申请/专利权人：渥太华医院研究所

申请日：2017-10-03

公开（公告）日：2024-05-10

公开（公告）号：CN110022889B

主分类号：C30B29/30

分类号：C30B29/30;A61K35/76;A61K33/24;A61P35/00;C12N7/00

优先权：["20161003 US 62/403,586"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.05.10#授权;2019.10.18#实质审查的生效;2019.07.16#公开

摘要：本文中提供了用于在癌症或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的感染、生长、传播或滴度，在癌症或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的溶瘤活性、细胞因子诱导的细胞死亡活性和或细胞毒活性，在癌症或肿瘤细胞中上调对溶瘤RNA病毒的细胞因子应答和或提高溶瘤RNA病毒的免疫治疗活性，和或在需要的对象中治疗肿瘤或癌症的方法。这些方法在用溶瘤RNA病毒感染癌症或肿瘤细胞之前、之后或同时，利用给药到癌症或肿瘤细胞的含钒化合物。还提供了相关的组合物、用途及其试剂盒。还提供了生产RNA病毒、基于RNA病毒的癌症疫苗和基于RNA病毒的癌症基因疗法载体的方法。

主权项：1.含钒化合物在制备用于在癌症或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的感染、生长、传播或滴度的药物中的用途，其中所述药物用于在所述溶瘤RNA病毒感染所述癌症或肿瘤细胞之前、之后或同时使用。

全文数据：用于提高溶瘤RNA病毒的生长、传播和溶瘤与免疫治疗效果的组合物和方法技术领域本发明涉及用于在癌或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒活性的化合物、方法和组合物。背景技术遗传减毒病毒形成了数目逐渐增加的生物技术和制药平台的基础。在过去十年中，癌症治疗剂领域中新兴的溶瘤病毒疗法显示出明显的希望。基于从小的RNA病毒例如弹状病毒到大的DNA病毒例如痘病毒、疱疹病毒的广范围的病毒骨架的大量溶瘤病毒OV目前正在临床试验中评估，以治疗各种癌症类型。对这种形式的癌症疗法产生实质性激励的是，FDA在2015年授权了批准将基于单纯性疱疹病毒-1HSV-1的同类首创新药OV用于黑素瘤的治疗。溶瘤病毒OV通常是自身扩增的生物治疗剂，其已被选择或工程化以偏好性地感染并杀死癌细胞。当有效时，OV不仅通过癌细胞的直接裂解，而且通过下游抗癌免疫应答的产生、血管关闭和治疗性转基因表达，引起肿瘤根除。作为其选择性的基础，OVs利用癌性表型固有的细胞缺陷。这包括功能失调的抗病毒应答和免疫逃避、增加的细胞增殖和代谢和渗漏的肿瘤血管。紧随肿瘤发生而出现的生物学环境良好地适合于支持遗传减毒的OVs的生长，其原本对正常细胞是有害的。OVs因其具有治愈潜力和其等同于急性流感样症状的相对温和的副作用，始终是有吸引力的癌症治疗方式。然而，正如在一些人类临床试验中所证实的，对OV的临床应答的非均一性仍然是有待克服的显著障碍。这种应答的非均一性可能归因于妨碍OV的有效递送和在肿瘤内传播的因素。尽管溶瘤病毒可以并且确实作为单一药剂发挥作用，但大量研究显示，使用操纵细胞的先天性抗病毒免疫应答的药理化合物，病毒的溶瘤、传播和总体效能得以提高[2-4]。除了对肿瘤细胞的溶瘤效应之外，OV还可以通过指导针对肿瘤的免疫应答来增强抗肿瘤免疫力[5-8]。通过将免疫刺激性基因整合到病毒基因组中可以进一步增强这种免疫刺激效应[7-10]，例如T-VEC这种基于1型单纯性疱疹病毒的OV，其最近已被美国食品和药品监督管理局FDA批准用于黑素瘤的治疗[11-13]。OV与其他形式的免疫疗法的组合，现在已作为在人类患者中有前景的方法而出现[6-8]。钒酸盐是蛋白质酪氨酸磷酸酶PTPs的抑制剂[14,15]，对几种生物系统具有广泛作用[16-20]。有趣的是，大量研究表明钒酸盐对免疫系统具有重要作用[21-23]。它对外周血单核细胞和T细胞发挥刺激作用[22,24]，在T淋巴细胞中增强Ca2+信号传导[25]，引起自发的T-细胞活化和白细胞介素-2的分泌[26]。已提出将钒酸盐和基于钒的化合物用于治疗几种类型的疾病。它们因其抗糖尿病潜力而被越来越多地探讨，为此在各种不同的临床试验中对它们进行了评估[27-29]。近年中，在大量基于钒的化合物抑制细胞增殖、破坏细胞代谢和改变细胞器或纺锤体蛋白的明显能力的基础上，发现了它们表现出抗癌效果[30-33]。尽管钒酸盐化合物已因其胰岛素模拟效应受到广泛研究，并且通常被用作蛋白质酪氨酸磷酸酶的通用抑制剂，但它们对抗癌免疫力的调节尚未被探索。此外，关于钒酸盐对病毒感染的影响了解得很少，文献中已报道的情况表明它的效应可能是病毒依赖性的。例如，已表明钒酸盐可以促进潜伏HSV-1的脱落[34]，并促进NDV新城疫病毒的病毒诱导的细胞融合[35]。与此形成鲜明对比的是，，发现钒酸盐限制副粘病毒副流感病毒SV5感染的细胞的融合[36]。因此，钒酸盐对病毒感染的影响仍不清楚，并且对于许多病毒来说完全未被探索。在本领域中需要增强病毒生长、传播和或细胞毒性的化合物和组合物。在本领域中也需要增强病毒疗法诱导的抗肿瘤免疫应答和或提高抗癌效能的化合物和组合物。还需要在体外和体内治疗癌细胞的改进或替代方法。发明内容在某些实施方式中，本发明涉及可以提高RNA病毒感染、生长、滴度或传播和或增强溶瘤RNA病毒的溶瘤和或免疫治疗活性的组合物和方法。本文描述的结果证实了含钒化合物例如钒酸盐的以前未报道过的效应。在某些实施方式中，显示出含钒化合物增强复制的RNA病毒的生长和或传播，并提高溶瘤RNA病毒抗癌活性，这可能是通过提高细胞因子诱导的癌细胞的旁观者灭杀和或在体内刺激适应性抗癌免疫力。