申请/专利权人：深圳市塔吉瑞生物医药有限公司

申请日：2018-12-04

公开（公告）日：2024-05-14

公开（公告）号：CN109320553B

主分类号：C07F9/6561

分类号：C07F9/6561;A61P31/18;A61P31/20;A61K31/685

优先权：["20171221 CN 201711395814X"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.05.14#授权;2019.03.08#实质审查的生效;2019.02.12#公开

摘要：本发明涉及抗病毒的新型核苷类逆转录酶抑制剂的化合物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备和用途。具体地，该发明公开了式I所示的稠合嘧啶类化合物以及含有该化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物的药物组合物。本发明化合物可用于治疗和或预防病毒感染性疾病，例如人类免疫缺陷病毒HIV、乙型肝炎病毒HBV。

主权项：1.式I-1化合物： 其中，R4为C1-C6烷基；Y选自以下结构： 其中，R7选自C1-C6烷基或C3-C7碳环基；m选自2或3；n选自13或15；或其药学上可接受的盐或立体异构体。

全文数据：用于抗病毒的新型核苷类逆转录酶抑制剂技术领域本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及一类新型核苷类逆转录酶抑制剂，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和作为抗病毒药物的用途，特别是治疗和或预防人类免疫缺陷病毒HIV和或乙型肝炎病毒HBV的病人的用途。背景技术病毒是一种核酸颗粒，结构极其简单，多数缺乏酶系统，只能依赖宿主细胞复制其核酸和蛋白质，然后装配成病毒颗粒而增殖。病毒感染引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。据不完全统计，约60％流行性传染病是由病毒感染引起的。迄今，全世界已发现的病毒超过3000种，而且新的病毒还在不断被发现。其中发病率高、危害大的病毒感染，如艾滋病，乙丙型肝炎、巨细胞病毒感染等。艾滋病AcquiredImmuneDeficiencySyndrome,AIDS，即获得性免疫缺陷综合征，是由人体免疫缺陷病毒HumanImmunodeficiencyVirus,HIV感染所引起的一种传染病。它是后天性细胞免疫功能出现缺陷而导致严重随即感染及或激发肿瘤并致命的一种疾病。其特征是HIV特异性攻击辅助性T淋巴细胞，造成免疫系统功能进行性破坏，导致各种机会性感染和相关肿瘤的发生。HIV病毒是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒Lentivirus，属反转录病毒的一种。HIV分为两亚型：HIV-1与HIV-2，在致病能力和传染力方面，HIV-1更强，而HIV-2则基本只存在于西部非洲部分地。因此，目前的抗HIV感染药物研究主要针对HIV-1型。根据联合国艾滋病规划署的最新报告：截止2015年底，全球共有3670万HIV感染者，1100万死亡病例；全球范围内有180万儿童HIV感染者。艾滋病不仅是医学问题，而且已是严重的社会问题，威胁者人类的生存、发展和稳定。所以仍然需要开发新型高效低毒的药物以及药物组合物用于治疗和预防艾滋病。乙型肝炎hepatitisB是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的世界性流行性传染病。目前，全世界约有20亿人感染过乙型肝炎病毒hepatitisBvirus,HBV，其中3.5亿人成为慢性HBV携带者，全球每年约100万人死于HBV感染相关的肝脏疾病。我国是乙型肝炎的高发区，根根据2002年全国HBV感染者血清流行病学调查，HBsAg的流行率为9.09％，约有1.2亿人携带HBV。其中慢性乙型肝炎chronichepatitisB,CHB患者3000多万。慢性乙肝患者中有15％-25％的危险死于HBV相关性肝脏疾病，包括慢性重型肝病、肝硬化及肝细胞癌，肝硬化失代偿的年发生率约3％，5年累计发生率约16％，其中6％-15％可发展为肝细胞癌hepaticcellcarcinoma,HCC。慢性乙肝、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0％-2％、14％-20％和70％-86％。我国每年有30万人以上死于乙肝相关性并发症。此外，婴儿时期感染HBV者，90％以上成为慢性HBV携带者，并且随着年龄的增长演变为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。HBV的持续复制是造成慢性乙肝患者肝脏炎症持续发展，并导致肝硬化和肝癌发生的重要因素。吉利德研发的TDFTenofovirDisoproxilFumarate分别于2001年和2008年被美国食品药品管理局FDA批准用于一线药物治疗HIV和HBV感染。TDF极大的提高了细胞的穿透性和口服吸收利用度，也被美国疾控中心推荐用于预防艾滋病的药物。TDF的缺点是在血浆中容易水解为TFVTenofovir；另一方面，对于肾功能缺陷的病人，TDF可能引起肾毒性的风险。为了降低TDF在血浆代谢的TFV浓度，吉利德开发了代谢更稳定的药物TAFTenofovirAlafenamideFumarate，TAF的两个复方被FDA批准用于一线药物治疗HIV。TAF治疗HBV方面也取得成功，于2016年11月被FDA批准用于治疗伴有代偿性肝病的HBV患者。TAF和TDF相比在两个方面有显著的区别：1TAF在血浆中代谢的TFV浓度比TDF低90％。2TAF代谢的TFV浓度在免疫细胞中TDF高4倍。所以TAF在临床上可以使用很低的剂量，显著降低了TDF引起的肾毒性和骨毒性。尽管TAF在临床上使用很低的剂量和很高抗HIV和HBV活性，但是TAF在运转过程中和在血浆中仍有少量的水解，临床上仍然需要开发新的化合物和专一的代谢方式，进一步改善药物在血浆中的稳定性，提高在组织细胞的药物浓度，从而有效降低药物的临床剂量和进一步降低药物的肾毒性和骨毒性，更好的发挥治疗乙肝和艾滋病的临床效果。发明内容本发明提供了一种新的核苷类化合物及包含该化合物的组合物及其用途，其具有更好地抗HIV和HBV活性，可用于治疗和或预防HIV感染或和HBV感染，并极大的降低TDF或TAF引起的肾毒性和骨毒性。对此，本发明采用的技术方案如下：本发明的第一方面中，提供了一种式I所示的化合物，其中，R1选自OH或NR5R6；其中R5和R6各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C6碳环基，或者R5和R6与它们相连的氮原子一起形成任选取代的3至6元杂环基；R2和R3独立地选自H、NH2、OH、卤素、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C5-C10杂芳基；R4选自H、卤素、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；Y选自以下结构：其中R7选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C5-C10杂芳基，只要化学上允许；R8和R9独立地选自H、卤素、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C7碳环基；m选自2至6；n选自10至21；或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物。在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素变体，和其它治疗剂以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的试剂盒。在另一方面，本发明提供了在需要其的受试者中治疗和或预防病毒感染相关病症的方法，所述方法包括：给予受试者有效量的本发明化合物。在具体实施方案中，所述病毒感染选自：人类免疫缺陷病毒HIV感染、乙型肝炎病毒HBV感染。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。定义化学定义下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-C6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。应该理解，当本文描述时，任何下面所定义的部分可以被许多取代基取代，而且相应的定义在下面列出的它们的范围内，包括这种取代部分。除非另作说明，否则，术语“取代”如下面所定义。“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，本文也称为“低级烷基”。在一些实施方案中，C1-4烷基是特别优选的。所述烷基的实例包括但不限于：甲基C1、乙基C2、正丙基C3、异丙基C3、正丁基C4、叔丁基C4、仲丁基C4、异丁基C4、正戊基C5、3-戊基C5、戊基C5、新戊基C5、3-甲基-2-丁基C5、叔戊基C5、正己基C6、3-甲基己基C6、2,2-二甲基戊基C6和2,3-二甲基戊基C6。除非另作说明，否则，烷基的每个独立地任选被取代，即，未取代的“未取代的烷基”或被一个或多个取代基取代“取代的烷基”；例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，烷基是未取代的C1-C6烷基例如，-CH3。在一些实施方案中，烷基是取代的C1-C6烷基。“C1-C6杂烷基”是指本文所定义的烷基，在母体链内，它进一步含有一个或多个例如，1、2、3或4个杂原子例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷，其中，一个或多个杂原子在所述母体碳链内的相邻碳原子之间，和或，一个或多个杂原子在碳原子和母体分子之间，即，在连接点之间。除非另作说明，否则，各杂烷基独立地被取代，即，未取代“未取代的杂烷基”或被一个或多个取代基取代“取代的杂烷基”。在一些实施方案中，杂烷基是未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基是取代的C1-C6杂烷基。作为具体实例，C1-C6杂烷基包括C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基等，其详细定义如下。“C1-C6烷氧基”是指基团-OR，其中，R为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C4烷氧基是特别优选的。具体的所述C1-C6烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。“C1-C6烷硫基”是指基团-SR，其中，R为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C4烷硫基是特别优选的。具体的所述C1-C6烷硫基包括但不限于：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、正戊硫基、正己硫基和1,2-二甲基丁硫基。“C1-C6烷氨基”是指基团-NHR或者-NR2，其中，R为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C4烷氨基是特别优选的。具体的所述C1-C6烷氨基包括但不限于：甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基、二甲氨基、甲乙氨基和二乙氨基。“C1-C6酰基”是指基团-＝OR，其中，R为任选取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，C1-C4酰基是特别优选的。示例性的所述C1-C6酰基包括但不限于：-＝OCH3、-＝OCH2CH3、-＝OCH2CH2CH3和-＝OCHCH32。“卤代”或“卤素”是指氟F、氯Cl、溴Br和碘I。在一些实施方案中，卤素基团是F、Cl或Br。在一些实施方案中，卤素基团是F或Cl。在一些实施方案中，卤素基团是F。因此，“C1-C6卤代烷基”和“C1-C6卤代烷氧基”是指上述“C1-C6烷基”和“C1-C6烷氧基”，其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-C4卤代烷基是特别优选的，更优选C1-C2卤代烷基。在一些实施方案中，C1-4卤代烷氧基是特别优选的，更优选C1-C2卤代烷氧基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。示例性的所述卤代烷氧基包括但不限于：-OCH2F、-OCHF2、-OCF3，等等。“C3-C7碳环基”是指具有3至7个环碳原子和零个杂原子的非芳香环环烃基团。在一些实施方案中，优选C5-C6碳环基，具有5至6个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，优选C3碳环基，其为具有3个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，优选C4碳环基，其为具有4个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。优选C5碳环基，其为具有5个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。优选C6碳环基，其为具有6个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。碳环基还包括其中上述碳环基与一个或多个碳环基、杂环基、芳基或杂芳基稠合、桥接或成螺环的环体系，其中连接点在碳环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示碳环基体系中的碳的数目。示例性的所述碳环基包括但不限于：环丙基C3、环丙烯基C3、环丁基C4、环丁烯基C4、环戊基C5、环戊烯基C5、环戊二烯基C5、环己基C6、环己烯基C6、环己二烯基C6，以及环庚基C7、环庚烯基C7、环庚二烯基C7、环庚三烯基C7、环辛基C8、环辛烯基C8、二环[2.2.1]庚基C7、二环[2.2.2]辛基C8，等等。