申请/专利权人：齐鲁制药有限公司

申请日：2018-03-17

公开（公告）日：2022-07-08

公开（公告）号：CN110272454B

主分类号：C07D235/00

分类号：C07D235/00

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.07.08#授权;2021.02.02#实质审查的生效;2019.09.24#公开

摘要：本发明提供一种替诺福韦艾拉酚胺中间体R‑9‑[2‑苯氧基磷酸甲氧基丙基]腺膘呤合成的工艺方法，以R‑9‑2‑磷酸甲氧基丙基腺嘌呤为起始原料，在适宜的溶剂M存在下，与亚磷酸二苯酯或者与亚磷酸二苯酯和苯酚反应制备。溶剂M选自吡啶、2,6‑二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺；优选吡啶。本方法的有益效果在于：在式I化合物的制备过程中采用亚磷酸二苯酯进行酯化反应，收率和纯度都获得很大的提高，具体实验中收率达到90％以上，纯度达到98％以上，极大地降低了生产成本；且本方法操作简单，反应时间短，生产效率高，易于放大；此外，本方法的后处理过程简单，环境污染小，适合于工业化生产。

主权项：1.一种式I化合物的制备方法， 其包括以吡啶为溶剂，替诺福韦和亚磷酸二苯酯反应 得到式I化合物。

全文数据：一种R-9-[2-苯氧基磷酸甲氧基丙基]腺膘呤的制备方法技术领域本发明涉及一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的重要中间体的合成方法，具体涉及一种R-9-[2-苯氧基磷酸甲氧基丙基]腺膘呤的工艺合成方法，属于医药及其中间体技术领域。背景技术富马酸替诺福韦艾拉酚胺式II化合物，商品名：VEMLIDY是一种乙型肝炎病毒HBV核苷类似物逆转录酶抑制剂，适用为在有代偿的肝病成年中慢性乙型肝炎病毒感染的治疗。该药低于吉利德己上市药物Viread富马酸替诺福韦二吡呋酯片，Viread，TDF十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒效果，同时可改善肾功能和骨骼方面参数。另外，含富马酸替诺福韦艾拉酚胺的二合一、三合一复方，用于治疗HIV病毒感染的药物也已上市。式I化合物是合成富马酸替诺福韦艾拉酚胺的关键中间体。目前报道的式I化合物的合成主要有两种方法：一、由替诺福韦直接制备式I化合物；二、由替诺福韦二苯酯或混酯选择性水解制备式I化合物。其中，方法一报道了4种不同条件制备式I化合物的方法：专利WO0208241公开了采用以下两种方法制备式I化合物：①以替诺福韦为原材料，NMPN-甲基吡咯烷酮做溶剂，在DCC二环己基碳二亚胺和三乙胺的作用下与苯酚反应制备式I化合物的方法，反应式如下：该方法收率低，仅50％，且制备过程中使用偶联试剂DCC二环己基碳二亚胺，该试剂反应后生成大量难以去除的副产品，增大了产品的纯化难度。②以替诺福韦为原材料，环丁砜做溶剂，在DMF催化下与氯化亚砜反应制备酰氯，然后与苯氧基三甲基硅烷反应制备，反应式如下：该方法收率能达到80％，但制备过程中使用了非常规试剂环丁砜以及苯氧基三甲基硅烷，产品成本增加。第③种方法在专利WO2013052094中可以看到，其公开了以替诺福韦为原材料，乙腈做溶剂，在三乙胺、N,N-二甲基氨基吡啶作用下与亚磷酸三苯酯反应制备式I化合物，反应式如下：该方法收率只有81％，且反应时间至少需要48小时，耗时较长，工业放大时能耗较大，再加上收率不高，整体上导致生产成本较高且效率低；此外，该方法的后处理过程仍需萃取洗涤，产物需要在水相中析出，过程繁杂，且产生的废液、固废较多，不利于环境保护。第④种方法，杭州和泽医药公司在专利CN104628773A中公开了替诺福韦在吡啶溶剂中与亚磷酸三苯酯直接反应制备式I化合物，反应式如下：该专利中公开了当用吡啶作溶剂时，后处理操作简单，但其收率最高到89.9％，纯度最高到95.9％，且其反应时间较长。方法二在专利CN107021984中可以看到，其是由替诺福韦二苯酯或者混合苯酯选择性水解制备式I化合物的方法，反应式如下：该方法需首先制备替诺福韦二苯酯然后酯交换制备混合磷酸酯，最后替诺福韦二苯酯或者混和磷酸酯式III化合物水解制备式I化合物，操作工序复杂，且水解时选择性水解一个酯基控制难度较大。发明内容为解决上述技术问题，本发明提供一种采用替诺福韦和亚磷酸二苯酯反应制备式I化合物的方法。