申请/专利权人：曼彻斯特大学

申请日：2022-07-26

公开（公告）日：2024-03-19

公开（公告）号：CN117730077A

主分类号：C07D295/22

分类号：C07D295/22

优先权：["20210726 GB 2110728.9"]

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.03.19#公开

摘要：本发明涉及式I的治疗性6‑取代的萘‑1,3‑二磺酸衍生物式I。更具体地，本发明涉及用作胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶eNAMPT的调节剂的式I的化合物，其以二聚体形式稳定蛋白质。此外，本发明还考虑了包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法和所述化合物在例如i糖尿病；ii心血管疾病；iii炎性肠疾患；iv癌症；v肝病；vi炎性皮肤疾患；vii肺疾患；viii关节炎；ix肾病例如慢性肾病；或x败血症的医学治疗方法中的使用。示例性化合物是例如6‑2‑氟‑5‑3‑4‑哌啶‑1‑基磺酰基苯基脲基甲基苯基‑4‑三氧烷基硫基萘‑2‑磺酸实施例1。提供了药理学数据：

主权项：1.一种如下所示的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物： 其中R1选自：i式II的基团： 其中：环A选自苯基或5或6元杂芳基；n为0、1或2；当存在时，每个R2基团选自：卤代基、硝基、氰基、R2a、-[CH2]q-NR2aR2b、-[CH2]q-OR2a、-[CH2]q-COR2a、-[CH2]q-COOR2a、-[CH2]q-OCOR2a、-[CH2]q-CONR2bR2a、-[CH2]q-NR2bCOR2a、-[CH2]q-NR2c-CO-NR2bR2a、-[CH2]q-SOpR2a其中p为0、1或2、-[CH2]q-SO2NR2bR2a、-[CH2]q-NR2bSO2R2a；其中q为0、1、2或3；R2a为氢或任选地被卤代基、羟基、氨基或氰基取代的1-4C烷基；并且R2b和R2c为氢或1-2C烷基；RN选自氢或甲基；或者R2基团和RN连接以便形成与环A稠合的5或6元杂环，所述稠合的5或6元杂环包含一个或两个N原子并且任选地被卤代基、羟基、1-2C烷基、1-2C卤代烷基、氰基或氨基取代；W1为： 其中A1、A2、A3或A4选自CH、N或C-F，条件是：A1、A2、A3或A4中的仅一者或两者能够为N；并且A1、A2、A3或A4中的仅一者或两者能够为C-F；X1为下式的接头基团：-[CH2]n1-L1-[CH2]n2-其中n1和n2选自0或1；L1选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRx1a-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CONRx1a-、-NRx1aCO-、-NRx1bCONRx1a-、-NRx1aCOO-、-OCONRx1a-、-SO2NRx1a、-NRx1aSO2-、或-CONRx1aSO2-、或-SO2NRx1aCO-；并且其中Rx1a和Rx1b各自独立地选自氢或1-2C烷基；Y1选自任选地被以下基团取代的碳环状、芳基、杂芳基或杂环状环：卤代基、硝基、氰基、Ry1a、-[CH2]r-NRy1aRy1b、-[CH2]r-ORy1a、-[CH2]r-CORy1a、-[CH2]r-COORy1a、-[CH2]r-OCORy1a、-[CH2]r-CONRy1bRy1a、-[CH2]r-NRy1bCORy1a、-[CH2]r-NRy1c-CO-NRy1bRy1a、-[CH2]r-SOpRy1a其中p为0、1或2、-[CH2]r-SO2NRy1bRy1a、或-[CH2]r-NRy1bSO2Ry1a；其中r为0、1、2或3；Ry1为氢或任选地被卤代基、羟基、氨基或氰基取代的1-4C烷基；并且Ry1b和Ry1c为氢或1-2C烷基；ii式III的基团： 