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一种富马酸沃诺拉赞的合成工艺 

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申请/专利权人:四川弘远药业有限公司

摘要:本发明提供了一种制备高纯度5‑2‑氟苯基‑N‑甲基‑1‑3‑吡啶磺酰基‑1H‑吡咯‑3‑甲胺富马酸盐的制备方法。该方法以5‑2‑氟苯基‑N‑甲基‑1‑3‑吡啶磺酰基‑1H‑吡咯‑3‑甲胺盐酸盐为中间体,先用碱处理,再与富马酸成盐得到。采用该方法制备的终产品不仅纯度高、关键杂质含量少,而且简化了富马酸盐纯化后处理步骤,产率得到显著提高。

主权项:1.一种N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐的制备方法,其特征在于,包括下列反应步骤:将N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐在有机溶剂中用无机碱中和后,取有机层,再与富马酸反应,得到N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐,降温析晶,过滤洗涤,干燥即得,其中所述N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐的纯度为97%以上;所述的N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐的制备包括下述步骤:1加入1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1H-吡咯-3-甲醛和甲醇,搅拌溶解,加入甲胺,5~30℃搅拌反应1-4小时,降温至-15~0℃,加入硼氢化钠,继续保温反应30-120分钟,滴加水淬灭反应,搅拌30-60分钟,减压蒸馏除去甲醇,残余物中加入乙酸乙酯和水,分液;2将上述得到的乙酸乙酯层用稀盐酸调节pH至1-4,然后加入含盐水溶液,搅拌析晶,过滤,干燥,得N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1H-吡咯-3-甲胺盐酸盐。

全文数据:一种富马酸沃诺拉赞的合成工艺技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域,具体为一种沃诺拉赞富马酸盐的合成制备方法。背景技术[0002]富马酸沃诺拉赞VonoprazanFumarate,TAK-438,化学名:5_2-氣苯基-N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-1Η-吡咯-3-甲胺富马酸盐是一种新颖的钾离子K+竞争性酸阻滞剂P-CAB,能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一环中,通过抑制K+对H+—K+—ATP酶质子栗的结合作用,提前终止胃酸的分泌,具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。该药物的原研厂家为日本武田制药株式会社,主要用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等。相比于目前在市场上销售的主流胃酸分泌抑制剂“质子栗抑制剂PPIs”,由于沃诺拉赞不存在CYP2C19代谢,所以在临床试验中表现出相似或更好的疗效,并具有相似的安全性。[0003]中国专利CN101300229A和CN102421753A中公开了以5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲醛为原料,以四氢呋喃为溶剂,氢化钠做缚酸剂,冠醚做相转移催化剂,与3-吡啶磺酰氯反应得到中间体5-2-氟苯基-1-3-吡啶磺酰基-1Η-吡咯-3-甲醛,再与甲胺形成希夫碱,硼氢化钠还原得到沃诺拉赞游离碱,再与富马酸成盐,生成终产物富马酸沃诺拉赞。[0004]但在现有技术的合成工艺中均需要经最后还原反应得到N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲胺,并由此产生一系列关键杂质如下:[0007]杂质的产生过多会直接影响终产品的收率与纯度,使高纯度的富马酸沃诺拉赞的获得非常困难。而现有的合成工艺中均是在还原得到N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲胺游离碱后直接与富马酸成盐得到富马酸沃诺拉赞,然后再进一步精制得到高纯度的富马酸盐,并尽量控制各关键杂质限量,但根据目前的合成技术要达到高品质要求纯度)所需精制次数过多,必须以牺牲收率为代价,并且除杂效果极低。发明内容[0008]本发明解决了现有富马酸沃诺拉赞合成工艺中产品纯度较低,为提高纯度需经繁琐的精制步骤,同时极大降低收率,造成生产成本的显著提高等问题。