在一个实施方式中，本文提供了在癌症或肿瘤细胞中提高或增加溶瘤RNA病毒的感染、传播、滴度或溶瘤或免疫治疗活性的方法，所述方法包括在用所述病毒感染所述细胞之前、之后或同时，向所述细胞给药含钒化合物。在另一个实施方式中，本文提供了在癌症或肿瘤细胞中提高、增加或增强RNA病毒的感染、传播、滴度或溶瘤或免疫治疗活性的方法，所述方法包括在用所述病毒感染所述细胞之前、之后或同时，向所述细胞给药选自下述的一种或多种含钒化合物：原钒酸盐，偏钒酸盐，氧化三乙氧基钒VVOx，硫酸氧钒IVVS和联麦氧钒IVBMOV，四氟化钒和三溴化钒，在用病毒感染细胞之前，之后或同时对所述细胞进行处理。在本文描述的任何一种方法或多个方法的另一个实施方式中，所述含钒化合物或化合物的组合可以存在于包含所述化合物和载体、稀释剂或赋形剂的组合物中。在另一个实施方式中，本文提供了一种组合物，其包含一种或多种所述含钒化合物和下述一者或多者：aRNA病毒、遗传修饰的RNA病毒、减毒RNA病毒、溶瘤RNA病毒、基于RNA病毒的癌症疫苗或癌症基因疗法载体；b一种或多种癌细胞；c载体、稀释剂或赋形剂；d可药用载体、稀释剂或赋形剂；e非癌细胞；f细胞培养基；或g一种或多种癌症治疗剂；或a至g的任何组合。本发明还涉及其中将a至g中的任一者或组合具体地排除在所述组合物或药剂盒之外的实施方式。如果需要，可以排除任何组分或成组组分。在又一个实施方式中，本文提供了试剂盒，其包含一种或多种所述含钒化合物和下述一者或多者：aRNA病毒、遗传修饰的RNA病毒、减毒RNA病毒、溶瘤RNA病毒、基于RNA病毒的癌症疫苗或癌症基因疗法载体；b一种或多种癌细胞；c药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；d非癌细胞；e细胞培养基；f一种或多种癌症治疗剂；g细胞培养板或多孔板；h将所述化合物递送到细胞、培养基或对象的装置；i使用所述药剂盒中的化合物或任何组分的说明书；或j载体稀释剂或赋形剂，或a至j的任何组合。本发明还涉及其中将a至j中的任一者或其组合具体地排除在外的药剂盒。在另一个实施方式中，所述细胞可以是体内或体外癌细胞。在进一步的实施方式中，所述体内癌细胞可以来自于哺乳动物对象。在其他实施方式中，所述哺乳动物对象可以是人类对象。在又一个实施方式中，本文提供了在癌症或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的溶瘤活性的方法，所述方法包括在所述溶瘤病毒之前、同时或之后，向所述癌症或肿瘤细胞给药含钒化合物或含钒化合物的组合。在另一个实施方式中，本文提供了在癌症或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的免疫治疗活性的方法，所述方法包括在所述溶瘤病毒之前、同时或之后，向所述癌症或肿瘤细胞给药含钒化合物或含钒化合物的组合。在另一个实施方式中，所述癌细胞可以是体内或体外的。在又一个实施方式中，所述体内癌细胞可以来自于哺乳动物对象。在又一个实施方式中，所述哺乳动物对象可以是人类对象。在另一个实施方式中，本文提供了在癌症或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的免疫治疗活性的方法，所述方法包括在所述溶瘤病毒之前、同时或之后，向癌症对象给药含钒化合物。在另一个实施方式中，本文提供了含钒化合物在药物制造中的用途，所述药物用于在癌症或肿瘤细胞中提高或增加溶瘤RNA病毒的感染、传播、滴度、细胞毒性或免疫治疗活性。在上文描述的组合物、一种或多种方法任一者的另一个实施方式中，所述含钒化合物处于还原状态或其任何氧化状态。在上文描述的组合物、一种或多种方法任一者的另一个实施方式中，所述含钒化合物可以在抗感染癌细胞中提高RNA病毒的感染、生长或传播。在上文描述的组合物、一种或多种方法任一者的另一个实施方式中，所述含钒化合物可以在体内癌细胞和肿瘤中提高RNA病毒的感染、生长或传播，而不引起病毒传播到重要器官。在上文描述的组合物、一种或多种方法任一者的另一个实施方式中，所述含钒化合物可以在体内、体外或两者中增强病毒诱导的癌细胞死亡。在上文描述的组合物、一种或多种方法任一者的另一个实施方式中，所述含钒化合物可以在RNA病毒感染后增强免疫原性应答。在上述一种或多种方法任一者的一个实施方式中，所述溶瘤RNA病毒可以是本领域中已知的与非癌或正常细胞相比偏好性感染和裂解癌症或肿瘤细胞的任何适合的溶瘤RNA病毒。本领域中已知的可以在本发明中使用的溶瘤RNA病毒的实例可以包括但不限于呼肠孤病毒、新城疫病毒、脊髓灰质炎病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、流感病毒、弹状病毒例如水疱性口炎病毒及其衍生株变体。在优选实施方式中，所述病毒可以是水疱性口炎病毒VSV或其相关的弹状病毒变体衍生株，例如在特定生长条件下选择的，已经历各种选择压力的，已使用本领域中已知的重组技术遗传修饰的，或其组合。在另一个优选实施方式中，所述病毒可以是VSVΔ51Stojdl等，在关闭先天性免疫力的能力上有缺陷的VSV毒株是强力系统性抗癌药剂VSVstrainswithdefectsintheirabilitytoshutdowninnateimmunityarepotentsystemicanti-canceragents，CancerCell.2003Oct；44:263-75，通过参考并入本文。其他衍生株或变体可以基于例如马拉巴病毒例如MG-1、狂犬病病毒、轮状病毒、流感病毒、甲肝病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、呼肠孤病毒、登革病毒、基孔肯雅病毒、呼吸道合胞病毒、LCMV、慢病毒或复制的反转录病毒。