除非另作说明，否则，各碳环基独立地为任选取代的，即，未取代“未取代的碳环基”或被一个或多个取代基取代“取代的碳环基”。在一些实施方案中，碳环基是未取代的C3-C7碳环基。在一些实施方案中，碳环基是取代的C3-C7碳环基。“C3-C7杂环基”是指具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至7元非芳香环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅，其中碳、氮、硫和磷原子还可以其氧化态存在，如CO、SO、SO2、PO等。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选C4-C7杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至7元非芳香环系。在一些实施方案中，优选C4-C6杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系。在一些实施方案中，优选C5-C6杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。在一些实施方案中，更优选C5杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5元非芳香环系。在一些实施方案中，上述杂环基含有1至3个更优选1或2个选自氮、氧和硫优选氮或氧的环杂原子。除非另作说明，否则，各杂环基独立地为任选取代的，即，未取代“未取代的杂环基”或被一个或多个取代基取代“取代的杂环基”。在一些实施方案中，杂环基是未取代的C3-C7杂环基。在一些实施方案中，杂环基是取代的C3-C7杂环基。杂环基还包括其中上述杂环基与一个或多个碳环基、杂环基、芳基或杂芳基稠合、桥接或成螺环的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、氧硫杂环戊烯基1,2-氧硫杂环戊烯基、1,3-氧硫杂环戊烯基、二硫杂环戊烷基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、二氢噻唑基、二氢异噻唑基、二氢噁唑基、二氢异噁唑基、二氢噁二唑基和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基和硫杂环己烷基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：二氢吡嗪基、哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基。示例性的含有一个或两个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与6元芳基环稠合的5元杂环基在本文中也称作5,6-双环杂环基包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与6元芳基环稠合的6元杂环基本文还指的是6,6-双环杂环基包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。“C6-C10芳基”是指具有提供在芳族环系中的6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的例如，双环或三环4n+2芳族环体系例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子“C6芳基”；例如，苯基。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子“C10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基。“C6-C10芳基”还包括这样的环系统，在这种环系统中，上述芳基环与一个或多个碳环基、杂环基、芳基和杂芳基稠合，其中，原子团或连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。典型的芳基包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯acephenanthrylene、蒽、薁、苯、屈、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲和联三萘。更具体地，芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。除非另作说明，否则，各芳基独立地任选被取代，即，未取代“未取代的芳基”或被一个或多个取代基取代“取代的芳基”。在一些实施方案中，芳基是未取代的C6-10芳基。在一些实施方案中，芳基是取代的C6-10芳基。“C5-C10杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，优选C5杂芳基，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5元单环4n+2芳族环体系例如，具有以环状排列共享的6个π电子的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在一些实施方案中，优选C6杂芳基，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的6元单环4n+2芳族环体系例如，具有以环状排列共享的6个π电子的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个碳环基、杂环基、芳基或杂芳基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。除非另作说明，否则，各杂芳基独立地任选被取代的，即，未取代“未取代的杂芳基”或被一个或多个取代基取代“取代的杂芳基”。在一些实施方案中，杂芳基是未取代的C5-C10杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是取代的C5-C10杂芳基。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。本文定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。通常，术语“取代的”，不论前面是否有术语“任选”，是指存在于基团例如，碳或氮原子上的至少一个氢被可允许的取代基取代，例如，在取代时产生稳定的化合物的取代基，例如，不自发地进行转变例如通过重排、环化、消除或其它反应的化合物。除非另外说明，否则，“取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代的位置处具有取代基，且当在任何给定结构中的一个以上的位置被取代时，在每个位置处的取代基是相同或不同的。术语“取代的”包括用有机化合物的所有可允许的取代基导致形成稳定化合物的本文描述的任何取代基进行的取代。对于本发明，杂原子例如氮可具有氢取代基和或本文描述的任何合适的取代基，其满足杂原子的化合价且导致形成稳定的部分。示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ONRbb2、-NRbb2、-NRbb3+X-、-NORccRbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C＝ORaa、-CO2H、-CHO、-CORcc2、-CO2Raa、-OC＝ORaa、-OCO2Raa、-C＝ONRbb2、-OC＝ONRbb2、-NRbbC＝ORaa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC＝ONRbb2、-C＝NRbbRaa、-C＝NRbbORaa、-OC＝NRbbRaa、-OC＝NRbbORaa、-C＝NRbbNRbb2、-OC＝NRbbNRbb2、-NRbbC＝NRbbNRbb2、-C＝ONRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2NRbb2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S＝ORaa、-OS＝ORaa、-SiRaa3、-OSiRaa3、-C＝SNRbb2、-C＝OSRaa、-C＝SSRaa、-SC＝SSRaa、-SC＝OSRaa、-OC＝OSRaa、-SC＝OORaa、-SC＝ORaa、-P＝O2Raa、-OP＝O2Raa、-P＝ORaa2、-OP＝ORaa2、-OP＝OORcc2、-P＝O2NRbb2、-OP＝O2NRbb2、-P＝ONRbb2、-OP＝ONRbb2、-NRbbP＝OORcc2、-NRbbP＝ONRbb2、-PRcc2、-PRcc3、-OPRcc2、-OPRcc3、-BRaa2、-BORcc2、-BRaaORcc、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NNRbb2、＝NNRbbC＝ORaa、＝NNRbbC＝OORaa、＝NNRbbS＝O2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-NRcc2、-CN、-C＝ORaa、-C＝ONRcc2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C＝NRccORaa、-C＝NRccNRcc2、-SO2NRcc2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C＝SNRcc2、-C＝OSRcc、-C＝SSRcc、-P＝O2Raa、-P＝ORaa2、-P＝O2NRcc2、-P＝ONRcc2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ONRff2、-NRff2,、-NRff3+X-、-NOReeRff、-SH、-SRee、-SSRee、-C＝ORee、-CO2H、-CO2Ree、-OC＝ORee、-OCO2Ree、-C＝ONRff2、-OC＝ONRff2、-NRffC＝ORee、-NRffCO2Ree、-NRffC＝ONRff2、-C＝NRffORee、-OC＝NRffRee、-OC＝NRffORee、-C＝NRffNRff2、-OC＝NRffNRff2、-NRffC＝NRffNRff2、-NRffSO2Ree、-SO2NRff2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S＝ORee、-SiRee3、-OSiRee3、-C＝SNRff2、-C＝OSRee、-C＝SSRee、-SC＝SSRee、-P＝O2Ree、-P＝ORee2、-OP＝ORee2、-OP＝OORee2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ONC1-6烷基2、-NC1-6烷基2、-NC1-6烷基3+X-、-NHC1-6烷基2+X-、-NH2C1-6烷基+X-、-NH3+X-、-NOC1-6烷基C1-6烷基、-NOHC1-6烷基、-NHOH、-SH、-SC1-6烷基、-SSC1-6烷基、-C＝OC1-6烷基、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-OC＝OC1-6烷基、-OCO2C1-6烷基、-C＝ONH2、-C＝ONC1-6烷基2、-OC＝ONHC1-6烷基、-NHC＝OC1-6烷基、-NC1-6烷基C＝OC1-6烷基、-NHCO2C1-6烷基、-NHC＝ONC1-6烷基2、-NHC＝ONHC1-6烷基、-NHC＝ONH2、-C＝NHOC1-6烷基、-OC＝NHC1-6烷基、-OC＝NHOC1-6烷基、-C＝NHNC1-6烷基2、-C＝NHNHC1-6烷基、-C＝NHNH2、-OC＝NHNC1-6烷基2、-OCNHNHC1-6烷基、-OCNHNH2、-NHCNHNC1-6烷基2、-NHC＝NHNH2、-NHSO2C1-6烷基、-SO2NC1-6烷基2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-SiC1-6烷基3、-OSiC1-6烷基3、-C＝SNC1-6烷基2、C＝SNHC1-6烷基、C＝SNH2、-C＝OSC1-6烷基、-C＝SSC1-6烷基、-SC＝SSC1-6烷基、-P＝O2C1-6烷基、-P＝OC1-6烷基2、-OP＝OC1-6烷基2、-OP＝OOC1-6烷基2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环基、C6-C10芳基、C3-C7杂环基、C5-C10杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X-为反离子。示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-NRcc2、-CN、-C＝ORaa、-C＝ONRcc2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C＝NRbbRaa、-C＝NRccORaa、-C＝NRccNRcc2、-SO2NRcc2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C＝SNRcc2、-C＝OSRcc、-C＝SSRcc、-P＝O2Raa、-P＝ORaa2、-P＝O2NRcc2、-P＝ONRcc2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。其他定义术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences197766:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+C1-4烷基4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐，等等。