申请/专利权人：凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司

申请日：2018-01-30

公开（公告）日：2024-04-26

公开（公告）号：CN108212044B

主分类号：B01J19/00

分类号：B01J19/00;B01J19/24;B01J4/00;B01J4/02;C07C45/45;C07C47/55

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.26#授权;2018.07.24#实质审查的生效;2018.06.29#公开

摘要：本发明提供了一种金属‑溴代芳烃的连续置换反应设备、连续置换方法及二者的应用。该连续置换反应设备包括：连续反应单元；原料供应单元，原料供应单元与连续反应单元相连以向连续反应单元供应有机镁试剂、有机锂试剂以及卤代芳烃；以及温度控制单元，连续反应单元设置在温度控制单元中以利用温度控制单元调节连续反应单元的温度。将有机镁试剂、有机锂试剂以及卤代芳烃在连续反应单元中进行连续置换反应，使反应热能够随着产物的连续输出而输出，即避免了反应热的积聚导致副产物增多提高了工艺安全性；并且基于连续反应的特点，在单位时间内参与反应的反应物较少，因此不存在搅拌不均匀导致的副产物增多的问题，工艺的稳定性和重复性也有效提高。

主权项：1.一种金属-溴代芳烃的连续置换反应设备，其特征在于，包括：连续反应单元20；原料供应单元，所述原料供应单元包括自动进料装置，所述自动进料装置包括有机镁试剂连续供应装置11、卤代芳烃连续供应装置12和有机锂试剂连续供应装置13；所述原料供应单元与所述连续反应单元20相连以向所述连续反应单元20供应有机镁试剂、有机锂试剂以及卤代芳烃；以及温度控制单元30，所述连续反应单元20设置在所述温度控制单元30中以利用所述温度控制单元30调节所述连续反应单元20的温度；各所述自动进料装置包括：自动控制器101；原料存储器102；计量器103，所述原料存储器102放置在所述计量器103上，所述计量器103与所述自动控制器101相连以将计量结果反馈给所述自动控制器101；进料泵104，所述进料泵104与所述自动控制器101相连以通过所述自动控制器101控制所述进料泵104的泵速。