[0009]为了实现以上目的,本发明提供了一种改进的富马酸沃诺拉赞的合成工艺,本发明的具体技术步骤如下:[0010]将N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲胺盐酸盐在有机溶剂中用无机碱中和后,取有机层,再与富马酸反应,得到N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-IH-P比略-3-甲胺富马酸盐,降温析晶,过滤洗涤,干燥即得。[0011]其中,所述的N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲胺盐酸盐纯度为97%以上,优选纯度为98%以上,更优选纯度为99%以上。[0012]其中,所述的N-甲基-1-3-啦啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-啦咯-3-甲胺盐酸盐与富马酸的摩尔比为1:〇.8-1:2,优选1:1-1:1.5,更优选1:1。[0013]其中,所述的富马酸可以直接加入或配成溶液后加入。[0014]其中,所述的N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲胺盐酸盐被碱中和后,与富马酸的反应温度为40°C-60°C,优选45°C-55°C,更优选50°C。[0015]其中,所述的N-甲基-1-3-啦啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-啦咯-3-甲胺盐酸盐与有机溶剂的质量体积比wv为1:5-1:30,优选1:10-1:15,更优选1:12。[0016]其中,所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨水中的一种;优选氢氧化钠或碳酸钠中的一种。[0017]其中,所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、二氯乙烷中的一种或几种;优选乙酸乙酯。[0018]其中,N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲胺盐酸盐来源可以从市场上购买或是自行合成得到。[0019]其中合成方法优选如下:[0020]将1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲醛和甲醇投入反应器,搅拌,加入甲胺,5〜30°C搅拌反应1-4小时,降温至-15〜TC,加入硼氢化钠,加完后继续保温反应30-120分钟,继续冷却下滴加水淬灭反应,搅拌反应30-60分钟,减压蒸馏除去甲醇,残余物中加入乙酸乙酯和水,分液,即得含N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1!1-吡咯-3-甲胺的乙酸乙酯层液体。[0021]将上述得到的乙酸乙酯层液体用稀盐酸调节pH至1-4,然后向上述溶液中加入含盐水溶液,搅拌析晶,过滤,干燥,得到N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1!1-吡咯-3-甲胺盐酸盐固体。[0022]其中,所述的1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲醛与甲胺的摩尔比为1:1-1:5,优选1:1.5-1:2,更优选1:1.6。[0023]其中,所述的1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲醛与硼氢化钠的摩尔比为1:1-4:1,优选2:1-3:1,更优选2:1。[0024]其中,所述的1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲醛与甲醇的质量体积比wv为1:5-1:20,优选1:10-1:15,更优选1:10。[0025]其中,所述的含盐水溶液中的盐选自氯化钠。[0026]其中,所述的含盐水溶液中的盐的质量百分比浓度wt%为5%至饱和溶液;优选10%至饱和溶液;更优选饱和溶液。[0027]采用现有技术CN101300229A和CN102421753A中的合成工艺制得富马酸沃诺拉赞,如果要得到纯度高于99.7%的终产品,需要精制至少4次,收率平均损失达到近25%。[0028]采用本发明的合成工艺,以沃诺拉赞盐酸盐作为中间体制备富马酸沃诺拉赞,不仅可以减少终产品富马酸沃诺拉赞的纯化步骤,提高最终产率,而且对关键杂质的去除效率很高。本发明意外地发现,直接采用纯度97%以上,优选99%以上的N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲胺盐酸盐中间体或将其进行简单纯化使纯度达到97%以上,优选达到99%以上,制备得到富马酸沃诺拉赞终产品可以经过更少的纯化步骤,既可以保证富马酸沃诺拉赞的纯度,明显减少关键杂质含量,又提高了产品产率,达到节约成本的目的。