发明人经过大量文献调研，未发现采用亚磷酸二苯酯进行苯酯化反应的报道，发明人采用亚磷酸二苯酯进行试验，意外发现：在式I化合物的制备过程中采用亚磷酸二苯酯进行酯化反应，收率和纯度都获得很大的提高，具体实验中收率达到90％以上，纯度达到98％以上，极大地降低了生产成本；且本方法操作简单，反应时间短，生产效率高，易于放大；此外，本方法的后处理过程简单，环境污染小，适合于工业化生产。本发明首先提供式I化合物的第一种制备方法，其包括在适宜的溶剂M的存在下，替诺福韦和亚磷酸二苯酯反应得到式I化合物；所述适宜的溶剂M为碱性溶剂，选自吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺；优选的适宜的溶剂M为吡啶。本发明的制备方法，采用现有技术中从来没有使用过的亚磷酸二苯酯作为原材料，在碱性溶剂M的存在下，与替诺福韦反应，制备得到式I化合物。上述制备方法，原材料易得，操作简单，反应时间短，易于放大，适合工业化生产，制备所得目标产物收率为90％以上，纯度98％以上，极大地降低了生产成本，提高了生产效率。尤其当适宜的溶剂M为吡啶时，反应时间大大缩短，整体上提升了反应效率，收率和纯度也有一定程度的提升。本发明的制备方法，优选的实施方式中，所述替诺福韦与亚磷酸二苯酯的投料摩尔比为1:2～10，最优选1:3～6。本发明的制备方法，优选的实施方式中，所述反应的温度为80～140℃，优选90～120℃，最优选100～110℃。当反应的温度在90～120℃时，反应速度提升，效果较好；当反应的温度为100～110℃时，反应速度及效果均较好，节约了反应时间，效率得到进一步提高。本发明的制备方法中，优选地，所述反应完毕后，对反应液进行后处理；所述后处理包括用适宜的溶剂N处理；所述适宜的溶剂N选自醇类、酯类、醚类或酮类溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮或丁酮；优选地，所述适宜的溶剂N选自醚类溶剂，包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚；最优选的适宜的溶剂N为甲基叔丁基醚。本发明中当适宜的溶剂N采用醚类溶剂时，去除杂质效果较好。本发明中后处理程序中所述术语“处理”，是指将目标产物从反应液中分离或提取出来，采用本领域目前的常规处理方法，如打浆、萃取、洗涤、干燥、真空浓缩、重结晶等等。本发明的后处理程序中，用溶剂N处理包括：将反应液过滤，将得到的滤饼用适宜的溶剂N洗涤或打浆，然后干燥。本发明的制备方法，后处理操作简单易行，产生的废液、固废较少，环境污染小。本发明的制备方法，在一组优选的实施例中，包括以下步骤：1在0～120℃下，将替诺福韦、亚磷酸酸二苯酯加入到适宜溶剂M中；2加热至80～140℃搅拌反应0～24小时，反应完毕后，降至30℃以下；3过滤，滤饼用适宜的溶剂N洗涤或打浆，然后干燥，制备得到R-9-[2-苯氧基磷酸甲氧基丙基]腺膘呤。本发明的制备方法，在一组优选的实施例中，包括：步骤1中：投料温度为0～80℃；所述替诺福韦与亚磷酸二苯酯的投料摩尔比为1:2～10，更优选1:3～6；所述适宜的溶剂M为碱性溶剂，选自吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺，最优选吡啶；步骤2中：所述搅拌反应的温度为90～120℃；步骤3中：所述适宜的溶剂N选自醇类、酯类、醚类或酮类溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮或丁酮，更优选地，所述适宜的溶剂N选自醚类溶剂，包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚，最优选的适宜的溶剂N为甲基叔丁基醚。本发明中当适宜的溶剂N采用醚类溶剂时，去除杂质效果较好。本发明的制备方法，最优选地，步骤1中的投料温度为0～30℃；步骤2中所述搅拌反应的温度为100～110℃。本发明的投料温度在优选的实施例中，选择室温下投料，操作步骤简单，节省了工序和时间，提升了整体反应的效率。本发明还提供式I化合物的第二种制备方法，其包括在适宜的溶剂M的存在下，替诺福韦和亚磷酸二苯酯及苯酚反应得到式I化合物；所述适宜的溶剂M为碱性溶剂，选自吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺；优选的适宜的溶剂M为吡啶。