申请/专利权人：四川汇宇制药股份有限公司;四川汇宇海玥医药科技有限公司

申请日：2022-09-21

公开（公告）日：2024-04-30

公开（公告）号：CN117957219A

主分类号：C07D401/14

分类号：C07D401/14;C07D239/72;C07D471/04;C07D403/14;A61K31/517;A61P35/00

优先权：["20210922 CN 2021111081765","20220125 CN 2022100892573","20220308 CN 2022102273154"]

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.05.17#实质审查的生效;2024.04.30#公开

摘要：一种吡啶类衍生物及其用途，该类化合物对KRAS和PI3K蛋白活性具有明显的抑制作用，可作为KRAS和或PI3K蛋白抑制剂，可用于制备治疗由KRAS、PI3K蛋白介导的癌症等疾病的药物，且所述化合物对于KRASG12C抑制剂如AMG‑510耐药癌细胞具有极强的抑制作用，具有广阔的应用前景。

主权项：一种化合物，其特征在于，具有式I””所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐： 其中：T选自SO 2、C＝O、CH 2或NHSO 2； X选自NR 1、S或SO 2； A 1选自CH、CH 2、C＝O或N，A 2选自C、CH或N，A 3选自CR 8、CR 9R 10或N，A 4选自CR 29、CR 9R 10或N； Z 1为键或O； E 1为NR 11、CH或CH 2； B为 B 1、B 2所在的环为5～10元氮杂环烷基或5～10元氮杂环烯基，所述环烷基或环烯基为单环、螺环或桥环，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13或N，且B 1、B 2中至少有一个为N； 或，B为 B 1所在的环为4～8元氮杂单环烷基，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13R 13’或NR 14； 或，B为 B 1、B 2所在的环为5～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 1选自CR 12或N，B 2选自CR 13”或N，且B 1、B 2中至少有一个为N；B 3所在的环为4～10元氮杂环烷基且为单环、螺环或桥环，B 3选自CR 12’或N； B 1与L端连接； L选自键、NR 15； Y选自C＝O、SO 2； R 5、R 6分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR a、-NR bR c、-COR 16、-SOR 16、-SO 2R 16、-POR 16R 17、-CONR bR c、-COOR a，其中，所述烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 18取代； R 18每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR a、-NR bR c、-COR 16、-CONR bR c、-COOR a； R 1、R 11、R 14、R 15分别独立选自氢、烷基、环烷基、脂杂环基、-COR 19，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基； n 1、n 5分别独立选自0、1、2、3、4； R 12、R 12’、R 13、R 13’、R 13”、R 7、R 7’每次出现时分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR n、-NR oR p、-COR 20、-CONR oR p、-COOR n，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 21取代； R 21每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR n、-NR oR p、-COR 20、-CONR oR p、-COOR n； 或Z 1为键，R 5、R 6及其相连的原子共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基，或R 6、R 13及其相连的链段共同组成4～9元环烯基，或R 5、R 13及其相连的链段共同组成4～9元脂环基，或R 6、R 14及其相连的链段共同组成4～9元脂杂环基，或R 5、R 6及其相连的原子共同组成6～10元芳基或5～10元杂芳基，其中，环烯基、脂杂环基、脂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基； R 2选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR d、-NR eR f、-COR 22、-COR eR f、-COOR d，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 23取代； R 23每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR d、-NR eR f、-COR 22、-CONR eR f、-COOR d； R 3选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR g、-SR g、-NR hR i、-COR 24、-COR hR i、-COOR g，当环E中的“-----”为无时，R 3还可以是与其连接的碳原子共同组成羰基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 25取代； R 25每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR g、-NR hR i、-COR 24、-CONR hR i、-COOR g； R 4选自烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 26取代； R 26每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR j、-NR kR m、-COR 27、-CONR kR m、-COOR j，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 28取代； R 28每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR j、-NR kR m、-COR 27、-CONR kR m、-COOR j； R 8、R 9、R 10、R 29每次出现时分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-OR q、-NR rR s、-COR 30、-CONR rR s、-COOR q，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R 31取代； 当环E中的“-----”为一键时，R 11为无； R 31每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-OR q、-NR rR s、-COR 30、-CONR rR s、-COOR q； R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j、R k、R m、R n、R o、R p、R q、R r、R s每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、-COR 32，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、烷基取代或未取代的脂杂环基； R 16、R 17、R 19、R 20、R 22、R 24、R 27、R 30、R 32每次出现时分别独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基。

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