申请/专利权人：新疆上昵生物科技有限公司

申请日：2020-05-29

公开（公告）日：2024-05-03

公开（公告）号：CN111574416B

主分类号：C07C319/14

分类号：C07C319/14;C07C323/52;C07C319/28

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.05.03#授权;2022.10.04#实质审查的生效;2021.07.09#著录事项变更;2020.08.25#公开

摘要：本发明涉及一种兽用原料药泰妙菌素的化学合成方法，特别涉及一种以异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯制备泰妙菌素的方法。本发明所述方法包括以溴氯乙烷与二乙胺制备的氨基氯乙烷和硫脲反应制备异硫脲盐，以截短侧耳素和对甲苯磺酰氯反应制备对甲基苯磺酸截短侧耳素酯，后将异硫脲盐加入对甲基苯磺酸截短侧耳素酯，反应液经碱性洗涤、中性洗涤、转相等提取步骤，制得高纯度泰妙菌素。本发明完全避开了受监管的危险中间体二乙氨基乙硫醇，采取较温和的路线制备泰妙菌素，大大降低了产品管控成本，原料易得，从而使得本发明非常适合工业化大生产的应用。

主权项：1.一种以异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯制备泰妙菌素的方法，包括以溴氯乙烷与二乙胺制备的二乙胺基氯乙烷和硫脲反应，以截短侧耳素和对甲苯磺酰氯反应，其特征在于：a,二乙胺基氯乙烷的制备，向反应器中加入溴氯乙烷，升温，然后逐步加入二乙胺，二乙胺投料时间小于1小时，溴氯乙烷和二乙胺摩尔比为1:1.0-1.3，反应温度100℃-120℃，维持反应时间1小时-3小时，将反应液降至室温，调pH值≥12.0洗涤，再控制pH值为6.0-7.5洗涤，分弃水相得到二乙胺基氯乙烷；b,二乙胺基乙基异硫脲盐酸盐的制备，将硫脲和水加入步骤a制备的二乙胺基氯乙烷中，硫脲的加入量与步骤a中溴氯乙烷加入量的摩尔比为1：1.0-1.1，反应温度60℃-80℃，维持反应时间1.5小时-2小时，生成60%-70%的二乙胺基乙基异硫脲盐酸盐溶液；c,对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的制备，在反应器中加入酮类或苯类有机溶媒，酮类有机溶媒为甲基异丁基酮或甲乙酮,苯类有机溶媒为甲苯或二甲苯，再加入截短侧耳素、对甲苯磺酰氯及无机碱，截短侧耳素与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.02-1.10，反应体系pH值维持≥12，反应温度50℃-60℃，反应时间0.5小时-1小时，然后分弃水相，得到对甲基苯磺酸截短侧耳素酯溶液；d,异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯的反应，将步骤b中制得的二乙胺基乙基异硫脲盐酸盐溶液投入到步骤c制得的对甲基苯磺酸截短侧耳素酯溶液中，对甲基苯磺酸截短侧耳素酯与二乙胺基乙基异硫脲盐酸盐摩尔比为1:1.1-1.3，再加入四丁基溴化铵和无机碱，在反应温度50℃-60℃，反应时间0.5小时-1小时，得到泰妙菌素反应液；e,泰妙菌素的提取：泰妙菌素反应液分弃水相，再依次经过碱性洗涤、中性洗涤、转相而去除杂质，碱性洗涤的pH值≧12.0，中性洗涤控制pH值为6.0-7.5，在pH值≦3.0下转入水相后重新转回有机相，整个提取过程中保持体系温度在40℃-45℃，且分相界面清晰，再用甲醇和水的配比液洗涤去除杂质，最后减压蒸去溶剂回用，得到泰妙菌素。

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百度查询： 新疆上昵生物科技有限公司 一种以异硫脲盐与对甲基苯磺酸截短侧耳素酯制备泰妙菌素的方法

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