本发明的制备方法，采用现有技术中从来没有使用过的亚磷酸二苯酯作为起始物料，在碱性溶剂M的存在下，与替诺福韦和苯酚反应，制备得到式I化合物。上述制备方法，原材料易得，操作简单，反应时间短，易于放大，适合工业化生产，制备所得目标产物收率为90％以上，纯度98％以上，极大地降低了生产成本，提高了生产效率。尤其当适宜的溶剂M为吡啶时，反应时间大大缩短，整体上提升了反应效率，收率和纯度也有一定程度的提升。本发明的制备方法，优选的实施方式中，所述替诺福韦与亚磷酸二苯酯与苯酚的投料摩尔比为1:1:1～1:10:10，最优选1:2:2～1:4:8。本发明的制备方法，优选的实施方式中，所述反应的温度为80～140℃，优选90～120℃，最优选100～110℃。当反应的温度在90～120℃时，反应速度提升，效果较好；当反应的温度为100～110℃时，反应速度及效果均较好，节约了反应时间，效率得到进一步提高。本发明的制备方法中，优选地，所述反应完毕后，对反应液进行后处理；所述后处理包括用适宜的溶剂N处理；所述适宜的溶剂N选自醇类、酯类、醚类或酮类溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮或丁酮；优选地，所述适宜的溶剂N选自醚类溶剂，包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚；最优选的适宜的溶剂N为甲基叔丁基醚。本发明中当适宜的溶剂N采用醚类溶剂时，去除杂质效果较好。本发明中后处理程序中所述术语“处理”，是指将目标产物从反应液中分离或提取出来，可以是采用本领域目前的常规处理方法，如打浆、萃取、洗涤、干燥、真空浓缩、重结晶等。本发明的后处理程序中，用溶剂N处理包括：将反应液过滤，将得到的滤饼用适宜的溶剂N洗涤或打浆，然后干燥。本发明的制备方法，后处理操作简单易行，产生的废液、固废较少，环境污染小。本发明的制备方法，在一组优选的实施例中，包括以下步骤：1在0～120℃下，将替诺福韦、亚磷酸酸二苯酯和苯酚加入到适宜溶剂M中；2加热至80～140℃搅拌反应0～24小时，反应完毕后，降至30℃以下；3过滤，滤饼用适宜的溶剂N洗涤或打浆，然后干燥，制备得到R-9-[2-苯氧基磷酸甲氧基丙基]腺膘呤。本发明的制备方法，在一组优选的实施例中，包括：步骤1中：投料温度为0～80℃；所述替诺福韦与亚磷酸二苯酯与苯酚的投料摩尔比为1:1:1～1:10:10，优选1:2:2～1:4:8；所述适宜的溶剂M为碱性溶剂，选自吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺，最优选吡啶；步骤2中：所述搅拌反应的温度为90～120℃；步骤3中：所述适宜的溶剂N选自醇类、酯类、醚类或酮类溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮或丁酮，更优选地，所述适宜的溶剂N选自醚类溶剂，包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚，最优选的适宜的溶剂N为甲基叔丁基醚。本发明中当适宜的溶剂N采用醚类溶剂时，去除杂质效果较好。本发明的制备方法，最优选地，步骤1中的投料温度为0～30℃；步骤2中所述搅拌反应的温度为100～110℃。本发明的投料温度在优选的实施例中，选择室温下投料，操作步骤简单，节省了工序和时间，提升了整体反应的效率。具体实施方式下面通过实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，在本发明技术方案的前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。实施例1室温下，向反应瓶中投入16mL吡啶，加入2.0g替诺福韦，6.5g亚磷酸二苯酯，将体系升温至110～120℃，该温度下反应4小时，TLC检测至原料替诺福韦基本消失，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用20mL甲基叔丁基醚浆洗，干燥，得到产品式I化合物2.31g，收率91.7％，纯度99.1％。