其中：环B选自苯基或5或6元杂芳基；m为0、1或2；当存在时，每个R3基团选自：卤代基、硝基、氰基、R3a、-[CH2]q1-NR3aR3b、-[CH2]q1-OR3a、-[CH2]q1-COR3a、-[CH2]q1-COOR3a、-[CH2]q1-OCOR3a、-[CH2]q1-CONR3bR3a、-[CH2]q1-NR3bCOR3a、-[CH2]q1-NR3c-CO-NR3bR3a、-[CH2]q1-SOpR3a其中p为0、1或2、-[CH2]q1-SO2NR3bR3a、-[CH2]q1-NR3bSO2R3a；其中q1为0、1、2或3；R3a为氢或任选地被卤代基、羟基、氨基或氰基取代的1-4C烷基；并且R3b和R3c为氢或1-2C烷基；V2选自-CRv2aRv2bCRv2cRv2d-或-CRv2a＝CRv2c-，其中Rv2a、Rv2b、Rv2c和Rv2d各自独立地选自氢或甲基，或Rv2a和Rv2c连接以形成环丙基环；Z2为任选地被一个或多个氟原子取代的4C亚烷基接头；W2为任选地被以下基团取代的碳环状、芳基、杂芳基或杂环状环：卤代基、硝基、氰基、Rw2a、-[CH2]s-NRw2aRw2b、-[CH2]s-ORw2a、-[CH2]s-CORw2a、-[CH2]s-COORw2a、-[CH2]s-OCORw2a、-[CH2]s-CONRw2bRw2a、-[CH2]s-NRw2bCORw2a、-[CH2]s-NRw2c-CO-NRw2bRw2a、-[CH2]s-SOpRw2a其中p为0、1或2、-[CH2]s-SO2NRw2bRw2a、或-[CH2]s-NRw2bSO2Rw2a；其中s为0、1、2或3；Rw2a为氢或任选地被卤代基、羟基、氨基或氰基取代的1-4C烷基；并且Rw2b和Rw2c为氢或1-2C烷基；X2为下式的接头基团：-[CH2]m1-L2-[CH2]m2-其中m1和m2选自0或1；L2选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRx2a-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CONRx2a-、-NRx2aCO-、-NRx2bCONRx2a-、-NRx2aCOO-、-OCONRx2a-、-SO2NRx2a、NRx2aSO2、或CONRx2aSO2、或-SO2NRx2aCO-；并且其中Rx2a和Rx2b各自独立地选自氢或1-2C烷基；Y2选自任选地被以下基团取代的碳环状、芳基、杂芳基或杂环状环：卤代基、硝基、氰基、Ry2a、-[CH2]t-NRy2aRy2b、-[CH2]t-ORy2a、-[CH2]t-CORy2a、-[CH2]t-COORy2a、-[CH2]t-OCORy2a、-[CH2]t-CONRy2bRy2a、-[CH2]t-NRy2bCORy2a、-[CH2]t-NRy2c-CO-NRy2bRy2a、-[CH2]t-SOpRy2a其中p为0、1或2、-[CH2]t-SO2NRy2bRy2a、或-[CH2]t-NRy2bSO2Ry2a；其中t为0、1、2或3；Ry2a为氢或任选地被卤代基、羟基、氨基或氰基取代的1-4C烷基；并且Ry2b和Ry2c为氢或1-2C烷基；iii式IV的基团： 其中：环C选自苯基、5或6元杂芳基；k为0、1或2；当存在时，每个R4基团选自：卤代基、硝基、氰基、R4a、-[CH2]q2-NR4aR4b、-[CH2]q2-OR4a、-[CH2]q2-COR4a、-[CH2]q2-COOR4a、-[CH2]q2-OCOR4a、-[CH2]q2-CONR4bR4a、-[CH2]q2-NR4bCOR4a、-[CH2]q2-NR4c-CO-NR4bR4a、-[CH2]q2-SOpR4a其中p为0、1或2、-[CH2]q2-SO2NR4bR4a、-[CH2]q2-NR4bSO2R4a；其中q2为0、1、2或3；R4a为氢或任选地被卤代基、羟基、氨基或氰基取代的1-4C烷基；并且R4b和R4c为氢或1-2C烷基；L为任选地被一个或多个氟原子取代的6C亚烷基接头；X选自-O-、-CRxaRxb-