如果合适的话，其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。给药的“受试者”包括但不限于：人即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者例如，婴儿、儿童、青少年或成人受试者例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人和或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类例如，食蟹猴、恒河猴、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展“治疗性治疗”，还包括在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用“预防性治疗”。通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗益处的量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化的量。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其它疗法联用时，治疗剂的量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效果的量。除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的量，或防止疾病、障碍或病症复发的量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用时，治疗剂的量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的量，或增强其它预防药剂的预防效果的量。“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。本发明化合物可用于治疗和或预防病毒感染的疾病。这些疾病包括但不限于，人免疫缺陷病毒HIV感染、乙型肝炎病毒HBV感染。具体实施方式化合物本文中，“本发明化合物”指的是以下的式I化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素衍生物。在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物：其中，R1选自OH或NR5R6；其中R5和R6各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C6碳环基，或者R5和R6与它们相连的氮原子一起形成任选取代的3至6元杂环基；R2和R3独立地选自H、NH2、OH、卤素、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C5-C10杂芳基；R4选自H、卤素、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；Y选自以下结构：其中R7选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C5-C10杂芳基，只要化学上允许；R8和R9独立地选自H、卤素、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C7碳环基；m选自2至6；n选自10至21；或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物。在该实施方案中，优选地，R1选自NR5R6。在R1的上述实施方案中，R5和R6各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C6碳环基，或者R5和R6与它们相连的氮原子一起形成任选取代的3至6元杂环基；优选地，R5和R6各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；优选地，R5和R6各自独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基；更优选地R5和R6均为H。在该实施方案中，优选地，R2和R3独立地选自H、NH2、OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C5-C10杂芳基；优选地，R2和R3独立地选自H、NH2、OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；优选地，R2和R3独立地选自H、NH2、OH、卤素或任选取代的C1-C6烷基；优选地，R2和R3独立地选自H、NH2、OH或卤素；更优选地，R2和R3独立地选自H、NH2、OH或F；更优选地，R2和R3独立选自H或NH2；最优选地，R2和R3均为H。在该实施方案中，优选地，R4选自任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；优选地，R4选自任选取代的C1-C6烷基；更优选地，R4为甲基。在该实施方案中，优选地，R7选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C7碳环基或任选取代的C3-C7杂环基；优选地，R7选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C7碳环基或任选取代的C3-C7杂环基；优选地，R7选自任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C7碳环基；更优选地，R7选自以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；最优选地，R7选自以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、环戊基或环己基。在该实施方案中，优选地，R8和R9独立地选自H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C7碳环基；优选地，R8和R9独立地选自H、卤素或任选取代的C1-C6烷基；更优选地，R8和R9独立地选自H或任选取代的C1-C6烷基；最优选地，R8是H，R9是甲基。在该实施方案中，优选地，m选自2、3、4或5；优选地，m选自2、3或4。在该实施方案中，优选地，n选自11至19；更优选地，n选自11、13、15或17。在另一实施方案中，式I化合物为以下式II化合物：其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、m和n如上文所定义。在另一实施方案中，式I化合物为以下式III化合物：其中R1、R2、R3、R4、R7、R9、m和n如上文所定义。在另一个实施方案中，本发明提供式I-1化合物：其中，R4选自H或任选取代的C1-C6烷基；Y选自以下结构：其中，R7选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C7碳环基或任选取代的C3-C7杂环基，只要化学上允许；m选自2至6；n选自10至21；或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物。在一些实施方案中，R4选自H或任选取代的C1-C4烷基；优选地，R4选自H；优选地，R4选自甲基。在一些实施方案中，Y选自其中，R7选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C7碳环基或任选取代的C3-C7杂环基，只要化学上允许；优选地，其中所述的R7选自任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C7碳环基；优选地，其中所述的R7选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；优选地，其中所述的R7选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、环戊基或环己基；更优选地，其中所述的R7选自异丙基。在一些实施方案中，Y选自其中，R7选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C7碳环基或任选取代的C3-C7杂环基，只要化学上允许；优选地，其中所述的R7选自任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C7碳环基；优选地，其中所述的R7选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；优选地，其中所述的R7选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、环戊基或环己基；更优选地，其中所述的R7选自异丙基。在一些实施方案中，m选自2至6；优选地，m选自2、3、4或5；优选地，m选自2、3或4；更优选地，m选自2。在一些实施方案中，n选自10至21；优选地，n选自11至19；优选地，n选自11、13、15或17；更优选地，n选自15。在另一个实施方案中，本文所述化合物包括式I-III及其子集例如，I-1的磷原子具有手性，其构型选自S-构型、R-构型或者S-构型和R-构型的混合物。在另一个实施方案中，上述式I-III化合物为以下化合物：本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体例如顺式和反式异构体，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法HPLC以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。本发明也包括本发明化合物的所有合适的同位素衍生物。本发明化合物的同位素衍生物的定义为其中至少一个原子被具有相同原子数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子代替。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S和36Cl。本发明化合物的一些同位素衍生物，例如其中掺入放射性同位素如3H或14C的那些，可用于药物和或底物组织分布研究。氚化即3H和碳-14即14C同位素因其易于制备和可检测性而为特别优选的。此外，用同位素例如氘，即2H取代可以提供由于更大的代谢稳定性而得到的一些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需要，并且因此在一些情况下可以是优选的。本发明化合物的同位素衍生物通常可以通过如下制备：常规程序例如通过说明性方法或通过下文实施例中描述的制备，其使用合适试剂的适当同位素衍生物。本发明化合物或其药学上可接受的盐可以是无定形或结晶形式。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式或其盐、水合物或溶剂合物。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。本领域技术人员将理解，许多有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，ProdrugsasNovelDeliverySystems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，EdwardB.Roche，ed.，BioreversibleCarriersinDrugDesign，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improvedoraldrugdelivery：solubilitylimitationsovercomebytheuseofprodrugs”，AdvancedDrugDeliveryReviews1996192115-130，每篇引入本文作为参考。前药为任何共价键合的载体，当将这种前药给予患者时，其在体内释放式I化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、胺或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、胺或巯基。因此，前药的代表性实例包括但不限于式I化合物的醇、巯基和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。另外，在羧酸-COOH的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。药物组合物、制剂和试剂盒在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物还称为“活性组分”和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人类血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。本发明还包括试剂盒例如，药物包装。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和或可分散包装或其它合适的容器。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。下列制剂实施例说明可根据本发明制备的代表性的药物组合物。然而，本发明不限于下列药物组合物。示例性的制剂1-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为0.3-30mg片剂每个片剂含有0.1-10mg活性化合物。示例性的制剂2-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为30-90mg片剂每个片剂含有10-30mg活性化合物。示例性的制剂3-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为90-150mg片剂每个片剂含有30-50mg活性化合物。