[0029]本发明工艺在获得高产品纯度的同时具有高产率,且工艺简单易于操作,既保证了产品质量又控制了生产成本。具体实施方式[0030]以下对本发明的具体实施方式进行详细说明,应当理解的是,此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明,并不用于限制本发明。[0031]HPLC测定方法如下:[0032]设备:戴安HPLCDionexU3000[0033]检测器:DAD,254nm[0034]色谱柱:WatersXbridgePhenyl250X4.6mm,5ym[0035]流动相:[0036]A:甲醇[0037]B:0·02molL磷酸二氢钾pH2·5[0038]流速:lmlmin[0039]梯度:[0040][0041]测定方法:称取适量样品,用流动相溶解,然后用流动相稀释成约0.5mgml,然后采用自动进样,每次进样体积IOyL,按前述流动相进行梯度洗脱,记录254nm下色谱图,按归一化法积分得到有关物质检测结果。[0042]实施例仅作为实验说明,发明内容包括但不限于实施例的内容。[0043]对比实施例1[0044]向经氮气吹扫的烧瓶中加入18mlN,N-二甲基乙酰胺及0.52g硼氢化钠,并将所述混合物溶解得溶液A。向另一个经氮气吹扫的烧瓶中加入10.OOg5-2-氟苯基-1-吡啶-3-基磺酰基-1Η-吡咯-3-甲醛及50ml甲醇,然后在室温加入1.22g甲胺。将所述混合物在内部温度25°C进一步搅拌30分钟。将内部温度冷却到5°C,然后在内部温度不超过10°C逐滴加入已配好的溶液A。加入2mlN,N-二甲基乙酰胺,然后将所述混合物在内部温度5°C搅拌1小时。在内部温度不超过20°C逐滴加入70ml,INHCl,并将所述混合物在内部温度20°C搅拌30分钟。加入60ml,质量体积比为12.5%氨水及IOOml乙酸乙酯,然后分配所述混合物。分液,将50ml,质量百分比浓度为5%氯化钠水溶液及50ml乙酸乙酯加至所述水层并再次萃取所述混合物。合并所述有机层并用质量体积比为5%氯化钠水溶液60ml洗涤两次。将所述有机层浓缩到大约25ml,加入乙酸乙酯70ml,并将所述混合物再次浓缩到大约38ml,加入60mlN,N-二甲基乙酰胺,将所述混合物加热到内部温度45°C,并加入3.51g富马酸。将所述混合物在内部温度40°C搅拌30分钟后,逐滴加入乙酸乙酯,并将所述混合物在内部温度55°C搅拌30分钟,冷却,然后在室温搅拌1小时。将所沉淀的晶体过滤,先用15ml乙酸乙酯与N,N-二甲基乙酰胺的混合溶液(1:1洗涤,然后用乙酸乙酯30ml洗涤,得到富马酸沃诺拉赞粗产物,HPLC纯度98.13%,杂质含量:杂质A为0.018%、杂质B为1.29%、杂质C为0.20%、杂质D为0.074%、杂质E为0.13%、杂质F为0.044%。[0045]将以上得到的粗产物悬浮在IOOml甲醇与水的混合溶液1:1中,并在内部温度60°C溶解,加入活性碳0.3g,并将所述混合物搅拌10分钟,过滤,然后用20ml甲醇与水的混合溶液1:1洗涤,将所合并的滤液加热到内部温度大约55°C,冷却到室温,并在内部温度TC进一步搅拌1小时。将所沉淀的晶体过滤,用20ml甲醇与水的混合溶液(1:1洗涤,并在减压下50°C干燥从而得到精制的富马酸沃诺拉赞10.OOg。收率71.58%,HPLC纯度99.02%,杂质含量:杂质A为0.063%、杂质B为0.62%、杂质C为0.047%、杂质D为0.008%、杂质E为0.14%、杂质F为0.025%。[0046]将IOOml的混合溶剂(甲醇:水=1:1加入反应瓶中,搅拌,升温至内温60°C,加入上步得到的精制后产品,加入质量体积比为3%的活性炭,保温10分钟,热过滤,20ml的混合溶剂(甲醇:水=1:1洗涤,滤液重新加热至60°C溶清,冷却,5°C析晶1小时,过滤,20ml的混合溶剂(甲醇:水=1:1洗涤,抽干,并在减压下50°C干燥得到二次精制的富马酸沃诺拉赞9.20g。收率92.00%,HPLC纯度99.51%,杂质含量:杂质A为0.02%、杂质B为0.21%、杂质C未检出、杂质D为0.02%、杂质E为0.16%、杂质F为0.01%。[0047]按上述工艺再精制两次,第三次精制收率为89.13%,HPLC纯度99.68%,杂质含量:杂质A为0.01%、杂质B为0.09%、杂质C未检出、杂质D为0.05%、杂质E为0.17%、杂质F为0.01%;第四次精制收率为83.90%,HPLC纯度99.73%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.05%、杂质C未检出、杂质D为0.05%、杂质E为0.17%、杂质F为0.01%。最后总收率为49·24%,HPLC纯度99·73%。[0048]对比实施例2[0049]向经氮气吹扫的烧瓶中加入108mlN,N-二甲基乙酰胺及3.06g硼氢化钠,并将所述混合物溶解得溶液A。向另一个经氮气吹扫的烧瓶中加入60.OOg5-2-氟苯基-1-吡啶-3-基磺酰基-IH-吡咯-3-甲醛及300ml甲醇,然后在室温加入7.34g甲胺。将所述混合物在内部温度25°C进一步搅拌30分钟。