申请/专利权人：复旦大学

申请日：2020-12-25

公开（公告）日：2024-04-30

公开（公告）号：CN114681589B

主分类号：A61K38/10

分类号：A61K38/10;A61K47/60;A61K47/64;A61P25/28

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.04.30#授权;2022.07.26#实质审查的生效;2022.07.01#公开

摘要：本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种抑制阿尔茨海默症神经炎症的多肽纳米偶联物。该纳米偶联物包含多肽，合成的树枝状聚乙二醇衍生物以及其他药学可接受的辅料；采用共价连接的化学合成法制备，将靶向阿尔茨海默症病灶区的多肽利用合成的树枝状聚乙二醇衍生物与抑制神经炎症的多肽相偶联，经透析冻干后制得纳米偶联物。制得的纳米偶联物溶解度好，稳定性强，靶向递送效率高，可有效针对神经炎症缓解阿尔茨海默症的病情的进展。

主权项：1.一种抑制阿尔茨海默症神经炎症的多肽纳米偶联物，其结构如下： 结构式中多肽分为两种，分别为Nrf2多肽，其序列为LQLDEETGEFLPIQ，和Ab多肽，其序列为KLVFFAED；所述的抑制阿尔茨海默症神经炎症的多肽纳米偶联物，其制备步骤如下：（1）称取叠氮-聚乙二醇-氨基1g，树枝化前体酸酐170mg和4-二甲氨基吡啶10mg溶于5mL无水二氯甲烷中，氩气保护，于室温下反应6小时后，加入1mL甲醇，继续室温搅拌5小时，使用50～150mL乙醚沉淀，并离心弃上清干燥得到前体化合物，将得到的前体化合物溶于4mL1NHCL中，室温搅拌5小时，使用纯水透析冻干，得到两分支化聚乙二醇衍生物；其中所述的叠氮-聚乙二醇-氨基的结构如下所示： 其中所述的树枝化前体酸酐的结构如下所示： （2）取步骤（1）中得到的两分支化聚乙二醇衍生物900mg，树枝化前体酸酐600mg和4-二甲氨基吡啶34.2mg溶于5mL无水二氯甲烷中，氩气保护，于室温下反应10～15小时后，加入1mL甲醇，继续室温搅拌7小时，使用50～150mL乙醚沉淀，并离心弃上清干燥得到前体化合物，将得到的前体化合物溶于4mL1NHCL中，室温搅拌10～15小时，使用纯水透析冻干得到四分支化聚乙二醇衍生物；（3）取步骤（2）中得到的四分支化聚乙二醇衍生物800mg，树枝化前体酸酐1312mg和4-二甲氨基吡啶75.2mg溶于5mL无水二氯甲烷中，氩气保护，于室温下反应12～15小时后加入1mL甲醇，继续室温搅拌8小时，使用50～150mL乙醚沉淀，并离心弃上清干燥得到前体化合物，将得到的前体化合物溶于4mL1NHCL中，室温搅拌18～24小时，使用纯水透析冻干得到八分支化聚乙二醇衍生物；（4）称取步骤（3）中得到的八分支化聚乙二醇衍生物600mg，Ab肽100～140mg，抗坏血酸钠400～420mg，碘化亚铜30～40mg，N’N-二异丙基乙胺200～220μL，溶于5mL无水N’N-二甲基甲酰胺溶液，氩气保护下，室温避光搅拌16～24小时，使用纯水透析并冻干得到Ab肽修饰的八分支化聚乙二醇衍生物；（5）称取3-羟基-2-丁酮1.2g，溶于5mL无水N’N-二甲基甲酰胺溶液，称取铟1.64g，溴丙炔2.508g和碘化钠3.16g，依次加入上述溶液中，氮气保护，室温反应8小时，加入1~5mL1NHCL溶液进行淬灭，继续搅拌15分钟直至溶液澄清透明，加入10～15mL二氯甲烷稀释，用10mL纯水洗涤3次，10mL饱和食盐水洗涤1次，以无水硫酸钠干燥有机相，抽滤得到的有机相中加入适量的400目硅胶粉并旋转蒸发干燥，将旋干的硅胶粉装柱，以流动相石油醚：乙酸乙酯＝3：2的比例进行过柱分离，得到炔基化频哪醇化合物；（6）称取步骤（5）中得到的炔基化的频哪醇化合物700mg，对羟甲基苯硼酸675mg，无水硫酸钠5～10g，混合于无水四氢呋喃中，室温搅拌12～24小时，滤去沉淀，得到的有机相中加入适量的400目硅胶粉并旋转蒸发干燥，将旋干的硅胶粉装柱，以流动相石油醚：乙酸乙酯＝3：1的比例进行过柱分离，得到炔基化苯硼酸酯；（7）称取步骤（4）中的Ab肽修饰的八分支化聚乙二醇衍生物500mg，对硝基苯基氯甲酸酯735mg，无水吡啶316.4mg，溶于5mL无水二氯甲烷中，室温搅拌16～24小时，使用50~150mL乙醚沉淀，并离心弃上清干燥得到粗产物，将得到的粗产物使用纯水透析冻干得到活化的Ab肽修饰的八分支化聚乙二醇衍生物；（8）称取步骤（7）中活化的Ab肽修饰的八分支化聚乙二醇衍生物400mg，炔基化的苯硼酸酯296mg，4-二甲氨基吡啶40mg，溶于5mL无水二氯甲烷中，室温搅拌12～16小时，使用50～150mL乙醚沉淀，并离心弃上清干燥得到粗产物，将得到的粗产物使用纯水透析冻干得到炔基化苯硼酸酯键合的Ab肽修饰的八分支化聚乙二醇衍生物；（9）称取步骤（8）中得到的炔基化苯硼酸酯键合的Ab肽修饰的八分支化聚乙二醇衍生物10mg，Nrf2多肽20mg，碘化亚铜3mg，N’N-二异丙基乙胺3.16μL，溶于5mLN’N-二甲基甲酰胺溶液，氩气保护下，室温避光搅拌16～24小时，使用纯水透析并冻干，制得抑制阿尔茨海默症神经炎症的多肽纳米偶联物。

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