申请/专利权人：浙江大学杭州国际科创中心

申请日：2022-01-28

公开（公告）日：2024-05-17

公开（公告）号：CN114560760B

主分类号：C07C45/42

分类号：C07C45/42;C07C49/727;C07F7/18;C07C45/29;C07C45/64;C07C49/737;C07D307/00;C07D493/08;C07D303/48;C07C303/26;C07C309/66;C07C45/63;C07C45/68;C07C45/69;C07C49/753

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.05.17#授权;2022.06.17#实质审查的生效;2022.05.31#公开

摘要：本发明公开了一种大戟科二萜PepluanolA的合成方法，属于有机合成领域，合成方法以环庚烯酮衍生物2为反应原料，经过Negishi偶联反应，Diels‑Alder反应，钛自由基催化的串联环化反应等关键步骤构建关键三环骨架，最后通过后期官能团转化得到目标产物大戟科二萜PepluanolA。本发明合成方法操作简便，17步合成得到产物，条件温和，通过控制反应条件，使得总产率达到2.5％。本发明的合成路线设计思路新颖，原料廉价易得，各个重要官能团兼容性强，方便合成多种含相同567稠环骨架的大戟科二萜结构的衍生物，为该类化合物的构效关系研究打下基础。

主权项：1.一种大戟科二萜PepluanolA的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1： 在0℃条件下，向0.082mol烯酮化合物2的200mL二氯甲烷溶液中加入0.09mol叠氮基三甲基硅烷，搅拌2小时后，依次加入0.09mol碘单质和0.33mol吡啶，混合液缓慢升至室温并搅拌24小时，50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，经二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到淡黄色油状物，即为烯基碘类化合物3；步骤1的产率为88％；步骤2： –78℃条件下，向59.4mmol无水氯化锌的100mL四氢呋喃溶液中缓慢加入118.8mL0.5M的3-丁烯基溴化镁四氢呋喃溶液，混合液缓慢升至0℃，得到3-丁烯基溴化锌试剂备用；向54.0mmol烯基碘类化合物3的200mLN,N-二甲基甲酰胺溶液中依次加入5.4mmol三2-呋喃基膦和2.7mmol双二亚苄基丙酮钯，混合液搅拌10min，随后缓慢滴加0.054mol上述3-丁烯基溴化锌试剂，搅拌1小时后，50mL饱和氯化铵淬灭反应，乙醚萃取，饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到淡黄色油状物，即为烯酮类化合物4；步骤2的产率为74％；步骤3： 向34mmol上式所示的烯酮类化合物4加入51mmolRawal双烯5，反应液在40℃下搅拌24小时，所得混合物溶于200mL四氢呋喃，冷却至–30℃，接着缓慢滴加68mL2M盐酸水溶液，混合液缓慢升至室温并搅拌24小时，100mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到白色粉末状固体，即为二酮类化合物6；步骤3的产率为83％；步骤4: 向33.9mmol上式所示的二酮类化合物6的200mL四氢呋喃溶液中加入37.3mmolN-苯基双三氟甲烷磺酰亚胺，混合液冷却至–78℃，缓慢滴加37.3mL1M双三甲基硅烷基氨基钾的四氢呋喃溶液，缓慢升至室温并搅拌1小时，50mL饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到淡黄色油状物，即为三氟甲磺酸酯类化合物7；步骤5： 向29.5mmol上式所示的三氟甲磺酸酯类化合物7的200mL四氢呋喃溶液中加入1.48mmol碘化亚铜，混合液冷却至0℃，缓慢滴加19.7mL3M甲基溴化镁乙醚溶液，反应液搅拌3小时，50mL饱和氯化铵淬灭反应，乙醚萃取，有机层用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到淡黄色油状物，即为共轭二烯类化合物8；步骤4和步骤5的产率总计为72％；步骤6： 向27.5mmol上式所示的共轭二烯类化合物8的200mL甲醇溶液中分批加入82.5mmol甲醇钠，反应液回流搅拌8小时，50mL饱和氯化铵淬灭反应，乙醚萃取，有机层用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到淡黄色油状物，即为半缩酮类化合物9；步骤7： 将22.8mmol上式所示的半缩酮类化合物9溶于120mL丙酮溶液中，依次加入30mL水，114mmol碳酸氢钠和68.4mmol过氧单磺酸钾，反应液搅拌1小时后，100mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙醚萃取，有机层用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到淡黄色油状物，即为环氧类化合物10；步骤6和步骤7的总产率为58％；步骤8： 