN6·5min，Rt=2·8Hmin;MS计算值：422;MS实测值：423M+H+·[5280]手性条件：ChiralpakOD-H5um4.6*250nm，Hex:Et0H:DEA=80:20:0.2;流速：I·Omlmin;230nm，T=3CTC〇Rt=6·777min，99·5%ee〇[5281]实施例225[5282]反式-4-I-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基-I-甲基昵啶-3-醇对映异构体I，E225[5284]向（反式-4-1-2-甲氧基-6-吗啉代嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-3-醇盐酸盐（对映异构体1，43mg，0.09mmo1在甲醇（4mL中的溶液中加入HCHO水溶液37%，1.2mL。将混合物在室温搅拌30min后，加入NaBH3CN20mg，0.32_〇1。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物倒入水（IOmL中，并用乙酸乙酯（10mLX2萃取。将合并的有机相用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化CH2Cl2:甲醇=9:I，得到标题化合物21mg，产率51%，其为白色固体。[5285]1H，4·20-4·09m，4H，3·78-3·69m，8H，3·26-3·22m，lH，2·97-2·82m，2H，2·49s，3Η，2·40s，3Η，2·16-2·05m，2Η，I·89-1·85m，2Η。[5286]LC-MSXB-C18，95%，Rt=3·396min;MS计算值:450，MS实测值:451[M+H]+。[5329]实施例232[5330]卜6_6_3，3_二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-甲某嘧啶-4-某）M杂环T烷-3-醇（对映异构休I，R232[5332]向6-3,3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-1-2-甲基-6-θα四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-IH-吲唑（异构体I，68mg，0·12mmo1在CH3OH5mL中的溶液中加入TsOH63mg，0·37mmo1。将混合物在室温搅拌过夜。向混合物中加入饱和K2CO3IOmL，并用DCM15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经似23〇4干燥并浓缩。将残余物通过制备型冊^：纯化从95%水0.1%1€141103和5%CH3CN至50%水0·1%NH4HCO3和50%CH3CN20min，流速：20mLmin，得到标题化合物29mg，产率50%，其为白色固体。[5333]ESSS^MMRGOOMHzDCWJg.OUsaHhS.OSGaHhT.SMsaHhe.eSfe，1H，4.84-4.79m，lH，4·77-4·71m，4H，4.42-4.38m，2H，4.01-3.98m，2H，3·76-3·73m，lH，3.43-3.32dd，J=27.2，12.8Hz，lH，3.15-3.13m，lH，3.05-3.02m，lH，2·64s，3H，2.47s，3H，2.44-2.30m，3H，2.20t，J=12.0Hz，lH，2.00-1.96m，lHC319FNMR376MHz，CDC13:S-102.42d，J=241.8Hz，lF，-112.23d，J=241.8Hz，lF。[5334];流动相：从95%水0·02%NH4〇Ac和5%CH3CN至5%水（0·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=3·874min;MS计算值：470，MS实测值:471M+H+.[5335]手性条件：ChiralpakID5um4·6*250mm;相：Hex:IPA=40:60;F:lmLmin，W:230nm;T:30°C;Rt=6.274min，100%ee。[5336]实施例233[5337]卜6-6-3，3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2，E233[5339]向6-3,3-二氟-卜氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）-5-甲基-1-2-甲基-6-θα四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-IH-吲唑（异构体2,93mg，0.16mmol在CH3OH5mL中的溶液中加入TsOH85mg，0.49mmol。将混合物在室温搅拌过夜。向混合物中加入饱和K2CO3IOmL，并用DCM15mLX3萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经NaSO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化从95%水0.1^NH4HCO3和5%CH3CN至50%水0·1%NH4HCO3和50%CH3CN20min，流速：20mLmin，得到标题化合物32mg，产率37%，其为白色固体。[5340]1H，4.85-4.80m，lH，4·77-4·71m，4H，4.44-4.39m，2H，4.02-3.98m，2H，3·78-3·73m，lH，3.43-3.32dd，J=27.2，12.8Hz，lH，3.18-3.12m，lH，3.05-3.02m，lH，2·64s，3H，2.47s，3H，2.42-2.31m，3H，2.20t，J=12.0Hz，lH，1.99-1.95m，lHC319FNMR376MHz，CDCl3:δ-102.42d，J=242.5Hz，IF，-112.24d，J=244.OHz，IF。流动相：从95%水0·02%NH4OAc和5%CH3CN至5%水（0·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=3·877min;MS计算值：470，MS实测值:471M+H+.[5342]手性条件：ChiralpakID5um4·6*250mm;相：Hex:IPA=40:60;F:lmLmin，W:230nm;T:30°C;Rt=11.719min，99.09%ee〇[5343]实施例234[5344]2-4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基）昵嗪-1-基）乙醇E234[5346]在N2气氛下向5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑60mg，0.28mmoI、2-4-6-鹏-2-甲基喃啶-4-基）昵嗪-1-基）乙醇（I16mg，0·333mmol、CuI53mg，O·28mmol和K3P〇4177mg，O·834mmoI在甲苯（5mL中的混合物中加入N，N’-二甲基-环己烷-1，2-二胺40mg，0.28mmol。将所得混合物在回流搅拌5小时。冷却后，将混合物在乙酸乙酯（20mL和水20mL之间分配。然后加入氨水30%，3mL，并将混合物搅拌lOmin。分离有机层，并用水IOmL和饱和食盐水（IOmL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLCHCl纯化，得到标题化合物45mg，其为HCl盐。将盐溶于饱和K2CO3溶液5mL，并用乙酸乙酯（5mLX2萃取。将合并的有机层用水5mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物34mg，产率28%，其为白色固体。[5347]1H，4·18-4.13m，2H，3·77-3.74m，4H，3.69-3.58m，4H，3·13-3.05m，lH，2·62-2·56m，9H，2.47s，3H，2.04-1.89m，3H，1.84-1.79m，2H。[5348]LC-MS流动相：从95%水〇·I%TFA和30%CH3CN至5%水〇·I%TFA和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=3·490min;MS计算值:436，MS实测值:437[M+H]+。[5349]实施例235[5350]3S，4S-1-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吡咯烷-3,4-二醇E235[5352]在N2下将5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基）-1Η-吲唑（60mg，0.28mmol、（3S，4S_1-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吡咯烷-3，4-二醇（89mg，0·28mmoI、N，N’-二甲基-环己烷-1，2_二胺（79mg，0·56mmol、CuI106mg，0·566mmol和K3PO4118mg，0·566mmol在甲苯（5mL中的混合物在115°C搅拌3小时。将混合物冷却至室温和过滤。将滤液在真空中进行浓缩。将残余物通过C18柱纯化，使用CH3CNzUO30%-60%，得到所需产物20mg，产率30%，其为黄色固体。[5353]E2351HNMR300Hz，CD3OD:δ8·61s，lH，8·35s，lH，7.67s，lH，7·13s，lH，4.35d，J=3.0Hz，2H，4·14-4.11m，2H，3.98-3.95m，2H，3.76-3.64m，4H，3·33-3·29m，lH，2.82s，3H，2.52s，3H，1.91-1.82m，4H。[5354]疏动相：从95%水（0·I%TFA和5%CH3CN至5%水0·1%TFA和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=3·353min;MS计算值:409，MS实测值:410M+H+.[5355]实施例236[5356]2-甲氧基-6-4-氧杂环丁烷-3-基）昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑E236[5358]向卜（2-甲氧基-6-昵嗪-1-基）嘧啶-4-基-5_甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基）_IH-吲唑盐酸盐50mg，0.Ilmmol在ClCH2CH2Cl4mL和MeOH0.5mL中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮0.5111〇。将所得混合物在室温搅拌301^11。然后，加入似8!^~3511^，0.56臟〇1，并将混合物在室温搅拌3小时。将所得混合物倒入饱和Na2CO330mL中，并用EtOAc20mLX2萃取。将合并的有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化CH2Cl2:MeOH=20:1，并通过制备型HPLC进一步纯化从65%水0.1%NH4HC03和35%0^~至20%水（0.1%冊4^：〇3和80%0^~12111丨11，流速：1511117111丨11，得到标题化合物（18mg，产率35%，其为白色固体。[5359]E2361HMMR300MHz，CDCl3J8.76s，lH，8.07s，lH，7.52s，lH，6.86s，1H，4.71-4.64m，4H，4.15-4.10m，5H，3·86-3·71m，4H，3.64-3.57m，2H，3·55-3·49m，lH，3·15-3.06m，lH，2.48s，3H，2.42-2.40m，4H，1.95-1.79m，4H。[5360]LC-MS[流动相：从95%水0·I%TFA和5%CH3CN至5%水0·I%TFA和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·580min;MS计算值:464，MS实测值:465[M+H]+。[5361]实施例237[5362]2-1-2-甲氧基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-基氧基）乙醇E237[5364]在室温向5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基）-1Η-吲唑（50mg，0.23mmol、4_碘-2-甲氧基-6-3-2-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）乙氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶（100mg，0·23mmol、CuI44mg，0·23mmol和K3PO498mg，0·46mmol在无水甲苯2mL中的溶液中加入N，N’_二甲基-环己烷-1，2-二胺65mg，0.46mmol。将所得混合物在110°C搅拌3小时。TLC显示反应完成。将所得混合物倒入稀氨水（10%，50mL中，并用EtOAc40mL萃取。