示例性的制剂4-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为150-240mg片剂每个片剂含有50-80mg活性化合物。示例性的制剂5-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为240-270mg片剂每个片剂含有80-90mg活性化合物。示例性的制剂6-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为270-450mg片剂每个片剂含有90-150mg活性化合物。示例性的制剂7-片剂：可以将干粉形式的本发明化合物与干燥的凝胶粘合剂以约1:2的重量比混合。加入较少量的硬脂酸镁作为润滑剂。使该混合物在压片机中成型为450-900mg片剂每个片剂含有150-300mg活性化合物。示例性的制剂8-胶囊剂：可以将干粉形式的本发明化合物与淀粉稀释剂以约1:1的重量比混合。将该混合物填充到250mg胶囊中每个胶囊含有125mg活性化合物。示例性的制剂9-液体：可以将本发明化合物125mg与蔗糖1.75g和黄原胶4mg混合，且可将得到的混合物共混，通过No.10筛目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠11:89，50mg的水溶液混合。将苯甲酸钠10mg、调味剂和着色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后，可以加入充足的水，得到5mL的总体积。示例性的制剂10-注射剂：可以将本发明化合物溶解或悬浮在缓冲无菌盐水可注射的水性介质中，达到约5mgmL的浓度。给药本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。还可以长期给予本文所提供的药物组合物“长期给药”。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注例如，通过IV静脉滴注能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mgkg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mgkg，尤其是大约1至大约5mgkg。为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mgkg小时至至少10mgkg小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mgkg至大约10mgkg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g天。适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器reservoir或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington'sPharmaceuticalSciences,17thedition,1985,MackPublishingCompany,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington'sPharmaceuticalSciences中找到。本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精例如，在水中，10-50％。组合治疗本发明的化合物或其组合物可以与其他治疗剂组合给药，以治疗所述疾病。已知的治疗剂的实例包括但不限于：1安普那韦amprenavir、阿扎那韦atazanavir、夫沙那韦fosamprenavir、茚地那韦indinavir、咯皮那韦lopinavir、力托那韦、奈飞那韦nelfinavir、沙喹那韦saquinavir、替拉那韦tipranavir、贝卡那韦brecanavir、地瑞那韦darunavir、TMC-126、TMC-114、莫折那韦mozenavir、JE-2147AG1776、L-756423、R00334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、GS-8374、PPL-100、DG35和AG1859；2HIV逆转录酶的非核苷抑制剂，例如卡普拉林capravirine、乙米韦林emivirine、地拉夫定delaviridine、依法韦伦efavirenz、奈维拉平nevirapine、+卡拉脑力德A+calanolideA、依曲韦林etravirine、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、WIV-150、TMC-120、利匹韦林rilpivirine、BILR355BS、VPX840773、UK-453061和RDEA806；3HIV逆转录酶的核苷抑制剂，例如齐多夫定zidovudine、恩曲他滨Emtricitabine、去羟肌苷Didanosine、司他夫定Stavudine,d4T、扎西他滨Zalcitabine，ddC、拉米夫定Lamivudine，3TC、阿巴卡韦Abacavir、安多索韦amdoxovir、艾夫他滨elvucitabine、阿洛夫定alovudine、MIV-210、瑞夕弗racivir、D-d4FC、叠氮膦phosphazide、福齐夫定替酯fozivudinetidoxil、阿里地滨apricitibine、AVX754、GS-7340、KP-1461和磷夫定酯fosalvudinetidoxil；4HIV逆转录酶的核苷酸抑制剂，例如反丁烯二酸替诺福韦酯和阿德福韦酯adefovirdipivoxil；5HIV整合酶抑制剂，例如姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、皮素、皮素衍生物、S-1360、新特维尔zintevir、L-870812和L-870810、雷特格韦raltegravir、埃替格韦、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048和BA011；6gp41抑制剂，例如恩夫韦地enfuvirtide、西夫韦他sifuvirtide、FB006M和TRI-1144；7CXCR4抑制剂，例如AMD-070；8穿入抑制剂，例如SP01A；9gp120抑制剂，例如BMS-488043或BlockAideCR；10G6PD和NADH-氧化酶抑制剂，例如免疫素immunitin；11CCR5抑制剂，例如安普纳维aplaviroc、维克利诺vicriviroc、马拉维若maraviroc、PRO-140、INCB15050、PF-233798和CCR5mAb004；12用于治疗HIV的其他药物，例如BAS-100、SPI-452、REP9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGX-1、PA-457贝韦立马bevirimat、阿普林津Ampligen、HRG214、西妥林Cytolin、VGX-410、KD-247、AMZ0026、CYT99007A-221HIV、DEBIO-025、BAY50-4798、MDX010伊匹单抗ipilimumab、PBS119、ALG889和PA-1050040PA-040；13干扰素，例如聚乙二醇化rIFN-a2b、聚乙二醇化rIFN-a2a、rIFN-a2b、rIFN-a2a、组合IFNa干复津infergen、酶蛋白feron、瑞非隆reaferon、intermaxa、r-IFN-β、干复津+阿克姆actimmune、IFN-w与DUROS、白蛋白干扰素albuferon、洛克特伦locteron、白蛋白干扰素Albuferon、立比扶Rebif、口服干扰素a、IFN-2bXL、AVI-005、PEG-干复津和聚乙二醇化IFN-β；14病毒唑类似物，例如雷贝妥rebetol、柯匹吉copegus、韦拉咪定viramidine，他瑞韦林taribavirin；15NS5b聚合酶抑制剂，例如NM-283、伐洛比西他滨valopicitabine、R1626、PSI-6130R1656、HCV-796、BILB1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、R7128R4048、VCH-759、PF-868554和GSK625433；16NS3蛋白酶抑制剂，例如SCH-503034SCH-7、VX-950特拉普韦telaprevir、BILN-2065、BMS-605339和ITMN-191；17a-葡糖苷酶1抑制剂，例如MX-3253赛格西弗celgosivir、UT-231B；18保肝药，例如IDN-6556、ME3738、LB-84451和MitoQ；19HCV的非核苷抑制剂，例如，苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物、苯丙氨酸衍生物、A-831、GS-9190和A-689；20治疗HCV的其它药物，例如日达仙zadaxin、硝唑尼特nitazoxanide、BIVN-401维洛斯塔virostat、PYN-17阿尔替雷altirex、KPE02003002、阿迪隆actilon、KRN-7000、西瓦塞civacir、GI-5005、ANA-975、XTL-6856、ANA971、NOV-205、特瓦新tarvacin、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、巴维昔单抗Bavituximab、欧卢酚迪Oglufanide和VX-497美泊地布merimepodib。那些其他活性剂可以与含有本发明化合物的组合物分开给药，作为多次给药方案的一部分。或者，那些活性剂可以是单一剂型的一部分，与发明化合物一起混合在单一组合物中。如果作为多次给药方案的一部分给药，那么两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一段时间通常彼此间隔在5小时以内提供。治疗本发明提供一种治疗和或预防病毒感染的方法或治疗疾病的方法，它包括步骤：给需要治疗的受试者给药本发明化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物，或给药本发明所述的药物组合物。本发明化合物可治疗和或预防病毒感染包括但不限于人类免疫缺陷病毒HIV感染、乙型肝炎病毒HBV感染。实施例提供以下实施例以便为本领域技术人员提供如何进行、制备和评估本文请求保护的方法和化合物的完整公开和说明，旨在仅仅示例本发明而非限制发明人认为的发明范围。合成方法本发明化合物可按照本领域常规方法，并使用合适的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备。下面更具体地描述本发明式I结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。通常，在制备中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度如0℃～100℃，优选0℃～80℃进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，优选0.5-24小时。实施例1R-9-{2-[十二烷基二硫基乙基异丙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-1采用以下合成路线进行合成：步骤1：2-十二烷基二硫基乙醇化合物1的合成向反应瓶中加入2-巯基乙醇780mg，10mmol，正十二硫醇2.02g，10mmol，用35ml无水甲醇和35ml无水二氯甲烷溶解，加入吡啶1.58g，20mmol，氮气保护下分批加入单质碘2.54g，10mmol，加毕，室温下搅拌反应2-5小时，TLC检测反应完毕后过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，再加入少量二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化，真空干燥得产物1.13g，收率：40.6％。步骤2：R-1-6-二甲氨基甲基烯氨-9H-嘌呤-9-基丙烷-2-氧基甲基二氯氧磷化合物2的合成向反应瓶中加入R-1-6-二甲氨基甲基烯氨-9H-嘌呤-9-基丙烷-2-氧基甲基磷酸替诺福韦，500mg，1.74mmol和无水DMF153mg，2.1mmol，加入10ml无水二氯甲烷溶解，氮气保护下室温滴加2M草酰氯4.35ml，8.7mmol，加毕，搅拌反应3小时至反应液变澄清，浓缩去除溶剂和过量的草酰氯得到产物658mg，收率：100％，无需纯化，直接投入到下一步。步骤3：R-9-{2-[十二烷基二硫基乙基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物3的合成在反应瓶中加入化合物2658mg，1.74mmol，加入10ml无水二氯甲烷溶解，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加化合物1584.2mg，2.1mmol和吡啶826mg，10.44mmol的无水二氯甲烷溶液。加毕，低温下反应10分钟后升至室温继续反应2小时，MS监测反应完毕，加入1M稀盐酸10ml淬灭反应，室温下搅拌过夜，MS监测反应完毕后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取2-3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到758mg产物，收率：79.6％。LC-MSAPCI:mz＝548.3M+1+。步骤4：R-9-{2-[十二烷基二硫基乙基异丙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-1的合成向反应瓶中加入化合物3228mg，0.417mmol、氯甲基碳酸异丙酯316.7mg，2.08mmol、碳酸钾287.5mg，2.08mmol和碘化钾34.8mg，0.21mmol，加入8mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到103mg产物，收率：37.2％。