申请/专利权人：浙江瑞奥生物科技有限公司

申请日：2024-01-25

公开（公告）日：2024-04-30

公开（公告）号：CN117945963A

主分类号：C07C319/02

分类号：C07C319/02;C07C323/12;C07C329/16;C07C303/28;C07C309/66;C07C67/31;C07C69/708

优先权：

专利状态码：在审-实质审查的生效

法律状态：2024.05.17#实质审查的生效;2024.04.30#公开

摘要：本发明提供了一种蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，一种蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，包括以下步骤：S1、以烷烃二醇为原料，进行单边苄基保护得到Bn‑CH2n‑OH；S2、对S1得到的产物进行甲基磺酸酯化；S3、以S2的产物与甘醇进行接链得到BnO‑CH2n‑PEGm‑OH；S4、以S3的产物与溴乙酸乙酯反应得到BnO‑CH2n‑PEGm‑OCH2COOEt；S5、以S4的产物进行氢化去苄基保护得到HO‑CH2n‑PEGm‑OCH2COOEt；S6、对S5得到的产物进行甲基磺酸酯化；S7、用乙基黄原酸钾引入巯基得到C2H5OC＝SS‑CH2n‑PEGm‑OCH2COOEt；S8、在碱性条件下对S7同时进行巯基去保护和乙酯水解，然后酸化得到目标产物；本发明通过本申请的合成方法，改善现有技术中的技术难度，工艺操作简单，原料价格相对低廉，可量化生产，且产品具有很好的长短选择性。

主权项：1.一种蛋白水解靶向嵌合分子的连接分子的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、在反应器中加入的烷烃二醇与的有机溶剂，在反应器中加入碱保温反应30mins后，滴加溴化苄进行反应，溴化苄和烷烃二醇添加比例为1：1.2-6，反应结束通过减压蒸馏或者层析柱提纯，得到产物BnO-CH2n-OH；S2、将S1的产物BnO-CH2n-OH加入到反应器中，用有机溶剂溶解，再将甲基磺酰氯加入反应器中，BnO-CH2n-OH和甲基磺酰氯添加比例为1：1.05-1.4，反应器低温冷却时，开始滴加三乙胺，滴加速度为一秒一滴，反应结束得到反应液，将反应液移置分液漏斗中用清水洗2-3次，有机相用无水硫酸镁进行干燥，浓缩，抽干，得产物BnO-CH2n-OMs备用；S3、将甘醇加入反应器中，用碱进行缓慢分批加入，使其充分反应，当碱补加完毕后，反应不再冒泡时，开始滴加S2的产物BnO-CH2n-OMs，BnO-CH2n-OMs和甘醇添加比例为1：2-6，反应器设置的温度为40-45℃，通过HPLC检测没有BnO-CH2n-OMs的存在时，反应结束，然后将反应得出反应液移置分液漏斗加入清水进行稀释，再用二氯甲烷萃取产物，有机相用无水硫酸镁进行干燥，浓缩，抽干，产物用减压蒸馏或者层析柱提纯，产物为BnO-CH2n-PEGm-OH；S4、将S3的产物BnO-CH2n-PEGm-OH加入反应器中，加入干燥的有机溶剂进行稀释后，再将的溴乙酸乙酯加入搅拌，BnO-CH2n-PEGm-OH和溴乙酸乙酯添加比例为1：1.1-1.8，反应器的温度设置为30℃，将叔丁醇锂分批加入反应器，用HPLC检测反应终点，后处理将反应液移置分液漏斗中加入清水稀释，用二氯甲烷萃取产物，收集的有机相用清水反洗一次，干燥，浓缩，抽干，用减压蒸馏或者层析柱提纯，产物为BnO-CH2n-PEGm-OCH2COOEt；S5、将S4的产物BnO-CH2n-PEGm-OCH2COOEt加入氢化反应器中，并且在氢化反应器中加入乙酸乙酯稀释，加入催化剂钯炭，通入氢气进行反应，当氢气不再消耗时反应结束，后处理将反应液进行过滤除去钯炭，滤液浓缩，移置分液漏斗加入清水稀释用10-50％的乙酸乙酯石油醚进行萃洗杂质，再用二氯甲烷萃取产物，有机相用清水反洗一次，干燥，浓缩，抽干，产物为HO-CH2n-PEGm-OCH2COOEt；S6、将S5产物HO-CH2n-PEGm-OCH2COOEt加入到反应器中，用有机溶剂溶解，将甲基磺酰氯加入反应器中，HO-CH2n-PEGm-OCH2COOEt和甲基磺酰氯添加比例为1：1.05-1.4，反应器低温冷却时，开始滴加三乙胺，滴加速度为一秒一滴，反应结束后，将反应液移置分液漏斗中用清水洗2-3次，有机相用无水硫酸镁进行干燥，浓缩，抽干，得产物MsO-CH2n-PEGm-OCH2COOEt备用；S7、将S6的产物MsO-CH2n-PEGm-OCH2COOEt加入反应器中，加入有机溶剂稀释，再加入乙基黄原酸钾进行搅拌，MsO-CH2n-PEGm-OCH2COOEt和乙基黄原酸钾添加比例为1：1.2-1.8，反应器设置的温度范围为50-55℃，反应用HPLC检测，当无原料即反应结束，后处理将反应液移置分液漏斗中，用清水清洗3-4次，有机相干燥，浓缩，抽干，用层析柱进行提纯，产物为C2H5OC＝SS-CH2n-PEGm-OCH2COOEt；S8、将S7的产物C2H5OC＝SS-CH2n-PEGm-OCH2COOEt加入反应器中，加入足量的甲醇进行溶解，再将氢氧化钠水溶液加入反应器中，氢氧化钠水溶液的浓度为1molL，C2H5OC＝SS-CH2n-PEGm-OCH2COOEt和氢氧化钠水溶液添加比例为1：4-6，即刻抽真空，然后用氮气进行保护，以TLC检测反应终点，当无原料点时，反应结束，后将反应液移置分液漏斗中，加入定量的清水进行稀释，用30-100％的乙酸乙酯石油醚进行杂质萃洗4-5次，然后用稀盐酸将PH值调成酸性，PH值的范围为1-3，再用二氯甲烷萃取3次产物，有机相用清水洗一次，干燥，浓缩，抽干，最终的产物提纯可以用减压蒸馏或者是层析柱提纯,得到产物HS-CH2n-PEGm-OCH2COOH。

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