将有机溶液用饱和食盐水洗涤，经Na2S04干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化（从50%水〇·1%TFA和50%CH3CN至15%水〇·1%TFA和85%CH3CN12min，流速：15mLmin。将级分浓缩，并将产物溶于CH2Cl220mL。将有机溶液用饱和Cs2CO35mLX2洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物15mg，产率15%，其为白色固体。[5365]E2371HMMR300MHz，CDCl3J8.76s，lH，8.07s，lH，7.52s，lH，6.49s，1H，4·55-4.46m，lH，4·38-4.32m，2H，4·15-4.04m，7H，3·83-3.74m，2H，3·66-3·53m，4H，3·16-3.03m，lH，2.48s，3H，1.98-1.59m，5H。[5366]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·930min;MS计算值:438，MS实测值:439[M+H]+。[5367]实施例238[5368]S-4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇E238[5370]向（2S-4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4-基）-2-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）甲基）吗啉（180mg，0·355mmol在MeOH15mL中的溶液中加入18〇!13111^，0.18111111〇1。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，并将粗产物溶于DCM20mL。将有机溶液用饱和Na2CO320mL和水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到所需产物78mg，产率51%，其为白色固体。[5371]E2381H匪R300MHz，CDC13:δ8·81s，lH，8.06s，lH，7.51s，lH，6.96s，1H,4.37-4.02m，5H，3.86-3.56m，6H，3.17-3.02m，2H，3.01-2.89m，lH，2·63s，3H，2·47s，3H，2·06-1·88m，2H，I·87-1·75m，2H。[5372]LC-MS流动相：从70%水〇·02%NH4〇Ac和30%CH3CN至30%水〇·02%NH4〇Ac和70%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=4·352min;MS计算值:423，MS实测值:424[M+1]+。[5373]手性条件：ChiralpakIA5um4.6*250nm，Hex:Et0H=60:40,流速：I.Omlmin，230nm，T=30°CDRt=6.190min，100%ee。[5374]实施例239[5375]R-4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇E239[5377]向（2R-4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑-1-基嘧啶-4_基）-2-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）甲基）吗啉（165mg，O·325mmol在MeOH15mL中的溶液中加入TsOH28mg，0.17mmol。将所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩，并将粗产物溶于DCM20mL。将有机溶液用饱和Na2CO320mL和水20mL洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到所需产物83mg，产率59%，其为白色固体。[5378]ESSg^MMRGOOMHzDCWJS.SSfeaHhS.OeGaHhT.SUsaHhe.gefe，1H，4·36-4.02m，5H，3.83-3.57m，6H，3.19-3.04m，2H，3.00-2.89m，lH，2·63s，3H，2·47s，3H，2·05-1·88m，3H，I·87-1·76m，2H。[5379]LC-MS流动相：从70%水〇·02%NH4〇Ac和30%CH3CN至30%水〇·02%NH4〇Ac和70%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=4·346min;MS计算值:423，MS实测值:424[M+1]+。[5380]手性条件：〇1；[抑1卩195%，Rt=4·115min;MS计算值:423;MS实测值:424Μ+Η+·[5387]手性条件：ChiralpakIA5um4·6*250mm，Hex:Et0H=70:30，流速：1·Omlmin，230歷，丁=30°：。财=7.62111^11，99.13%66。[5388]实施例241[5389]2R-4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-3-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇对映异构体2,E241[5391]将5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-3-基）-IH-吲唑（对映异构体2,40mg，0.19mmol对映异构体2、（2R-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基-2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基）甲基）吗琳（93mg，O·22mmol、CuI28mg。O·15mmoI、N，N’_二甲基-环己烧-1，2_二胺（42mg，0.30mmol和磷酸钾63mg，0.30mmol在甲苯2mL中的混合物用氮气脱气，然后在110°C搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入稀氨水溶液（10%，30mL中，并用乙酸乙酯30mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化石油醚:EtOAc=4:1，得到THP保护的产物，其为黄色固体。将固体溶于HCl二噁烷4M，2mL，并在室温搅拌Ih。将反应直接浓缩，并将粗产物在EtOAc5mL中研磨，得到标题化合物12mg，产率15%，其为淡黄色固体。[5392]1H，4.42-4.32m，2H，4·14-4.08m，lH，4.00-3.96m，2H，3.78-3.56m，6H，3·40-3·36m，lH，3.25-3.17m，2H，2.74s，3H，2.50s，3H，2.13-2.08m，lH，1.91-1.77m，3H。[5393]流动相：从95%水（0·I%TFA和5%CH3CN至5%水（0·1%TFA和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=4·119min;MS计算值:423;MS实测值:424Μ+Η+·[5394]手性条件：ChiralpakIA5um4·6*250mm，Hex:Et0H=70:30，流速：1·Omlmin，230歷，丁=30°：。财=6.79711^11，97.51%66。[5395]实施例242[5396]2S-4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-3-基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-某）吗啉-2-某）甲醇（对映异构体I,E242[5398]将5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-3-基）-1Η-吲唑（22mg，0.10mmol对映异构体1、2S-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）-2-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）甲基）吗啉（40mg，0·12mmol、CuI15mg，0.08mmol、N，N’_二甲基-环己烧-1，2_二胺（23mg，0.16mmol和憐酸钾34mg，0.16mmol在甲苯2mL中的混合物用氮气脱气，然后在110°C搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入稀氨水溶液（10%，30mL中，并用乙酸乙酯30mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化石油醚：Et0Ac=3:l，得到标题化合物（10mg，产率24%，其为淡黄色固体。[5399]E2421H匪R300MHz，CD3OD:δ8·77s，1H，8·11s，1H，7·56s，1H，7·OOs，1H，4.42-4.24m，2H，4·04-3·97m，3H，3.69-3.44m，6H，3·24-3·01m，2H，2·87-2·79m，lH，2·57s，3H，2.47s，3H，2·18-2.00m，lH，1.92-1.80m，3H。[5400]流动相：从80%水（0.02%NH4OAc和20%CH3CN至5%水（0.02%NH4〇Ac和95%CH3CN6.5min，纯度95%，Rt=4.110min;MS计算值:423;MS实测值:424M+H+·[5401]手性条件：ChiralpakIA5um4.6*250mm，Hex:Et0H=80:20,流速：I.Omlmin，230nm，T=30°C。财=8.95〇111；[11，99·15%ee。[5402]实施例243[5403]2S-4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-3-基）-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（非对映异构体2,E243[5405]将5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-3-基）-1Η-吲唑（22mg，0.10mmol对映异构体2、S-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（40mg，0.12mmol、CuI15mg。0.08mmol、N，N’_二甲基-环己烧-I，2_二胺（23mg，0.1BmmoI和憐酸钟34mg，0.16mmol在甲苯（2mL中的混合物用氮气脱气，然后在IHTC搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入稀氨水溶液（10%，30mL中，并用乙酸乙酯（30mLX2萃取。将合并的有机层用饱和食盐水50mL洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化石油醚:EtOAc=2:1，得到标题化合物9mg，产率21%，其为淡黄色固体。[5406]1H，4·42-4·25m，2H，4.05-3.97m，3H，3·70-3.44m，6H，3·21-3.07m，2H，2·88-2·79m，lH，2·57s，3H，2.48s，3H，2·11-2.00m，2H，1.92-1.80m，2H。[5407]流动相：从70%水（0·I%TFA和30%CH3CN至5%水（0·1%TFA和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=3·320min;MS计算值：423;MS实测值:424Μ+Η+·[5408]手性条件：ChiralpakIA5um4.6*250mm，Hex:Et0H=80:20,流速：I.Omlmin，230nm，T=30°C。财=8·308min，99·01%ee。[5409]实施例244[5410]2R-4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，E244[5412]向5-甲基-6-四氢-啦喃-2-基-1Η-卩引挫（61mg，0.28mmol对映异构体1和⑻-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（104mg，0.31lmmol在甲苯（IOmL中的溶液中加入NI，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺（80mg，0·56mmoI、CuI54mg，0·28mmol和K3PO4120mg，0.564mmol。将混合物在110°C在氮气下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化PE:EtOAc=1:1，两次），并从乙醇8mL中重结晶，得到标题化合物45mg，产率37%，其为白色固体。