全文数据：金属-溴代芳烃的连续置换反应设备、连续置换方法及二者的应用技术领域[0001]本发明涉及芳烃溴代反应技术领域，具体而言，涉及一种金属-溴代芳烃的连续置换反应设备、连续置换方法及二者的应用。背景技术[0002]溴-金属交换反应在药物中间体的合成中非常实用，可以进一步发生多种亲电加成反应和偶联反应。溴-金属交换反应主要通过三种方法实现。[0006]其中，第1个反应式对应格氏试剂与溴代芳香化合物反应生成芳香镁化合物ArMgX，这类反应的活性较低，底物范围比较有限。第2个反应式对应有机锂试剂与溴代芳香化合物反应生成芳香锂化合物ArLi，这类反应通常要求在低温、无水、无氧条件下进行，同时容易生成位置异构体或苯炔等副产物。第3个反应式对应复合有机镁锂试剂与溴代芳香化合物反应生成三芳香镁锂化合物Ar3MgLi,这类反应可以在非低温条件下进行，底物范围更广，同时能有效抑制位置异构体或苯炔等副产物的生成。在药物中间体的工业生产中，第3类反应活性较高且条件温和，有更广泛的工业生产应用前景。[0007]但是，复合有机镁锂试剂与溴代芳香化合物反应生成三芳香镁锂化合物Ar3MgLi的反应目前通常采用批次反应工艺进行，导致大规模生产中设备成本提高，同时反应过程容易产生放大效应，反应放热、搅拌不均等因素会导致副产物增多、纯度和收率下降、工艺安全性降低等问题。发明内容[0008]本发明的主要目的在于提供一种金属-溴代芳烃的连续置换反应设备、连续置换方法及二者的应用，以解决现有技术中的金属-溴代芳烃置换反应的副产物较多的问题。[0009]为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种金属-溴代芳烃的连续置换反应设备，包括:连续反应单元;原料供应单元，原料供应单元与连续反应单元相连以向连续反应单元供应有机镁试剂、有机锂试剂以及齒代芳烃；以及温度控制单元，连续反应单元设置在温度控制单元中以利用温度控制单元调节连续反应单元的温度。[0010]进一步地，上述原料供应单元包括自动进料装置和连续混合装置，自动进料装置包括有机镁试剂连续供应装置、齒代芳烃连续供应装置和有机锂试剂连续供应装置;连续混合装置具有有机镁试剂进口、卤代芳烃进口和混合物出口，有机镁试剂进口与有机镁试剂连续供应装置的出料口相连，卤代芳烃进口与卤代芳烃连续供应装置的出料口相连，混合物出口与连续反应单元相连;有机锂试剂连续供应装置的出料口与连续反应单元相连以向连续反应单元供应有机锂试剂，优选连续混合装置设置在温度控制单元中。[0011]进一步地，上述温度控制单元为水浴装置、油浴装置、沙浴装置或冰盐浴装置。[0012]进一步地，上述连续反应单元为第一盘管式反应器或第一连续反应釜。[0013]进一步地，上述连续混合装置为第二盘管式反应器或第二连续反应釜。[0014]进一步地，上述各自动进料装置包括：自动控制器;原料存储器;计量器，原料存储器放置在计量器上，计量器与自动控制器相连以将计量结果反馈给自动控制器;进料栗，进料栗具有出料口，进料栗与自动控制器相连以通过自动控制器控制进料栗的栗速。[0015]根据本发明的另一方面，提供了一种连续制备芳香醛的系统，该系统包括:上述任一种的连续置换反应设备，连续置换反应设备具有三芳基镁锂化合物出口；连续醛基化反应设备，与三芳基镁锂化合物出口相连;二甲基甲酰胺供应设备，与连续醛基化反应设备相连;以及温度控制设备，二甲基甲酰胺供应设备设置在温度控制设备中。[0016]进一步地，上述二甲基甲酰胺供应设备为盘管式反应器或连续反应釜。[0017]进一步地，上述温度控制设备为水浴装置、油浴装置、沙浴装置或冰盐浴装置。[0018]进一步地，上述温度控制设备与连续置换反应设备的温度控制单元为同一设备。[0019]根据本发明的又一方面，提供了一种金属-溴代芳烃的连续置换方法，该连续置换方法采用上述任一种的连续置换反应设备进行。[0020]进一步地，上述齒代芳烃为溴代芳烃或碘代芳烃;优选连续置换方法在连续反应单元中的反应温度为-30〜25°C，优选为-5〜5°C，保留时间为3〜30min，优选为5〜lOmin。[0021]根据本发明的再一方面，提供了一种连续制备芳香醛的方法，该方法采用上述任一种的系统进行。