申请/专利权人：生物综合治疗有限公司;马里兰大学

申请日：2017-10-09

公开（公告）日：2023-12-08

公开（公告）号：CN110087677B

主分类号：C07K16/10

分类号：C07K16/10;A61K39/00;A61K39/42;A61K39/395

优先权：["20161011 US 62/406,598"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2023.12.08#授权;2019.08.27#实质审查的生效;2019.08.02#公开

摘要：本公开提供了一种用于预防、治疗或控制受试者的埃博拉病毒感染的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的至少一种泛埃博拉病毒内部融合环抗体或其抗原结合片段，其中结合结构域特异性地结合至两种或更多种埃博拉病毒种类或毒株上的表位。

主权项：1.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合至埃博拉病毒糖蛋白的内部融合环中的表位，并且特异性地结合至两种或更多种埃博拉病毒种类或毒株，所述埃博拉病毒种类或毒株为埃博拉病毒EBOV、苏丹病毒SUDV和本迪布焦病毒BDBV，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变区VH和轻链可变区VL，其中所述VH包含氨基酸序列如SEQIDNO:3所示的CDRH1，氨基酸序列如SEQIDNO:4所示的CDRH2；和氨基酸序列如SEQIDNO:5所示的CDRH3；并且其中所述VL包含氨基酸序列如SEQIDNO:6所示的CDRL1；氨基酸序列如SEQIDNO:7所示的CDRL2；和氨基酸序列如SEQIDNO:8所示的CDRL3。

全文数据：靶向埃博拉病毒糖蛋白内部融合环的广泛中和抗体相关申请的交叉引用本申请要求2016年10月11日提交的美国临时申请序列号62406,598的权益，这个临时申请特此以全文引用的方式并入于此。关于联邦资助的研究与开发的声明本公开中所描述的部分工作利用国家卫生研究院NationalInstitutesofHealth批准号AI098178和国防威胁降低局DefenseThreatReductionAgency，DTRA合同号HDTRA-13-C-0015授予的美国政府基金。美国政府对所要求的发明内容具有某些权力。序列表声明含有命名为IBT_170243-SEQ-LIST-ST25.txt并且为65536个字节在MS-中测量并且在2017年10月9日创建的文件的序列表包含35个序列，经由USPTO的EFS系统与此一起提供，并且以全文引用的方式并入本文中。发明背景举例来说，埃博拉病毒ebolavirus和马尔堡病毒marburgvirus属的线状病毒引起人类的严重出血热，死亡率达到88％Feldmann等,2003,NatRevImmunol,38:677-685，并且引起非人灵长类动物NHP和可能其它哺乳动物的动物流行病。归因于高致死率和浮质传播的潜在可能，线状病毒已经被归类为A类NIAID优先病原体。当前不存在可商购的针对线性病毒的疫苗或治疗剂。导致在人类中爆发的主要线状病毒种类来自埃博拉病毒属，例如，埃博拉病毒EBOV、苏丹埃博拉病毒Sudanebolavirus，SUDV、莱斯顿埃博拉病毒Restonebolavirus，RESTV、本迪布焦埃博拉病毒Bundibugyoebolavirus，BDBV、塔伊森林埃博拉病毒TaiForestebolavirus，TAFV。线状病毒是包膜、单股、负义RNA丝状病毒且编码七种蛋白质，其中刺突糖蛋白GP被视为主要保护性抗原。EBOVGP由弗林蛋白酶furinprotease以蛋白水解方式裂解成通过二硫键连接的两个亚单位：GP1约140kDa和GP2约38kDaManicassamy等,2005,JVirol,798:4793-4805。三个GP1-GP2单位在病毒表面上形成三聚GP包膜刺突约550kDaFeldmann等,1993,ArchVirolSuppl,7:81-100；Feldmann等,1991,Virology,1821:353-356；Geisbert和Jahrling,1995,VirusRes,392-3:129-150；Kiley等,1988a,JGenVirol,69第8部分:1957-1967。GP1介导细胞附着Kiley等,1988b,JGenVirol,69第8部分:1957-1967；Kuhn等,2006,JBiolChem,28123:15951-15958，并且含有粘蛋白样结构域MLD，所述结构域经过高度糖基化并且是可变的并且具有极少或不具有预测的二级结构Sanchez等,1998,JVirol,728:6442-6447。其它线状病毒包括马尔堡病毒MARV和洛瓦病毒Lloviuvirus，LLOV。充分确立了线状病毒GP代表主要保护性抗原Feldmann等,2003,NatRevImmunol,38:677-685；Feldmann等,2005,CurrOpinInvestigDrugs,68:823-830；Geisbert等,2010,RevMedVirol,206:344-57。GP由经由二硫键与GP2融合结构域连接的受体结合GP1亚单位组成。先前已经鉴别了由约150个氨基酸组成的MARV和EBOVGP1的特异性区域Kuhn等,2006,JBiolChem,28123:15951-15958，所述区域比GP1更有效地结合线状病毒受体阳性细胞而不结合受体阴性细胞，并且与相应病毒的进入相竞争Kuhn等,2006,JBiolChem,28123:15951-15958。这个GP区域在此被称作受体结合区RBR并且是不包括高度可变、经过糖基化和大体积的粘蛋白样结构域MLD的较大结构域的一部分。RBR在线状病毒糖蛋白之间显示最高水平的同源性Kuhn等,2006,JBiolChem,28123:15951-15958。因此，RBR代表泛线状病毒抗体的潜在标靶。与EBOV特异性中和抗体KZ52复合的EBOVGP缺乏MLD的三聚融合前构象的晶体结构在下解析Lee等,2008,Nature,4547201:177-182。在这个结构中，三个GP1亚单位组装形成在GP2融合亚单位的基座中托持的杯，而MLD限制接近在GP杯碗中隔离的保守RBR。埃博拉和马尔堡GP作为进入还原GP1中的基本步骤由组织蛋白酶裂解成与GP2相关联的约18kDa产物三聚裂解的GP，GPCLChandran等,2005,Science,3085728:1643-1645；Kaletsky等,2007,JVirol,8124:13378-13384；Schornberg等,2006,JVirol,808:4174-4178。结构表明了组织蛋白酶裂解的最可能位点是GP1的柔性β13-β14环并且说明了如何裂解将从GP释放高度糖基化区域，仅留下由GP2包围的GP1核心，现在充分暴露出RBR。组织蛋白酶裂解增强附着，这可能是更好地暴露RBR以与用病毒运输至核内体中的细胞表面因子相互作用的结果Dube等,2009,JVirol,83:2883-2891。在真正病毒的表面上，MLD可能在线状病毒GP的宿主相互作用表面上占主导，并且确实已经频繁鉴别了针对MLD的抗体。受体结合区RBR在全长GP中的隔绝和其在进入核内体期间的暴露表明识别RBR的中和抗体靶向核内体可以适用于达成线状病毒的有效中和。单克隆抗体FVM04是受体结合的原型抑制剂并且与RBR的保守性质一致，FVM04交叉中和多种埃博拉病毒并且在动物模型中保护对抗埃博拉病毒和苏丹病毒感染Howell等,2016,CellRep,157:1514-26。