[5413]E2441HMMR300MHz，CDCl3J9.00s，lH，8.08s，lH，7.50s，lH，6.96s，lH，4.60d，J=9.9Hz，lH，4.35-4.20m，3H，4.11-4.06m，lH，3.82-3.68m，5H，3.18-3.08m，lH，3.00-2.93m，lH，2.65s，3H，2.49s，3H，2.07-1.88m，3H，1.83-1.60m，4H〇[5414]LC-MS[流动相:从70%水0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·876min;MS计算值:423，MS实测值:424[M+H]+。[5415]手性HPLC[ChiralpakIC，相：C02Me0H=6040，Me0H0·2DEA，流速（C02:1·799mLmin;MeOH0·2DEA:1·2mLmin，T=40·IcC]，Rt=5·12min，100%ee〇[5416]实施例245[5417]2R-4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2,E245[5419]向5-甲基-6-四氢-啦喃-2-基-IH-卩引挫（64mg，0.30mmol对映异构体2和⑻-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（109mg，0.326mmol在甲苯（IOmL中的溶液中加入NI，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺（84mg，0·592mmol、CuI56mg，0·296mmol和K3PO4126mg，0.592mmol。将混合物在110°C在氮气下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化PE:EtOAc=1:1，4次），并从乙醇中重结晶，得到标题化合物49mg，产率39%，其为白色固体。[5420]1H，4·59d，J=8.7Hz，lH，4·33-4.26m，2H，4·20d，J=11·7Ηζ，1Η，4·09-4.05m，lH，3.81-3.67m，5H，3.16-3.07m，lH，2.98-2.91m，lH，2.63s，3H，2.47s，3H，2.05-1.76m，4H,1.72-1.61m，3H。[5421]LC-MS[流动相:从70%水0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·836min;MS计算值:423，MS实测值:424[M+H]+。[5422]手性HPLC[ChiralpakIC，相：C02Me0H=6040，Me0H0·2DEA，流速（C02:I·799mLmin;MeOHΟ·2DEA:I·2mLmin，T=39·9cC]，Rt=6·28min，99·53%ee〇[5423]实施例246[5424]丨―6-6-3-氟四氢-2Η-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇对映异构体I，E246[5426]在室温向6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑（异构体I，60mg，0.12mmol在MeOH6mL中的悬浮液中加入Ts0H31mg，0.18mmol并搅拌3小时。加入Na2C〇3饱和50mL，并将混合物搅拌15min。将水层用EtOAc30mLX2萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物20mg，产率41%，其为白色固体。[5427]E2461HMMR300MHz，CDCl3J8.94s，lH，8.08s，lH，7.54s，lH，6.60s，1H，5·12-4.79m，2H，4·45-4·39m，2H，4·23-4.12m，lH，4·11-3.97m，3H，3·69-3·36m，3H，2·62s，3H，2·51s，3H，2·34-2.20m，2H，2·07-1.97m，lHC319FNMR376MHz，CDCl3:δ-174·96s，lH。[5428]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·850min;MS计算值：397，MS实测值：398[M+H]+。[5429]手性HPLC[ChiralpakIC5um4.6*250mm，相：HexEt0H=7030,流速：lmLmin，230nm，T=30°C]，Rt=8.224min，100%ee。[5430]实施例247[5431]丨―6-6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2,E247[5433]在室温向6_3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-IH-吲唑（异构体2,100mg，0.208mmol在MeOH8mL中的悬浮液中加入TsOH54mg，0.3Immo1并搅拌3小时。加入Na2CO3饱和，50mL，并将混合物搅拌15min。将水层用EtOAc30mLX2萃取，并将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物46mg，产率56%，其为白色固体。[5434]E2471HMMR300MHz，CDCl3J8.94s，lH，8.08s，lH，7.54s，lH，6.60s，1H，5·12-4.78m，2H，4·44-4·39m，2H，4·24-4.13m，lH，4·10-3.97m，3H，3·69-3·37m，3H，2.62s，3H，2·51s，3H，2·35-2.19m，2H，2.1卜1.96m，lHC319FNMR376MHz，CDCl3:δ-174·97s，lH。[5435]LC-MS[流动相:从95%水Ο·02%NH4Ac和5%CH3CN至5%水Ο·02%NH4Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·846min;MS计算值：397，MS实测值：398[M+H]+。[5436]手性HPLC[ChiralpakIC5um4.6*250mm，相：HexEt0H=7030,流速：lmLmin，230nm，T=30°C]，Rt=7.305min，100%ee。[5437]实施例248[5438]2S-4-6-6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，E248[5440]在室温向6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体I60mg，0.26mmol、（S-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（87mg，0.26mmol、CuI50mg，0·26mmol和K3PO4110mg，0·52mmol在甲苯3mL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烷-1，2-二胺74mg，0.52mmol。将所得混合物在110°：在仏气氛下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却，并在稀氨水（10%，30mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[制备型HPLC在以下条件下进行：柱:XBridgeC185μπι19*150mm;流动相:A乙腈;B水（0.1%NH4HC03;方法：40%至60%A;流速:15mLmin]，然后冻干，得到标题化合物35mg，产率30%，其为白色固体。[5441]E2481HMMR400MHz，CDCl3J8.93s，lH，8.08s，lH，7.55s，lH，6.96s，1H，5.09-4.90m，lH，4·35-4.26m，2H，4·23-4.15m，lH，4.09-4.02m，2H，3·83-3.63m，5H，3·54t，J=IO.8Ηζ，1Η，3.46-3.38m，lH，3·15-3.08m，lH，2.98-2.92m，lH，2.62s，3H，2.51s，3H，2.34-2.24m，lH，2.10-1.96m，2HC319FNMR376MHz，CDC13:δ-174.97s，lH。[5442]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·066min;MS计算值:441，MS实测值:442[M+H]+。[5443]手性HPLC[ChiralpakIB5um4.6*250mm，相：HexEt0H=7030,流速：lmLmin，230nm，T=30°C]，Rt=5.628min，98.70%ee。[5444]实施例249[5445]2S-4-6-6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑-I-基-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2,E249[5447]在室温向6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑（对映异构体250mg，0.21mmol、（S-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（70mg，0.21mmol、CuI40mg，0·21mmol和K3PO489mg，0·42mmol在甲苯（3mL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烷-1，2-二胺60mg，0.42mmol。将所得混合物在110°：在犯气氛下搅拌3小时。然后，将反应混合物冷却，并在稀氨水（10%，30mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化PE:EtOAc=1:1，然后通过制备型HPLC进一步纯化[制备型HPLC在以下条件下进行：柱:XBridgeC185μπι19*150mm;流动相:A乙腈;B水0.1%NH4HC03;方法：25-80%A;流速：15mLmin]和冻干，得到标题化合物27mg，产率29%，其为白色固体。[5448]E2491HMMR400MHz，CDCl3J8.93s，lH，8.08s，lH，7.55s，lH，6.96s，1H，5.08-4.90m，lH，4·34-4.27m，2H，4·22-4.15m，lH，4.09-4.02m，2H，3·83-3.62m，5H，3·54t，J=IO.8Ηζ，1Η，3.46-3.38m，lH，3·15-3.08m，lH，2.98-2.92m，lH，2.62s，3H，2.51s，3H，2.33-2.24m，lH，2.11-1.96m，2HC319FNMR376MHz，CDC13:δ-174.97s，lH。[5449]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·068min;MS计算值:441，MS实测值:442[M+H]+。[5450]手性HPLC[ChiralpakIB5um4.6*250mm，相：HexEt0H=7030,流速：lmLmin，230nm，T=30°C]，Rt=6.660min，100%ee。[5451]实施例250[5452]2R-4-6-6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-I-基）-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，E250[5454]在室温向含有18%6-4-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑）的6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基-5-甲基-IH-吲唑（60mg，0.26mmol对映异构体1、⑻-4-6-碘-2-甲基喃啶-4-基）吗啉_2_基）甲醇（87mg，0·26mmol、CuI50mg，0·26mmol和K3PO4IIOmg，0.520mmol在甲苯（3mL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烧-1,2-二胺（74mg，0.52mmol。将所得混合物在110°：在仏气氛下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却，并在稀氨水（10%，30mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化[制备型HPLC在以下条件下进行：柱:XBridgeC185μπι19*150mm;流动相:A乙腈;B水0.1%NH4HCO3;方法:35-75%A;流速：15mLmin]和冻干，得到标题化合物30mg，产率26%，其为白色固体。