在上述一种或多种方法任一者的另一个实施方式中，所述一种或多种类型的癌症或肿瘤细胞可以是体外或体内的癌症或肿瘤细胞，其来自于任何细胞、细胞系、组织或生物体例如但不限于人类、大鼠、小鼠、猫、狗、猪、灵长类动物、马等。在优选实施方式中，所述一种或多种癌或肿瘤细胞可以包含人类癌症或肿瘤细胞，例如但不限于成淋巴细胞性白血病、髓系白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤恶性神经胶质瘤、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、髓母细胞瘤、中分化松果体实质细胞肿瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤和成松果体细胞瘤、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增生性障碍、结肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤GIST、胃肠道间质细胞瘤、生殖细胞肿瘤、颅外、性腺外、卵巢、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞肝癌、组织细胞增多症、朗格汉斯细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞瘤、卡波斯肉瘤、肾癌、喉癌、淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨骼的恶性纤维性组织细胞瘤和骨肉瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、眼内黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性颈部鳞状细胞癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤浆细胞瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体实质细胞肿瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞肾癌、肾盂和输尿管癌、移行细胞癌、呼吸道癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、子宫肉瘤、皮肤癌、梅克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、颈部鳞状细胞癌、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或肾母细胞瘤。然而，本文描述的化合物和组合物可能可用于在体内或体外治疗其他癌症或肿瘤。在另一个实施方式中，本文提供了一种组合物，其包含本文中所描述的含钒化合物和可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在进一步的实施方式中，所述载体是药学上可接受的载体。在另一个实施方式中，本文提供了在细胞中增强或提高RNA病毒的感染、传播和或滴度和或细胞毒性的方法，所述方法包括在所述RNA病毒之前、之后或同时向所述细胞给药本文中所描述的含钒化合物并培养所述RNA病毒和细胞，以在所述细胞中增强或提高所述RNA病毒的感染、传播和或滴度或细胞毒性。优选地，所述细胞包含癌细胞、肿瘤细胞或已被永生化的细胞。更优选地，所述细胞是来自于哺乳动物、更优选为人类对象的体内癌细胞，并且所述方法在体内实施。还提供了在癌细胞中增强或提高溶瘤RNA病毒的溶瘤活性的方法，所述方法包括在所述溶瘤RNA病毒之前、同时或之后向所述癌细胞或对象给药本文所描述的化合物，并培养所述溶瘤RNA病毒和癌细胞。在进一步的实施方式中，所述癌细胞是体内癌细胞。在一个单独的实施方式中，所述癌细胞是体外癌细胞。所述细胞可以来自于哺乳动物对象，优选为人类对象。在不意味着以任何方式进行限制的特定实施方式中，提供了一种试剂盒，其包含含钒化合物和用于生长、培养细胞或用RNA病毒感染细胞的培养基，并任选地包含能够被所述病毒感染的一种或多种细胞。所述试剂盒还可以包含使用任何组分或组分的组合和或实施本文中描述的任何方法的说明书。在另一个实施方式中，本文提供了在细胞中增强或提高RNA病毒的感染、传播和或滴度或溶瘤或免疫治疗活性的方法，所述方法包括在所述病毒之前、之后或同时，向所述细胞给药本文所描述的含钒化合物。所述方法优选地在体内实施，但也涉及体外应用。在另一个实施方式中，本文提供了在肿瘤或癌细胞中增强或提高溶瘤RNA病毒的传播的方法，所述方法包括在所述溶瘤病毒之前、之后或同时，向所述癌或肿瘤细胞给药如上所述的化合物。所述癌症或肿瘤细胞可以是体内或体外的，优选为体内的，来自于哺乳动物对象例如但不限于人类对象。还提供了在癌或肿瘤细胞中增强或提高溶瘤RNA病毒的溶瘤活性的方法，所述方法包括在所述溶瘤RNA病毒之前、同时或之后，向所述癌或肿瘤细胞给药如上所述的化合物。所述癌或肿瘤细胞可以是体内或体外的，优选地来自于哺乳动物对象例如但不限于人类对象。在又一个实施方式中，本文提供了通过在如上所述的含钒化合物存在下，在合适的培养基中培养病毒来生产RNA病毒的方法。在另一个实施方式中，本文提供了通过在如上所述的含钒化合物存在下，在合适的培养基中培养病毒来生产减毒RNA病毒的方法。在又一个实施方式中，本文提供了通过在如上所述的含钒化合物存在下，在合适的培养基中培养病毒来生产遗传修饰的RNA病毒的方法。在另一个实施方式中，本文提供了通过在如上所述的含钒化合物存在下，在合适的培养基中培养病毒来生产溶瘤RNA病毒的方法。在另一个实施方式中，本文提供了通过在如上所述的含钒化合物存在下，在适合的培养基中培养病毒来生产基于RNA病毒的癌症疫苗的方法。