GPCL-NPC1相互作用定位GP的内部融合结构域IFL以与核内体膜相互作用并且触发病毒膜融合。虽然GPCL-NPC1相互作用是膜融合所需要的，但这并不足够Aman,2016,MBio,72:e00346-16。这个融合触发过程涉及主要构象重排，其仅被部分地理解为可能依赖于酸和蛋白酶依赖性过程，这些过程仍然有待详细定义。触发使GP2螺旋结构从GP1周围解开，这使IFL紧靠着核内体膜定位并且允许其穿透核内体膜。因此，发夹前中间物将病毒膜和核内体膜牵拉在一起，促使半融合，继而形成融合孔和融合后六螺旋束结构Lee和Saphire,2009,CurrOpinStructBiol19:408-17；Aman,2016,MBio,72:e00346-16。病毒然后将其内含物通过这个孔递送至宿主细胞质中。IFL由卷绕在GP1周围的两股β片层和连接环组成。单克隆抗体KZ52结合IFL的基部处的种类特异性表位Lee等,2008,Nature,4547201:177-182。虽然由KZ52样抗体结合至这个表位引起病毒融合的强效抑制，但表位对EBOV扎伊尔Zaire是高度特异性的并且KZ52不与其它埃博拉病毒交叉反应Saphire,2013,Immunotherapy,511:1221-33。因此，抑制多种埃博拉病毒的融合的治疗性抗体的开发是高度需要的。此类抗体将可能结合至IFL的主干β片层β19和β20Lee等,2008,Nature,4547201:177-182或顶端。我们先前已经报道了FVM02，一种结合至融合环的顶端而不接触GP1的mAb，不能中和埃博拉病毒。相比之下，结合至GP三聚体的基部并且中和病毒的每个中和抗体接触GP1与GP2，从而有效地支撑两个亚单位Saphire和Aman,2016,TrendsMicrobiol.,249:684-686。这种支撑作用最有可能机械地干扰生产性融合所需的结构重排Saphire和Aman,2016,TrendsMicrobiol.,249:684-686。IFL与GP1、尤其与β3股中的残基例如R64以及组织蛋白酶裂解环这个环由残基A189-Y214组成的N端部分紧密地相互作用，表明接触这个区中的GP1与GP2残基的抗体可以支撑GP1和GP2并且抑制融合。抗体在对抗线状病毒出血热的保护中的作用：虽然报道了T细胞反应与B细胞反应在对线状病毒的保护性免疫反应中都起作用Warfield等,2005,JImmunol,1752:1184-1191，但一系列新近报道指示单独的抗体可以提供显著保护。Dye等显示，来自猕猴的纯化的恢复期IgG当在暴露后最迟48小时施用时可以保护NHP对抗MARV和EBOV的激发Dye等,2012,ProcNatlAcadSciUSA,10913:5034-9。Olinger等报道了在暴露后24小时和48小时施用的针对GP的三种单克隆抗体mAb的混合物处理的NHP中显著保护免受EBOV激发Olinger等,2012,ProcNatlAcadSciUSA,10944:18030-18035。类似的结果在两个其它研究中也有报道Qiu等,2013,SciTranslMed,5207:207ra143；Qiu等,2013,JVirol,8713:7754-7757。新近研究显示，三种单克隆抗体的组合，称为ZMAPPTM，当在暴露于EBOV之后五天施用时可以保护猴，五天是疾病完全显现并且病毒血症处于其峰值的时间Qiu等,2014,Nature,514:47-53。这些数据共同证实了体液反应控制线状病毒感染的能力。虽然ZMAPPTM严格地对EBOV有特异性，但新近报道显示具有广泛中和和保护特性的抗体的开发是可行的WO2016069627和Keck等,2015,JVirol,90:279-291；WO2015200522A2和Holtsberg等,2015,JVirol,90:266-278；Howell等2016,CellReports,15,1514-1526。发明内容本公开提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包括特异性地结合至埃博拉病毒糖蛋白的内部融合环中的直系同源表位的结合结构域。在某些方面，结合结构域特异性地结合至两种或更多种埃博拉病毒种类或毒株上的表位。在某些方面，抗体或其片段与参考抗体结合至相同表位，所述参考抗体包括具有氨基酸序列SEQIDNO:1的重链可变区和具有氨基酸序列SEQIDNO:2的轻链可变区。在某些方面，结合结构域可以特异性地结合至如在埃博拉病毒EBOV、苏丹病毒SUDV、本迪布焦病毒BDBV或莱斯顿病毒RESTV中的至少两种中表达的直系同源表位，例如，如在来源于前体氨基酸序列SEQIDNO:11、SEQIDNO:12或SEQIDNO:13的成熟EBOV糖蛋白中表达；如在来源于前体氨基酸序列SEQIDNO:14的成熟SUDV糖蛋白中表达；如在来源于前体氨基酸序列SEQIDNO:15的成熟BDBV糖蛋白中表达；或如在来源于前体氨基酸序列SEQIDNO:17的成熟RESTV糖蛋白中表达的直系同源表位。在某些方面，直系同源表位包括对应于SEQIDNO:11的R64或SEQIDNO:14的K64、SEQIDNO:11的Y517、SEQIDNO:11的G546和SEQIDNO:11的N550的氨基酸。在某些方面，结合结构域可以包括重链可变区VH和轻链可变区VL；其中VH包括重链互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3，其中CDRH1包括SEQIDNO:3或具有一个或两个单氨基酸取代的SEQIDNO:3，其中取代是在G-Y-Y-X1-W-X2SEQIDNO:9的位置X1和或X2处；其中CDRH2包括SEQIDNO:4或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:4；并且其中CDRH3包括SEQIDNO:5或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:5，其中取代是在D-X1-G-X2-T-I-F-X3-X4-X5-I-X6-X7-W-X8-X9-X10-D-X12SEQIDNO:10的位置X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和或X12处；并且其中VL包括轻链互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3，其中CDRL1包括SEQIDNO:6或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:6；其中CDRL2包括SEQIDNO:7或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:7；并且其中CDRL3包括SEQIDNO:8或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:8。在某些方面，在SEQIDNO:9的位置X1处的氨基酸被丙氨酸取代，在SEQIDNO:9的位置X2处的氨基酸被丙氨酸取代，或在SEQIDNO:9的位置X1和X2处的氨基酸被丙氨酸取代。在某些方面，在SEQIDNO:10的位置X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11或X12处的任何一个氨基酸被丙氨酸取代，在SEQIDNO:10的位置X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11或X12处的任何两个氨基酸被丙氨酸取代，或在SEQIDNO:10的位置X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11或X12处的任何三个氨基酸被丙氨酸取代。