将内部温度冷却到-10°C,然后在内部温度不超过TC逐滴加入已配好的溶液A。加入12mlN,N-二甲基乙酰胺,然后将所述混合物在内部温度-5°C搅拌1小时。在内部温度不超过20°C逐滴加入INHCl360ml,0.36mol,并将所述混合物在内部温度15°C搅拌30分钟。加入质量体积比为12.5%氨水240ml,1.60mol、600ml乙酸乙酯及180ml水,然后分配所述混合物,分液。将240ml水及360ml乙酸乙酯加至所述水层并再次萃取所述混合物。合并所述有机层并每次用360ml的质量百分比浓度为5%氯化钠水溶液洗涤两次。将所述有机层浓缩到大约253g,并加入480mlN,N-二甲基乙酰胺。将所述混合物加热到内部温度50°C,并加入21.08g富马酸盐。将所述混合物在内部温度50°C搅拌30分钟,冷却,然后在室温搅拌1小时。将所沉淀的晶体过滤,先用乙酸乙酯与N,N-二甲基乙酰胺的混合溶液(1:290ml洗涤,然后用120ml乙酸乙酯洗涤,并在减压下50°C下干燥得到富马酸沃诺拉赞粗品60.55g。收率72.24%,HPLC纯度98.71%,杂质含量:杂质A为0.05%、杂质B为0.87%、杂质C为0.042%、杂质D为0.044%、杂质E为0.22%、杂质F为0.043%。[0050]取以上得到的粗产物55.OOg悬浮在550ml甲醇与水的混合溶液7:3中,并在内部温度60°C溶解,加入2.75g活性碳,并将所述混合物搅拌10分钟,过滤,然后用IlOml甲醇与水的混合溶液7:3洗涤,将所合并的滤液加热到内部温度大约55°C,再次溶解。冷却到室温,并在内部温度5°C进一步搅拌1小时。将所沉淀的晶体过滤,用IlOml甲醇与水的混合溶液7:3洗涤,并在减压下50°C干燥得到精制的富马酸沃诺拉赞46.35g。收率84.27%,HPLC纯度99.47%,杂质含量:杂质A为0.008%、杂质B为0.23%、杂质C为0.010%、杂质D为0.057%、杂质E为0.21%、杂质F为0.017%。[0051]将IOOml的混合溶剂(甲醇:水=7:3加入反应瓶中,搅拌,升温至内温65°C,加入上步得到的精制后产品10.〇〇g,加入质量体积比为3%的活性炭,保温10分钟,热过滤,用20ml的混合溶剂(甲醇:水=7:3洗涤,滤液重新加热至55°C溶清,冷却,5°C析晶1小时,过滤,20ml混合溶剂(甲醇:水=7:3洗涤,抽干,并在减压下50°C干燥得到二次精制的富马酸沃诺拉赞8.85g。收率88.50%,HPLC纯度99.64%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.07%、杂质C未检出、杂质D为0.05%、杂质E为0.22%、杂质F为0.01%。[0052]按上述工艺再精制两次,第三次精制收率为87.91%,HPLC纯度99.69%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.04%、杂质C未检出、杂质D为0.05%、杂质E为0.21%、杂质F为0.01%;第四次精制收率为83.03%,HPLC纯度99.73%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.02%、杂质C未检出、杂质D为0.04%、杂质E为0.20%、杂质F为0.01%。最后总收率为39·32%,HPLC纯度99·73%。[0053]对比实施例3[0054]将200.OOg1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-IH-吡咯-3-甲醛和IOOOml甲醇投入反应器,搅拌,加入32.56g甲胺,TC搅拌反应1小时,加入10.31g硼氢化钠,加完后继续保温反应20分钟,继续冷却下滴加200ml饱和氯化铵溶液淬灭反应,搅拌反应60分钟,加入IOOOml乙酸乙酯和200ml水,分液,萃取,洗涤,向其中加入甲醇IOOOml,加热升温,加入富马酸72.0g,继续保温反应60分钟,冷却降温,TC析晶2小时,过滤,干燥,得到富马酸沃诺拉赞粗品202.20g。收率72.37%,HPLC纯度98.32%,杂质含量:杂质A为0.05%、杂质B为0.65%、杂质C为0·14%、杂质D为0·11%、杂质E为0·13%、杂质F为0·39%。[0055]将200.OOg富马酸沃诺拉赞粗品和200ml二甲基甲酰胺投入反应瓶,搅拌,加热升温至80°C,保温30分钟,降温,TC析晶2小时,过滤,干燥,得到富马酸沃诺拉赞精制品180.15g。收率90.08%,HPLC纯度99.29%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.26%、杂质C为0.05%、杂质D为0.11%、杂质E为0.10%、杂质F为0.05%。再用本工艺精制一次,收率为88.9%,HPLC纯度99.47%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.18%、杂质C为0.04%、杂质D为0.11%、杂质E为0.09%、杂质F为0.04%。