在又一个实施方式中，本文提供了通过在如上所述的含钒化合物存在下在合适的培养基中培养病毒来生产基于RNA病毒的癌症基因治疗载体的方法。在另一个实施方式中，本文提供了用于在癌或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的感染、生长、传播或滴度的方法，所述方法包括：在用所述溶瘤RNA病毒感染所述癌或肿瘤细胞之前、之后或同时，向所述癌症或肿瘤细胞给药含钒化合物。在另一个实施方式中，本文提供了用于在癌症或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的溶瘤活性、细胞因子诱导的细胞死亡活性和或细胞毒活性的方法，所述方法包括：在用所述溶瘤RNA病毒感染所述癌或肿瘤细胞之前、之后或同时，向所述癌症或肿瘤细胞给药含钒化合物。在又一个实施方式中，本文提供了用于在癌或肿瘤细胞中增强对溶瘤RNA病毒的免疫应答、上调对溶瘤RNA病毒的细胞因子应答和或提高溶瘤RNA病毒的免疫治疗活性的方法，所述方法包括：在用所述溶瘤RNA病毒感染所述癌症或肿瘤细胞之前、之后或同时，向所述癌症或肿瘤细胞给药含钒化合物。在另一个实施方式中，本文提供了用于在需要的对象中治疗肿瘤或癌症的方法，所述方法包括：在向所述对象给药溶瘤RNA病毒之前、之后或同时，向所述对象给药含钒化合物。在另一个实施方式中，本文提供了含钒化合物的用途，其用于在癌症或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的感染、生长、传播或滴度。在又一个实施方式中，本文提供了含钒化合物的用途，其用于在癌症或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的溶瘤活性、细胞因子诱导的细胞死亡活性和或细胞毒活性。在另一个实施方式中，本文提供了含钒化合物的用途，其用于在癌症或肿瘤细胞中增强对溶瘤RNA病毒的免疫应答、上调对溶瘤RNA病毒的细胞因子应答和或提高溶瘤RNA病毒的免疫治疗活性。在另一个实施方式中，本文提供了与溶瘤RNA病毒相组合的含钒化合物在需要的对象中治疗肿瘤或癌症的用途，其中所述含钒化合物在所述溶瘤RNA病毒之前、之后或同时给药到所述对象。在另一个实施方式中，本文提供了含钒化合物在药物制备中的用途，所述药物用于在癌症或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的感染、生长、传播或滴度。在又一个实施方式中，本文提供了含钒化合物在药物制备中的用途，所述药物用于在癌症或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的溶瘤活性、细胞因子诱导的细胞死亡活性和或细胞毒活性。在另一个实施方式中，本文提供了含钒化合物在药物制备中的用途，所述药物用于在癌症或肿瘤细胞中增强对溶瘤RNA病毒的免疫应答、上调对溶瘤RNA病毒的细胞因子应答和或提高溶瘤RNA病毒的免疫治疗活性。在另一个实施方式中，本文提供了含钒化合物在药物制备中的用途，所述药物与溶瘤RNA病毒相组合用于在需要的对象中治疗肿瘤或癌症，其中所述药物在所述溶瘤RNA病毒之前、之后或同时给药到所述对象。在另一个实施方式中，本文提供了含钒化合物和溶瘤RNA病毒在药物制备中的用途，所述药物用于在需要的对象中治疗肿瘤或癌症。在另一个实施方式中，本文提供了含钒化合物，其用于在癌症或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的感染、生长、传播或滴度。在又一个实施方式中，本文提供了含钒化合物，其用于在癌症或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的溶瘤活性、细胞因子诱导的细胞死亡活性和或细胞毒活性。在另一个实施方式中，本文提供了含钒化合物，其用于在癌症或肿瘤细胞中增强对溶瘤RNA病毒的免疫应答、上调对溶瘤RNA病毒的细胞因子应答和或提高溶瘤RNA病毒的免疫治疗活性。在另一个实施方式中，本文提供了含钒化合物，其与溶瘤RNA病毒相组合用于在需要的对象中治疗肿瘤或癌症，其中所述含钒化合物在所述溶瘤RNA病毒之前、之后或同时给药到所述对象。在另一个实施方式中，本文提供了包含含钒化合物和溶瘤RNA病毒的组合物。在另一个实施方式中，本文提供了包含溶瘤RNA病毒和含钒化合物的试剂盒。在上述方法或用途任一者的另一个实施方式中，所述含钒化合物可以包括原钒酸盐、偏钒酸盐、氧化三乙氧基钒VVOx、硫酸氧钒IVVS和联麦氧钒IVBMOV、四氟化钒和三溴化钒，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、还原或氧化形式。在上述方法或用途任一者的另一个实施方式中，所述溶瘤RNA病毒可以包括呼肠孤病毒、新城疫病毒、脊髓灰质炎病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、流感病毒、马拉巴病毒例如MG-1、狂犬病病毒、轮状病毒、甲肝病毒、风疹病毒、登革热病毒、基孔肯雅病毒、呼吸道合胞病毒、LCMV、慢病毒、复制的反转录病毒或弹状病毒，或其变体或衍生株。在上述方法或用途任一者的另一个实施方式中，所述RNA病毒可以包含弹状病毒，其是水疱性口炎病毒或其衍生株或变体。在上述方法或用途任一者的另一个实施方式中，所述RNA病毒可以包括在特定生长条件下选择的病毒，经历一种或多种选择压力的病毒，使用重组技术遗传修饰的病毒，或其任何组合。在上述方法或用途任一者的另一个实施方式中，所述细胞或对象可以是哺乳动物细胞或对象。在上述方法或用途任一者的另一个实施方式中，所述细胞或对象可以是人类细胞或对象。