[0022]进一步地，三芳基镁锂化合物和二甲基甲酰胺在上述系统的连续醛基化反应设备中的反应温度为-30〜25°C，优选为-5〜5°C，保留时间为15〜30min。[0023]应用本发明的技术方案，本申请将有机镁试剂、有机锂试剂以及卤代芳烃在连续反应单元中进行连续置换反应，使得反应热能够随着产物的连续输出而输出，即避免了反应热的积聚导致副产物增多；并且基于连续反应的特点，在单位时间内参与反应的反应物较少，因此不存在搅拌不均匀导致的副产物增多的问题；因此采用上述连续置换反应设备后，副产物减少，目标产物的收率和纯度增加。同时，由于避免了反应热的积聚，使得本申请的反应温度的控制相对于现有批次反应的反应温度控制要求降低，因此降低了反应能耗、提高了工艺安全性。附图说明[0024]构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：[0025]图1示出了根据本发明的一种实施例提供的金属-溴代芳烃的连续置换反应设备的结构示意图；以及[0026]图2示出了根据本发明的一种实施例提供的连续制备芳香醛的系统的结构示意图。[0027]其中，上述附图包括以下附图标记：[0028]20、连续反应单元;30、温度控制单元；11、有机镁试剂连续供应装置;12、卤代芳烃连续供应装置；13、有机锂试剂连续供应装置；14、连续混合装置；101、自动控制器；102、原料存储器；103、计量器；104、进料栗;41、连续醛基化反应设备;42、二甲基甲酰胺供应设备；43、温度彳制设备。具体实施方式[0029]需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。[0030]如本申请背景技术所分析的，现有技术中复合有机镁锂试剂与溴代芳香化合物反应生成三芳香镁锂化合物Ar3MgLi的反应通常采用批次反应工艺进行，导致大规模生产中设备成本提高，同时反应过程容易产生放大效应，反应放热、搅拌不均等因素会导致副产物增多、纯度和收率下降、工艺安全性降低等问题，为了解决其中的副产物较多的问题，本申请提供了金属-溴代芳烃的连续置换反应系统、连续置换方法及二者的应用。[0031]在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种金属-溴代芳烃的连续置换反应设备，如图1所示，该连续置换反应设备包括连续反应单元20、原料供应单元和温度控制单元30,原料供应单元与连续反应单元20相连以向连续反应单元20供应有机镁试剂、有机锂试剂以及卤代芳烃;连续反应单元20设置在温度控制单元30中以利用温度控制单元30调节连续反应单元20的温度。[0032]本申请将有机镁试剂、有机锂试剂以及卤代芳烃在连续反应单元20中进行连续置换反应，使得反应热能够随着产物的连续输出而输出，即避免了反应热的积聚导致副产物增多;并且基于连续反应的特点，在单位时间内参与反应的反应物较少，因此不存在搅拌不均匀导致的副产物增多的问题；因此采用上述连续置换反应设备后，副产物减少，目标产物的收率和纯度增加。同时，由于避免了反应热的积聚，使得本申请的反应温度的控制相对于现有批次反应的反应温度控制要求降低，因此降低了反应能耗、提高了工艺安全性。[0033]在本申请一种优选的实施例中，如图1所示上述原料供应单元包括自动进料装置和连续混合装置14，自动进料装置包括有机镁试剂连续供应装置11、齒代芳烃连续供应装置12和有机锂试剂连续供应装置13;连续混合装置14具有有机镁试剂进口、卤代芳烃进口和混合物出口，有机镁试剂进口与有机镁试剂连续供应装置11的出料口相连，卤代芳烃进口与卤代芳烃连续供应装置12的出料口相连，混合物出口与连续反应单元20相连;有机锂试剂连续供应装置13的出料口与连续反应单元20相连以向连续反应单元20供应有机锂试剂。通过上述自动进料装置首先将有机镁试剂（比如格氏试剂与卤代芳烃（比如溴代芳烃或碘代芳烃进行混合后再与有机锂试剂在连续反应单元20中进行反应，提高了反应原料接触的均匀性，进而提高了反应效率。另外为了加快有机镁试剂与卤代芳烃参与反应的速度，优选连续混合装置14设置在温度控制单元30中，以对有机镁试剂与卤代芳烃进行预热，且预热至目标反应温度左右。