[0056]将10倍体积的混合溶剂(甲醇:水=7:3加入反应瓶中,搅拌,升温至内温70°C,加入上步得到的第二次精制后产品,保温10分钟,热过滤,冷却,0°c析晶1小时,过滤,乙酸乙酯洗涤,抽干,并在减压下50°C干燥得到三次精制的富马酸沃诺拉赞132.6g。收率82.88%,HPLC纯度99.66%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.12%、杂质C未检出、杂质D为0.09%、杂质E为0.09%、杂质F未检出。再用本工艺精制一次,收率为81.99%,HPLC纯度99.72%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.07%、杂质C未检出、杂质D为0.07%、杂质E为0.09%、杂质F未检出。最后总收率38.00%,HPLC纯度99.72%。[0057]实施例1[0058]将10.0^5-2-氟苯基_1!1-吡咯-3-甲醛、1.2984-二甲氨基吡啶01^3、7.498三乙胺和IL二氯甲烷投入反应器,搅拌降温,滴加11.26g吡啶-3-磺酰氯,滴完后搅拌反应2小时,加水20ml淬灭反应,依次用水20ml、质量百分比浓度为20%氯化钠溶液20ml洗涤,蒸馏,加入70ml75%乙醇溶液加热溶清,降温析晶,过滤,洗涤,干燥得到1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲醛15.12g。收率86.60%。[0059]将10.0^1-3-吡啶磺酰基)-5-2-氟苯基)-1!1-吡咯-3-甲醛(0.0303111〇1和50ml甲醇投入反应器,搅拌,加入1.63g甲胺0.05258mol,5°C搅拌反应1小时,降温至0°C,加入0.77g硼氢化钠0.02026mol,加完后继续保温反应60分钟,滴加20ml水淬灭反应,搅拌反应30分钟,减压蒸馏除去甲醇,残余物中加入IOOml乙酸乙酯和IOml水,分液,取有机层洗涤,滴加稀盐酸至PHl,常温搅拌30分钟,加入质量百分比浓度为5%氯化钠溶液,搅拌析晶,过滤,干燥,得到盐酸沃诺拉赞10.85g。收率93.89%,HPLC纯度97.45%,杂质含量:杂质A为0.90%、杂质B为0.29%、杂质C为0.076%、杂质D为0.01%、杂质E为0.02%、杂质F为0.56%〇[0060]将50ml乙酸乙酯、10.12g沃诺拉赞盐酸盐0.02656mol和15ml2N氢氧化钠溶液投入反应瓶,常温搅拌至溶清,分液,取有机层洗涤,40°C将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸甲醇溶液3.25g富马酸溶于45ml甲醇,0.02802mol,继续搅拌30分钟,降温析晶,过滤洗涤,干燥得到富马酸沃诺拉赞10.45g。收率72.06%,HPLC纯度99.29%,杂质含量:杂质A为0.03%、杂质B为0.13%、杂质C未检出、杂质D未检出、杂质E未检出、杂质F为0.20%〇[0061]将IOOml的混合溶剂(甲醇:水=1:1加入反应瓶中,搅拌,升温至回流,加入上步得到的富马酸沃诺拉赞10.〇〇g,保温10分钟溶清,热过滤,IOml的混合溶剂(甲醇:水=1:1洗涤,滤液重新加热溶清,冷却,O°C析晶1小时,过滤,20ml的混合溶剂(甲醇:水=I:I洗涤,抽干,干燥得到精制的富马酸沃诺拉赞8.16g。收率81.60%,HPLC纯度99.72%;总收率为55.22%,杂质含量:杂质A为0.02%、杂质B为0.07%、杂质C未检出、杂质D为0.02%、杂质E未检出、杂质F为0.12%。[0062]实施例2[0063]将10.0^1-3-吡啶磺酰基)-5-2-氟苯基)-1!1-吡咯-3-甲醛(0.0303111〇1和50ml甲醇投入反应器,搅拌,加入1.80g甲胺(0.05806mol,10°C搅拌反应2小时,降温至-5°C,缓慢均匀加入0.64g硼氢化钠0.01684mol,加完后继续保温反应60分钟,滴加20ml水淬灭反应,搅拌反应35分钟,减压蒸馏除去甲醇,残余物中加入120ml乙酸乙酯和20ml水,分液,取有机层洗涤,冷却下滴加稀盐酸至PH4,常温搅拌30分钟,加入质量百分比浓度为10%氯化钠溶液,搅拌析晶,过滤,干燥,得到盐酸沃诺拉赞10.46g。收率90.49%,HPLC纯度98.04%,杂质含量:杂质A为0.37%、杂质B为0.16%、杂质C未检出、杂质D未检出、杂质E为未检出、杂质F为0.88%。[0064]将IOOml乙酸乙酯、10.15g沃诺拉赞盐酸盐0.02664mol和20ml2N氢氧化钠溶液投入反应瓶,常温搅拌至溶清,分液,取有机层洗涤,50°C将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸甲醇溶液3.06g富马酸溶于45.8ml甲醇,0.02638mol,继续搅拌30分钟,降温析晶,过滤洗涤,干燥得到的富马酸沃诺拉赞10.93g。