在上述方法或用途任一者的另一个实施方式中，所述癌症或肿瘤可以包括成淋巴细胞性白血病、髓系白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤恶性神经胶质瘤、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、髓母细胞瘤、中分化松果体实质细胞肿瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤和成松果体细胞瘤、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增生性障碍、结肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤GIST、胃肠道间质细胞瘤、生殖细胞肿瘤、颅外、性腺外、卵巢、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞肝癌、组织细胞增多症、朗格汉斯细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞瘤、卡波斯肉瘤、肾癌、喉癌、淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨骼的恶性纤维性组织细胞瘤和骨肉瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、眼内黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性颈部鳞状细胞癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤浆细胞瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体实质细胞肿瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞肾癌、肾盂和输尿管癌、移行细胞癌、呼吸道癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、子宫肉瘤、皮肤癌、梅克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、颈部鳞状细胞癌、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或肾母细胞瘤。在又一个实施方式中，本文提供了用于生产RNA病毒的方法，所述方法包括：在含钒化合物存在下，在适合的培养基中培养被RNA病毒感染的癌症细胞或肿瘤细胞；并且通过病毒复制从所述癌症或肿瘤细胞生产所述RNA病毒。在上述方法的另一个实施方式中，所述RNA病毒可以是减毒RNA病毒、遗传修饰的RNA病毒或溶瘤RNA病毒。在又一个实施方式中，本文提供了一种用于生产基于RNA病毒的癌症疫苗的方法，所述方法包括：在含钒化合物存在下，在适合的培养基中培养被RNA病毒感染的癌症或肿瘤细胞；通过病毒复制从所述癌症或肿瘤细胞生产所述RNA病毒；并且从所生产的RNA病毒制备所述基于RNA病毒的癌症疫苗。在另一个实施方式中，本文提供了用于生产基于RNA病毒的癌症基因疗法载体的方法，所述方法包括：在含钒化合物存在下，在适合的培养基中培养被RNA病毒感染的癌症或肿瘤细胞；通过病毒复制从所述癌症或肿瘤细胞生产所述RNA病毒；并且从所生产的RNA病毒制备所述基于RNA病毒的癌症基因疗法载体。在上述方法、用途、药剂盒或组合物任一者的另一个实施方式中，所述RNA病毒可以是VSVΔ51。在上述方法、用途、药剂盒或组合物任一项的另一个实施方式中，所述含钒化合物可以是钒酸盐。在上述方法、用途、药剂盒或组合物任一者的另一个实施方式中，所述含钒化合物可以是原钒酸盐的药学上可接受的盐。参考以下描述和附图将更好地理解本发明。附图说明从下文参考附图做出的描述，本发明的这些和其他特征将变得更加显而易见：图1示出了钒酸盐在癌细胞中但不在正常细胞中增强RNA病毒感染的结果。a原钒酸根离子的结构。b,c将耐药性人类肾癌细胞系786-0用不同剂量的原钒酸盐预处理4小时，随后用表达GFP的溶瘤VSVΔ51以0.01的MOI感染。b在感染后24小时从上清液确定相应的病毒滴度N＝3。c在感染后24小时获取模拟处理或200uM原钒酸盐处理的786-0细胞的荧光和相衬图像。用原钒酸盐预处理并用VSVΔ51预处理的786-0的d多步和e单步生长曲线，dMOI：0.01或eMOI：0.01，上清液通过噬斑测定法滴定。f在用VSVΔ51MOI：0.01感染之前或之后的各个不同时间点用200uM原钒酸盐处理的786-0细胞，在感染后24小时收集上清液，并通过噬斑测定法滴定。黑色虚线表示被感染的未处理的786-0细胞的滴度值。i将786-0用不同剂量的原钒酸盐预处理4小时，然后用VSVΔ51MOI：0.01、VSVwtMOI：0.01、麻疹病毒MOI：0.01、辛德毕斯病毒MOI:10或HSVMOI：0.01感染。在感染后24VSVΔ51、VSVwt或48麻疹病毒、辛德毕斯病毒、HSV小时从上清液确定相应的病毒滴度N＝3。k将正常细胞系GM38用不同剂量的原钒酸盐预处理4小时，然后用表达GFP的溶瘤VSVΔ51以0.01的MOI感染。在感染后24小时从上清液确定相应的病毒滴度N＝3，并获取相应的荧光图像。g感染后24小时，从786-0和CT26WT收集RNA，并通过qPCR定量VSV-M基因的表达。hCT26wt和DBT肿瘤皮下生长在Balbc小鼠中，并在肿瘤达到10mmx10mm后切开并取出核心。也收集Balbc小鼠的脾脏、肌肉、肺和脑组织并取出核心。将肿瘤和正常组织的核心用300uM原钒酸盐预处理4小时，然后用1x104PFU的表达GFP的溶瘤VSVΔ51感染。感染后24小时获取所述肿瘤和正常组织核心的荧光图像。