[5455]1H，5.08-4.90m，lH，4·33-4.26m，2H，4·21-4.16m，lH，4·10-4.02m，2H，3·82-3.63m，5H，3·54t，J=Il.2Ηζ，1Η，3.46-3.38m，lH，3·15-3.08m，lH，2.98-2.92m，lH，2.62s，3H，2.51s，3H，2.32-2.24m，lH，2.09-1.96m，2HC319HNMR376MHz，CDC13:δ-174.97s，IF〇[5456]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·068min;MS计算值:441，MS实测值:442[M+H]+。[5457]手性HPLC[ChiralpakIB5um4.6*250mm，相：HexEt0H=7030,流速：lmLmin，230nm，T=30°C]，Rt=5.767min，97.28%ee。[5458]实施例251[5459]2R-4-6-6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-I-基）-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2,E251[5461]在室温向6-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基）-5-甲基-IH-吲唑（50mg，0.2Immo1对映异构体2、⑻-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇70mg，0.21mmol、CuI40mg，0·21mmol和K3PO489mg，0·42mmol在甲苯3mL中的悬浮液中加入N，N’_二甲基-环己烧-I，2_二胺60mg，0.42mmol。将所得混合物在110°：在犯气氛下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却，并在稀氨水（10%，30mL和EtOAc30mL之间分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化（制备型HPLC在以下条件下进行：柱：XBridgeC185μπι19*150mm;流动相：A乙腈；B水（0.1%NH4HC〇3;方法：40-70%A;流速：15mLmin和冻干，得到标题化合物24mg，产率26%，其为白色固体。[5462]1H，5.08-4.90m，lH，4·32-4.27m，2H，4·21-4.17m，lH，4.09-4.02m，2H，3·81-3.63m，5H，3·54t，J=IO.8Ηζ，1Η，3.46-3.38m，lH，3·15-3.08m，lH，2.98-2.92m，lH，2.62s，3H，2.51s，3H，2.33-2.24m，lH，2.11-1.96m，2H,ΗNMR376MHz，CDC13:δ-174.97s，IF〇[5463]LC-MS[流动相：从95%水0·02%NH40Ac和5%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=4·066min;MS计算值:441，MS实测值:442[M+H]+。[5464]手性HPLC[ChiralpakIB5um4.6*250mm，相：HexEt0H=7030,流速：lmLmin，230nm，T=30°C]，Rt=6.662min，100%ee。[5465]实施例252[5466]丨―6-6-异丙氧基-5-甲基-1H-吲唑-丨-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇HC1盐）（E252[5468]步骤I:[5469]向装入6-异丙氧基-5-甲基-IH-吲唑（141mg，0.74mmol的50mL圆底瓶中加入碘化亚铜⑴（141mg，0.740mmol、4_碘-2-甲基-6-3-四氢-2!1-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶（278mg，O·740mmo1、磷酸钾（I57mg，O·740mmo1和甲苯（6mL。然后，在氮气氛下加入价少2-二甲基环己烷-1，2-二胺0.11711^，0.740111111〇1。然后将混合物在120°：在氮气氛下搅拌2hrs。将混合物冷却至室温，加入EtOAc40mL和水20mL，并分离各层。将水层用EtOAc40mL萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液30mL洗涤，经无水Na2SO4干燥。然后将混合物在真空中蒸除，并通过正相柱色谱纯化ΕΑΡΕ:0%至60%，得到6-异丙氧基-5-甲基-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑（50mg，0·114mmo1，15·44%产率）[5470]LC-MS流动相：从95%水0·1%TFA和5%CH3CN0·1%TFA至5%水0·1%TFA和95%CH3CN0·1%TFA5min，Rt=3·832min;MS计算值：438·2MS实测值：438·IM+H+·[5471]步骤2:[5472]向装有6_异丙氧基-5-甲基-丨―2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑（50mg，0.114mmol的25mL圆底瓶中加入乙醇2mL和浓盐酸（浓）（lml，32.9mmol。将混合物在室温搅拌30mins。混合物变浑浊。然后将混合物过滤，得到1-6-6-异丙氧基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，盐酸盐291^，0.071臟〇1，61.8%产率），其为白色粉末。[5473]E252LC-MS流动相：从95%水（0·1%TFA和5%CH3CN0·1%TFA至5%水（0·1%TFA和95%CH3CN0·1%TFA5min，Rt=3·05Imin;MS计算值：354·IMS实测值：354·0M+H+·[5474]1H400MHz，CD3ODppm1.46d，J=5·99Ηζ，6H2.28s，3H2.73s，3H4.19d，J=7·58Hz，2H4·54-4·66m，2H4·70-4·79m，1H4·83宽单峰，1H6·88s，1H7·568，1珀8.24宽单峰，2珀。[5475]实施例253[5476]丨―6-6-异丙氧基-5-甲基-1H-吲唑-!-基-2-甲氧基嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇TFA盐）（E253[5478]向装有6_异丙氧基-丨―（2-甲氧基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑（59mg，0.130mmol的25mL圆底瓶中加入乙醇（2mL和浓盐酸浓）（lml，32.9mmol。将混合物在室温搅拌30mins。然后，将混合物在真空中进行浓缩，并将残余物通过反相色谱纯化KP-C18-HS柱，ACN:H200.5%TFA=5:95—95:5，得到所需产物1-6-6-异丙氧基-5-甲基-IH-吲唑-1-基-2-甲氧基-嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇，三氟乙酸盐1311^，0.026臟〇1，19.64%产率），其为白色粉末。[5479]E253LC-MS流动相：从95%水（0·1%TFA和5%CH3CN0·1%TFA至5%水（0·1%TFA和95%CH3CNΟ·I%TFA5min，Rt=3·552min;MS计算值：370·2MS实测值：370·IΜ+Η+·[5480]1H400MHz，DMSO-I6ppm1.37d，J=5·99Ηζ，6Η2.22s，3H3.7卜3.86m，2H3.99s，3H4.28br.s.，2H4.55-4.73m，2H5.74-5.90m，lH6.42s，lH7.59s，lH8.24s，lH8.28s，lH[5481]实施例254[5482]卜6-5-氯-6-异丙氧基-1H-吲唑-丨-基）-2-甲基嘧啶-4-基）氮杂环丁烷-3-醇[5484]在0°C向5-氯-6-异丙氧基-卜2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶-4-基）-IH-吲唑（32mg，0.07mmol在DCM5mL中的溶液中滴加TFA0.5mL。将反应温热至室温，并在室温搅拌4小时。将溶剂和大多数TFA在真空中除去，并将残余物用CH2Cl220mL稀释。将所得溶液用饱和Na2CO35mL和饱和食盐水5mL洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将溶剂在真空中除去并将残余物通过硅胶色谱纯化用DCMMe0H=30:l洗脱），得到产物，得到产物22mg，产率84%，其为白色固体。[5485]E2541HNMR400MHz，DMS0S8.57s，lH，8.30s，lH，7.96s，lH，6.54s，lH，5.82d，J=6.4Hz，lH，4.74dt，J=12.1，6.1Hz，lH，4·63d，J=6.2Hz，lH，4·55-4·12m，2H，3.82dd，J=9.1，4.1Hz，2H，1.43d，J=6.0Hz，6H。[5486]LC-MS流动相：从90%水（0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至5%水〇·I%FA和95%CH3CN0·I%FAIOmin，纯度99·24%，Rt=5·91min;MS计算值：373·I，MS实测值：374.5M+H+.[5487]实施例255[5488]丨―（卜6_3-羟基氮杂环丁烷-丄-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-4-醇E255[5490]步骤1:[5491]向6_溴-5-甲基-卜（2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基）氧基氮杂环丁烷-卜基）嘧啶-4-基）-1!1-吲唑（10011^，0.218111111〇1在1'冊（1011^中的溶液中加入昵啶-4-醇66.2mg，0.655mmol、醋酸钮（9.80mg，0.044mmol、二环己基（2,，6’_二异丙氧基-[1，1联苯]-2-基）膦（RuPhos40·7mg，0·087mmo1和2-甲基丙-2-醇钠（0·218mL，0·436mmo1〇将混合物在70°C在氮气氛下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水（20mL和EtOAc70mL至混合物中。分离各层，并将水层用EtOAc30mL萃取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤50mLX2次），经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱纯化KP-C18-HS50g柱，ACN:H20=5:95--95:5，得到所需产物1-5-甲基-1-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-4-醇25mg，0·052mmol，23·94%产率），其为无色凝胶。[5492]LC-MS流动相：从95%水0·1%TFA和5%CH3CN0·1%TFA至5%水0·1%TFA和95%CH3CN0·1%TFA5min，Rt=2·946min;MS计算值:479·2MS实测值:479·0M+H+·[5493]步骤2:[5494]向装有卜5-甲基-卜2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-卜基）嘧啶-4-基）-IH-吲唑-6-基）昵啶-4-醇（25mg，0.052mmol的50mL圆底瓶中加入乙醇2mL和浓盐酸浓）（0.5ml，16.46mmol。将混合物在室温搅拌lhr。然后将混合物在真空中蒸除，并通过反相柱色谱纯化ACN水:0%至95%，得到1-1-6-3-羟基-氮杂环丁烷-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基）-5-甲基-IH-吲唑-6-基）昵啶-4-醇（12mg，0.027mmol，52.4%产率。[5495]E255LC-MS流动相：从95%水（0·1%TFA和5%CH3CN0·1%TFA至5%水（0·1%TFA和95%CH3CN0·1%TFA5min，Rt=2·232min;MS计算值：395·2MS实测值：395·0M+H+·[5496]1H匪R400MHz，DMS0-d6ppm1.55q，J=9.33Hz，2H1.84d，J=10.27Hz，2H2·28s，3H2.42宽单峰，3H2.67t，J=10.03Hz，2H3.07d，J=11.98Hz，2H3.62宽单峰，1扣3.7411，了=9.05,4.16泡，2!14.22^=7.89泡，2!14.551，了=5.50泡，1!14.66d，J=3.30Hz，lH5.74d，J=6.36Hz，lH6.46s，lH7.52s，lH8.17s，lH8.40s，lH。[5497]实施例256[5498]⑻-卜d-6-3-羟基氮杂环丁烷-!-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-1H_吲唑―6-基吡咯烷-3-醇HC1盐）（E256[5500]向装有3R-卜5-甲基-卜2-甲基-6-3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基吡咯烷-3-醇20mg，0.043mmol的25mL圆底瓶中加入乙醇（2mL和浓盐酸（浓）（I.OOOml，32.9mmol。