对比例1室温下，向反应瓶中投入16mL吡啶，加入2.0g替诺福韦，8.6g亚磷酸三苯酯，将体系升温至110～120℃，该温度下反应8小时，TLC检测至原料替诺福韦基本消失，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用20mL乙酸乙酯浆洗，干燥，得到产品式I化合物2.23g，收率88.1％，纯度96.0％。实施例1和对比例1的主要参数对比如下表：通过上表可以看出，同样条件下，本发明的技术方案采用亚磷酸二苯酯作为起始物料，反应时间较短，收率较高，纯度也较高。实施例2室温下，向反应瓶中投入16mL吡啶，加入2.0g替诺福韦，16.3g亚磷酸二苯酯，将体系升温至100～110℃，该温度下反应6小时，TLC检测至原料替诺福韦基本消失，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用20mL乙酸乙酯浆洗，干燥，得到产品式I化合物2.30g，收率90.9％，纯度98.0％。实施例3室温下，向反应瓶中投入16mL吡啶，加入2.0g替诺福韦，6.5g亚磷酸二苯酯，将体系升温至100～110℃，该温度下反应6小时，TLC检测至原料替诺福韦基本消失，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用20mL异丙醚浆洗，干燥，得到产品式I化合物2.29g，收率90.6％，纯度99.0％。实施例4室温下，向反应瓶中投入64mL吡啶，加入8.0g替诺福韦，13.0g亚磷酸二苯酯，5.2g苯酚，将体系升温至100～110℃，反应6小时，TLC检测至原料替诺福韦基本消失，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用40mL乙酸乙酯浆洗，干燥得到产品式I化合物9.10g，收率89.9％，纯度98.5％。实施例5室温下，向100L中反应釜中投入64L吡啶，加入8.0kg替诺福韦，19.6kg亚磷酸二苯酯，13.1kg苯酚，将体系升温至100～110℃，反应2小时，TLC检测显示原料替诺福韦基本消失，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用40L甲基叔丁基醚浆洗，过滤，干燥得到产品式I化合物9.11kg，收率90.0％，纯度99.2％。实施例6室温下，向反应瓶中投入64mL吡啶，加入8.0g替诺福韦，26.1g亚磷酸二苯酯，21.0g苯酚，将体系升温至100～110℃反应2小时，TLC检测至原料替诺福韦基本消失，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用40mL甲基叔丁基醚浆洗，干燥得到产品式I化合物9.61g，收率95.0％，纯度98.8％。实施例7室温下，向反应瓶中投入64mL2,6-二甲基吡啶，加入8.0g替诺福韦，19.6g亚磷酸二苯酯，13.1g苯酚，将体系升温至110～120℃，反应24小时，TLC检测至原料替诺福韦基本消失，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用40mL甲基叔丁基醚浆洗，干燥得到产品式I化合物8.92g，收率88.1％，纯度95.8％。实施例8室温下，向反应瓶中投入64mL吡啶，加入8.0g替诺福韦，19.6g亚磷酸二苯酯，13.1g苯酚，将体系升温至100～110℃，反应2小时，TLC检测至原料替诺福韦基本消失，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用40mL甲基叔丁基醚浆洗，干燥得到产品式I化合物9.61g，收率95.0％，纯度99.1％。实施例9室温下，向反应瓶中投入64mL吡啶，加入8.0g替诺福韦，19.6g亚磷酸二苯酯，13.1g苯酚，将体系升温至110～120℃，反应2小时，TLC检测至原料替诺福韦基本消失，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用40mL甲醇浆洗，干燥得到产品式I化合物9.52g，收率94.1％，纯度98.1％。实施例10室温下，向反应瓶中投入64mL吡啶，加入8.0g替诺福韦，19.6g亚磷酸二苯酯，13.1g苯酚，将体系升温至100～110℃，反应2小时，TLC检测至原料替诺福韦基本消失，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用40mL异丙醚浆洗，干燥得到产品式I化合物9.22g，收率91.1％，纯度98.8％。