示出了来自于每个三份平行样组的代表性图像；图2示出了病毒增强依赖于钒的结果。将786-0用各种不同浓度的a磷酸盐或焦磷酸盐、b各种不同的氧化的过渡金属、c各种不同pH下的原钒酸盐溶液、e,f各种不同的基于钒酸盐的化合物、g各种不同的基于钒的化合物预处理4小时，随后用表达GFP的溶瘤VSVΔ51以0.01的MOI感染。a,b,f,g在感染后24小时从上清液确定相应的病毒滴度N＝3。误差线指示s.e.m.。d,e感染后24小时的相应GFP阳性细胞计数。g呈现了相应的荧光图像。d示出了各种不同的基于钒酸盐的化合物的结构。h将786-0用200uM原钒酸盐预处理或留下不处理并用螯合剂抗坏血酸L-AA处理，并用VSVΔ51感染MOI：0.01。在感染后24小时从上清液确定相应的病毒滴度N＝3。误差线指示s.e.m；图3示出了钒酸盐在病毒感染期间通过I型干扰素和ROS介导的凋亡促进细胞死亡的结果。a将786-0用各种浓度的各种不同的基于钒酸盐的化合物Meta＝偏钒酸盐，ortho＝原钒酸盐，VS＝硫酸氧钒IV，VOX＝氧化三乙氧基钒V，BMOV＝联麦氧钒IV预处理4小时，然后用表达GFP的溶瘤VSVΔ51以0.01的MOI感染。在感染后24小时测定786-0细胞中的细胞活力。将结果归一化到为相应的未感染、未处理的细胞获得的值N＝4的平均值。b将786-0用不同剂量的原钒酸盐预处理4小时，然后用表达GFP的溶瘤VSVΔ51以0.01的MOI感染。24小时后通过膜联蛋白V和7-氨基放线菌素D7-AAD染色确定细胞死亡的诱导。数字指示每个象限中的百分率。c,d,e将786-0用不同剂量的原钒酸盐预处理4小时，然后以0.01的MOI用cVSVΔ51、UV失活的VSVΔ51或VSVΔ51Gless感染或用dIFNa、IFNb或PolyI:C处理。在感染后48小时测定细胞活力。e,g呈现了相应的细胞形态。f将786-0用原钒酸盐预处理或留下来不处理并用N-乙酰基-L-半胱氨酸NAC处理，并用VSVΔ51感染MOI：0.01。e在感染后24小时在786-0细胞中测定细胞活力。将结果归一化到为相应的未感染、未处理的细胞获得的值N＝4的平均值。g在感染后24小时从上清液确定病毒滴度N＝3。h收集用原钒酸盐和IFNb处理的786-0的细胞裂解液，并通过western印迹探测pSTAT1、STAT1和β-微管蛋白。i将各种不同的细胞系用多种浓度的原钒酸盐预处理4小时，然后用表达GFP的溶瘤VSVΔ51以0.01的MOI感染。在感染后48小时在786-0细胞中测定细胞活力。将结果归一化到为相应的未感染、未处理的细胞获得的值N＝4的平均值；图4示出了钒酸盐在耐药性同系肿瘤模型中提高VSVD51感染的结果。a将带有CT26wt、CT26-LacZ、DBT、Pan02肿瘤的同系小鼠用介质PBS或40mgkg的原钒酸盐肿瘤内治疗4小时，随后用1x108PFU的表达萤火虫萤光素酶的溶瘤VSVΔ51肿瘤内治疗。在感染后24和48小时，监测病毒复制。呈现了小鼠的代表性生物发光图像。b发光的定量。刻度用光子为单位表示。c用于CT26wt模型的治疗方案的示意表述。d-f随时间推移监测存活率。Gehan-Breslow-Wilcoxon检验表明组合治疗与单独的病毒相比显著延长。g在来自于d的治愈和幼稚小鼠中重新植入CT26WT后监测存活率；图5示出了钒酸盐和VSVD51治疗在远端肿瘤中引起生长延迟的结果。将a,c带有CT26-LacZ肿瘤的具有免疫能力的小鼠和b,d,e带有CT26-LacZ或HT29肿瘤的裸小鼠用介质PBS或40mgkg的原钒酸盐肿瘤内治疗4小时，然后用1x108PFU的表达萤火虫萤光素酶的溶瘤VSVΔ51肿瘤内治疗。在感染后48小时，监测病毒复制。a,b呈现了小鼠的代表性生物发光图像。c-e随时间推移监测存活率。f用于双侧DBT的治疗方案的示意表述。g呈现了小鼠的代表性生物发光图像。h被治疗右胁和远端DBT肿瘤的生长；图6示出了在病毒感染后钒酸盐增强免疫应答的结果。将a,b786-0和bCT26wt细胞用介质、原钒酸盐、偏钒酸盐预处理4小时或留下来不处理，并用VSVD51MOI：0.01感染或留下来不感染。在感染后24小时提取RNA。a随后对RNA进行处理，用于在AffymetrixHumanPrimeView阵列上杂交N＝1，每种实验条件三份合并的生物学平行样或用于qPCR定量。a示出了差异表达的细胞因子和趋化因子的表达水平的热图。将基因的表达归一化到为未处理、未感染的对照获得的值。也对来自于所有样品的基因进行分层聚类。在所述热图中，红色指示相对于未处理、未感染的对照相对更高的表达，蓝色指示相对更低的表达。b通过qPCR定量的786-0和CT26wt中各种不同细胞因子和趋化因子的基因表达。c用于CT26wt模型的治疗方案的示意表述。d处理后10天，肿瘤内细胞中淋巴细胞CD45+的百分率。e处理10天后T-细胞的绝对数目CD3+细胞百万个细胞。示出了平均值+-SEM；图7示出了在耐药性癌细胞中钒酸盐增强VSVD51感染的结果。将各种不同的癌细胞系用所指示浓度的原钒酸盐预处理4小时，随后用表达GFP的溶瘤VSVΔ51以0.01的MOI感染。a呈现了相应的荧光图像，并且b在感染后24小时从上清液确定病毒滴度N＝3；图8示出了在癌细胞中钒酸盐增强VSVD51传播的结果。将各种不同的癌细胞系用所指示浓度的原钒酸盐预处理4小时，随后用表达GFP的溶瘤VSVΔ51感染，在感染1小时后添加琼脂糖覆盖层。a感染后24小时代表性的噬斑的荧光显微检查。ba中全部孔的相应的考马斯蓝染色，说明了在原钒酸盐存在下噬斑直径的增大；图9示出了在同系肿瘤模型中钒酸盐治疗的优化研究。将带有CT26wt肿瘤的同系小鼠用a-c介质PBS、20、30或40mgkg的原钒酸盐肿瘤内治疗4小时，随后用1x108PFU的表达萤火虫萤光素酶的溶瘤VSVΔ51肿瘤内治疗。在感染后24、48、72小时，监测病毒的复制。