在某些方面，CDRH1包含SEQIDNO:3并且CDRH3包含SEQIDNO:5。在某些方面，VH可以包括与SEQIDNO:1至少80％、85％、90％、95％或100％相同的氨基酸序列，并且VL可以包括与SEQIDNO:2至少80％、85％、90％、95％或100％相同的氨基酸序列。本公开还提供了编码或表达所提供的抗体的多核苷酸、载体和宿主细胞。还提供了制造抗体的方法以及利用抗体的诊断和治疗方法。附图说明图1A-C：广泛中和mAbCA45从GP免疫的食蟹猕猴中分离。A分别针对埃博拉病毒的三种病毒毒株EBOV、SDUV和BDBV的假型病毒评估在12周时间点在第3次免疫后28天GP免疫的食蟹猕猴20667的血清的中和能力。猕猴血清展现中等交叉中和能力，其中ID50值近似为80-100，即，在中和测定中抑制50％的病毒进入的血清的倒数稀释度。B通过流式细胞术对交叉反应性GP特异性单克隆抗体的单一B细胞分选。将在12周时间点从猕猴20667获得的PBMC与细胞标志和由EBOV和SUDVGPΔmuc组成的分选探针一起孵育。将具有CD20+IgG+Aquablue-CD14-CD3-CD8-CD27+IgM-的表型以及与GP的双重反应性EBOVGPΔmuchiSDUVGPΔmuchi的交叉反应性记忆B细胞分选至96孔微量滴定板中用于Ig重链和轻链基因扩增。C通过ELISA结合测定对GP交叉反应性mAbFACS分选和克隆精确度的初始验证。用成对重链和轻链基因表达来自12种所选择的分选细胞的IgG1分子并且测试对EBOV和SUDVGPΔmuc的结合特异性。90％的克隆mAbIgG对两种GP配体呈阳性。图2A-C：CA45的结合特征和中和活性。A在中性和酸性pH值下通过ELISA确定的CA45对EBOV、SUDV、BDBV和RESTV的糖蛋白胞外结构域GPΔTM以及EBOVGPCL和sGP的反应性。示出了对于每个抗原和每个条件的EC50值nM。B由CA45中和用埃博拉病毒糖蛋白假型化的rVSV。左图：在Vero细胞中使用复制胜任型rVSV-GFP-TAFV、-LLOV、-RESTV、-EBOV、-SUDV和-BDBV的CA45的中和剂量反应。中图：在Vero细胞中使用复制缺陷型rVSV-Luc-EBOV、-SUDV和-BDBV的CA45的中和剂量反应。右图：与非裂解的rVSV-GFP-GP相比CA45介导的嗜热菌蛋白酶裂解的rVSV-GFP-GP下标CL的中和。图3A-C：CA45重链和轻链基因序列以及用于GP识别的关键残基。A与相应食蟹猕猴Ig胚系基因V-D-J区段比对的CA45重链和轻链分别是SEQIDNO:1和SEQIDNO:2的序列分析以及充当VH-DH与DH-JH区段IGHV4-21，SEQIDNO:28；IGKV1-5，SEQIDNO:29之间的连接的N区。B评估CA45重链HC，左和轻链LC，右CDR环的丙氨酸扫描突变体相对于野生型WTIgG分子对EBOVGPΔmuc的结合亲和力。相对结合信号65％的野生型EBOVGP具有75％的这四个残基以外，值得注意的是，接近于关键残基定位的K191的丙氨酸取代图4D也使CA45结合减少67％而不影响对照抗体结合，表明K191也可以在GP与CA45的结合中起次要作用。实施例5：在小鼠和豚鼠中对抗EBOV和SUDV的体内保护首先在EBOV和SUDV的小鼠模型中测试CA45作为暴露后治疗剂的体内功效。用100pfu小鼠适应型EBOVMA-EBOV感染10只BALBc小鼠的组Bray等,1999,JInfectDis.,179增刊1,S248-258。在感染后2天dpi，小鼠接受在10至0.5mgkg每只小鼠200至10μg范围内的各种剂量的CA45的单次腹膜内IP注射。在感染后2天，对照动物接受PBS。在所有剂量水平下观测到免于致死的高度显著的保护，其中P值对于高于1mgkg的剂量生物综合治疗公司IntegratedBioTherapeutics,Inc.马里兰大学TheUniversityofMaryland穆罕默德·贾瓦德·阿曼AMAN,MohammadJavad凯蒂·A·豪威尔HOWELL,KatieA弗雷德里克·韦恩·霍尔茨伯格HOLTSBERG,FrederickWayne赵雪莲ZHAO,Xuelian李宇星LI,Yuxing靶向埃博拉病毒糖蛋白内部融合环的广泛中和抗体57783-17024362406,5982016-10-1135SIPOSequenceListing1.01128PRT食蟹猕猴cynomolgusmacaque1GlnValGlnLeuGlnGluTrpGlyGluGlyLeuValLysProSerGlu151015ThrLeuSerLeuThrCysAlaValTyrGlyGlySerIleSerGlyTyr202530TyrHisTrpAsnTrpIleArgLeuProProGlyLysGlyLeuGluTrp354045IleGlyAsnIleAspAsnSerAlaSerThrAsnTyrAsnProSerLeu505560LysThrArgValThrIleSerLysAspThrSerLysAsnGlnIleSer65707580LeuLysValArgSerLeuThrAlaAlaAspThrAlaValTyrTyrCys859095AlaArgAspProGlyPheThrIlePheGlyValValIleThrSerTrp100105110SerGlyLeuAspSerTrpGlyGlnGlyAlaValValThrValSerSer1151201252106PRT食蟹猕猴cynomolgusmacaque2AspIleGlnMetThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSerValGly151015AspThrValThrIleThrCysArgAlaSerGlnSerIleSerAsnAsn202530LeuAlaTrpTyrGlnGlnArgProArgArgAlaProGlnLeuLeuIle354045TyrAlaAlaSerAsnLeuAlaSerGlyValProSerArgPheSerGly505560SerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrIleSerSerLeuGlnAla65707580GluAspPheAlaAlaTyrTyrCysGlnGlnHisAsnThrLeuProLeu859095ThrPheGlyGlyGlyThrLysValGluIle10010536PRT食蟹猕猴cynomolgusmacaque3GlyTyrTyrHisTrpAsn15417PRT食蟹猕猴cynomolgusmacaque4GlyAsnIleAspAsnSerAlaSerThrAsnTyrAsnProSerLeuLys151015Thr519PRT食蟹猕猴cynomolgusmacaque5AspProGlyPheThrIlePheGlyValValIleThrSerTrpSerGly151015LeuAspSer611PRT食蟹猕猴cynomolgusmacaque6ArgAlaSerGlnSerIleSerAsnAsnLeuAla151076PRT食蟹猕猴cynomolgusmacaque7AlaAlaSerAsnLeuAla1589PRT食蟹猕猴cynomolgusmacaque8GlnGlnHisAsnThrLeuProLeuThr1596PRT食蟹猕猴cynomolgusmacaqueSITE1..6X是任何氨基酸9GlyTyrTyrXaaTrpXaa151019PRT食蟹猕猴cynomolgusmacaqueSITE1..19X是任何氨基酸10AspXaaGlyXaaThrIlePheXaaXaaXaaIleXaaXaaTrpXaaXaa151015XaaAspXaa11676PRT埃博拉病毒Ebolavirus11MetGlyValThrGlyIleLeuGlnLeuProArgAspArgPheLysArg151015ThrSerPhePheLeuTrpValIleIleLeuPheGlnArgThrPheSer202530IleProLeuGlyValIleHisAsnSerThrLeuGlnValSerAspVal354045AspLysLeuValCysArgAspLysLeuSerSerThrAsnGlnLeuArg505560SerValGlyLeuAsnLeuGluGlyAsnGlyValAlaThrAspValPro65707580SerValThrLysArgTrpGlyPheArgSerGlyValProProLysVal859095ValAsnTyrGluAlaGlyGluTrpAlaGluAsnCysTyrAsnLeuGlu100105110IleLysLysProAspGlySerGluCysLeuProAlaAlaProAspGly115120125IleArgGlyPheProArgCysArgTyrValHisLysValSerGlyThr130135140GlyProCysAlaGlyAspPheAlaPheHisLysGluGlyAlaPhePhe145150155160LeuTyrAspArgLeuAlaSerThrValIleTyrArgGlyThrThrPhe165170175AlaGluGlyValValAlaPheLeuIleLeuProGlnAlaLysLysAsp180185190PhePheSerSerHisProLeuArgGluProValAsnAlaThrGluAsp195200205ProSerSerGlyTyrTyrSerThrThrIleArgTyrGlnAlaThrGly210215220PheGlyThrAsnGluThrGluTyrLeuPheGluValAspAsnLeuThr225230235240TyrValGlnLeuGluSerArgPheThrProGlnPheLeuLeuGlnLeu245250255AsnGluThrIleTyrAlaSerGlyLysArgSerAsnThrThrGlyLys260265270LeuIleTrpLysValAsnProGluIleAspThrThrIleGlyGluTrp275280285AlaPheTrpGluThrLysLysAsnLeuThrArgLysIleArgSerGlu290295300GluLeuSerPheThrAlaValSerAsnGlyProLysAsnIleSerGly305310315320GlnSerProAlaArgThrSerSerAspProGluThrAsnThrThrAsn325330335GluAspHisLysIleMetAlaSerGluAsnSerSerAlaMetValGln340345350ValHisSerGlnGlyArgLysAlaAlaValSerHisLeuThrThrLeu355360365AlaThrIleSerThrSerProGlnProProThrThrLysThrGlyPro370375380AspAsnSerThrHisAsnThrProValTyrLysLeuAspIleSerGlu385390395400AlaThrGlnValGlyGlnHisHisArgArgAlaAspAsnAspSerThr405410415AlaSerAspThrProProAlaThrThrAlaAlaGlyProLeuLysAla420425430GluAsnThrAsnThrSerLysSerAlaAspSerLeuAspLeuAlaThr435440445ThrThrSerProGlnAsnTyrSerGluThrAlaGlyAsnAsnAsnThr450455460HisHisGlnAspThrGlyGluGluSerAlaSerSerGlyLysLeuGly465470475480LeuIleThrAsnThrIleAlaGlyValAlaGlyLeuIleThrGlyGly485490495ArgArgThrArgArgGluValIleValAsnAlaGlnProLysCysAsn500505510ProAsnLeuHisTyrTrpThrThrGlnAspGluGlyAlaAlaIleGly515520525LeuAlaTrpIleProTyrPheGlyProAlaAlaGluGlyIleTyrThr530535540GluGlyLeuMetHisAsnGlnAspGlyLeuIleCysGlyLeuArgGln545550555560LeuAlaAsnGluThrThrGlnAlaLeuGlnLeuPheLeuArgAlaThr565570575ThrGluLeuArgThrPheSerIleLeuAsnArgLysAlaIleAspPhe580585590LeuLeuGlnArgTrpGlyGlyThrCysHisIleLeuGlyProAspCys595600605CysIleGluProHisAspTrpThrLysAsnIleThrAspArgIleAsp610615620GlnIleIleHisAspPheValAspLysThrLeuProAspGlnGlyAsp625630635640AsnAspAsnTrpTrpThrGlyTrpArgGlnTrpIleProAlaGlyIle645650655GlyValThrGlyValIleIleAlaValIleAlaLeuPheCysIleCys660665670LysPheValPhe67512676PRT埃博拉病毒Ebolavirus12MetGlyValThrGlyIleLeuGlnLeuProArgAspArgPheLysArg151015ThrSerPhePheLeuTrpValIleIleLeuPheGlnArgThrPheSer202530IleProLeuGlyValIleHisAsnSerThrLeuGlnValSerAspVal354045AspLysLeuValCysArgAspLysLeuSerSerThrAsnGlnLeuArg505560SerValGlyLeuAsnLeuGluGlyAsnGlyValAlaThrAspValPro65707580SerAlaThrLysArgTrpGlyPheArgSerGlyValProProLysVal859095ValAsnTyrGluAlaGlyGluTrpAlaGluAsnCysTyrAsnLeuGlu100105110IleLysLysProAspGlySerGluCysLeuProAlaAlaProAspGly115120125IleArgGlyPheProArgCysArgTyrValHisLysValSerGlyThr130135140GlyProCysAlaGlyAspPheAlaPheHisLysGluGlyAlaPhePhe145150155160LeuTyrAspArgLeuAlaSerThrValIleTyrArgGlyThrThrPhe165170175AlaGluGlyValValAlaPheLeuIleLeuProGlnAlaLysLysAsp180185190PhePheSerSerHisProLeuArgGluProValAsnAlaThrGluAsp195200205ProSerSerGlyTyrTyrSerThrThrIleArgTyrGlnAlaThrGly210215220PheGlyThrAsnGluThrGluTyrLeuPheGluValAspAsnLeuThr225230235240TyrValGlnLeuGluSerArgPheThrProGlnPheLeuLeuGlnLeu245250255AsnGluThrIleTyrThrSerGlyLysArgSerAsnThrThrGlyLys260265270LeuIleTrpLysValAsnProGluIleAspThrThrIleGlyGluTrp275280285AlaPheTrpGluThrLysLysAsnLeuThrArgLysIleArgSerGlu290295300GluLeuSerPheThrValValSerAsnGlyAlaLysAsnIleSerGly305310315320GlnSerProAlaArgThrSerSerAspProGlyThrAsnThrThrThr325330335GluAspHisLysIleMetAlaSerGluAsnSerSerAlaMetValGln340345350ValHisSerGlnGlyArgGluAlaAlaValSerHisLeuThrThrLeu355360365AlaThrIleSerThrSerProGlnSerLeuThrThrLysProGlyPro370375380AspAsnSerThrHisAsnThrProValTyrLysLeuAspIleSerGlu385390395400AlaThrGlnValGluGlnHisHisArgArgThrAspAsnAspSerThr405410415AlaSerAspThrProSerAlaThrThrAlaAlaGlyProProLysAla420425430GluAsnThrAsnThrSerLysSerThrAspPheLeuAspProAlaThr435440445ThrThrSerProGlnAsnHisSerGluThrAlaGlyAsnAsnAsnThr450455460HisHisGlnAspThrGlyGluGluSerAlaSerSerGlyLysLeuGly465470475480LeuIleThrAsnThrIleAlaGlyValAlaGlyLeuIleThrGlyGly485490495ArgArgThrArgArgGluAlaIleValAsnAlaGlnProLysCysAsn500505510ProAsnLeuHisTyrTrpThrThrGlnAspGluGlyAlaAlaIleGly515520525LeuAlaTrpIleProTyrPheGlyProAlaAlaGluGlyIleTyrIle530535540GluGlyLeuMetHisAsnGlnAspGlyLeuIleCysGlyLeuArgGln545550555560LeuAlaAsnGluThrThrGlnAlaLeuGlnLeuPheLeuArgAlaThr565570575ThrGluLeuArgThrPheSerIleLeuAsnArgLysAlaIleAspPhe580585590LeuLeuGlnArgTrpGlyGlyThrCysHisIleLeuGlyProAspCys595600605CysIleGluProHisAspTrpThrLysAsnIleThrAspLysIleAsp610615620GlnIleIleHisAspPheValAspLysThrLeuProAspGlnGlyAsp625630635640AsnAspAsnTrpTrpThrGlyTrpArgGlnTrpIleProAlaGlyIle645650655GlyValThrGlyValIleIleAlaValIleAlaLeuPheCysIleCys660665670LysPheValPhe67513676PRT埃博拉病毒Ebolavirus13MetGlyValThrGlyIleLeuGlnLeuProArgAspArgPheLysArg151015ThrSerPhePheLeuTrpValIleIleLeuPheGlnArgThrPheSer202530IleProLeuGlyValIleHisAsnSerThrLeuGlnValSerAspVal354045AspLysLeuValCysArgAspLysLeuSerSerThrAsnGlnLeuArg505560SerValGlyLeuAsnLeuGluGlyAsnGlyValAlaThrAspValPro65707580SerAlaThrLysArgTrpGlyPheArgSerGlyValProProLysVal859095ValAsnTyrGluAlaGlyGluTrpAlaGluAsnCysTyrAsnLeuGlu100105110IleLysLysProAspGlySerGluCysLeuProAlaAlaProAspGly115120125IleArgGlyPheProArgCysArgTyrValHisLysValSerGlyThr130135140GlyProCysAlaGlyAspPheAlaPheHisLysGluGlyAlaPhePhe145150155160LeuTyrAspArgLeuAlaSerThrValIleTyrArgGlyThrThrPhe165170175AlaGluGlyValValAlaPheLeuIleLeuProGlnAlaLysLysAsp180185190PhePheSerSerHisProLeuArgGluProValAsnAlaThrGluAsp195200205ProSerSerGlyTyrTyrSerThrThrIleArgTyrGlnAlaThrGly210215220PheGlyThrAsnGluThrGluTyrLeuPheGluValAspAsnLeuThr225230235240TyrValGlnLeuGluSerArgPheThrProGlnPheLeuLeuGlnLeu245250255AsnGluThrIleTyrThrSerGlyLysArgSerAsnThrThrGlyLys260265270LeuIleTrpLysValAsnProGluIleAspThrThrIleGlyGluTrp275280285AlaPheTrpGluThrLysLysAsnLeuThrArgLysIleArgSerGlu290295300GluLeuSerPheThrAlaValSerAsnArgAlaLysAsnIleSerGly305310315320GlnSerProAlaArgThrSerSerAspProGlyThrAsnThrThrThr325330335GluAspHisLysIleMetAlaSerGluAsnSerSerA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MetPheProPheLeu435440445AspGlyLeuIleAsnAlaProIleAspPheAspProValProAsnThr450455460LysThrIlePheAspGluSerSerSerSerGlyAlaSerAlaGluGlu465470475480AspGlnHisAlaSerProAsnIleSerLeuThrLeuSerTyrPhePro485490495LysValAsnGluAsnThrAlaHisSerGlyGluAsnGluAsnAspCys500505510AspAlaGluLeuArgIleTrpSerValGlnGluAspAspLeuAlaAla515520525GlyLeuSerTrpIleProPhePheGlyProGlyIleGluGlyLeuTyr530535540ThrAlaGlyLeuIleLysAsnGlnAsnAsnLeuValCysArgLeuArg545550555560ArgLeuAlaAsnGlnThrAlaLysSerLeuGluLeuLeuLeuArgVal565570575ThrThrGluGluArgThrPheSerLeuIleAsnArgHisAlaIleAsp580585590PheLeuLeuAlaArgTrpGlyGlyThrCysLysValLeuGlyProAsp595600605CysCysIleGlyIleGluAspLeuSerArgAsnIleSerGluGlnIle610615620AspGlnIleLysLysAspGluGlnLysGluGlyThrGlyTrpGlyLeu625630635640GlyGlyLysTrpTrpThrSerAspTrpGlyValLeuThrAsnLeuGly645650655IleLeuLeuLeuLeuSerIleAlaValLeuIleAlaLeuSerCysIle660665670CysArgIlePheThrLysTyrIleGly67568020118PRT恒河猕猴rhesusmacaque20GluValGlnLeuValGlnSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGly151015SerMetArgLeuSerCysGluAlaSerGlyLeuSerLeuSerAspTyr202530PheMetHisTrpValArgGlnAlaGlnGlyLysGlyLeuGluTrpIle354045GlyLeuIleGlnThrLysAlaPheThrTyrLysThrGluTyrProAla505560AlaValLysGlyArgPheThrIleSerArgAspAspSerLysAsnThr65707580LeuTyrLeuGlnMetSerSerLeuLysProGluAspThrAlaLeuTyr859095TyrCysIleAlaValThrProAspPheTyrTyrTrpGlyGlnGlyVal100105110LeuValThrValSerSer11521110PRT恒河猕猴rhesusmacaque21AspValValMetThrGlnSerProSerPheLeuSerAlaSerValGly151015AspArgValThrIleThrCysArgAlaSerGlnAspIleThrIleAsn202530LeuAsnTrpPheGlnHisLysProGlyLysAlaProLysArgLeuIle354045TyrValAlaSerArgLeuGluArgGlyValProSerArgPheSerGly505560SerGlySerGlyThrGluPheThrLeuThrIleSerSerLeuGlnPro65707580GluAspPheAlaThrTyrTyrCysGlnGlnTyrAsnAsnTyrProLeu859095ThrPheGlyProGlyThrLysLeuAspIleLysArgThrVal1001051102210PRT恒河猕猴rhesusmacaque22GlyLeuSerLeuSerAspTyrPheMetHis15102310PRT恒河猕猴rhesusmacaque23IleGlnThrLysAlaPheThrTyrLysThr1510249PRT恒河猕猴rhesusmacaque24IleAlaValThrProAspPheTyrTyr15256PRT恒河猕猴rhesusmacaque25GlnAspIleThrIleAsn15263PRT恒河猕猴rhesusmacaque26ValAlaSer1279PRT恒河猕猴rhesusmacaque27GlnGlnTyrAsnAsnTyrProLeuThr1528119PRT食蟹猕猴cynomolgusmacaque28GlnValGlnLeuGlnGluSerGlyProGlyLeuValLysProSerGlu151015ThrLeuSerLeuThrCysAlaValSerGlyGlySerIleSerGlyGly202530TyrTyrTyrTrpSerTrpIleArgGlnProProGlyLysGlyLeuGlu354045TrpIleGlyAsnIleTyrAsnSerAlaSerThrTyrTyrAsnProSer505560LeuLysSerArgValThrIleSerLysAspThrSerLysAsnGlnPhe65707580SerLeuLysLeuSerSerValThrAlaAlaAspThrAlaValTyrTyr859095CysAlaArgGlyValValIleThrGlyLeuAspSerTrpGlyGlnGly100105110ValValValThrValSerSer11529106PRT食蟹猕猴cynomolgusmacaque29AspIleGlnMetThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSerValGly151015AspArgValThrIleThrCysArgAlaSerGlnGlyIleSerSerTyr202530LeuAlaTrpTyrGlnGlnLysProGlyLysAlaProLysLeuLeuIle354045TyrAspAlaSerAsnLeuGlnSerGlyValProSerArgPheSerGly505560SerGlySerGlyThrAspPheThrLeuThrIleSerSerLeuGlnPro65707580GluAspPheAlaThrTyrTyrCysGlnGlnHisAsnSerTyrProLeu859095ThrPheGlyGlyGlyThrLysValGluIle100105307PRT埃博拉病毒Ebolavirus30GlnLeuArgSerValGlyLeu15317PRT埃博拉病毒Ebolavirus31ProAsnLeuHisTyrTrpThr15328PRT埃博拉病毒Ebolavirus32TyrThrGluGlyLeuMetHisAsn15337PRT马尔堡病毒Marburgvirus33AspValHisLeuMetGlyPhe15347PRT马尔堡病毒Marburgvirus34AlaGluLeuArgIleTrpSer15358PRT马尔堡病毒Marburgvirus35TyrThrAlaGlyLeuIleLysAsn15

