申请/专利权人：杭州格博生物医药有限公司

申请日：2022-11-08

公开（公告）日：2024-05-10

公开（公告）号：CN118005636A

主分类号：C07D487/04

分类号：C07D487/04;C07D519/00;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/519

优先权：

专利状态码：在审-公开

法律状态：2024.05.10#公开

摘要：本发明提供一种Wee1蛋白激酶降解剂及其用途，具体地，提供一种式I所示的化合物或其药学可接受盐，以及其在治疗增殖性疾病中的用途。W‑L‑DI。

主权项：1.式I化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物或前药：W-L-DI，其中，aD为E3泛素连接酶结合配体，具有以下结构， 环M选自：苯基或5-6元杂芳基；优选地，D选自： Y1在其每一次出现时独立地选自：CH、CD或N；Y2、Y3、Y4、Y5和Y6在其每一次出现时独立地选自：N、C或CR；Y3’、Y4’、Y5’和Y6’在其每一次出现时独立地选自：N、C或CR；Y2’选自：NH、NC1-C3烷基、O、S；R在其每一次出现时独立地选自：氢、卤素氟、氯、溴、碘、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基如-CF3、C3-C6环烷基、3-6元杂环烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-CN、-NO2；n在其每一次出现时独立地选自：0、1、2、3、4；Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的一个连接L基团；Y3’、Y4’、Y5’和Y6’中的一个连接L基团；bW为Wee1激酶结合配体，具有以下结构：W’-NH-M’-；其中，M’选自：取代或未取代的苯基、取代或未取代的6-10元杂芳基、5-10元杂芳基并C5-C7环烷基或5-10元杂芳基并5-7元杂环基，所述杂芳基、杂环基或杂芳基并环中的杂原子含有1-4个杂原子选自N、O、S；其中，所述取代是指被1、2、3、4个RW3取代；RW3选自：氘、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、单-和二-C1-C6烷基氨基C0-C4烷基、-C0-C4烷基C3-C7环烷基、-O-C0-C4烷基C3-C7环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；W’选自：其中，R1在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、单-和二-C1-C6烷基氨基C0-C4烷基、-C0-C4烷基C3-C7环烷基、-O-C0-C4烷基C3-C7环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、或C1-C6烷基取代；R2在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、单-和二-C1-C6烷基氨基C0-C4烷基、-C0-C4烷基C3-C7环烷基、-O-C0-C4烷基C3-C7环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、C6-C12芳基并C5-C7环烷基、C6-C12芳基并5-7元杂环基、5-10元杂芳基并C5-C7环烷基、5-10元杂芳基并5-7元杂环基，其中，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个选自下组的基团取代：卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、COOC1-C6烷基、C1-C6烷基OCO、CONHC1-C6烷基、C1-C6烷基2NCO、NHCOC1-C6烷基、SOC1-C6烷基、SO2C1-C6烷基、SO2NH2、＝NS＝OC1-C6烷基2、-N＝S＝OC1-C6烷基2、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、C3-C6卤代环烷基、4-6元卤代杂环基；或者R1和R2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14个环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子，其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C1-C6烷基取代；R3、R3’和R4在其每一次出现时独立地选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、单-和二-C1-C6烷基氨基C0-C4烷基、-C0-C4烷基C3-C7环烷基、-O-C0-C4烷基C3-C7环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基或C1-C6烷基取代；R5、R5’和R6各自独立地选自：H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个选自下组的基团取代：卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基；优选地，W选自： 其中，X2选自：C、CR7或N；R7在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、单-和二-C1-C6烷基氨基C0-C4烷基、-C0-C4烷基C3-C7环烷基、-O-C0-C4烷基C3-C7环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、或C1-C6烷基取代；R8在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、单-和二-C1-C6烷基氨基C0-C4烷基、-C0-C4烷基C3-C7环烷基、-O-C0-C4烷基C3-C7环烷基、3-12元杂环基、C6-C12芳基和5-10元杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、或C1-C6烷基取代；或者，R7和R8连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；R7、R8、R7和R8一起、或者R7和R8一起形成的环系统中的任一者连接L基团；cL在其每一次出现时独立地选自其中，环A和环B各自独立地选自：键，或者选自：取代或未取代的C3-C10环烷基或取代或未取代的4-10元杂环基，其中，所述取代是指被选自下组的1、2、3、4个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-CH2OC1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基；L1独立选自：键；或者选自：-CH2pC3-C8亚环烷基-、-CH2p3-8元亚杂环基-、-CO-CH2p-、-CO-CH2pC3-C8亚环烷基-、-CO-CH2p3-8元亚杂环基-、-CO-CO-、-NR11-CO-、-NR11-COCH2p-、-CH2pNR11-CO-、-COO-、-CH2q-、-CH2p-NR11-、-O-；L2独立选自：键；或者选自-NR11-CO-、-CH2-、-O-；其中，所述CH2中H可以任选地被选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基；其中，环A和环B中至多有1个为键，且环A、环B、L1和L2至多有1、2、3个为键；p独立选自：0、1、2、3；q独立选自：1、2、3、4；R11独立选自：氢、C1-C6烷基。

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