LC-MSAPCI:mz＝664.3M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.33s,1H,8.01s,1H,6.03s,2H,5.61m,2H,4.92m,1H,4.40–4.12m,4H,3.92m,2H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.85dt,J＝19.2,6.7Hz,2H,2.65dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.64s,2H,1.33–1.22m,27H,0.84t,J＝6.6Hz,3H.实施例2R-9-{2-[十四烷基二硫基乙基异丙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-2采用以下合成路线：步骤1：2-十四烷基二硫基乙醇化合物4的合成向反应瓶中加入2-巯基乙醇780mg，10mmol，正十四硫醇2.3g，10mmol，用35ml无水甲醇和35ml无水二氯甲烷溶解，加入吡啶1.58g，20mmol，氮气保护下分批加入单质碘2.54g，10mmol，加毕，室温下搅拌反应2-5小时，TLC检测反应完毕后过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，再加入少量二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化，真空干燥得产物1.55g，收率：50.6％。步骤2：R-9-{2-[十四烷基二硫基乙基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物5的合成在反应瓶中加入化合物2658mg，1.74mmol，加入10ml无水二氯甲烷溶解，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加化合物4643mg，2.1mmol和吡啶826mg，10.44mmol的无水二氯甲烷溶液。加毕，低温下反应10分钟后升至室温继续反应2小时，MS监测反应完毕，加入1M稀盐酸10ml淬灭反应，室温下搅拌过夜，MS监测反应完毕后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取2-3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到732mg产物，收率：73.1％。LC-MSAPCI:mz＝576.2M+1+。步骤3：R-9-{2-[十四烷基二硫基乙基异丙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-2的合成向反应瓶中加入化合物5300mg，0.52mmol、氯甲基碳酸异丙酯395.3mg，2.6mmol、碳酸钾359.3mg，2.6mmol和碘化钾43.2mg，0.26mmol，加入10mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到124mg产物，收率：34.5％。LC-MSAPCI:mz＝692.7M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.36s,1H,8.04s,1H,6.06s,2H,5.65dd,J＝28.2,8.9Hz,2H,4.92m,1H,4.40–4.12m,4H,3.96m,2H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.89dt,J＝19.2,6.7Hz,2H,2.67dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.64s,2H,1.33–1.25m,31H,0.87t,J＝6.6Hz,3H.实施例3R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基异丙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-3采用以下路线合成：步骤1：2-十六烷基二硫基乙醇化合物6的合成向反应瓶中加入2-巯基乙醇780mg，10mmol，正十六硫醇2.58g，10mmol，用35ml无水甲醇和35ml无水二氯甲烷溶解，加入吡啶1.58g，20mmol，氮气保护下分批加入单质碘2.54g，10mmol，加毕，室温下搅拌反应2-5小时，TLC检测反应完毕后过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，再加入少量二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化，真空干燥得产物1.89g，收率：56.6％。步骤2：R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物7的合成在反应瓶中加入化合物2658mg，1.74mmol，加入10ml无水二氯甲烷溶解，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加化合物6701.9mg，2.1mmol和吡啶826mg，10.44mmol的无水二氯甲烷溶液。加毕，低温下反应10分钟后升至室温继续反应2小时，MS监测反应完毕，加入1M稀盐酸10ml淬灭反应，室温下搅拌过夜，MS监测反应完毕后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取2-3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到895mg产物，收率：85.2％。LC-MSAPCI:mz＝604.5M+1+。步骤3：R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基异丙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-3的合成向反应瓶中加入化合物7140mg，0.23mmol、氯甲基碳酸异丙酯176.4mg，1.16mmol、碳酸钾160.3mg，1.16mmol和碘化钾19.9mg，0.12mmol，加入5mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到45mg产物，收率：27.2％。LC-MSAPCI:mz＝720.3M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34s,1H,8.03s,1H,6.06s,2H,5.61dd,J＝28.2,8.9Hz,2H,4.92m,1H,4.40–4.12m,4H,3.92m,2H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.87dt,J＝19.2,6.7Hz,2H,2.67dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.64s,2H,1.33–1.22m,35H,0.87t,J＝6.6Hz,3H.实施例4R-9-{2-[R-十六烷基二硫基乙基异丙基碳酸甲基磷酸甲氧基]丙基}腺嘌呤化合物T-3-1化合物T-3-1根据实施例3所述方法制备，经手性柱分离得到。实施例5R-9-{2-[S-十六烷基二硫基乙基异丙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-3-2化合物T-3-2根据实施例3所述方法制备，经手性柱分离得到。实施例6R-9-{2-[十八烷基二硫基乙基异丙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-4采用以下路线合成：步骤1：2-十八烷基二硫基乙醇化合物8的合成向反应瓶中加入2-巯基乙醇780mg，10mmol，正十八硫醇2.86g，10mmol，用35ml无水甲醇和35ml无水二氯甲烷溶解，加入吡啶1.58g，20mmol，氮气保护下分批加入单质碘2.54g，10mmol，加毕，室温下搅拌反应2-5小时，TLC检测反应完毕后过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，再加入少量二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化，真空干燥得产物2.38g，收率：65.7％。步骤2：R-9-{2-[十八烷基二硫基乙基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物9的合成在反应瓶中加入化合物2658mg，1.74mmol，加入10ml无水二氯甲烷溶解，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加化合物8761mg，2.1mmol和吡啶826mg，10.44mmol的无水二氯甲烷溶液。加毕，低温下反应10分钟后升至室温继续反应2小时，MS监测反应完毕，加入1M稀盐酸10ml淬灭反应，室温下搅拌过夜，MS监测反应完毕后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取2-3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到1.02g产物，收率：92.9％。LC-MSAPCI:mz＝632.8M+1+。步骤3：R-9-{2-[十八烷基二硫基乙基异丙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-4的合成向反应瓶中加入化合物9640mg，1.01mmol、氯甲基碳酸异丙酯770.5mg，5.07mmol、碳酸钾700.7mg，5.07mmol和碘化钾84.6mg，0.51mmol，加入15mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到239mg产物，收率：31.7％。LC-MSAPCI:mz＝748.6M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.36s,1H,8.05s,1H,6.06s,2H,5.61m,2H,4.92m,1H,4.40–4.12m,4H,3.92m,2H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.89dt,J＝19.2,6.7Hz,2H,2.67dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.66s,2H,1.33–1.22m,39H,0.89t,J＝6.6Hz,3H.实施例7R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基甲基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-5采用以下路线合成：步骤1：氯甲基碳酸甲酯化合物10的合成向反应瓶中加入氯甲酸氯甲酯1.5g，11.72mmol和甲醇375mg，11.72mmol，加入10ml无水乙醚溶解，降温至0℃，缓慢滴加吡啶0.93g，11.72mmol，加毕，升至室温搅拌反应过夜，加入水稀释，依次用1％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物1.32g，收率：90.8％。步骤2：R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基甲基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-5的合成向反应瓶中加入化合物7500mg，0.83mmol、化合物10513.8mg，4.14mmol、碳酸钾572.7mg，4.14mmol和碘化钾68.1mg，0.41mmol，加入10mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到83mg产物，收率：14.5％。LC-MSAPCI:mz＝692.1M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34s,1H,8.03s,1H,6.06s,2H,5.63dd,J＝28.2,8.9Hz,2H,4.92m,1H,4.40–4.12m,3H,3.92m,2H,3.84s,3H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.86dt,J＝19.2,6.7Hz,2H,2.64dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.64s,2H,1.33–1.22m,29H,0.87t,J＝6.6Hz,3H.实施例8R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基乙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-6采用以下路线合成：步骤1：氯甲基碳酸乙酯化合物11的合成向反应瓶中加入氯甲酸氯甲酯3.0g，23.45mmol和乙醇1.08g，23.45mmol，加入20ml无水乙醚溶解，降温至0℃，缓慢滴加吡啶1.85g，23.45mmol，加毕，升至室温搅拌反应过夜，加入水稀释，依次用1％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物2.51g，收率：77.5％。步骤2：R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基乙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-6的合成向反应瓶中加入化合物7500mg，0.83mmol、化合物11571.9mg，4.14mmol、碳酸钾572.7mg，4.14mmol和碘化钾68.1mg，0.41mmol，加入10mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到99mg产物，收率：16.9％。