将混合物在室温搅拌30mins。混合物变浑浊。然后将混合物过滤，得到⑻-I-1-6-3-羟基氮杂环丁烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基吡咯烷-3-醇，盐酸盐16mg，0·036mmol，85%产_，其为黄色粉末。[5501]E256LC-MS流动相：从95%水（0·I%TFA和5^CH3CN0·I%TFA至5%水（0·1%TFA和95%CH3CN0·1%TFA5min，Rt=2·065min;MS计算值：381·2MS实测值：381·0M+H+·[5502]1HNMR400MHz，甲醇-cUppm2·29宽单峰，1H2·37宽单峰，1H2·64s，3H2·77s，3H3.68宽单峰，1H3.81d，J=7·21Ηζ，1Η3.94-4·13ιή，2H4.21d，J=9.54Hz，2H4·54-4·69m，2H4·72-4·86m，2H6·93s，1H7·79宽单峰，1H8·41s，1H8·87-9·26m，1H〇[5503]实施例257[5504]⑸―卜d-6-3-羟基氮杂环丁烷-!-基-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基吡咯烷-3-醇HC1盐）（E257[5506]向装有3S―卜5-甲基-卜2-甲基-6-3-泗氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基吡咯烷-3-醇（124mg，0.267mmol的25mL圆底瓶中加入乙醇5mL和浓盐酸浓）（I.000ml，32.9mmol。将混合物在室温搅拌30mins。混合物变浑浊。然后，将混合物过滤，得到⑸-I-1-6-3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-2-甲基嘧啶-4-基-5-甲基-IH-吲唑-6-基）吡咯烷-3-醇，盐酸盐54mg，0.117mmol，43.7%产率），其为黄色粉末。[5507]E257LC-MS流动相：从95%水（0·1%TFA和5%CH3CN0·1%TFA至5%水（0·1%TFA和95%CH3CN0·1%TFA5min，Rt=2·024min;MS计算值：381·2MS实测值：381·0M+H+·[5508]1H400MHz，DMSO-I6ppm1.94宽单峰，1H2.11宽单峰，1H2.45宽单峰，3H2·66s，3H3·19宽单峰，1H3·41宽单峰，1H3·48-3·60m，1H3·71宽单峰，1H4·05宽单峰，2H4·36-4·55m，3H4·65宽单峰，1H6·65s，1H7·58宽单峰，1H8·15-8·51m，2H。[5509]实施例258[5510]1-5-氯-1-6-3-羟基氮杂环丁烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-4-醇E258[5512]在TC向卜5-氯-卜6-3-羟基氮杂环丁烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基）昵啶-4-酮（95mg，0·23mmol在MeOHIOmL中的溶液中加入NaBH417.4mg，0.46mmol。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发并加入水（20mL。将混合物用EtOAc50mLX3萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩和用制备型HPLC纯化。将洗脱液冷冻干燥过夜，得到最终化合物1-5-氯-1-6-3-羟基氮杂环丁烷-1-基-2-甲基嘧啶-4-基-IH-吲唑-6-基昵啶-4-醇，以TFA形式，其为白色固体50mg，产率52%。[5513]E2581HNMR400MHz，DMS0-d6:S8.57s，lH，8.32s，lH，7.94s，lH，6.57s，1H，4.63s，lH，4.34-4.30t，2H，3.85-3.83t，2H，3.70s，lH，3.30-3.28t，2H，2.86-2.81t，2H，2.40s，3H，1.92-1.90s，2H，1·66-1·61t，2H。[5514]19FNMR400MHz，DMS0-d6:74.74s。[5515]LC-MS流动相：从70%水（0·I%TFA和30%CH3CN0·I%TFA至30%水（0·I%TFA和70%CH3CN0·1%TFAIOmin，纯度99·2%，Rt=4·72minJS计算值：414·8，MS实测值:415.6M+H+。[5516]实施例259[5517]5-甲基-卜2-甲基-6-Q-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）嘧啶-4-基-6-四氢-2Η-吡喃-4-基-IH-吲唑Ε259[5519]向6_3,6_二氢-2Η-吡喃-4-基-5-甲基-1-2-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基_1，2，3，6-四氢吡啶-4-基）嘧啶-4-基-IH-吲唑42mg，0.095mmol在甲醇（20mL中的溶液中加入铯炭（10%ww25.2mg，0.024mmol，并将混合物在室温在氢气氛下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物直接通过反相色谱纯化ACN:H2O=5:95—95:5，得到5-甲基-1-2-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基）嘧啶-4-基-6-四氢-2H-吡喃-4-基-IH-吲唑，三氟乙酸盐4·8mg，7·69μπιο1，8·12%产率）。[5520]E259LCMS:流动相：5-95%乙腈），Rt=2·835min5min;MS计算值：447。MS实测值:448·3Μ+1+。[5521]1HNMRDMSO-Cl6d:8.73s，lH，8.44s，lH，7.69s，2H，4·72-4.85m，4H，4·44宽单峰，1H，4.02d，J=10.5Hz，2H，3.49-3.60m，4H，3.05-3.20m，2H，2·98宽单峰，2Η，2.70-2.79m，3H，2.48s，3H，2.14-2.25m，2H，1.95-2.13m，2H，1.66-1.88m，4H〇[5522]实施例260和261[5523]丨_2-甲氧基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基-3-甲基吡咯烷-3-醇对映异构体I，E260;对映异构体2，E261[5525]将外消旋1-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）-3-甲基吡咯烷-3-醇（56mg，0.12mmol通过手性-HPLC分离ChiralpakIC5μπι4.6X150mm，相：HEP:ET0H0.1%DEA=60:40,流速：0.5mLmin，温度:25°C，得到单一未知异构体IRt:3.062min，23.4mg，产率41.7%，其为白色固体，和单一未知异构体2财:4.07111^11，23.611^，产率42.1%，其为白色固体。[5526]E260对映异构体I1H匪R400MHz，CDC13δ8·77s，lH，8·05s，lH，7·49s，1H，6.59s，lH，4.69d，J=6.4Hz，4H，4.14s，3H，3.50-3.76m，5H，2.92-2.95m，3H;2.44s，3H;1.86-2.05m，8H，1.51s，3H。[5527]LC-MS[流动相：从80%水0·I%FA和20%CH3CN0·I%FA至80%水0·I%FA和20%CH3CN0·I%FAImin，从80%水0·I%FA和20%CH3CN0·I%FA5%水0·I%FA和95%CH3CN0·I%FA9min]JS计算值:478，MS实测值:479·3[M+H]+，Rt=4·832min[5528]手性条件：ChiralpakAD-H0.46cmI.Dc3X15cmL，HEP:ETOH0.1%DEA=60:40VV，流速：0·5mLmin，254nm，T=25cC，Rt=3·058min，100%ee〇[5529]E261对映异构体21HNMR400MHz，CDC13δ8·77s，lH，8.05s，lH，7.49s，1H，6.58s，lH，4.69d，J=6.0Hz，4H，4.14s，3H，3.49-3.73m，5H，2.92-2.95m，3H;2.45s，3H;1.86-2.05m，8H，1.50s，3H。[5530]LC-MS[流动相：从90%水0·I%FA和10%CH3CN0·I%FA至90%水0·I%FA和10%CH3CN0·1%FAlmiη，从90%水0·1%FA和10%CH3CN0·1%FA至5%水0·1%FA和95%CH3CN0·I%FA9min]JS计算值:478，MS实测值:479·3[M+H]+，Rt=5·816min[5531]手性条件：ChiralpakAD-H0.46cmI.Dc3X15cmL，HEP:ETOH0.1%DEA=60:40VV，流速：0·5mLmin，254nm，T=25°C，Rt=4.OOlmin，100%ee。[5532]实施例262,263,264和265[5533]卜4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基）乙醇（非对映异构体1，E262;非对映异构体2，E263;非对映异构体3，E264和非对映异构体4，E265[5535]非对映异构体1，非对映异构体2[5536]非对映异构体3,非对映异构体4[5537]将卜4-2-甲氧基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基）乙醇（150mg，0.30mmol，98%纯度（LCMS通过手性制备型HPLC分离，使用以下方法柱:AD-H，柱尺寸:0.46cmI.D.X15cmL，进样量:2ul，流动相：Hep:EtOH0·05%DEA=60:40，流速:0·5mL，波长:UV205nm，T=25°C，样品溶液:Xmgml的ETOH溶液），得到非对映异构体I，其为白色固体（12.28mg，产率6.6%，非对映异构体2，其为白色固体（12.88mg，产率3.6%，非对映异构体3,其为白色固体（24.81g，产率16.6%，非对映异构体4,其为白色固体24.23mg，产率16.6%。[5538]E262LC-MS流动相：从80%水（0.1%FA和20%CH3CN0.1%FA，Rt=4.849min;MS计算值:508·6;MS实测值:509·8[M+H]+。[5539]1HM1R400MHz，CDC13:δ8·75s，lH，8.06s，lH，7.51s，lH，6.85s，lH，4.70-4.68d，J=6.4Hz，4H，4·36-4.26m，2H，4·14s，3H，4·05-4.02d，J=IO.8Hz，1H，3.96-3.93m，lH，3·71-3.66t，J=10·8Ηζ，1Η，3·57-3.53m，lH，3.46-3.43d，J=10·0Ηζ，1Η，3.16-3.10m，lH，3·07-3·01t，J=12.0Hz，lH，2.94-2.92d，J=10.4Hz，2H，2.86-2.82m，lH，2.45s，3H，2·11s，lH，2.04-1.99t，J=10.4Hz，lH，1·91-1·86m，4H，1.30-1.28d，J=6.4Hz，3H。[5540]E263LC-MS流动相：从80%水（0.1%FA和20%CH3CN0.1%FA，Rt=4.883min;MS计算值:508·6;MS实测值:509·8[M+H]+。[5541]1HM1R400MHz，CDC13:δ8·75s，lH，8·06s，lH，7·51s，lH，6·85s，lH，4.70-4.68d，J=6.4Hz，4H，4·36-4.26m，2H，4·14s，3H，4·05-4.02d，J=11.2Hz，1H，3.96-3.93m，lH，3.71-3.66t，J=10.8Hz，1H，3.58-3.53m，lH，3.45-3.43d，J=9.2Hz，lH，3.16-3.10t，J=11.6Hz，lH，3·07-3·01t，J=12.0Hz，lH，2.94-2.92d，J=10·0Ηζ，2Η，2·86-2·81m，lH，2.45s，3H，2.11s，lH，2.04-1.99t，J=10.4Hz，lH，1.9hl.86m，4H，1.30-1.28d，J=6.4Hz，3H。[5542]E264LC-MS流动相：从80%水（0.1%FA和20%CH3CN0.1%FA，Rt=4.682min;MS计算值:508·6;MS实测值:509·8[M+H]+。[5543]1HM1R400MHz，CDC13:δ8·76s，lH，8·06s，lH，7·51s，lH，6·84s，lH，4.69-4.68d，J=6.OHz，4H，4.31-4.23m，2H，4.15s，3H，4.09-4.06d，J=10.4Hz，1H，3.79-3.76m，lH，3.70-3.65t，J=Il.2Hz，lH，3.56-3.53m，lH，3.35-3.31m，lH，3.15-3.09t，J=11.6Hz，lH，2.94-2.81m，4H，2.45s，4H，2.04-1.86m，6H，129-1.28d，J=6.4Hz，3H。