申请/专利权人：南京津泓科技有限公司

申请日：2023-12-28

公开（公告）日：2024-04-02

公开（公告）号：CN117800858A

主分类号：C07C227/18

分类号：C07C227/18;C07C229/32

优先权：

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.04.19#实质审查的生效;2024.04.02#公开

摘要：本发明涉及米洛巴林，具体涉及一种米洛巴林催化氰基化制备方法。该方法包括以1R,5S‑3‑乙基‑双环[3.2.0]庚烷‑3‑烯‑6‑酮为起始原料SM1，以二乙基膦酰基乙酸叔丁酯乙酯甲酯为起始原料SM2，碱性条件下缩合为中间体M2；利用TMSCN催化剂体系进行高效、安全上氰基反应，替代高毒性致死的氰化钾或氰化钠方法，得到M3，最后经还原氰基为胺得M4、化学拆分得M5、水解得M6；本发明为治疗神经痛的药物米洛巴林提供一条安全可靠、可操作性强、成本低廉的商业化生产路线。

主权项：1.一种米洛巴林催化氰基化制备方法，其特征在于：按下列步骤实现: 包括如下步骤：S1:中间体M2的合成以1.0-10.0当量的1R,5S-3-乙基-双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-酮为起始原料SM1、1.0-10.0当量二乙基膦酰基乙酸叔丁酯为起始原料SM2、1-10倍质量体积比的四氢呋喃为溶剂，依次加入反应瓶内，控制反应液内温0-5℃，1-1.5当量的叔丁醇钾分十等份搅拌下加入反应瓶内，加完20-25℃搅拌反应1-10h，HPLC中控反应至SM1含量小于0.1％，反应完毕，加入5倍质量体积比的纯化水，用5倍质量体积比的乙酸乙酯溶剂分3次萃取，合并乙酸乙酯相，1倍质量体积比的纯化水洗，有机相减压脱除溶剂，即得中间体M2；S2:式M2-1化合物的合成氮气保护下，将中间体M2、催化剂、四氢呋喃加入反应瓶中，降温至-78～0℃，搅拌下以30-100mlmin加入TMSCN，保温反应30-60min，以1℃min升温速率至20-30℃，TLC监控至中间体M2含量小于0.1％，反应停止，得到式M2-1化合物反应液，所述催化剂由季胺盐、碱、酸中的一种或几种组成，TMSCN的用量是中间体M2的1-3当量；S3:式M3化合物的合成将式M2-1化合物反应液，降温至0-5℃，搅拌下以30-100mlmin速率加入1-10当量氯化氢的溶液，保温反应30-40min，升温至20-30℃，保温反应50-60min；HPLC监控至中间体M3含量大于90％，反应停止；向反应瓶内加入1-5倍质量体积比的碳酸氢钠溶液淬灭反应，分三次加入1-5倍质量体积比的乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，纯化水洗两次，每次用0.1-0.5倍质量体积比的纯化水，0.1-0.5倍质量体积比的饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥后，减压脱除溶剂得到中间体M3粗品，即式M3化合物，收率93-98％，外观：棕黄色油状；S4:式M3化合物与雷尼镍催化还原氰基为胺得到式M4化合物1.0-10.0当量式M3化合物、1-10倍质量体积比的乙醇和25％氨水，0.1-0.5倍质量体积比的混合溶液中，加入0.5-0.6倍质量体积比的雷尼镍的50％水浆，在压力釜装置通入1.0-4.0Mpa氢气，温度20-30℃，100-300rpm保温搅拌16-20h；反应HPLC监控M3含量0.1％以下，停止反应，放料过滤，滤饼用0.1-0.5倍质量体积比的乙醇洗涤两次，40-50℃滤液减压脱除溶剂得到中间体M4粗品，即式M4化合物，外观：棕黄色油状；S5:式M5化合物的合成取1-10当量M4化合物，加入15-20倍质量体积比的甲醇，100-300rpm搅拌溶清后，升温至内温35-45℃，加入0.2-0.3当量的L-扁桃酸，100-300rpm继续搅拌1-2h，0.1-0.5h降温至15-25℃，100-300rpm搅拌1-20h，冷却至0-5℃，100-300rpm继续搅拌1-2h，过滤后用甲醇洗涤，40-45℃减压干燥得到中间体式M5化合物，外观：白色固体；S6:式M6化合物的合成按质量份数配比取1-10.0当量的式M5化合物，加入15-20份水和0.4-0.6当量的氢氧化钠，100-300rpm搅拌溶清后，继续搅拌反应1-2h，反应HPLC监控式M5含量小于0.1％，反应停止；控制内温5-15℃，边搅拌边以30-100mlmin向反应液内加入3-4份4M盐酸，调整pH值3-4，继续搅拌析晶2-4h，过滤后40-45℃减压干燥得到米洛巴林M6，即式M6化合物，外观：白色固体。

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