LC-MSAPCI:mz＝706.4M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.32s,1H,8.01s,1H,6.06s,2H,5.61dd,J＝28.2,8.9Hz,2H,4.91m,1H,4.40–4.12m,4H,3.92m,3H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.88dt,J＝19.2,6.7Hz,2H,2.67dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.68t,J＝9.5Hz,3H,1.64s,2H,1.33–1.22m,29H,0.86t,J＝6.6Hz,3H.实施例9R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基丙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-7采用以下路线合成：步骤1：氯甲基碳酸丙酯化合物12的合成向反应瓶中加入氯甲酸氯甲酯3.0g，23.45mmol和正丙醇1.41g，23.45mmol，加入20ml无水乙醚溶解，降温至0℃，缓慢滴加吡啶1.85g，23.45mmol，加毕，升至室温搅拌反应过夜，加入水稀释，依次用1％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物2.86g，收率：80.2％。步骤2：R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基丙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-7的合成向反应瓶中加入化合物7500mg，0.83mmol、化合物12630mg，4.14mmol、碳酸钾572.7mg，4.14mmol和碘化钾68.1mg，0.41mmol，加入10mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到127mg产物，收率：21.3％。LC-MSAPCI:mz＝720.5M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.33s,1H,8.02s,1H,6.06s,2H,5.61dd,J＝28.2,8.9Hz,2H,4.91m,1H,4.40–4.12m,4H,3.94m,3H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.89dt,J＝19.2,6.7Hz,2H,2.67dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.69m2H,1.64s,2H,1.33–1.22m,32H,0.86t,J＝6.6Hz,3H.实施例10R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基正丁基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-8采用以下路线合成：步骤1：氯甲基碳酸丁酯化合物13的合成向反应瓶中加入氯甲酸氯甲酯3.0g，23.45mmol和正丁醇1.74g，23.45mmol，加入20ml无水乙醚溶解，降温至0℃，缓慢滴加吡啶1.85g，23.45mmol，加毕，升至室温搅拌反应过夜，加入水稀释，依次用1％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物2.94g，收率：75.6％。步骤2：R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基丁基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-8的合成向反应瓶中加入化合物7500mg，0.83mmol、化合物13688mg，4.14mmol、碳酸钾572.7mg，4.14mmol和碘化钾68.1mg，0.41mmol，加入10mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到119mg产物，收率：19.6％。LC-MSAPCI:mz＝734.2M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.33s,1H,8.02s,1H,6.06s,2H,5.61dd,J＝28.2,8.9Hz,2H,4.91m,1H,4.40–4.12m,4H,3.94m,3H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.89dt,J＝19.2,6.7Hz,2H,2.67dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.69m2H,1.64s,2H,1.33–1.22m,34H,0.86t,J＝6.6Hz,3H.实施例11R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基异丁基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-9采用以下路线合成：步骤1：氯甲基碳酸异丁酯化合物14的合成向反应瓶中加入氯甲酸氯甲酯3.0g，23.45mmol和异丁醇1.74g，23.45mmol，加入20ml无水乙醚溶解，降温至0℃，缓慢滴加吡啶1.85g，23.45mmol，加毕，升至室温搅拌反应过夜，加入水稀释，依次用1％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物3.06g，收率：78.7％。步骤2：R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基异丁基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-9的合成向反应瓶中加入化合物7500mg，0.83mmol、化合物14688mg，4.14mmol、碳酸钾572.7mg，4.14mmol和碘化钾68.1mg，0.41mmol，加入10mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到134mg产物，收率：22.0％。LC-MSAPCI:mz＝734.2M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34s,1H,8.03s,1H,6.06s,2H,5.61dd,J＝28.2,8.9Hz,2H,4.91m,1H,4.40–4.12m,4H,3.94m,3H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.89dt,J＝19.2,6.7Hz,2H,2.67dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.69m1H,1.64s,2H,1.33–1.22m,35H,0.86t,J＝6.6Hz,3H.实施例12R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基仲丁基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-10采用以下路线合成：步骤1：氯甲基碳酸仲丁酯化合物15的合成向反应瓶中加入氯甲酸氯甲酯3.0g，23.45mmol和仲丁醇1.74g，23.45mmol，加入20ml无水乙醚溶解，降温至0℃，缓慢滴加吡啶1.85g，23.45mmol，加毕，升至室温搅拌反应过夜，加入水稀释，依次用1％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物2.99g，收率：76.8％。步骤2：R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基仲丁基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-10的合成向反应瓶中加入化合物7500mg，0.83mmol、化合物15688mg，4.14mmol、碳酸钾572.7mg，4.14mmol和碘化钾68.1mg，0.41mmol，加入10mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到112mg产物，收率：18.4％。LC-MSAPCI:mz＝734.2M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.31s,1H,8.01s,1H,6.06s,2H,5.62m,2H,4.93m,1H,4.40–4.12m,4H,3.94m,2H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.92dt,J＝19.2,6.7Hz,2H,2.67dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.69m1H,1.64s,2H,1.33–1.22m,36H,0.88t,J＝6.6Hz,3H.实施例13R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基叔丁基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-11采用以下路线合成：步骤1：氯甲基碳酸叔丁酯化合物16的合成向反应瓶中加入氯甲酸氯甲酯3.0g，23.45mmol和叔丁醇1.74g，23.45mmol，加入20ml无水乙醚溶解，降温至0℃，缓慢滴加吡啶1.85g，23.45mmol，加毕，升至室温搅拌反应过夜，加入水稀释，依次用1％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物3.25g，收率：83.5％。步骤2：R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基叔丁基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-11的合成向反应瓶中加入化合物7500mg，0.83mmol、化合物16688mg，4.14mmol、碳酸钾572.7mg，4.14mmol和碘化钾68.1mg，0.41mmol，加入10mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到134mg产物，收率：22.0％。LC-MSAPCI:mz＝734.2M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34s,1H,8.03s,1H,6.06s,2H,5.61m,2H,4.92dd,J＝13.2,6.6Hz,1H,4.40–4.12m,3H,3.92dd,J＝11.5,7.1Hz,2H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.87dt,J＝19.2,6.7Hz,2H,2.67dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.64s,2H,1.33–1.22m,38H,0.87t,J＝6.6Hz,3H.实施例14R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基新戊基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-12采用以下路线合成：步骤1：氯甲基碳酸新戊酯化合物17的合成向反应瓶中加入氯甲酸氯甲酯3.0g，23.45mmol和新戊醇2.07g，23.45mmol，加入20ml无水乙醚溶解，降温至0℃，缓慢滴加吡啶1.85g，23.45mmol，加毕，升至室温搅拌反应过夜，加入水稀释，依次用1％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物3.58g，收率：84.8％。步骤2：R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基新戊基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-12的合成向反应瓶中加入化合物7500mg，0.83mmol、化合物17746mg，4.14mmol、碳酸钾572.7mg，4.14mmol和碘化钾68.1mg，0.41mmol，加入10mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到98mg产物，收率：15.8％。LC-MSAPCI:mz＝748.6M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34s,1H,8.03s,1H,6.06s,2H,5.61m,2H,4.92dd,J＝13.2,6.6Hz,1H,4.40–4.12m,4H,3.92dd,J＝11.5,7.1Hz,3H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.87dt,J＝19.2,6.7Hz,2H,2.67dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.64s,2H,1.33–1.22m,38H,0.87t,J＝6.6Hz,3H.实施例15R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基环戊基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-13采用以下路线合成：步骤1：氯甲基碳酸环戊酯化合物18的合成向反应瓶中加入氯甲酸氯甲酯3.0g，23.45mmol和环戊醇2.02g，23.45mmol，加入20ml无水乙醚溶解，降温至0℃，缓慢滴加吡啶1.85g，23.45mmol，加毕，升至室温搅拌反应过夜，加入水稀释，依次用1％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物3.27g，收率：78.4％。