收率71.60%,HPLC纯度99.32%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.06%、杂质C未检出、杂质D未检出、杂质E为未检出、杂质F为0.32%〇[0065]将IOOml的混合溶剂(甲醇:水=1:1加入反应瓶中,搅拌,升温至回流,加入上步得到的富马酸沃诺拉赞10.〇〇g,保温10分钟溶清,热过滤,IOml的混合溶剂(甲醇:水=1:1洗涤,滤液重新加热溶清,冷却,0°C析晶1小时,过滤,20ml的混合溶剂(甲醇:水=1:1洗涤,抽干,干燥得到精制的富马酸沃诺拉赞9.08g。收率90.80%,HPLC纯度99.74%;总收率为58.83%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.03%、杂质C未检出、杂质D未检出、杂质E为未检出、杂质F为0.09%。[0066]实施例3[0067]将10.0^1-3-吡啶磺酰基)-5-2-氟苯基)-1!1-吡咯-3-甲醛(0.0303111〇1和IOOml甲醇投入反应器,搅拌,加入1.51g甲胺,20°C搅拌反应1小时,降温至-KTC,缓慢均匀加入0.58g硼氢化钠0.01526mol,加完后继续保温反应90分钟,滴加水淬灭反应,搅拌反应40分钟,减压蒸馏除去甲醇,残余物中加入120ml乙酸乙酯和20ml水,分液,取有机层洗涤,冷却下滴加稀盐酸至PH2,常温搅拌30分钟,加入饱和氯化钠溶液,搅拌析晶,过滤,干燥,重结晶得到盐酸沃诺拉赞8.69g。收率75.18%,HPLC纯度99.60%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.028%、杂质C为0.061%、杂质D未检出、杂质E为0.022%、杂质F为0.054%。[0068]将105ml乙酸乙酯、8.55g沃诺拉赞盐酸盐0.02244mol和8ml2N氢氧化钠溶液投入反应瓶,常温搅拌至溶清,分液,取有机层洗涤,50°C将预先溶解好的饱和富马酸甲醇溶液2.58g富马酸溶于38.6ml甲醇,0.02224mol缓慢加入有机层,继续搅拌30分钟,降温析晶,过滤洗涤,常压干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞。收率90.32%,HPLC纯度99.78%。总收率67.90%,HPLC纯度99.78%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.024%、杂质C为0.038%、杂质D未检出、杂质E为0.020%、杂质F为0.021%。[0069]实施例4[0070]将10.0^1-3-吡啶磺酰基)-5-2-氟苯基)-1!1-吡咯-3-甲醛(0.0303111〇1和120ml甲醇投入反应器,搅拌,加入1.51g甲胺0.04871mol,25°C搅拌反应3小时,降温至-15°C,缓慢均匀加入0.39g硼氢化钠(0.01026mol,加完后继续保温反应30分钟,滴加水20ml淬灭反应,搅拌反应50分钟,减压蒸馏除去甲醇,残余物中加入150ml乙酸乙酯和15ml水,分液,取有机层洗涤,冷却下滴加稀盐酸至PH3,常温搅拌30分钟,加入饱和氯化钠溶液,搅拌析晶,过滤,干燥,重结晶得到盐酸沃诺拉赞8.42g。收率72.84%,HPLC纯度99.46%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.046%、杂质C为0.039%、杂质D未检出、杂质E为0.024%、杂质F为0.16%。[0071]将125ml乙酸乙酯、8.35g沃诺拉赞盐酸盐0.02192mol和8ml2N碳酸钠溶液投入反应瓶,常温搅拌至溶清,分液,取有机层洗涤,55°C下将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸甲醇溶液2.52g富马酸溶于35.5ml甲醇,0.02172mol,继续搅拌30分钟,降温析晶,过滤洗涤,60°C干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞。收率91.06%,HPLC纯度99.78%。总收率66.33%,HPLC纯度99.78%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.039%、杂质C为0.023%、杂质D未检出、杂质E为0.024%、杂质F为0.08%。[0072]实施例5[0073]将10.0^1-3-吡啶磺酰基)-5-2-氟苯基)-1!1-吡咯-3-甲醛(0.0303111〇1和150ml甲醇投入反应器,搅拌,加入1.88g甲胺0.06064mol,30°C搅拌反应2小时,降温至-15°C,缓慢均匀加入1.15g硼氢化钠0.03026mol,加完后继续保温反应45分钟,滴加水淬灭反应,搅拌反应55分钟,减压蒸馏除去甲醇,残余物中加入IOOml乙酸乙酯和25ml水,分液,取有机层洗涤,冷却下滴加稀盐酸至PH3,常温搅拌30分钟,加入质量百分比浓度为15%氯化钠溶液,搅拌析晶,过滤,干燥,重结晶得到盐酸沃诺拉赞9.21g。