a治疗方案。c呈现了小鼠的代表性生物发光图像。b发光的定量。d,e为了评估在各种不同pH下原钒酸盐的耐受性，将Balbc小鼠用所指定的浓度进行腹膜内治疗。随时间推移监测存活率。f与c相同，但用不同pH下所指示浓度的原钒酸盐治疗；图10示出了钒酸盐与VSVD51的IT给药不引起病毒向重要器官的传播的结果。将带有CT26wt肿瘤的同系小鼠用介质PBS、40mgkg的原钒酸盐肿瘤内治疗4小时，随后用1x108PFU的表达萤火虫萤光素酶的溶瘤VSVΔ51进行肿瘤内治疗。在感染后1、2或3天收集肿瘤和重要器官并匀浆，然后通过噬斑测定法进行病毒定量。a治疗方案。b呈现了相应的病毒滴度；图11示出了钒酸盐抑制I性干扰素应答并通过II型干扰素增强促炎性应答的结果。在指定的时间点收集用钒酸盐和表达GFP的VSVΔ51处理的786-0的细胞裂解液。提取RNA并通过qPCR探测aifnβ、ifnγ、mx2、ifitm1和cxcl9基因的表达N＝3；误差线指示SEM；**p渥太华医院研究所用于提高溶瘤RNA病毒的生长、传播和溶瘤与免疫治疗效果的组合物和方法08935698WO2017-10-03US62403,5862016-10-0340PatentIn版本3.5120DNA人工序列引物1atactcagatgtggcagccg20220DNA人工序列引物2gatctgccaataccgctgga20320DNA人工序列引物3agtgcaaggaaccccagtag20420DNA人工序列引物4agggcttggggcaaattgtt20520DNA人工序列引物5tgctgaagctcacacccttg20622DNA人工序列引物6ggaaactgaatctggctgagca22720DNA人工序列引物7ttccgtcacctgctcagaat20821DNA人工序列引物8cagcagcaagtgatgcagaga21924DNA人工序列引物9acccccaataaatataggactgga241020DNA人工序列引物10gaaggcgcttgtggagaagg201120DNA人工序列引物11accggaaggaaccatctcac201221DNA人工序列引物12ggcaaaactgcaccttcacac211320DNA人工序列引物13gctgcactttggagtgatcg201421DNA人工序列引物14gagggtttgctacaacatggg211521DNA人工序列引物15ctgagcctacagcagaggaac211622DNA人工序列引物16aggtactccttgaatgccactt221723DNA人工序列引物17cagcatttctactccttccaaga231820DNA人工序列引物18tggggaagccttgaacaact201920DNA人工序列引物19gcagtcgtccacaggtcaag202020DNA人工序列引物20tcttctctgggttggcacac202120DNA人工序列引物21gcacagacctaacagcaccc202223DNA人工序列引物22ttggtgacctcactcatgatggc232320DNA人工序列引物23gcacagacctaacagcaccc202423DNA人工序列引物24ttggtgacctcactcatgatggc232520DNA人工序列引物25acagtcagccgcatcttctt202620DNA人工序列引物26gttaaaagcagccctggtga202721DNA人工序列引物27cagtgtggagttcgaggaacc212821DNA人工序列引物28tttgttgcaattggggcttgg212920DNA人工序列引物29ccatatggagctgacacccc203021DNA人工序列引物30tcaggaaaatgacacctggct213121DNA人工序列引物31tcctctctgcaagagacttcc213221DNA人工序列引物32ggtctgttgggagtggtatcc213321DNA人工序列引物33cagctgctcaaggcttcctta213420DNA人工序列引物34caactttgtcgcagccgtta203520DNA人工序列引物35ctgctgctttgcctacctct203620DNA人工序列引物36cgagtgacaaacacgactgc203721DNA人工序列引物37cagtgtggagttcgaggaacc213821DNA人工序列引物38tttgttgcaattggggcttgg213919DNA人工序列引物39aggtctcaaacatgatctg194019DNA人工序列引物40aggtatcctgaccctgaag19

权利要求：1.一种用于在癌症或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的感染、生长、传播或滴度的方法，所述方法包括：在用所述溶瘤RNA病毒感染所述癌症或肿瘤细胞之前、之后或同时，向所述癌症或肿瘤细胞给药含钒化合物。2.一种用于在癌症或肿瘤细胞中提高溶瘤RNA病毒的溶瘤活性、细胞因子诱导的细胞死亡活性和或细胞毒活性的方法，所述方法包括：在用所述溶瘤RNA病毒感染所述癌症或肿瘤细胞之前、之后或同时，向所述癌症或肿瘤细胞给药含钒化合物。3.一种用于在癌症或肿瘤细胞中增强对溶瘤RNA病毒的免疫应答、上调对溶瘤RNA病毒的细胞因子应答和或提高溶瘤RNA病毒的免疫治疗活性的方法，所述方法包括：在用所述溶瘤RNA病毒感染所述癌症或肿瘤细胞之前、之后或同时，向所述癌症或肿瘤细胞给药含钒化合物。4.一种用于在需要的对象中治疗肿瘤或癌症的方法，所述方法包括：在将溶瘤RNA病毒给药到所述对象之前、之后或同时，向所述对象给药含钒化合物。