步骤2：R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基环戊基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-13的合成向反应瓶中加入化合物7500mg，0.83mmol、化合物18737.8mg，4.14mmol、碳酸钾572.7mg，4.14mmol和碘化钾68.1mg，0.41mmol，加入10mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到114mg产物，收率：18.4％。LC-MSAPCI:mz＝746.8M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34s,1H,8.03s,1H,6.06s,2H,5.61m,2H,4.92dd,J＝13.2,6.6Hz,1H,4.40–4.12m,4H,3.92dd,J＝11.5,7.1Hz,2H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.87dt,J＝19.2,6.7Hz,2H,2.67dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.64-1.57m,6H,1.33–1.22m,33H,0.87t,J＝6.6Hz,3H.实施例16R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基环己基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-14采用以下路线合成：步骤1：氯甲基碳酸环己酯化合物19的合成向反应瓶中加入氯甲酸氯甲酯3.0g，23.45mmol和环己醇2.35g，23.45mmol，加入20ml无水乙醚溶解，降温至0℃，缓慢滴加吡啶1.85g，23.45mmol，加毕，升至室温搅拌反应过夜，加入水稀释，依次用1％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物3.47g，收率：77.1％。步骤2：R-9-{2-[十六烷基二硫基乙基环己基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-14的合成向反应瓶中加入化合物7500mg，0.83mmol、化合物19796mg，4.14mmol、碳酸钾572.7mg，4.14mmol和碘化钾68.1mg，0.41mmol，加入10mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到147mg产物，收率：23.3％。LC-MSAPCI:mz＝760.9M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34s,1H,8.03s,1H,6.06s,2H,5.61m,2H,4.92dd,J＝13.2,6.6Hz,1H,4.40–4.12m,4H,3.92dd,J＝11.5,7.1Hz,2H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.87m,2H,2.67dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.66–1.58m,6H,1.33–1.22m,35H,0.87t,J＝6.6Hz,3H.实施例172’R,1’S-9-{2-[十二烷基二硫基乙基异丙氧羰基-1-乙氨基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-15采用以下路线合成：步骤1：L-丙氨酸异丙酯化合物20的合成向反应瓶中加入L-丙氨酸异丙酯盐酸盐10.0g，59.9mmol，加入40ml无水二氯甲烷溶解，加入碳酸氢钠15.0g，149.7mmol，有气体放出，室温下搅拌过夜，过滤除去不溶物，有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到产物7.54g，收率：96.0％。步骤2：2’R,1’S-9-{2-[十二烷基二硫基乙基异丙氧羰基-1-乙氨基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-15的合成向反应瓶中加入化合物31.5g，2.74mmol和无水DMF240mg，3.29mmol，加入30ml无水二氯甲烷溶解，室温下缓慢滴加草酰氯6.85ml，13.7mmol，加毕，氮气保护下搅拌反应2-3小时。浓缩除去溶剂和过量的草酰氯，再加入20ml无水二氯甲烷溶解，降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加化合物201.8g，13.7mmol和三乙胺1.39g，13.7mmol的二氯甲烷溶液，加毕，升至室温反应1小时，TLC检测反应完毕后，加入2ml乙醇胺搅拌过夜。加入少量水稀释，分出有机相，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩，硅胶柱层析纯化得到315mg产物，收率：17.4％。LC-MSAPCI:mz＝661.1M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34d,J＝4.3Hz,1H,8.01d,J＝14.2Hz,1H,5.87s,2H,4.97ddt,J＝43.9,12.5,6.2Hz,1H,4.44–4.30m,1H,4.27–4.08m,3H,3.96ddd,J＝19.1,10.8,3.5Hz,2H,3.87–3.76m,1H,3.56ddd,J＝13.1,10.1,6.9Hz,1H,2.87ddd,J＝19.6,10.9,6.5Hz,2H,2.68td,J＝7.3,5.3Hz,2H,1.69–1.60m,2H,1.41–1.31m,6H,1.30–1.20m,24H,0.87t,J＝6.8Hz,3H.实施例182’R,1’S-9-{2-[十四烷基二硫基乙基异丙氧羰基-1-乙氨基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-16采用以下路线合成：向反应瓶中加入化合物5979mg，1.7mmol和无水DMF150mg，2.04mmol，加入20ml无水二氯甲烷溶解，室温下缓慢滴加草酰氯4.25ml，8.51mmol，加毕，氮气保护下搅拌反应2-3小时。浓缩除去溶剂和过量的草酰氯，再加入20ml无水二氯甲烷溶解，降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加化合物201.11g，8.5mmol和三乙胺861.1mg，8.5mmol的二氯甲烷溶液，加毕，升至室温反应1小时，TLC检测反应完毕后，加入2ml乙醇胺搅拌过夜。加入少量水稀释，分出有机相，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩，硅胶柱层析纯化得到146mg产物，收率：12.5％。LC-MSAPCI:mz＝689.5M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34d,J＝4.3Hz,1H,8.00d,J＝13.1Hz,1H,5.79s,2H,4.98dtd,J＝44.5,12.5,6.2Hz,1H,4.38ddd,J＝19.6,14.4,3.0Hz,1H,4.26–4.06m,3H,3.96tdd,J＝18.1,10.3,3.3Hz,2H,3.87–3.75m,1H,3.61–3.51m,1H,2.92–2.80m,2H,2.67dt,J＝12.4,7.2Hz,2H,1.65dd,J＝13.1,7.0Hz,2H,1.38–1.20m,34H,0.87t,J＝6.8Hz,3H.实施例192’R,1’S-9-{2-[十六烷基二硫基乙基异丙氧羰基-1-乙氨基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-17采用以下路线合成：向反应瓶中加入化合物7800mg，1.33mmol和无水DMF194.5mg，2.66mmol，加入15ml无水二氯甲烷溶解，室温下缓慢滴加草酰氯3.32ml，6.63mmol，加毕，氮气保护下搅拌反应2-3小时。浓缩除去溶剂和过量的草酰氯，再加入15ml无水二氯甲烷溶解，降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加化合物20698mg，5.32mmol和三乙胺671mg，6.63mmol的二氯甲烷溶液，加毕，升至室温反应1小时，TLC检测反应完毕后，加入2ml乙醇胺搅拌过夜。加入少量水稀释，分出有机相，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩，硅胶柱层析纯化得到127mg产物，收率：13.3％。LC-MSAPCI:mz＝717.4M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34d,J＝4.4Hz,1H,7.99d,J＝12.2Hz,1H,5.76d,J＝7.0Hz,2H,4.97ddt,J＝44.7,12.5,6.3Hz,1H,4.38ddd,J＝19.6,14.4,3.0Hz,1H,4.26–4.07m,3H,4.02–3.90m,2H,3.86–3.76m,1H,3.56ddd,J＝13.2,10.1,7.6Hz,1H,2.87ddd,J＝20.3,10.2,5.7Hz,2H,2.72–2.62m,2H,1.69–1.59m,2H,1.35dd,J＝9.3,7.2Hz,6H,1.29–1.20m,32H,0.87t,J＝6.8Hz,3H.实施例202’R,1’S-9-{2-[十八烷基二硫基乙基异丙氧羰基-1-乙氨基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-18采用以下路线合成：向反应瓶中加入化合物9800mg，1.27mmol和无水DMF111mg，1.52mmol，加入15ml无水二氯甲烷溶解，室温下缓慢滴加草酰氯3.17ml，6.33mmol，加毕，氮气保护下搅拌反应2-3小时。浓缩除去溶剂和过量的草酰氯，再加入15ml无水二氯甲烷溶解，降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加化合物20665mg，5.07mmol和三乙胺640mg，6.33mmol的二氯甲烷溶液，加毕，升至室温反应1小时，TLC检测反应完毕后，加入2ml乙醇胺搅拌过夜。加入少量水稀释，分出有机相，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩，硅胶柱层析纯化得到136mg产物，收率：13.3％。LC-MSAPCI:mz＝745.7M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34d,J＝4.3Hz,1H,7.99d,J＝12.8Hz,1H,5.79d,J＝6.0Hz,2H,4.97ddt,J＝44.0,12.5,6.3Hz,1H,4.44–4.31m,1H,4.17dddd,J＝23.9,22.1,10.8,6.5Hz,3H,3.96tdd,J＝18.5,10.5,3.6Hz,2H,3.86–3.74m,1H,3.56ddd,J＝13.1,10.1,6.9Hz,1H,2.93–2.80m,2H,2.68td,J＝7.3,5.4Hz,2H,1.65dq,J＝14.4,7.0Hz,2H,1.35dd,J＝8.8,7.3Hz,6H,1.30–1.20m,36H,0.87t,J＝6.8Hz,3H.实施例21R-9-{2-[十六烷基二硫基丙基异丙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-19采用以下路线合成：步骤1：3-十六烷基二硫基丙醇化合物21的合成向反应瓶中加入3-巯基丙醇2.76g，30mmol，正十六硫醇7.75g，30mmol，用105ml无水甲醇和105ml无水二氯甲烷溶解，加入吡啶4.74g，60mmol，氮气保护下分批加入单质碘7.61g，30mmol，加毕，室温下搅拌反应2-5小时，TLC检测反应完毕后过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，再加入少量二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化，真空干燥得产物3.42g，收率：32.7％。步骤2：R-9-{2-[十六烷基二硫基丙基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物22的合成在反应瓶中加入化合物22.43g，6.44mmol，加入20ml无水二氯甲烷溶解，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加化合物212.69g，7.73mmol和吡啶3.05g，38.64mmol的无水二氯甲烷溶液。加毕，低温下反应10分钟后升至室温继续反应2小时，MS监测反应完毕，加入1M稀盐酸30ml淬灭反应，室温下搅拌过夜，MS监测反应完毕后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取2-3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到2.67g产物，收率：67.2％。LC-MSAPCI:mz＝618.5M+1+。步骤3：R-9-{2-[十六烷基二硫基丙基异丙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-19的合成向反应瓶中加入化合物221.0g，1.62mmol、氯甲基碳酸异丙酯1.23g，8.1mmol、碳酸钾1.12g，8.1mmol和碘化钾134.5mg，0.81mmol，加入15mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到163mg产物，收率：13.7％。