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRxa-、-CO-；并且其中Rxa和Rxb各自独立地选自氢或甲基；A30和A31选自CH、N或C-F；A32和A33选自CH或N；条件是A30、A31、A32和A33中的仅一者或两者能够为N；A34和A35选自CH、N或C-R30；A36、A37和A38选自CH或N；条件是A34、A35、A36、A37和A38中的仅一者或两者能够为N；并且其中R30选自卤代基、硝基、氰基、R30a、-[CH2]t-NR30aR30b、-[CH2]t-OR30a、-[CH2]t-COR30a、-[CH2]t-COOR30a、-[CH2]t-OCOR30a、-[CH2]t-CONR30bR30a、-[CH2]t-NR30bCOR30a、-[CH2]t-NR30c-CO-NR30bR30a、-[CH2]t-SOpR30a其中p为0、1或2、-[CH2]t-SO2NR30bR30a、或-[CH2]t-NR30bSO2R30a；其中t为0、1、2或3；R30a为氢或任选地被卤代基、羟基、氨基或氰基取代的1-4C烷基；并且R30b和R30c为氢或1-2C烷基；iv式V或VI的基团： 其中：A40选自NH、NMe或O；A42、A43、A44和A46各自独立地选自CH、N或CR2；A41和A45各自独立地选自C或N；条件是：iA40、A41、A42、A43、A44、A45和A46中的仅至多三者为N；iiA41和A45不能同时为N；iiiA40、A42、A43、A44和A46中的仅一者或两者能够为CR2；A51选自NH、NMe、CH或CR2；A50、A53、A54和A55各自独立地选自CH、N或CR2；A52和A56各自独立地选自C或N；条件是：iA50、A51、A52、A53、A54、A55和A56中的仅至多三者为N；iiA52和A56不能同时为N；iiiA50、A51、A53、A54和A55中的仅一者或两者能够为CR2；其中R2如上所定义；W4为： 其中A4a、A4b、A4c或A4d选自CH、N或C-F，条件是：A4a、A4b、A4c或A4d中的仅一者或两者能够为N；并且A4a、A4b、A4c或A4d中的仅一者或两者能够为C-F；X4为下式的接头基团：-[CH2]j1-L4-[CH2]j2-其中j1和j2选自0或1；L4选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRx4a-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CONRx4a-、-NRx4aCO-、-NRx4bCONRx4a-、-NRx4aCOO-、-OCONRx4a-、-SO2NRx4a、-NRx4aSO2-、或-CONRx4aSO2-、或-SO2NRx4aCO-；并且其中Rx4a和Rx4b各自独立地选自氢或1-2C烷基；Y4选自任选地被以下基团取代的碳环状、芳基、杂芳基或杂环状环：卤代基、硝基、氰基、Ry4a、-[CH2]u-NRy4aRy4b、-[CH2]u-ORy4a、-[CH2]u-CORy4a、-[CH2]u-COORy4a、-[CH2]u-OCORy4a、-[CH2]u-CONRy4bRy4a、-[CH2]u-NRy4bCORy4a、-[CH2]u-NRy4c-CO-NRy4bRy4a、-[CH2]u-SOpRy4a其中p为0、1或2、-[CH2]u-SO2NRy4bRy4a、或-[CH2]u-NRy4bSO2Ry4a；其中u为0、1、2或3；Ry4为氢或任选地被卤代基、羟基、氨基或氰基取代的1-4C烷基；并且Ry4b和Ry4c为氢或1-2C烷基。

全文数据：

权利要求：

百度查询： 曼彻斯特大学 作为胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶(ENAMPT)的调节剂用于治疗例如糖尿病的6-取代的萘-1,3-二磺酸衍生物

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