申请/专利权人：成都通德药业有限公司

申请日：2023-11-13

公开（公告）日：2024-03-01

公开（公告）号：CN117229266B

主分类号：C07D403/06

分类号：C07D403/06

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.03.01#授权;2024.01.02#实质审查的生效;2023.12.15#公开

摘要：本发明提供了一种合成雷莫司琼外消旋体及其盐的方法，属于药物制备领域。所述合成雷莫司琼外消旋体的方法包括以下步骤：（1）化合物SM1与二氯亚砜反应，得到中间体I‑1；（2）中间体I‑1与四氢吡咯反应，得到中间体I；（3）中间体I与N‑甲基吲哚反应，得到雷莫司琼外消旋体。所述合成雷莫司琼外消旋体的盐的方法是进一步将前述雷莫司琼外消旋体与酸反应。本发明方法采用的原料易得，价格便宜，成本较低，适合大规模应用；整个方法操作简单，步骤相对较少，不涉及氯仿、乙腈等毒性较大的有机溶剂，整个工艺反应条件温和、反应过程容易控制，所得产品纯度达99.8%，总收率达85.0%，具有很好的工业生产前景，适合工业化生产。

主权项：1.合成盐酸雷莫司琼外消旋体的方法，其特征在于，所述方法为：第一步： 将61g化合物SM1和240mL二氯亚砜加入500mL圆底烧瓶中，同时加入1.5mLDMF，搅拌，控温65℃反应1h，TLC点板中控；反应完毕后，控温60℃，真空度-0.06~-0.095MPa下减压蒸出二氯亚砜，蒸1小时后冷却至室温，加入二氯甲烷200mL，控温40℃，真空度-0.06~-0.095MPa下减压蒸出二氯亚砜，蒸至无明显馏出物，得到中间体I-1，为类白色固体；第二步：向上步所得中间体I-1中加入400mL二氯甲烷，开启搅拌，将反应液冷却至-10℃，滴加入四氢吡咯80.0mL，反应液中固体逐渐溶解，为浅棕色液，滴加完毕，升温至20℃搅拌反应2小时，反应完毕，减压浓缩4小时后得到浓缩物，即中间体I；第三步： 向上步所得中间体I中加入400mL二氯甲烷溶解，加入65mLN-甲基吲哚，搅拌10min后分批加入140mL三氯氧磷，有放热现象，搅拌0.5h后在65~70℃油浴上加热回流，继续酰基化反应5小时；反应完毕后，降温，冰水浴冷却下，分批少量加入冰水，控制反应温度在30℃以下，共加冰水600ML；静置分液，分出二氯甲烷层，再将水层用二氯甲烷萃取3次，每次用300mL二氯甲烷，然后合并二氯甲烷层，旋干回收二氯甲烷；分出水层，分批缓慢加入5%氢氧化钠溶液中和，并加入适量冰，控制温度在30℃以下，调pH值为6~7，搅拌下慢慢加固体无水碳酸钠70g，调pH值为8～9，逐渐析出黄色粘性固体，并较快固化，倾去清液，得到橙黄色颗粒状物，即雷莫司琼外消旋体；第四步： 在快速搅拌状态下向400mL盐酸与水的体积比为1：3的盐酸溶液中加入上步所得橙黄色固体，橙黄色固体逐渐溶解，随及析出大量白色固体，搅拌过夜，抽滤；将滤饼用100mL水将其搅拌均匀后过滤，再用50mL丙酮分两次洗涤；将洗涤后的滤饼在50℃真空干燥箱中干燥，得略带粉色的白色固体80.8g，即盐酸雷莫司琼外消旋体。

全文数据：

权利要求：

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