[5544]E265LC-MS流动相：从80%水（0.1%FA和20%CH3CN0.1%FA，Rt=5.217min;MS计算值:508·6;MS实测值:509·8[M+H]+。[5545]1HM1R400MHz，CDC13:δ8·76s，lH，8·06s，lH，7·51s，lH，6·84s，lH，4.70-4.68d，J=6.4Hz，4H，4·33-4.22m，2H，4·15s，3H，4·09-4.06d，J=11.2Hz，1H，3.78-3.77m，lH，3.71-3.65t，J=Il.6Hz，lH，3.57-3.53m，lH，3.35-3.31m，1H，3.15-3.09t，J=11.6Hz，lH，2·94-2·81m，4H，2.45s，4H，2.04-1.83m，6H，1.29-1.28d，J=6.0Hz，3H。[5546]实施例266,267,268和269[5547]卜4-2-甲基-6-5-甲基-6-I-氧杂环丁烷-3-基昵啶-4-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基）乙醇非对映异构体1，E266;非对映异构体2，E267;非对映异构体3，E268;非对映异构体4，E269[5549]非对映异构体1，非对映异构体2[5550]非对映异构体3,非对映异构体4[5551]将卜4-2-甲基-6-5-甲基-6-1-氧杂环丁烷-3-基）昵啶-4-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基）吗啉-2-基）乙醇（12211^，0.25臟〇1，100%纯度紅13通过手性制备型!^〇分离，使用以下方法柱:六0-!1，柱尺寸:0.46〇111.0.115〇11]^，进样量:2111，流动相:!16口：Et0H0.05%DEA=60:40,流速：0.5mL，波长：UV205nm，T=25°C，样品溶液:Xmgml的ETOH溶液），得到非对映异构体I，其为白色固体24.21mg，产率25%，非对映异构体2，其为白色固体24.48mg，产率25%，非对映异构体3,其为白色固体24.85mg，产率25%，非对映异构体4，其为白色固体25.56mg，产率25%。[5552]E266LC-MS流动相：从80%水（0.1%FA和20%CH3CN0.1%FA，Rt=6.019min;MS计算值:492.6;MS实测值:493.8[M+H]+。[5554]E267LC-MS流动相：从80%水（0.1%FA和20%CH3CN0.1%FA，Rt=6.052min;MS计算值:492.6;MS实测值:493.8[M+H]+。[5555]1H400MHz，CDCl3:δ8·79s，lH，8.06s，lH，7·50s，lH，6.96s，lH，4.73-4.72d，J=5.6Hz，4H，4·36-4.33d，J=13.6Hz，1H，4·30-4.27d，J=12.8Hz，1H，4.05-4.02d，J=11.6Hz，lH，3.96-3.94m，lH，3.73-3.67m，lH，3.59s，lH，3.46-3.44m，lH，3.15-2.97m，4H，2.85s，lH，2.65s，3H，2.45s，3H，2.08-1.96m，7H，I.31-1.29d，J=6.0Hz，3H。[5556]E268LC-MS流动相：从80%水（0.1%FA和20%CH3CN0.1%FA，Rt=6.019min;MS计算值:492.6;MS实测值:493.7[M+H]+。[5557]1HNMR400MHz，CDC13J8.82s，lH，8.06s，lH，7.50s，lH，6.95s，lH，4·73s，4H，4·37-4.34d，J=11.6Hz，1H，4·28-4.25d，J=12.8Hz，1H，4·10-4.07d，J=II.6Hz，lH，3.82-3.77m，lH，3.7h3.66t，J=11.6Hz，lH，3.62-3.57m，lH，3.36-3.34m，lH，3.11-2.97m，3H，2.90-2.84t，J=11.2Hz，2H，2.66s，3H，2.50s，lH，2.45s，3H，2·07-1·91m，6H，1.30-1.29d，J=6.0Hz，3H。[5558]E269LC-MS流动相：从80%水（0.1%FA和20%CH3CN0.1%FA，Rt=5.952min;MS计算值:492.6;MS实测值:493.8[M+H]+。[5559]1HM1R400MHz，CDC13:δ8·81s，lH，8·06s，lH，7·50s，lH，6·95s，lH，4.72-4.71d，J=6.4Hz，4H，4·37-4.34d，J=12.4Hz，1H，4·28-4.25d，J=12.4Hz，1H，4.10-4.07dJ=11.6HzaH,3.80-3.76m,lH,3.71-3.66tJ=Il.6Hz,lH,3.57-3.56m，lH，3.36-3.33m，lH，3.11-3.06m，lH，2.99-2.97d，J=7.2Hz，2H，2.90-2.82m，2H，2.65s，3H，2.45s，lH，2.45s，3H，2.03-1.94m，7H，1.30-1.29d，J=6.0Hz，3H〇[5560]实施例270[5561]2S-4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体I，E270[5563]向5-甲基-6-四氢-吡喃-2-基-1!1-吲唑（对映异构体1，6611^，0.3〇111111〇1和®-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（102mg，0.30mmol在甲苯（IOmL中的溶液中加入N1，N2-二甲基环己烷-1,2-二胺（85mg，0.60mmol、CuI57mg，0.30mmol和K3PO4127mg，0.60mmol。将混合物在110°C在氮气下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLCPE:EtOAc=1:1，两次和C18柱5-70%ACN水溶液纯化，得到标题化合物33mg，产率39%，其为棕色固体。[5564]1H，4.58d，J=11.7Hz，lH，4.29t，J=12.3Hz，2H，4.20d，J=12.0Hz，lH，4.07d，J=13·2Ηζ，1Η，3.80-3.67m，5H，3·11t，J=12.3Hz，lH，2.95t，J=12.6Hz，lH，2.63s，3H，2.47s，3H,2.04-1.84m，3H,1.82-1.57m，4H。[5565]LC-MS[流动相:从70%水0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·804min;MS计算值:423，MS实测值:424[M+H]+。[5566]手性HPLC[ChiralpakIC，相：C02Me0H=6040，Me0H0·2DEA，流速（C02:1·799mLmin;MeOH0·2DEA:1·2mLmin，T=38·6cC]，Rt=5·35min，100%ee〇[5567]实施例271[5568]2S-4-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-2-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基吗啉-2-基）甲醇非对映异构体2,E271[5570]向5-甲基-6-四氢-吡喃-2-基）-IH-吲唑（非对映异构体2，66mg，0·30mmol和S-4-6-碘-2-甲基嘧啶-4-基）吗啉-2-基）甲醇（IOOmg，0·33mmol在甲苯（IOmL中的溶液中加入NI，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺（85mg，0·60mmoI、CuI57mg，0·30mmo1和K3PO4127mg，0.60mmol。将混合物在110°C在氮气下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化PE:EtOAc=1:1，4次并从乙醇中重结晶，得到标题化合物24mg，产率19%，其为白色固体。[5571]E2711HMMR300MHz，CDCl3J8.98s，lH，8.06s，lH，7.48s，lH，6.94s，1H，4·58d，J=11·7Ηζ，1Η，4·29-4.17m，3H，4.05d，J=12.3Hz，lH，3·75-3·69ιή，5H，3·14-3.06m，lH，2·93t，J=12.3Hz，1H，2.63s，3H，2.47s，3H，2·06-1.76m，4H,1.74-1.64m，3H。[5572]LC-MS[流动相:从70%水0·02%NH40Ac和30%CH3CN至5%水0·02%NH40Ac和95%CH3CN6·5min]，纯度95%，Rt=3·838min;MS计算值:423，MS实测值:424[M+H]+。[5573]手性HPLC[ChiralpakIC，相：C02Me0H=6040，Me0H0·2DEA，流速（C02:I·799mLmin;MeOHΟ·2DEA:I·2mLmin，T=39·2cC]，Rt=7·08min，99·35%ee〇[5574]实施例272[5575]I-2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2Η-吡喃-3-基-IH-吲唑-1-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体I，E272[5577]将5-甲基-6-四氢-2!1-吡喃-3-基-1!1-吲唑（对映异构体1，2211^，0.1〇111111〇1、4-碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶45mg，0.12mmol、CuI15mg]\^父8-：18，04,6*5〇丨11丨11*511丨了1;流动相：从95%水〇.〇2%冊4〇八3和5%〇13〇~至5%水0·02%NH4〇Ac和95%CH3CN6·5min，纯度95%，Rt=4·163min;MS计算值：379;MS实测值:380M+H+.[5580]手性条件：ChiralpakIA5um4·6*250mm，Hex:Et0H=70:30，流速：I·Omlmin，230nm，T=30°CDRt=5.792min，100%ee。[5581]实施例273[5582]丨―2-甲基-6-5-甲基-6-四氢-2H-吡喃-3-基-IH-吲唑-I-基）嘧啶-4-基氮杂环丁烷-3-醇对映异构体2，E273[5584]将5-甲基-6-四氢-2!1-吡喃-3-基）-1!1-吲唑（对映异构体2,2211^，0.1〇111111〇1、4-碘-2-甲基-6-3-四氢-2H-吡喃-2-基氧基氮杂环丁烷-1-基）嘧啶45mg，0.12mmol、CuI15mg95%，Rt=4·164min;MS计算值：379;MS实测值:380M+H+.[5587]手性条件：ChiralpakIA5um4·6*250mm，Hex:Et0H=70:30，流速：I·Omlmin，230nm，T=30°C。财=7.300min，98.28%ee。[5588]F.生物数据[5589]如上所述，本发明化合物是LRRK2激酶抑制剂，可用于治疗由LRRK2介导的疾病。本发明化合物的生物活性可以使用任何合适的用于确定候选化合物作为LRRK2激酶抑制剂的活性以及组织和体内模型的测定来确定。[5590]1截短的G2019人LRRK21326-2527抑制质谱测定[5591]6His-Tev-LRRK21326-2527的生产[5592]从Dundee大学获得编码残基1326-2527的LRRK2cDNA描述于M.Jaleel等人，2007，BiochemJ，405:407-417。使用BamHI和NotI限制性位点将该基因片段亚克隆到pFB-HTbInvitrogen中。根据由Invitrogen描述的MC-至-BAC方案将LRRK2质粒重组到杆状病毒基因组中。使用CellfectinInvitrogen根据制造商的方案对草地贪夜蛾（Sf9昆虫细胞进行转染以产生Pl和P2杆状病毒原液。[5593]将Sf9细胞在摇瓶中在HyCloneSFXThermoScientific生长培养基中于27°C，SOrpm下生长，直至获得足够的体积以接种生物反应器。在20升工作体积的Wave生物反应器GEHealthcare中，在27°C，50%溶解氧和22次摇动每分钟的搅拌速率，10度摇动角，200mlmin空气和约6XIO6细胞ml的细胞浓度下使细胞生长。用感染复数MOI为3的P2杆状病毒感染细胞。继续培养一共48小时表达期。使用SorvallRC3CPlus离心机以2500g离心20分钟，通过2500g离心从生长培养基中除去感染的细胞。立即冷冻细胞沉淀物，随后用于纯化。[5594]在27°C的水浴中用800ml裂解缓冲液缓冲液A50mmTris-HClpH8.5、300mMNaClN1mmDTT、10%甘油、lmlLCalbiochem完全蛋白酶抑制剂混合物和benzonase50ul800ml将260g沉淀物解冻，然后在冰上用20次IOOml匀浆。将悬浮液装入冰中，并使用34”探针以50%振幅超声处理3分钟（10秒开关）。