向3.6mmol上式所示的环氧类化合物10的50mL四氢呋喃溶液中依次加入14.4mmol三苯基膦和14.4mmol偶氮二甲酸二乙酯，反应液在60℃搅拌1小时，25mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙醚萃取，有机层用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到淡黄色油状物，即为三烯类化合物11；步骤8的产率为67％；步骤9： 向1.94mmol上式所示的三烯类化合物11的30mL1,4-二氧六环溶液中依次加入10mL水，450μL2,6-二甲基吡啶，2.54mL2％质量分数的四氧化锇水溶液和7.76mmol高碘酸钠，混合液搅拌3小时，25mL饱和硫代硫酸钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到淡黄色油状物，即为醛类化合物12；步骤9的产率为70％；步骤10： 将0.77mmol二氯二茂钛和3.08mmol锰粉溶于25mL四氢呋喃溶液中，剧烈搅拌10分钟后，溶液变绿，加入0.77mmol2,4,6-三甲基吡啶盐酸盐，搅拌5分钟，接着在1小时内缓慢滴加0.77mmol上式所示的醛类化合物12的15mL四氢呋喃溶液，反应液搅拌2小时，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到白色粉末状固体，即为二醇类化合物13；步骤10的产率为99％，非对映异构体比例为1:1；步骤11： 向0.19mmol上式所示的二醇类化合物13的5mL三溴甲烷溶液中依次加入4.3mg苄基三乙基氯化铵和5mL50％质量分数的氢氧化钠水溶液，反应液在50℃搅拌2小时，在0℃下用10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到淡黄色油状物，即为环丙烷类化合物14；二醇类化合物13中非对映异构体比例为1:1；步骤12： 将新干燥的3.4mmol硫氰酸亚铜的30mL乙醚溶液冷却至–78℃，接着缓慢滴加4.3mL1.6M甲基锂的乙醚溶液，反应液缓慢升至–20℃，向反应液中缓慢滴加0.17mmol如上式所示的环丙烷类化合物14和1.7mmolN,N-二甲基丙烯基脲的15mL乙醚溶液，搅拌1小时后加入6.8mmol碘甲烷，反应液继续搅拌30min，20mL饱和氯化铵淬灭反应，乙醚萃取，有机层用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到淡黄色油状物，即为偕二甲基环丙烷类化合物15；步骤11和步骤12的总产率为44％，非对映体比例为1:1；步骤13： 向0.082mmol上式所示的偕二甲基环丙烷类化合物15的5mL二氯甲烷和5mL水混合溶液中依次加入0.008mmol四甲基哌啶氧化物，0.082mmol四丁基氯化铵，0.41mmol碳酸氢钠和0.16mmol氯代丁二酰亚胺，反应液搅拌2小时，10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到淡黄色油状物，即为偕二甲基二酮类化合物16；步骤13的产率为95％；步骤14： 将0.066mmol偕二甲基二酮类化合物16的5mL二氯甲烷溶液冷却至0℃，依次缓慢加入0.66mmol三乙胺和0.264mmol三氟甲磺酸三甲基硅酯，反应液在0℃搅拌30分钟，10mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得物即为偕二甲基硅醚类化合物17；步骤15： 将0.066mmol上式所示的偕二甲基硅醚类化合物17溶于5mL乙腈，加入0.132mmol三氟醋酸钯，反应液搅拌3小时后，硅胶过滤，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到白色粉末状固体，即为偕二甲基烯酮类化合物18；步骤14和步骤15的总产率为95％；步骤16： 将0.042mmol上式所示的偕二甲基烯酮类化合物18的4mL甲苯溶液冷却至0℃，缓慢往里滴加53μL1.6M甲基锂的乙醚溶液，搅拌30min后，10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚萃取，有机层用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到淡黄色油状物，即为偕二甲基烯丙醇类化合物19；步骤17： 向0.042mmol上式所示的偕二甲基烯丙醇类化合物19的3mL二氯甲烷溶液中依次加入18mg硅胶，0.084mmol乙酸钠和0.084mmol氯铬酸吡啶鎓盐，混合液搅拌30分钟，随后加入84μL2M盐酸水溶液，搅拌30分钟，2mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱层析法分离提纯产物得到白色粉末状固体，即为pepluanolA；步骤16和步骤17的总产率为59％。

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