权利要求：1.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其包含特异性地结合至埃博拉病毒糖蛋白的内部融合环中的直系同源表位的结合结构域，其中所述结合结构域特异性地结合至两种或更多种埃博拉病毒种类或毒株上的所述表位。2.如权利要求1所述的抗体或其片段，其与参考抗体结合至相同表位，所述参考抗体包含含有氨基酸序列SEQIDNO:1的重链可变区和含有氨基酸序列SEQIDNO:2的轻链可变区。3.如权利要求1或2所述的抗体或其片段，其中所述结合结构域能够特异性地结合至如在埃博拉病毒EBOV、苏丹病毒SUDV、本迪布焦病毒BDBV或莱斯顿病毒RESTV中的至少两种中表达的所述直系同源表位。4.如权利要求1至3中任一项所述的抗体或其片段，其中所述结合结构域能够特异性地结合至如在来源于前体氨基酸序列SEQIDNO:11、SEQIDNO:12或SEQIDNO:13的成熟EBOV糖蛋白中表达；如在来源于前体氨基酸序列SEQIDNO:14的成熟SUDV糖蛋白中表达；如在来源于前体氨基酸序列SEQIDNO:15的成熟BDBV糖蛋白中表达；或如在来源于前体氨基酸序列SEQIDNO:17的成熟RESTV糖蛋白中表达的所述直系同源表位。5.如权利要求1至4中任一项所述的抗体或其片段，其中所述内部融合环表位包含对应于SEQIDNO:11的R64或SEQIDNO:14的K64、SEQIDNO:11的Y517、SEQIDNO:11的G546和SEQIDNO:11的N550的氨基酸。6.如权利要求1至5中任一项所述的抗体或其片段，其中所述结合结构域包含重链可变区VH和轻链可变区VL；其中所述VH包含重链互补决定区CDRH1、CDRH2和CDRH3，其中CDRH1包含SEQIDNO:3或具有一个或两个单氨基酸取代的SEQIDNO:3，其中所述取代是在G-Y-Y-X1-W-X2SEQIDNO:9的位置X1和或X2处；其中CDRH2包含SEQIDNO:4或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:4；并且其中CDRH3包含SEQIDNO:5或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:5，其中所述取代是在D-X1-G-X2-T-I-F-X3-X4-X5-I-X6-X7-W-X8-X9-X10-D-X12SEQIDNO:10的位置X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和或X12处；并且其中所述VL包含轻链互补决定区CDRL1、CDRL2和CDRL3，其中CDRL1包含SEQIDNO:6或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:6；其中CDRL2包含SEQIDNO:7或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:7；并且其中CDRL3包含SEQIDNO:8或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:8。7.如权利要求6所述的抗体或其片段，其中在SEQIDNO:9的位置X1处的氨基酸被丙氨酸取代，在SEQIDNO:9的位置X2处的氨基酸被丙氨酸取代，或在SEQIDNO:9的位置X1和X2处的氨基酸被丙氨酸取代。8.如权利要求6或权利要求7所述的抗体或其片段，其中在SEQIDNO:10的位置X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11或X12处的任何一个氨基酸被丙氨酸取代，在SEQIDNO:10的位置X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11或X12处的任何两个氨基酸被丙氨酸取代，或在SEQIDNO:10的位置X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11或X12处的任何三个氨基酸被丙氨酸取代。9.如权利要求6至8中任一项所述的抗体或其片段，其中CDRH1包含SEQIDNO:3并且CDRH3包含SEQIDNO:5。10.如权利要求6至9中任一项所述的抗体或其片段，其中所述VH包含与SEQIDNO:1至少80％、85％、90％、95％或100％相同的氨基酸序列，并且其中所述VL包含与SEQIDNO:2至少80％、85％、90％、95％或100％相同的氨基酸序列。11.如权利要求10所述的抗体或其片段，其中所述VH包含所述氨基酸序列SEQIDNO:1，并且其中所述VL包含所述氨基酸序列SEQIDNO:2。12.如权利要求1至11中任一项所述的抗体或其片段，其中所述第一结合结构域能够在pH值为约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0或约7.5的溶液中结合至所述直系同源表位。13.如权利要求1至12中任一项所述的抗体或其片段，其为非人灵长类动物抗体、人类抗体、鼠类抗体、人源化抗体、嵌合抗体或其片段。14.如权利要求1至13中任一项所述的抗体或其片段，其为单克隆抗体、多克隆抗体混合物的组分、重组抗体、多特异性抗体或其任何组合。15.如权利要求1至14中任一项所述的抗体或其片段，其为还包含异源结合结构域的双特异性抗体或其片段。16.如权利要求15所述的抗体或其片段，其中所述异源结合结构域能够特异性地结合至埃博拉病毒GP1GP2基部表位、埃博拉病毒GP受体结合位点RBS表位、埃博拉病毒GP聚糖帽表位、埃博拉病毒GP内部融合环IFL表位或其任何组合。17.如权利要求1至16中任一项所述的抗体或其片段，其包含重链恒定区或其片段。18.如权利要求17所述的抗体或其片段，其中所述重链恒定区或其片段是鼠类恒定区或其片段。19.如权利要求17所述的抗体或其片段，其中所述重链恒定区或其片段是非人灵长类动物恒定区或其片段。20.如权利要求17所述的抗体或其片段，其中所述重链恒定区或其片段是人类恒定区或其片段。21.如权利要求20所述的抗体或其片段，其中所述重链恒定区或其片段是IgM、IgG、IgA、IgE、IgD或IgY恒定区或其片段。22.如权利要求21中任一项所述的抗体或其片段，其中所述人类IgG恒定区或其片段是人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定区或其片段。23.如权利要求1至22中任一项所述的抗体或其片段，其还包含轻链恒定区或其片段。24.如权利要求23所述的抗体或其片段，其中所述轻链恒定区或其片段是鼠类恒定区或其片段。25.如权利要求23所述的抗体或其片段，其中所述轻链恒定区或其片段是非人灵长类动物恒定区或其片段。26.如权利要求24所述的抗体或其片段，其中所述轻链恒定区或其片段是人类恒定区或其片段。27.如权利要求26所述的抗体或其片段，其中所述轻链恒定区或其片段是人类κ或λ恒定区或其片段。28.如权利要求1至27中任一项所述的抗体或其片段，其包含含有两个重链和两个轻链的全尺寸抗体。29.如权利要求1至27中任一项所述的抗体或其片段，其包含Fv片段、Fab片段、Fab'2片段、Fab'片段、dsFv片段、scFv片段、scFab片段、scFv2片段或其任何组合。30.如权利要求1至29中任一项所述的抗体或其片段，其能够中和EBOV、SUDV、BDBV、RESTV或其任何组合的感染性。31.如权利要求1至30中任一项所述的抗体或其片段，其缀合至抗病毒剂、蛋白质、脂质、可检测标记、聚合物或其任何组合。32.一种组合物，其包含如权利要求1至31中任一项所述的抗体或其片段和载体。33.一种分离的多核苷酸，其包含编码如权利要求1至31中任一项所述的抗体或其片段或其亚单位的核酸。34.如权利要求33所述的多核苷酸，其中所述核酸编码VH，并且其中所述VH包含CDRH1、CDRH2和CDRH3区，其中CDRH1包含SEQIDNO:3或具有一个或两个单氨基酸取代的SEQIDNO:3，其中所述取代是在G-Y-Y-X1-W-X2SEQIDNO:9的位置X1和或X2处；其中CDRH2包含SEQIDNO:4或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:4；并且其中CDRH3包含SEQIDNO:5或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:5，其中所述取代是在D-X1-G-X2-T-I-F-X3-X4-X5-I-X6-X7-W-X8-X9-X10-D-X12SEQIDNO:10的位置X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和或X12处。