[0034]由于本申请的反应温度的控制较容易实现，因此采用易操作的外浴式温度控制装置即可，优选上述温度控制单元30为水浴装置、油浴装置、沙浴装置或冰盐浴装置。当目标反应温度在〇°C以上或者更高温度时可以采用水浴装置、油浴装置或沙浴装置进行控温，当目标反应温度在〇°C以下时，可以采用冰盐浴装置。[0035]上述连续反应单元20可以采用现有技术中常用的连续反应器，优选上述连续反应单元20为第一盘管式反应器或第一连续反应釜。其中，利用第一盘管式反应器进行连续反应，使其更高效地与温度控制单元30进行换热达到目标反应温度。[0036]为了提高混合效率，优选上述连续混合装置14为第二盘管式反应器或第二连续反应釜。[0037]在本申请另一种实施例中，如图1所示，上述自动进料装置包括自动控制器101、原料存储器102、计量器103和进料栗104,原料存储器102放置在计量器103上，计量器103与自动控制器101相连以将计量结果反馈给自动控制器101;进料栗104具有出料口，进料栗104与自动控制器101相连以通过自动控制器101控制进料栗104的栗速。通过上述自动进料装置能够实时地根据反应进度以及各原料的供应情况进行灵活调整进料量，提高了原料的利用率。[0038]在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种连续制备芳香醛的系统，如图2所示，该系统包括:上述任一种的连续置换反应设备、连续醛基化反应设备41、二甲基甲酰胺供应设备42和温度控制设备43,连续置换反应设备具有三芳基镁锂化合物出口；连续醛基化反应设备41与三芳基镁锂化合物出口相连;二甲基甲酰胺供应设备42与连续醛基化反应设备41相连;二甲基甲酰胺供应设备42设置在温度控制设备43中。[0039]由于本申请前述的连续置换反应设备能够提供适用于多种药物合成的中间体，尤其是芳香醛的制备路线中。将上述连续置换设备与连续醛基化设备进行连用，实现了芳香醛的连续化生产，因此提高了芳香醛的产率。[0040]进一步优选上述二甲基甲酰胺供应设备42为盘管式反应器或连续反应釜。[0041]此外，上述系统中的温度控制设备43为水浴装置、油浴装置、沙浴装置或冰盐浴装置。以实现温和的反应温度。由于连续反应单元20和连续醛基化反应设备41中的反应温度可以相同，因此上述温度控制设备43与连续置换反应设备的温度控制单元30为同一设备。即将连续反应单元20、连续醛基化反应设备41共同设置在同一个温度控制设备43中，实现两个反应在几乎相同的温度下进行。[0042]在本申请又一种典型的实施方式中，提供了一种金属-溴代芳烃的连续置换方法，该连续置换方法采用上述任一种的连续置换反应设备进行。[0043]本申请将有机镁试剂、有机锂试剂以及卤代芳烃在连续反应单元中进行连续置换反应，使得反应热的产生能够随着产物的连续输出而输出，即避免了反应热的积聚导致副产物增多;并且基于连续反应的特点，在单位时间内参与反应的反应物较少，因此不存在搅拌不均匀导致的副产物增多的问题；因此采用上述连续置换反应设备后，副产物减少，目标产物的收率和纯度增加。同时，由于避免了反应热的积聚，使得本申请的反应温度的控制相对于现有批次反应的反应温度控制要求降低，因此降低了反应能耗、提高了工艺安全性。[0044]优选地，上述卤代芳烃为溴代芳烃或碘代芳烃。[0045]如前所述，采用本申请的连续置换反应设备可以使得反应温度相对温度，为了提高本申请连续置换方法的操作便利性，优选连续置换方法在连续反应单元中的反应温度为-30〜25°C，优选为-5〜5°C，保留时间为3〜30min,优选为5〜lOmin。[0046]在本申请再一种典型的实施方式中，提供了一种连续制备芳香醛的方法，该方法采用上述任一种系统进行。[0047]由于本申请前述的连续置换反应设备能够提供适用于多种药物合成的中间体，尤其是芳香醛的制备路线中。将上述连续置换设备与连续醛基化设备进行连用并应用于连续制备芳香醛中，实现了芳香醛的连续化生产，并且提高了芳香醛的产率。[0048]在进行上述连续反应时，反应温度相对现有技术的批次反应更为温和，优选上述三芳基镁锂化合物和二甲基甲酰胺在系统的连续醛基化反应设备中的反应温度为-30〜25°C，优选为-〜5°C，保留时间为15〜30min。