收率77.00%,HPLC纯度99.13%,杂质含量:杂质A为0.02%、杂质B为0.32%、杂质C为0.08%、杂质D未检出、杂质E为0.05%、杂质F为0.03%。[0074]将180ml乙酸乙酯、9.0^沃诺拉赞盐酸盐0.02362111〇1和7.428碳酸钠配制的饱和水溶液投入反应瓶,常温搅拌至溶清,分液,取有机层洗涤,60°C下将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸甲醇溶液5.42g富马酸溶于80ml甲醇,0.04672mo1,继续搅拌30分钟,降温析晶,过滤洗涤,60°C干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞10.01g。收率92.99%,HPLC纯度99.76%。总收率71.60%,HPLC纯度99.70%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.18%、杂质C为0.03%、杂质D未检出、杂质E为0.02%、杂质F未检出。[0075]实施例6[0076]将10.0^1-3-吡啶磺酰基)-5-2-氟苯基)-1!1-吡咯-3-甲醛(0.0303111〇1和200ml甲醇投入反应器,搅拌,加入4.71g甲胺0.1519mol,常温搅拌反应4小时,降温至-15°C,缓慢均匀加入0.29g硼氢化钠,加完后继续保温反应120分钟,滴加水20ml淬灭反应,搅拌反应60分钟,减压蒸馏除去甲醇,残余物中加入150ml乙酸乙酯和30ml水,分液,取有机层洗涤,冷却下滴加稀盐酸至PH3,常温搅拌30分钟,加入饱和氯化钠溶液,搅拌析晶,过滤,干燥,重结晶得到盐酸沃诺拉赞7.62g。收率65.42%,HPLC纯度99.62%,杂质含量:杂质A为0.02%、杂质B为0.016%、杂质C未检出'、杂质D未检出、杂质E为0.03%、杂质F为0.26%。[0077]将225ml乙酸乙酯、7.50g沃诺拉赞盐酸盐0.01968mol和10.30g碳酸钠配制的饱和水溶液投入反应瓶,常温搅拌至溶清,分液,取有机层洗涤,45°C下将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸甲醇溶液4.52g富马酸溶于70ml甲醇,0.03896mol,继续搅拌30分钟,降温析晶,过滤洗涤,60°C干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞8.06g。收率89.85%,HPLC纯度99.85%。总收率58.78%,HPLC纯度99.85%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.011%、杂质C未检出、杂质D未检出、杂质E为0.03%、杂质F为0.04%。[0078]实施例7[0079]将IOOml乙酸乙酯、10.OOg沃诺拉赞盐酸盐(HPLC纯度99.58%,0.02625mol和6.87g碳酸钠配制的水溶液投入反应瓶,常温搅拌至溶清,分液,取有机层洗涤,45°C下将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸甲醇溶液(3.Olg富马酸溶于50ml甲醇,0.02595mol,继续搅拌30分钟,降温析晶,过滤洗涤,60°C干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞。收率89.62%,HPLC纯度99.81%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.057%、杂质C为0.013%、杂质D为未检出、杂质E为0.033%、杂质F为0.076%。[0080]实施例8[0081]将150ml二氯甲烷、10.OOg沃诺拉赞盐酸盐HPLC纯度99.27%,0.02625mol和7.12g氢氧化钾配制的水溶液投入反应瓶,常温搅拌至溶清,分液,取有机层洗涤,45°C下将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸乙醇溶液(4.52g富马酸溶于50ml乙醇,0.03896mol,继续搅拌30分钟,降温析晶,过滤洗涤,60°C干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞。收率89.44%,HPLC纯度99.72%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.061%、杂质C为0.014%、杂质D为未检出、杂质E为0.035%、杂质F为0.082%。