35.如权利要求33所述的多核苷酸，其中所述核酸编码VL，并且其中所述VL包含CDRL1、CDRL2和CDRL3区，其中CDRL1包含SEQIDNO:6或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:6；其中CDRL2包含SEQIDNO:7或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:7；并且其中CDRL3包含SEQIDNO:8或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:8。36.如权利要求33所述的多核苷酸，其中所述核酸编码VH，并且其中所述VH包含与参考氨基酸序列SEQIDNO:1至少85％、90％、95％或100％相同的氨基酸序列。37.如权利要求33所述的多核苷酸，其中所述核酸编码VL，并且其中所述VL包含与参考氨基酸序列SEQIDNO:2至少85％、90％、95％或100％相同的氨基酸序列。38.一种载体，其包含如权利要求33至37中任一项所述的多核苷酸。39.一种组合物，其包含如权利要求33至37中任一项所述的多核苷酸或如权利要求38所述的载体。40.一种多核苷酸或多核苷酸的组合，其编码如权利要求1至31中任一项所述的抗体或其片段。41.如权利要求40所述的多核苷酸或多核苷酸的组合，其包含编码VH的核酸，其中所述VH包含CDRH1、CDRH2和CDRH3区，其中CDRH1包含SEQIDNO:3或具有一个或两个单氨基酸取代的SEQIDNO:3，其中所述取代是在G-Y-Y-X1-W-X2SEQIDNO:9的位置X1和或X2处；其中CDRH2包含SEQIDNO:4或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:4；并且其中CDRH3包含SEQIDNO:5或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:5，其中所述取代是在D-X1-G-X2-T-I-F-X3-X4-X5-I-X6-X7-W-X8-X9-X10-D-X12SEQIDNO:10的位置X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和或X12处；和编码VL的核酸，其中所述VL包含CDRL1、CDRL2和CDRL3区，其中CDRL1包含SEQIDNO:6或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:6；其中CDRL2包含SEQIDNO:7或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:7；并且其中CDRL3包含SEQIDNO:8或具有一个、两个或三个单氨基酸取代的SEQIDNO:8。42.如权利要求40所述的多核苷酸或多核苷酸的组合，其包含编码VH的核酸和编码VL的核酸，其中所述VH和所述VL包含分别与参考氨基酸序列SEQIDNO:1和SEQIDNO:2至少85％、90％、95％或100％相同的氨基酸序列。43.如权利要求40至42中任一项所述的多核苷酸或多核苷酸的组合，其中所述编码VH的核酸和所述编码VL的核酸是在同一载体中。44.一种载体，其包含如权利要求43所述的多核苷酸或多核苷酸的组合。45.如权利要求40至42中任一项所述的多核苷酸或多核苷酸的组合，其中所述编码VH的核酸和所述编码VL的核酸是在不同的载体中。46.一种载体，其包含如权利要求45所述的多核苷酸或多核苷酸的组合。47.一种宿主细胞，其包含如权利要求33至37或40至42中任一项所述的多核苷酸或多核苷酸的组合或如权利要求38、44或46中任一项所述的一种或多种载体。48.一种制造如权利要求1至31中任一项所述的结合分子或其片段的方法，所述方法包括：a培养如权利要求47所述的细胞；以及b分离所述抗体或其片段。49.一种诊断试剂，其包含如权利要求1至31中任一项所述的抗体或片段。50.一种用于预防、治疗或控制受试者的埃博拉病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1至31中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或如权利要求32所述的组合物。51.如权利要求50所述的方法，其中所述抗体或其片段或所述组合物能够保护小鼠免受致死剂量的小鼠适应型EBOVMA-EBOV的激发并且能够保护IFNαβR--小鼠免受致死剂量的野生型SUDV的激发。52.如权利要求50所述的方法，其中所述抗体或其片段或所述组合物能够保护豚鼠免受致死剂量的豚鼠适应型EBOVGPA-EBOV的激发。53.一种用于预防、治疗或控制受试者的埃博拉病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的抗体混合物，所述抗体混合物包含特异性地结合至埃博拉病毒糖蛋白埃博拉病毒GP上的不同表位的至少两种抗体或其抗原结合片段，其中所述混合物包含如权利要求1至31中任一项所述的抗体或其片段，和特异性地结合至埃博拉病毒GP1GP2基部表位、埃博拉病毒GP受体结合位点RBS表位、埃博拉病毒GP聚糖帽表位或其任何组合的第二抗埃博拉病毒GP抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体混合物的施用有效对抗两种或更多种埃博拉病毒种类或毒株。54.如权利要求53所述的方法，其中所述第二抗埃博拉病毒GP抗体或其片段特异性地结合至RBS表位。55.如权利要求53或54所述的方法，其中所述第二抗埃博拉病毒GP抗体或其片段包含VH和VL，所述VH和所述VL共同包含分别与SEQIDNO:22、SEQIDNO:23、SEQIDNO:24、SEQIDNO:25、SEQIDNO:26和SEQIDNO:27相同或除一个或多个CDR中的三个、两个或一个单氨基酸取代、缺失或插入以外相同的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列。56.如权利要求55所述的方法，其中所述第二抗埃博拉病毒GP抗体或其片段包含VH氨基酸序列SEQIDNO:20和VL氨基酸序列SEQIDNO:21。57.如权利要求53至56中任一项所述的方法，其中所述抗体混合物能够预防、治疗或控制所述受试者的埃博拉病毒感染，其效力大于当单独施用时所述抗体或其片段的相加效力。58.如权利要求53至57中任一项所述的方法，其中所述抗体混合物能够以比单独任一种单一抗体更大的效力保护IFNαβR--小鼠免受致死剂量的野生型SUDV的激发。59.如权利要求53至57中任一项所述的方法，其中所述抗体混合物能够以比单独任一种单一抗体更大的效力保护豚鼠免受致死剂量的豚鼠适应型EBOVGPA-EBOV的激发。60.如权利要求50至59中任一项所述的方法，其中所述埃博拉病毒是EBOV、SUDV、BDBV、RESTV或其任何组合。61.如权利要求50至60中任一项所述的方法，其中所述埃博拉病毒感染是出血热。62.如权利要求50至61中任一项所述的方法，其中所述受试者是非人灵长类动物或人类。

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