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述含钒化合物包含原钒酸盐、偏钒酸盐、氧化三乙氧基钒VVOx、硫酸氧钒IVVS和联麦氧钒IVBMOV、四氟化钒和三溴化钒，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、还原或氧化形式。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述溶瘤RNA病毒包含呼肠孤病毒、新城疫病毒、脊髓灰质炎病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、流感病毒、马拉巴病毒如MG-1、狂犬病病毒、轮状病毒、甲肝病毒、风疹病毒、登革热病毒、基孔肯雅病毒、呼吸道合胞病毒、LCMV、慢病毒、复制的反转录病毒或弹状病毒，或其变体或衍生株。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述RNA病毒包含弹状病毒，其是水疱性口炎病毒或其衍生株或变体。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述RNA病毒包括在特定生长条件下选择的病毒、经受一种或多种选择压力的病毒、使用重组技术遗传修饰的病毒或其任何组合。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述细胞或对象是哺乳动物的细胞或对象。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述细胞或对象是人类细胞或对象。11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤包括：成淋巴细胞性白血病、髓系白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤恶性神经胶质瘤、颅咽管瘤、成室管膜细胞瘤、髓母细胞瘤、中分化松果体实质细胞肿瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤和成松果体细胞瘤、视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓增生性障碍、结肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤GIST、胃肠道间质细胞瘤、生殖细胞肿瘤、颅外、性腺外、卵巢、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞肝癌、组织细胞增多症、朗格汉斯细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞瘤、卡波斯肉瘤、肾癌、喉癌、淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨骼的恶性纤维性组织细胞瘤和骨肉瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、眼内黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性颈部鳞状细胞癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤浆细胞瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体实质细胞肿瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞肾癌、肾盂和输尿管癌、移行细胞癌、呼吸道癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、子宫肉瘤、皮肤癌、梅克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、颈部鳞状细胞癌、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或肾母细胞瘤。12.一种组合物，其包含溶瘤RNA病毒和含钒化合物。13.一种试剂盒，其包含溶瘤RNA病毒和含钒化合物。14.一种用于生产RNA病毒的方法，所述方法包括：在含钒化合物存在下，在适合的培养基中培养被所述RNA病毒感染的癌症或肿瘤细胞；和通过病毒复制从所述癌症或肿瘤细胞生产所述RNA病毒。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述RNA病毒是减毒RNA病毒、遗传修饰的RNA病毒或溶瘤RNA病毒。16.一种用于生产基于RNA病毒的癌症疫苗的方法，所述方法包括：在含钒化合物存在下，在适合的培养基中培养被RNA病毒感染的癌症或肿瘤细胞；通过病毒复制从所述癌症或肿瘤细胞生产所述RNA病毒；并且从所生产的RNA病毒制备所述基于RNA病毒的癌症疫苗。17.一种用于生产基于RNA病毒的癌症基因疗法载体的方法，所述方法包括：在含钒化合物存在下，在适合的培养基中培养被RNA病毒感染的癌症或肿瘤细胞；通过病毒复制从所述癌症或肿瘤细胞生产所述RNA病毒；和从所生产的RNA病毒制备所述基于RNA病毒的癌症基因疗法载体。18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述RNA病毒是VSVΔ51。19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述含钒化合物是钒酸盐。20.根据权利要求19所述的方法、组合物或试剂盒，其中所述含钒化合物是原钒酸盐的药学上可接受的盐。

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