[0049]以下将结合实施例和对比例进一步说明本申请的有益效果。[0050]实施例1[0051]利用图2所示的系统进行下述芳香醛的制备。[0052]反应路线如下：[0054]将1.0eq溴代芳香环底物溶于10VOl.THF、0.8eq异丙基氯化镁i-PrMgCl溶液质量分数6.7%的THF溶液在第一个盘管式反应器中混合后，与1.6eq正丁基锂n-BuLi溶液质量分数22.5%的正己烷溶液）同时栗入盘管式反应器中，反应生成三芳基镁锂化合物Ar3MgLi,收率为98%，纯度为95%。其中控制保留时间lOmin，反应温度-5〜5°C。连续反应中生成的三芳基镁锂化合物Ar3MgLi输送至下一个盘管式反应器中与3eq二甲基甲酰胺溶于IV〇I.THF反应，并连续输出含有芳香醛的产物体系，其中控制保留时间30miη，反应温度-5〜5°C;向所得到的产物体系打入饱和氯化铵水溶液淬灭得到芳香醛产物。[0055]分液得到的水相用甲基叔丁基醚萃取后得到有机相，将有机相合并后洗涤并干燥。浓缩除去大部分有机溶剂后，加水析晶得到芳香醛产物。芳香醛产物的收率为89%，纯度为96%。实施例2至4的过程与实施例1相同，实施参数见表1。[0056]表1[0058]对比例I[0059]向置于三口圆底烧瓶的I.Oeq溴代芳香环底物溶于10vol.THF中依次滴加0.8eq异丙基氯化镁i-PrMgCl溶液质量分数6.7%的THF溶液）、1.6eq正丁基锂n-BuLi溶液质量分数22.5%的正己烷溶液），搅拌反应生成三芳基镁锂化合物Ar3MgLi，反应时间30min，反应温度-30〜-20°C，收率为87%，纯度为84%。再向上述体系滴加3eq二甲基甲酰胺（溶于Ivol.THF，继续搅拌反应60min，反应温度-30〜-20°C。最后向体系打入饱和氯化铵水溶液淬灭得到芳香醛产物。[0060]分液得到的水相用甲基叔丁基醚萃取后得到有机相，将有机相合并后洗涤并干燥。浓缩除去大部分有机溶剂后，加水析晶得到芳香醛产物。芳香醛产物的收率为70%，纯度为85%。[0061]根据本申请上述实施例的连续试验结果可以看出，采用连续化反应使得反应温度得到拓展，而且整体反应时间缩短，同时得到的产物的收率和纯度都相对于批次反应有明显的提尚。[0062]从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：[0063]批次反应由于滴加顺序的限制，只能一种物料向另外一种物料中滴加，随着放大规模的提高，热交换效率降低，滴加时间会越来越长，中间体稳定性降低，目标产物的收率和纯度都明显变差。本申请的连续置换反应设备中始终保持有机镁试剂、有机锂试剂以及卤代芳烃在连续反应单元中按照设定比例的同时加料，使得连续反应器中产生的反应热能够随着产物的连续输出而输出，提高了活泼中间体在反应中的稳定性，同时避免了反应热的积聚导致副产物增多，反应保留时间不会因投料规模的增加而有所变化，因此，工艺的稳定性和重复性显著优于批次反应。[0064]本申请的连续置换反应系统中，在单位时间内参与反应的反应物较少，因此不存在搅拌不均匀导致的副产物增多的问题，充分体现了连续反应的特点。因此采用上述连续置换反应设备后，副产物减少，金属-溴代芳烃置换的目标产物的收率和纯度都明显增加。同时，由于避免了反应热的积聚，使得本申请的反应温度的控制相对于现有批次反应的反应温度控制要求降低，因此降低了反应能耗、提高了工艺安全性。[0065]本申请上述的连续置换反应系统、连续置换方法及二者在醛基化反应中的应用，实现了金属-溴代芳烃置换反应和醛基化反应的连续化进行，因此能够有效地进行对反应中的热能传导、反应温度和反应时间的控制，有效避免放大效应，从而可以更好地减少副产物和杂质的生成，进而提高了目标产物芳香醛的纯度和收率;且由于副产物和杂质减少，因此产物提纯消耗的能源以及试剂也减少、即降低了产物提纯的能耗、废物排放和处理的成本。同时，连续化反应的实施，使得设备操作简便、安全性提高，操作者的工作强度降低、人工成本也降低。[0066]以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