[0082]实施例9[0083]将200ml三氯甲烷、10.OOg沃诺拉赞盐酸盐(HPLC纯度99.06%,0.02625mol和7.42g碳酸氢钠配制的水溶液投入反应瓶,常温搅拌至溶清,分液,取有机层洗涤,50°C下将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸二甲基甲酰胺DMF溶液2.75g富马酸溶于60mlDMF,0.02371mol,继续搅拌30分钟,降温析晶,过滤洗涤,60°C干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞。收率85.07%,HPLC纯度99.70%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.065%、杂质C为0.021%、杂质D为未检出、杂质E为0.039%、杂质F为0.075%。[0084]实施例10[0085]将IOOml二氯乙烷、10.OOg沃诺拉赞盐酸盐(HPLC纯度99.34%,0.02625mol和15ml2N氨水投入反应瓶,常温搅拌至溶清,分液,取有机层洗涤,60°C下将有机层缓慢加入预先加热溶解好的富马酸丙酮溶液2.41g富马酸溶于60ml丙酮,0.02078mol,继续搅拌30分钟,降温析晶,过滤洗涤,60°C干燥得到高纯度的富马酸沃诺拉赞。收率83.86%,HPLC纯度99.75%,杂质含量:杂质A未检出、杂质B为0.058%、杂质C为0.016%、杂质D为未检出、杂质E为0.037%、杂质F为0.071%。

权利要求:1.一种N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲胺富马酸盐的制备方法,其特征在于,包括下列反应步骤:将N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲胺盐酸盐在有机溶剂中用无机碱中和后,取有机层,再与富马酸反应,得到N-甲基-1-3-吡啶磺酰基)-5-2-氟苯基-IH-P比略-3-甲胺富马酸盐,降温析晶,过滤洗涤,干燥即得。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-IH-吡咯-3-甲胺盐酸盐的纯度为97%以上;优选纯度为98%以上;更优选纯度为99%以上。3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲胺盐酸盐与富马酸的摩尔比为1:0.8-1:2,优选1:1-1:1.5,更优选1:1〇4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述与富马酸反应的温度为40°C-60°C,优选45°C-55°C,更优选50°C。5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、二氯乙烷中的一种或几种;优选乙酸乙酯。6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲胺盐酸盐与有机溶剂的质量体积比为1:5-1:30,优选1:10-1:15,更优选1:12。7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氨水中的一种;优选氢氧化钠或碳酸钠中的一种。8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氣苯基-IH-P比略_3_甲胺盐酸盐包括下述步骤:1加入1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲醛和甲醇,搅拌溶解,加入甲胺,5〜30°C搅拌反应1-4小时,降温至-15〜TC,加入硼氢化钠,继续保温反应30-120分钟,滴加水淬灭反应,搅拌30-60分钟,减压蒸馏除去甲醇,残余物中加入乙酸乙酯和水,分液;2将上述得到的乙酸乙酯层用稀盐酸调节pH至1-4,然后加入含盐水溶液,搅拌析晶,过滤,干燥,得N-甲基-1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲胺盐酸盐。9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述的1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲醛与甲胺的摩尔比为1:1-1:5,优选1:1.5-1:2,更优选1:1.6;所述的ΙΟ-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲醛与硼氢化钠的摩尔比为1:1-4:1,优选2:1-3:1,更优选2:1;所述的1-3-吡啶磺酰基-5-2-氟苯基-1Η-吡咯-3-甲醛与甲醇的质量体积比为1:5-1:20,优选1:10-1:15,更优选1:10。10.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述的含盐水溶液中的盐选自氯化钠;所述的含盐水溶液中盐的质量百分浓度为5%至饱和溶液,优选10%至饱和溶液,更优选饱和溶液。

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