然后将悬浮液在4°C以100,000g离心90分钟。[5595]从不溶性沉淀物中倾析出裂解物700ml，并在4°C用IOmlHis结合NiNTA树脂通过端对端混合接触3小时。通过在4°C3000g离心5min回收树脂，装入XK16柱中。然后用10倍柱体积缓冲液A，10倍柱体积缓冲液B缓冲液A+1MNaCl和10倍柱体积缓冲液C缓冲液A+20mM咪唑）洗涤柱子。然后用15倍柱体积的缓冲液D缓冲液A+300mM咪唑）洗脱柱子，收集2m1级分。所有洗涤和洗脱均以4mImiη进行。[5596]将通过SDS-PAGE鉴定为含有感兴趣蛋白的级分合并，并直接加载到用缓冲液E50mMTris-HClpH8.5、300mMNaCl、10%甘油、ImMDTT预平衡的320mlSECSuperdex200pg柱上。将柱加载并用1.2倍柱体积的缓冲液E以2mlmin洗脱，收集2ml级分。[5597]测试通过SDS-PAGE鉴定为含有感兴趣蛋白的级分的活性。[5598]用于LRRK2抑制质谱测定的LRRKtide的生产[5599]如下合成‘LRRKtide’肽（SEQIDNO.10。使用预加载的Wang树脂并利用标准的Fmoc合成方案将保护的肽在固相合成仪上组装。如下获得粗产物肽：在室温用三氟乙酸TFA、三异丙基硅烷和水95:2.5:2.5的混合物裂解3小时后，然后用C18反相柱纯化（用0.1%TFA缓冲的水乙腈梯度）。分析得到的级分，并将通过分析型HPLC确定95%纯度并给出正确分子量mw通过MALDiTOF质谱法）的级分合并，并冷冻干燥。通过HPLC和MALDiTOF质谱分析最终材料。[5600]截短的G2019人LRRK21326-2527抑制质谱测定[5601]用于富含亮氨酸重复的激酶2LRRK2的抑制的测定基于使用高通量RapidFire质谱测定法直接测量肽‘LRRKtide’（LRRKtide:RLGRDKYKT*LRQIRQ和是指磷酸化位点）和磷酸化的‘LRRKtide’。抑制剂被定义为减少LRRKtide转化为磷酸-LRRKtide的化合物。[5602]测定方案[5603]1.将IOmM测试化合物溶于100%DMS0中，并以1:4连续稀释。然后将IOOnL的该稀释系列加入到384孔V底聚丙烯板中，不包括第6和18列。将IOOnLDMSO加入第6和18列中作为对照孔。测定稀释度得出1〇〇μΜ测试化合物的最高最终测定浓度。[5604]2.使用多点混合分配器，将在测定缓冲液（50mMHepespH7.2、10mMMgC12、150mMNaCl、5%甘油、0.0025%tritonX-100和ImMDTT中的5uL含有120nM纯化的重组6HIS-Tev-LRRK21326-2527的‘酶溶液’添加至除了第18列之外的所有孔中，得到60nMLRRK2酶的最终测定浓度。使用多点混合分配器将5uL测定缓冲液仅添加至第18列作为100%抑制对照，第6列酶加DMS0得到0%抑制。然后将测试板在室温孵育30分钟。[5605]3.使用多点混合分配器将5uL’底物溶液’（含有50uMLRRKtide肽底物和40uMATP加入到板的所有孔中，得到25uMLRRKtide和20uMATP的最终测定浓度。然后将测试板在室温孵育1小时。（根据不同酶批次的反应速率和线性，孵育可能会有所不同）。[5606]4.向所有孔中加入50ul在实验室级水中的1%甲酸以淬灭反应，并将板以3000rpm离心10分钟。然后在连接到ABSciexAPI4000三重四极杆质谱仪的AgilentRapidFire高通量固相萃取系统上分析测试板，具有以下设定：[5607]RapidFire设定：[5608]·Sip高度=2mm，抽吸=500ms，上样时间=3000ms，洗脱时间=3000ms，再平衡=500ms，[5609]•流速:泵1=1.5mLmin，泵2=1.25mLmin，泵3=0.8mLmin质谱仪设定[5610]·LRRKtide检测设定:Ql质量644.8Da，Q3质量638.8,分布电势76伏特，碰撞能量37伏特，CXP34伏特[5611]•磷酸-LRRKtide检测设定:Ql质量671.4Da，Q3质量638.8,分布电势76伏特，碰撞能量37伏特，CXP34伏特。[5612]•使用C4柱，运行缓冲液为:A水相O.1%甲酸的水溶液B有机相O.1%甲酸，80%乙臆，20%水[5613]5.使用ActivityBase软件（IDBS分析数据。使用以下公式计算从LRRKtide转化为磷酸-LRRKtide的转化百分比：[5614]转化％=磷酸-LRRKtide产物峰面积八磷酸-LRRKtide产物峰面积+LRRKtide底物峰面积）*100[5615]2全长G2019人LRRK2抑制质谱测定[5616]昆虫细胞培养[5617]在500-ml固定烧瓶中的SF900IISFM中，将Sf9昆虫细胞（InvitrogenLifeTechnologies，Carlsbad，CA在27°C维持。将细胞维持在指数生长期并且每周传代两次。对于更大的体积，将细胞在2升摇瓶BrIenmeyer，Corning中生长，同时在27°C培养摇床上以120rpm搅拌。[5618]人G2019LRRK2质粒的制备[5619]用于PCR克隆的引物：[5620]pHTBV-F:SEQIDNo：I[5621]LRRK2wt-Fl:SEQIDNo：2[5622]LRRK2wt-Rl：SEQIDNo：3[5623]LRRK2wt-F2：SEQIDNo：4[5624]LRRK2wt-R2：SEQIDNo：5[5625]LRRK2wt-F3:SEQIDNo：6[5626]pHTBV-R：SEQIDNo：7[5627]根据制造商的说明书，使用高保真PCR聚合酶KOD-PlusMD_211，T0Y0B0，使用上述引物从BioCat116313扩增带有N端Flag标签的全长人LRRK2氨基酸1-2527JCR产物用BamHI和KpnI消化，并连接到BamHI和KpnI消化的pHTBVlmcs3BioCat127555中。目标片段的序列通过DNA测序确认。构建体BioCat141351由Novoprotein产生。[5628]G2019全长Flag-LRRK2编码序列是SEQIDNo:8。[5629]人G2019全长LRRK2flag标记蛋白的翻译蛋白序列是SEQIDNo:9。[5630]BacMam病毒的产生[5631]为了产生重组BacMam病毒，将SF9细胞以9XIO5个细胞孔接种在6孔组织培养皿中，并使其附着20分钟。然后进行转染程序，使用AESOPAP5911v2。简而言之，通过基因型正常的人LRRK2BacMam质粒转化DHlOBac感受态细胞（10361-012，Invitrogen以产生重组杆状病毒DNA。将Sf9昆虫细胞与重组杆状病毒DNA和cellfectin10362-100,Invitrogen的混合物共转染。在27°C温育4小时后，用含有5%HIFBS的Sf-900IIISFM培养基10100147,Invitrogen代替转染培养基。细胞进一步孵育4天。通过以0.1的感染复数MOIpfu细胞进一步感染Sf9细胞，收集含有杆状病毒的感染的细胞培养基PO病毒原液并扩增。[5632]通过BacPAKRapid滴度对BacMam病毒滴度进行定量[5633]根据制造商的方案，使用BacPAKPapidTiter试剂盒631406，Clontech测定作为噬菌斑形成单位Pfuml测量的病毒滴度。将以3XIO5个细胞孔接种于96孔板中的Sf9细胞与连续稀释的病毒原液一起在27°C孵育1小时，每孔加入50μ1甲基纤维素覆盖物，随后孵育43〜47h。然后将细胞固定在4%多聚甲醛PFA中。用稀释的正常山羊血清封闭细胞后，将小鼠抗gp64抗体加入到细胞中。温育30分钟后，将细胞用含有0.1%Triton-X100PBST的磷酸盐缓冲液洗涤，并用山羊抗小鼠抗体HRP缀合物再孵育30分钟。随后是蓝色过氧化物酶底物，其通过深蓝色检测单个感染的细胞和感染细胞的病灶。[5634]蛋白质表达[5635]Flag标记的全长G2019人LRRK2的表达[5636]将HEK2936E细胞BioCat:120363在具有5%⑶2的潮湿气氛的37°C培养箱中以IlOrpm旋转在定轨摇床中孵育。在转导当天，细胞活力高于98%，细胞密度在IxlO6〜1.5xIO6个细胞ml的范围内。[5637]将HEK2936E细胞以I,OOOrpm离心10分钟，然后将细胞以IXIO6个细胞ml的密度重悬于含有〇·I%F_68Invitrogen:24040-032但不含抗生素（G418的新鲜Freestyle293表达培养基（Invitrogen:12338中。[5638]具有Flag-huLRRK2基因型正常）基因的BacMam病毒以40,000g离心2小时，然后重新悬浮于新鲜的Freestyle293表达培养基中。将重悬的病毒以10的MOI加入细胞中。将细胞以IIOrpm旋转在定轨摇床中，在具有5%CO2的空气中的潮湿气氛的37°C培养箱中孵育。在转导后大约48小时，通过以4,000rpm离心20分钟收集培养物，并且将沉淀物冷冻用于纯化。[5639]蛋白质纯化[5640]Flag标记的全长G2019人LRRK2的纯化[5641]将细胞沉淀物与蛋白酶抑制剂（Roche:04693132001和benzonaseMerckMillipore:70746-3CN—起以供应商建议的推荐浓度重新悬浮于20mL裂解缓冲液50mMTrisHClpH7.54°C、500mMNaCl、0.5mMEDTA、0.1%TritonX-100、10%甘油，新鲜添加2mMDTT中。将悬浮细胞在冰上超声破碎30分钟（2秒开4秒关，20%幅度），并在4°C以10，OOOrpm离心30分钟。将上清液与每升Iml抗Flag磁珠Sigma_Aldrich:M8823的细胞培养物在4°C孵育3小时，然后用5mL每升细胞培养结合缓冲液50mMTrispH7.5@4C、500mMNaCU0.5mMEDTA、0.1%TritonX-100、10%甘油、新鲜添加2mMDTT洗涤磁珠三次。用洗脱缓冲液（50mMTrispH7.5@4C、500mMNaCl、0.5mMEDTA、0.1%TritonX-100、10%甘油，新鲜添加2mMDTT，250ugmlFlag肽（Sigma-Aldrich:F3290在4°C洗脱Flag标记的LRRK2蛋白2小时。通过ZebaSpin脱盐柱，7KMW⑶（Thermo-Fisher:89893去除Flag肽，并将洗脱的LRRK2蛋白的缓冲液交换到存储缓冲液中（50mMTrispH7.5@4C、150mMNaCl、0.5mMEDTA、0.02%TritonX-100、2mMDTT和50%甘油），使用Amicon超级离心过滤装置（IOOkDMerck:UFC910096。将含有LRRK2蛋白的级分合并、等分并在-80°C保存。通过Bradford蛋白测定确定蛋白浓度，并通过NuPAGNovex4-12%双Tris蛋白凝胶（Invitrogen:NP0322B0X分析蛋白纯度。[5642]全长G2019人LRRK2抑制质谱测定[5643]用于富含亮氨酸重复激酶2LRRK2的抑制的测定基于使用高通量RapidFire质谱测定法直接测量肽‘LRRKtide’（LRRKtide:RLGRDKYKT*LRQIRQ和是指磷酸化位点）和磷酸化的‘LRRKtide’。抑制剂被定义为减少LRRKtide转化为磷酸-LRRKtide的化合物。[5644]测定方案[5645]1.将IOmM测试化合物溶于100%DMS0中，并以1:4连续稀释。然后将IOOnL的该稀释系列加入到384孔V形底聚丙烯板中，不包括第6和18列。将IOOnLDMSO加入第6和18列中作为对照孔。测定稀释度得出1〇〇μΜ测试化合物的最高最终测定浓度。[5646]2.使用多点混合分配器将50ul在实验室级水中的1%甲酸加入第18列中作为预先停止的测定对照。[5647]3.使用多点混合分配器，将在测定缓冲液（50mMHepespH7.2、10mMMgC12、150mMNaCl、5%甘油、0.0025%tritonX-100和ImMDTT中的5uL含有50nM纯化的重组全长Flag-LRRK2的‘酶溶液’添加至除了所有孔中，得到25nMLRRK2酶的最终测定浓度。这导致第6列酶加DMS0给出0%抑制，而第18列给出100%抑制预先停止的对照）。然后将测试板在室温孵育30分钟。[5648]4.使用多点混合分配器将5uL’底物溶液’（含有50uMLRRKtide肽底物和4mMATP加入到板的所有孔中，得到25uMLRRKtide和2mMATP的最终测定浓度。然后将测试板在室温孵育1小时。（根据不同酶批次的反应速率和线性，孵育可能会有所不同）。[5649]5.向所有孔滁了第18列）中加入50ul在实验室级水中的1%甲酸以淬灭反应，并将板以3000rpm离心10分钟。然后在连接到ABSciexAPI4000三重四极杆质谱仪的AgilentRapidFire高通量固相萃取系统上分析测试板，具有以下设定：[5650]RapidFire设定：[5651]·Sip高度=2mm，抽吸=500ms，上样时间=3000ms，洗脱时间=3000ms，再平衡=500ms，[5652]•流速:泵1=1.5mLmin，泵2=1.25mLmin，泵3=0.8mLmin质谱仪设定[5653]·LRRKtide检测设定:Ql质量644.8Da，Q3质量638.8,分布电势76伏特，碰撞能量37伏特，CXP34伏特[5654]•磷酸-LRRKtide检测设定:Ql质量671.4Da，Q3质量638.8，分布电势76伏特，碰撞能量37伏特，CXP34伏特。