权利要求：1.一种金属-溴代芳烃的连续置换反应设备，其特征在于，包括：连续反应单元20;原料供应单元，所述原料供应单元与所述连续反应单元20相连以向所述连续反应单元20供应有机镁试剂、有机锂试剂以及卤代芳烃;以及温度控制单元30，所述连续反应单元20设置在所述温度控制单元30中以利用所述温度控制单元30调节所述连续反应单元20的温度。2.根据权利要求1所述的连续置换反应设备，其特征在于，所述原料供应单元包括自动进料装置和连续混合装置（14，所述自动进料装置包括有机镁试剂连续供应装置（11、卤代芳烃连续供应装置12和有机锂试剂连续供应装置13;所述连续混合装置14具有有机镁试剂进口、卤代芳烃进口和混合物出口，所述有机镁试剂进口与所述有机镁试剂连续供应装置11的出料口相连，所述卤代芳烃进口与所述卤代芳烃连续供应装置12的出料口相连，所述混合物出口与所述连续反应单元（20相连；所述有机锂试剂连续供应装置13的出料口与所述连续反应单元20相连以向所述连续反应单元20供应有机锂试剂，优选所述连续混合装置14设置在所述温度控制单元30中。3.根据权利要求1所述的连续置换反应设备，其特征在于，所述温度控制单元30为水浴装置、油浴装置、沙浴装置或冰盐浴装置。4.根据权利要求1所述的连续置换反应设备，其特征在于，所述连续反应单元20为第一盘管式反应器或第一连续反应爸。5.根据权利要求2所述的连续置换反应设备，其特征在于，所述连续混合装置（14为第二盘管式反应器或第二连续反应釜。6.根据权利要求2所述的连续置换反应设备，其特征在于，各所述自动进料装置包括：自动控制器（101;原料存储器（102;计量器（103，所述原料存储器（102放置在所述计量器（103上，所述计量器（103与所述自动控制器101相连以将计量结果反馈给所述自动控制器101;进料栗（104，所述进料栗（104具有所述出料口，所述进料栗（104与所述自动控制器101相连以通过所述自动控制器101控制所述进料栗（104的栗速。7.—种连续制备芳香醛的系统，其特征在于，所述系统包括：权利要求1至6中任一项所述的连续置换反应设备，所述连续置换反应设备具有三芳基镁锂化合物出口；连续醛基化反应设备41，与所述三芳基镁锂化合物出口相连；二甲基甲酰胺供应设备42，与所述连续醛基化反应设备41相连；以及温度控制设备（43，所述二甲基甲酰胺供应设备（42设置在所述温度控制设备（43中。8.根据权利要求7所述的系统，其特征在于，所述二甲基甲酰胺供应设备42为盘管式反应器或连续反应爸。9.根据权利要求7所述的系统，其特征在于，所述温度控制设备43为水浴装置、油浴装置、沙浴装置或冰盐浴装置。10.根据权利要求7所述的系统，其特征在于，所述温度控制设备43与所述连续置换反应设备的所述温度控制单元30为同一设备。11.一种金属-溴代芳烃的连续置换方法，其特征在于，所述连续置换方法采用权利要求1至6中任一项所述的连续置换反应设备进行。12.根据权利要求11所述的连续置换方法，其特征在于，所述齒代芳烃为溴代芳烃或碘代芳烃;优选所述连续置换方法在所述连续反应单元中的反应温度为-30〜25tC，优选为-5〜5°C，保留时间为3〜30min，优选为5〜lOmin。13.—种连续制备芳香醛的方法，其特征在于，所述方法采用权利要求7至10中任一项所述的系统进行。14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，三芳基镁锂化合物和二甲基甲酰胺在所述系统的连续醛基化反应设备中的反应温度为-30〜25°C，优选为-5〜5°C，保留时间为15〜30min〇

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