权利要求：1.一种式I化合物的制备方法，其包括在适宜的溶剂M的存在下，替诺福韦和亚磷酸二苯酯反应得到式I化合物；所述适宜的溶剂M为碱性溶剂，选自吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺；优选的适宜的溶剂M为吡啶。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述替诺福韦与亚磷酸二苯酯的投料摩尔比为1:2～10，优选1:3～6。3.一种式I化合物的制备方法，其包括在适宜的溶剂M的存在下，替诺福韦和亚磷酸二苯酯及苯酚反应得到式I化合物；所述适宜的溶剂M为碱性溶剂，选自吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺；优选的适宜的溶剂M为吡啶。4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述替诺福韦与亚磷酸二苯酯与苯酚的投料摩尔比为1:1:1～1:10:10，优选1:2:2～1:4:8。5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其中，所述反应的温度为80～140℃，优选90～120℃，最优选100～110℃。6.根据权利要求1或3所述的制备方法，所述反应完毕后，对反应液进行后处理；所述后处理包括用适宜的溶剂N处理；所述适宜的溶剂N选自醇类、酯类、醚类或酮类溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮或丁酮；优选地，所述适宜的溶剂N选自醚类溶剂，包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚；最优选的适宜的溶剂N为甲基叔丁基醚。7.根据权利要求1所述的制备方法，包括以下步骤：1在0～120℃下，将替诺福韦、亚磷酸酸二苯酯加入到适宜溶剂M中；2加热至80～140℃搅拌反应0～24小时，反应完毕后，降至30℃以下；3过滤，滤饼用适宜的溶剂N洗涤或打浆，然后干燥，制备得到R-9-[2-苯氧基磷酸甲氧基丙基]腺膘呤。8.根据权利要求3所述的制备方法，包括以下步骤：1在0～120℃下，将替诺福韦、亚磷酸酸二苯酯和苯酚加入到适宜溶剂M中；2加热至80～140℃搅拌反应0～24小时，反应完毕后，降至30℃以下；3过滤，滤饼用适宜的溶剂N洗涤或打浆，然后干燥，制备得到R-9-[2-苯氧基磷酸甲氧基丙基]腺膘呤。9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其中，步骤1中：投料温度为0～80℃；权利要求7中所述替诺福韦与亚磷酸二苯酯的投料摩尔比为1:2～10，权利要求8中所述替诺福韦与亚磷酸二苯酯与苯酚的投料摩尔比为1:1:1～1:10:10；所述适宜的溶剂M为碱性溶剂，选自吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺；步骤2中：所述搅拌反应的温度为90～120℃；步骤3中：所述适宜的溶剂N选自醇类、酯类、醚类或酮类溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮或丁酮。10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，步骤1中：投料温度为0～30℃；权利要求7中所述替诺福韦与亚磷酸二苯酯的投料摩尔比为1:3～6，权利要求8中所述替诺福韦与亚磷酸二苯酯与苯酚的投料摩尔比为1:2:2～1:4:8；所述适宜的溶剂M为吡啶；步骤2中：所述搅拌反应的温度为100～110℃；步骤3中：所述适宜的溶剂N选自醚类溶剂，包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚；优选的适宜的溶剂N为甲基叔丁基醚。

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