[5655]•使用C4柱，运行缓冲液为:A水相0.1%甲酸的水溶液B有机相0.1%甲酸，80%乙臆，20%水[5656]6.使用ActivityBase软件（IDBS分析数据。使用以下公式计算从LRRKtide转化为磷酸-LRRKtide的转化百分比：[5657]转化％=磷酸-LRRKtide产物峰面积八磷酸-LRRKtide产物峰面积+LRRKtide底物峰面积）*100[5658]3重组细胞的LRRK2AlphaScreen测定[5659]为了测定化合物对细胞中的LRRK2激酶活性的活性，使用观察到的LRRK2Ser935磷酸化的LRRK2激酶依赖性调节Dzamko等人，2010，Biochem.J.430:405-413来开发在人成神经细胞瘤细胞系SH-SY5Y中进行LRRK2Ser935磷酸化的定量384孔板免疫测定，其被设计为过表达重组全长LRRK2蛋白。[5660]表达全长重组LRRK2的BacMam病毒购自Invitrogen，并通过在补充有3%胎牛血清的Sf-900IIISFM培养基中以0.3的MOI接种SF-9细胞4-5天进行扩增。然后将感染的细胞培养物在2000g离心20分钟，通过抗gp64噬菌斑测定确定病毒上清液滴度，并保存于4°C。[5661]通过标准方法PerkinElmer将亲和纯化的抗磷酸LRRK2Ser935绵羊多克隆抗体Dzamko等，2010，Biochem·J·430:405-413生物素化。抗LRRK2兔多克隆抗体购自NovusBiologicalsoAlphaScreen蛋白AIgG试剂盒包括受体和供体珠购自PerkinElmer。[5662]使SH-SY5Y细胞在含有10%透析的胎牛血清的DMEMF12培养基中生长，并通过在37°C用0.5%胰蛋白酶-EDTA处理5分钟，然后以IOOOrpm离心4分钟而收获。将细胞沉淀物以200,000个细胞ml重悬浮于Opti-MEM减少的血清培养基（Invitrogen中，并以M0I=50与BacMamLRRK2病毒混合。然后将50μ1细胞溶液分配到384孔板的每个孔中，并在37°C，5%CO2孵育24小时。[5663]Opti-MEM降低的血清培养基（Invitrogen中制备测试化合物的系列稀释液，并将5.6ul从化合物板转移至细胞测定板以实现IOuM的最高最终测定浓度。在某些孔中使用DMSO作为对照。细胞在37°C，5%⑶2孵育60分钟。然后除去培养基，通过加入20ul细胞裂解缓冲液CellSignalingTechnology并在4°C孵育20分钟使细胞裂解。将IOul抗体受体珠混合物加入到每个孔中，然后将板在室温避光孵育2小时，其中抗体受体珠混合物为在AlphaScreen检测缓冲液（25mMHepespH7.4、0.5%TritonX_100、lmgml右旋糖酐500和0.1%BSA中的11000生物素化的pS935LRRK2抗体、11000总LRRK2抗体、1100受体株。然后加入1〇μ1供体珠溶液在AlphaScreen检测缓冲液中的133.3供体珠到每个孔。在室温避光再孵育2小时后，在EnVision™读板仪上以520-620nm发射和680nm激发下读板。剂量反应曲线数据基于S形剂量-响应模型。[5664]药理学数据[5665]实施例E1-E273的化合物在截短的G2019人LRRK2抑制质谱测定、全长G2019人LRRK2抑制质谱测定和或重组细胞的LRRK2alphaScreen测定中测试。发现E1-E273的化合物在一个或两个上述测定中抑制LRRK2激酶活性。[5666]或者将各化合物的PlC5O值在至少一个实验中报道，或者将其报道为多个实验的平均值。应理解，取决于实验人员所用的具体条件和操作，本文的数据具有合理的变化。[5667]实施例E1-E19、E21-E41、E48、E49、E56-E60、E62-E79、E81-E83、E85-E88、E91-E114和E116-E121的化合物在截短的G2019人LRRK2抑制质谱测定中测试，并且展示pIC5Q彡5.0。实施例E2-E4、E6、E14、E21-E24、E28-E30、E34-E36、E38、E39、E48、E56-E58、E62、E72、E73、E82、E92、E96、E104-E108、E110、E114和E121的化合物展示PlC5Q彡8.0。[5668]实施例E42、E43、E45、E50-E55、E80、E122-E185、E187-E192、E195-E201、E205-E209、E211-E235、E237-E242、E244-E252、E254-E260、E264-E266和E268-E273的化合物在全长G2019人LRRK2抑制质谱测定中测试，并且展示PlC5Q彡5.0。实施例E50-E55、E80、E123-125、E136、E138-E140、E142、E146、E152-E156、E158、E160-E163、E166、E169-E171、E173、E180-E181、E211、E212、E237、E248、E252和E265的化合物展示PlC5Q彡8.0。[5669]实施例E1-E273的化合物在重组细胞的LRRK2alphaScreen测定中测试。除了实施例E7、E9、E11、E25、E74、E76、E77、E87、E221、E228、E229、E240、E245、E271和E272外的所有测试化合物展示PlC5Q彡5.0。实施例E4、E18、E22、E24、E29、E30、E34、E35、E38、E39、E40、E42、E44、E45、E46、E49-E55、E62-E64、E79、E80、E89、E122-E126、E128、E132、E134-E142、E146、E152-E177、E180-E183、E188-E192、E195-E196、E205、E207-E209、E211-E213、E219、E237、E246、E250、E258、E260-E266和E268的化合物展示PlC5Q多7.0。[5670]例如，以下实施例的重组细胞的LRRK2alphaScreen测定和LRRK2抑制质谱测定的PIC50值如下所示：[5673]序列表[5674]SEQIDN0:1用于人G2019LRRK2质粒制备的PCR克隆的引物：[5675]pHTBV-F[5676]5’-GATCTCGACGGGCGCGGATCCACCATGGATTACAAGGATGACGACGAT-3’[5677]SEQIDN0:2用于人G2019LRRK2质粒制备的PCR克隆的引物：[5678]LRRK2wt-Fl[5679]5,-CATGGATTACAAGGATGACGACGATAAGATGGCTAGTGGCAGCTGTCAG-3，[5680]SEQIDN0:3用于人G2019LRRK2质粒制备的PCR克隆的引物：[5681]LRRK2wt-Rl[5682]5’-GTTCACGAGATCCACTATTCAGTAAGAGTTCCACCAATTTGGGACTG-3’[5683]SEQIDN0:4用于人G2019LRRK2质粒制备的PCR克隆的引物：[5684]LRRK2wt~F2[5685]5,-GAATAGTGGATCTCGTGAACAAG-3，[5686]SEQIDN0:5用于人G2019LRRK2质粒制备的PCR克隆的引物：[5687]LRRK2wt_R2[5688]5’-GTCAGACAAACTGCTTGGAACCAGC-3’[5689]SEQIDN0:6用于人G2019LRRK2质粒制备的PCR克隆的引物：[5690]LRRK2wt~F3[5691]5’-CTGGTTCCAAGCAGTTTGTGTGACCACAGGCCTGTGATAG-3’[5692]SEQIDN0:7用于人G2019LRRK2质粒制备的PCR克隆的引物：[5693]pHTBV-R[5694]5’-GTTCTAGCCAAGCTTGGTACCCTATTACTCAACAGATGTTCGTCTC-3’[5695]SEQIDN0:8G2019全长Flag-LRRK2编码序列

权利要求：1.式⑴化合物或其盐其中X选自CHSn;Y选自CH、N或CR3，其中R3选自卤素、-3烷基、CN，和-3卤代烷基；R1选自5或6元杂环基，其任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代：-3烷基，其任选进一步被一个-3烷氧基取代，Cl-3烧氧基，卤素，羟基，-SO2CH3,-COCH3，氧代基，和氧杂环丁烷基，-0-4至6元杂环基，其任选被一或两个CV3烷基取代基取代，其中所述取代基可为相同的或不同的，和-6烷氧基;和R2为其中Z1和Z2独立地为N或CR7，和其中R7为11或-3烷氧基，但Z1和Z2不能同时为CR7，Ra选自H，CN，-3烷基，Cl-3烧氧基，-〇-Cl-3齒代烧基，和C3-6环烧基;和Rb选自2_氧杂_6-氣杂螺[3.4]辛烧基，C3-6环烷基，其任选被一个羟基取代，-CONHCH3，-NHCOCH3,4至6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：羟基，CN，-CONHCH3，氧杂环丁烷基，Ci-3烷基，其任选被一个羟基取代，和Ci-3烷氧基，其任选被一个羟基取代。2.根据权利要求1的具有式⑴结构的化合物或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CH。4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为CR3且R3为F或甲基。5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为5或6元杂环基，其任选被一、二或三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、SO2CH3、COCH3、氧杂环丁烷基、氧代基和-3烷基，其任选进一步被一个-3烷氧基取代，并且其中所述5或6元杂环基为饱和的或含有一个双键和含有一或两个选自氮或氧的杂原子环成员。6.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氧杂环丁烷基和-3烷基，并且其中所述杂环基为饱和的或含有一或两个选自氮或氧的杂原子环成员。7.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为其中Ra选自H，CN，-3烷基，Cl-3烧氧基，和C3-6环烧基;和Rb选自2_氧杂_6-氣杂螺[3.4]辛烧基，C3-6环烷基，其任选被一个羟基取代，-CONHCH3，-NHCOCH3，和4至6元杂环基，其任选被一或两个独立地选自以下的取代基取代：羟基，CN，-CONHCH3，Ci-3烷基，其任选被一个羟基取代，和Ci-3烷氧基，其任选被一个羟基取代。8.枏据权利要求1-6中仵一烦的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为其中1^为-3烷基或-3烷氧基，和Rb为4至6元杂环基，其任选被一个选自以下的取代基取代：羟基，Ci-3烷基，其任选被一个羟基取代，和Ci-3烷氧基，其任选被一个羟基取代，和所述4至6元杂环基选自吗啉基、氮杂环丁烷基、昵嗪基和氧杂环丁烷基。9.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式⑻结构其中，R1为昵啶基，其被一或两个独立地选自以下的取代基取代:卤素、Ch烷基和氧杂环丁烷基；1^为-3烷基或C1-S烷氧基;和Rb为4至6元杂环基，其被一个选自以下的取代基取代：羟基，Ci-3烷基，其任选被一个羟基取代，和Ci-3烷氧基，其任选被一个羟基取代，和所述4至6元杂环基选自吗啉基、氮杂环丁烷基、昵嗪基和氧杂环丁烷基。10.根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其为11.根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其为12.根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其为13.根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其为14.根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其为15.根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其为16.药物组合物，其包含根据权利要求1-15中任一项的式⑴化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。17.—种治疗帕金森氏病的方法，其包括向需要的受试者给药治疗有效量的根据权利要求1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。18.权利要求17的方法，其中所述受试者为人。19.根据权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于治疗帕金森氏病的药物中的用途。20.根据权利要求1-15中任一项的化合物，其用于治疗帕金森氏病。21.根据权利要求1-15中任一项的化合物，其用于治疗。

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