LC-MSAPCI:mz＝734.1M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34s,1H,8.03s,1H,6.06s,2H,5.61m,2H,4.92dd,J＝13.2,6.6Hz,1H,4.40–4.12m,4H,3.92dd,J＝11.5,7.1Hz,2H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.87dt,J＝19.2,6.7Hz,2H,2.67dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.82–1.64m,4H,1.33–1.22m,35H,0.87t,J＝6.6Hz,3H.实施例222’R,1’S-9-{2-[十六烷基二硫基丙基异丙氧羰基-1-乙氨基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-20采用以下路线合成：向反应瓶中加入化合物221.02g，1.66mmol和无水DMF145.6mg，1.99mmol，加入20ml无水二氯甲烷溶解，室温下缓慢滴加草酰氯4.14ml，8.28mmol，加毕，氮气保护下搅拌反应2-3小时。浓缩除去溶剂和过量的草酰氯，再加入20ml无水二氯甲烷溶解，降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加化合物20871mg，6.64mmol和三乙胺837.8mg，8.28mmol的二氯甲烷溶液，加毕，升至室温反应1小时，TLC检测反应完毕后，加入3ml乙醇胺搅拌过夜。加入少量水稀释，分出有机相，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩，硅胶柱层析纯化得到167mg产物，收率：13.8％。LC-MSAPCI:mz＝731.7M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34d,J＝4.4Hz,1H,7.99d,J＝12.2Hz,1H,5.76d,J＝7.0Hz,2H,4.97ddt,J＝44.7,12.5,6.3Hz,1H,4.38ddd,J＝19.6,14.4,3.0Hz,1H,4.26–4.07m,3H,4.02–3.90m,2H,3.86–3.76m,1H,3.56ddd,J＝13.2,10.1,7.6Hz,1H,2.87ddd,J＝20.3,10.2,5.7Hz,2H,2.72–2.62m,2H,1.69–1.59m,4H,1.35dd,J＝9.3,7.2Hz,6H,1.29–1.20m,32H,0.87t,J＝6.8Hz,3H.实施例23R-9-{2-[十六烷基二硫基丁基异丙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-21采用以下路线合成：步骤1：4-十六烷基二硫基丁醇化合物23的合成向反应瓶中加入4-巯基丁醇2.12g，20mmol，正十六硫醇5.16g，20mmol，用70ml无水甲醇和70ml无水二氯甲烷溶解，加入吡啶3.16g，40mmol，氮气保护下分批加入单质碘5.08g，20mmol，加毕，室温下搅拌反应2-5小时，TLC检测反应完毕后过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，再加入少量二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析纯化，真空干燥得产物2.8g，收率：38.7％。步骤2：R-9-{2-[十六烷基二硫基丁基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物24的合成在反应瓶中加入化合物22.43g，6.44mmol，加入20ml无水二氯甲烷溶解，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加化合物232.8g，7.73mmol和吡啶3.05g，38.64mmol的无水二氯甲烷溶液。加毕，低温下反应10分钟后升至室温继续反应2小时，MS监测反应完毕，加入1M稀盐酸30ml淬灭反应，室温下搅拌过夜，MS监测反应完毕后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取2-3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到2.99g产物，收率：73.6％。LC-MSAPCI:mz＝632.6M+1+。步骤3：R-9-{2-[十六烷基二硫基丁基异丙基碳酸甲基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-21的合成向反应瓶中加入化合物24500mg，0.79mmol、氯甲基碳酸异丙酯602mg，3.96mmol、碳酸钾547.3mg，3.96mmol和碘化钾65.7mg，0.4mmol，加入10mlDMF，加热至60℃反应过夜，TLC检测反应完毕，降至室温，加入过量水稀释，乙酸乙酯萃取3-4遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱层析纯化得到103mg产物，收率：17.4％。LC-MSAPCI:mz＝748.5M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34s,1H,8.03s,1H,6.06s,2H,5.61m,2H,4.92dd,J＝13.2,6.6Hz,1H,4.40–4.12m,4H,3.92dd,J＝11.5,7.1Hz,2H,3.68t,J＝10.0Hz,1H,2.87dt,J＝19.2,6.7Hz,2H,2.67dd,J＝11.8,7.0Hz,2H,1.75–1.62m,6H,1.33–1.22m,35H,0.87t,J＝6.6Hz,3H.实施例242’R,1’S-9-{2-[十六烷基二硫基丁基异丙氧羰基-1-乙氨基磷酸甲氧]丙基}腺嘌呤化合物T-22采用以下路线合成：向反应瓶中加入化合物24700mg，1.11mmol和无水DMF97.4mg，1.33mmol，加入15ml无水二氯甲烷溶解，室温下缓慢滴加草酰氯2.77ml，5.54mmol，加毕，氮气保护下搅拌反应2-3小时。浓缩除去溶剂和过量的草酰氯，再加入15ml无水二氯甲烷溶解，降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加化合物20726.7mg，5.54mmol和三乙胺560.6mg，5.54mmol的二氯甲烷溶液，加毕，升至室温反应1小时，TLC检测反应完毕后，加入2ml乙醇胺搅拌过夜。加入少量水稀释，分出有机相，用饱和食盐水洗涤3次，浓缩，硅胶柱层析纯化得到149mg产物，收率：18.0％。LC-MSAPCI:mz＝745.1M+1+。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.34d,J＝4.4Hz,1H,7.99d,J＝12.2Hz,1H,5.76d,J＝7.0Hz,2H,4.97ddt,J＝44.7,12.5,6.3Hz,1H,4.38ddd,J＝19.6,14.4,3.0Hz,1H,4.26–4.07m,3H,4.02–3.90m,2H,3.86–3.76m,1H,3.56ddd,J＝13.2,10.1,7.6Hz,1H,2.87ddd,J＝20.3,10.2,5.7Hz,2H,2.72–2.62m,2H,1.72–1.55m,6H,1.35dd,J＝9.3,7.2Hz,6H,1.29–1.20m,32H,0.87t,J＝6.8Hz,3H.生物活性测试1检测化合物体外抗HIV活性GraphPadPrism软件分析数据，拟合曲线并计算EC50和CC50值。EC50指抑制50％病毒产生、50％病毒传染性或50％病毒诱导的细胞效应的有效浓度。CC50指降低未感染细胞的细胞生长或生存力50％的抑制浓度。化合物处理：待测化合物和参考化合物将用DMSO倍比稀释好后加入细胞培养板中。待测化合物和参考化合物将测试8个浓度，两个复孔。病毒感染和细胞处理：将HIV-1和MT-4细胞于37℃，5％CO2培养箱中共培养1h。随后将感染细胞以一定密度接种于细胞培养板中。细胞培养基中DMSO终浓度为0.5％。将细胞置于37℃，5％CO2培养箱中培养5天。细胞毒性测试实验的细胞为未感染的MT-4细胞，其它实验条件和抗病毒活性实验一致。细胞活性检测：细胞活性由细胞活性检测试剂CellTiter-GloPromega测定。原始数据用于化合物抗HIV-1活性和细胞毒性计算。化合物剂量反应曲线及其EC50和CC50值将由GraphPadPrism软件分析后得到，其中，A表示EC50≤5nM，B表示5nMEC50≤20nM，C表示20nMEC50≤50nM；D表示100nMCC50≤500nM，E表示500nMCC50≤1000nM，F表示1000nMCC50≤5000nM，G表示CC505000nM如下表1所示。2检测化合物体外抗HBV活性实验方法：用Bright-GloPromega检测荧光素酶测定化合物抗乙型肝炎病毒活性。采用GraphPadPrism软件分析数据，拟合曲线并计算EC50和CC50值。EC50指抑制50％病毒产生、50％病毒传染性或50％病毒诱导的细胞效应的有效浓度。CC50指降低未感染细胞的细胞生长或生存力50％的抑制浓度。实验步骤：抗细胞活性实验：在HepG2.2.15细胞中检测实施例化合物的体外抗乙肝病毒活性，TDF作为阳性对照化合物。第一天种细胞到96孔板，第二天加入化合物处理细胞，第五天更换新的含化合物的培养液。第八天收集上清提取DNA。用定量PCR检测HBVDNA的含量。待测化合物和TDF均3倍系列稀释，8个浓度点，平行测定2复孔。培养液中DMSO的终浓度为0.5％。抑制百分比计算公式如下：抑制率＝1-样品中HBV的拷贝数DMSO对照组中HBV的拷贝数×100％EC50由GraphpadPrism软件fourparameterlogisticequations分析，其中I表示EC50≤15nM，II表示15nM≤EC50≤50nM，III表示50nMEC50≤100nM，IV表示100nMEC50≤400nM如下表1所示。细胞毒性实验：化合物排板、化合物处理流程与与抗HIV活性检测一致。化合物处理细胞六天后，测定细胞活性。每孔加入Cell-titerBlue试剂，37℃孵育3小时，读取荧光值560Ex590Em；分析数据和计算相对细胞活力：应用如下公式计算细胞活性百分比：％细胞活力＝样品荧光读数–培养液对照的荧光读数DMSO对照的荧光读数-培养液对照的荧光读数×100。最后使用GraphPadPrism软件计算化合物的CC50值，V表示10000nMCC50≤50000nM,VI表示CC5050000nM表示如下表1所示。表1实施例化合物HBV活性和HIV活性实验结果表明，本发明化合物具有很强的抗HIV活性和HBV活性均达到纳摩尔水平此外，在所测的细胞系中，本发明化合物没有显示毒性最优的CC5050000nM。3肝微粒代谢实验微粒体实验：人肝微粒体：0.5mgmL，Xenotech；大鼠肝微粒体：0.5mgmL，Xenotech；辅酶NADPHNADH：1mM，SigmaLifeScience；氯化镁：5mM，100mM磷酸盐缓冲剂pH为7.4。储备液的配制：精密称取一定量的化合物实施例粉末，并用DMSO分别溶解至5mM。磷酸盐缓冲液100mM，pH＝7.4的配制：取预先配好的0.5M磷酸二氢钾150mL和700mL的0.5M磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5M磷酸氢二钾溶液调节混合液pH值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液100mM，其中含100mM磷酸钾，3.3mM氯化镁，pH为7.4。配制NADPH再生系统溶液含有6.5mMNADP，16.5mMG-6-P，3UmLG-6-PD，3.3mM氯化镁，使用前置于湿冰上。配制终止液：含有50ngmL盐酸普萘洛尔和200ngmL甲苯磺丁脲内标的乙腈溶液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液pH＝7.4至50mL离心管中，分别加入812.5μL人肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mgmL的肝微粒体稀释液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液pH＝7.4至50mL离心管中，分别加入812.5μLSD大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mgmL的肝微粒体稀释液。样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mM，作为工作液，备用。分别取398μL的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中N＝2，分别加入2μL0.25mM的的工作液中，混匀。代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μL预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和NADPH再生系统置于37℃水浴箱中，100转分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μL孵育液加入终止板，混匀，补充20μLNADPH再生系统溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μM，蛋白浓度为0.5mgmL。分别于反应10、30、90min时，各取100μL反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μL上清液至预先加入100μL蒸馏水的96孔板中，混匀，采用LC-MSMS进行样品分析。数据分析：通过LC-MSMS系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t12和CLint，其中VM即等于1蛋白浓度。在上述微粒体实验中测试了本发明化合物，发现本发明化合物具有优越的代谢稳定性。代表性的实施例的人肝微粒体实验和大鼠肝微粒体实验的结果归纳于下表2中。表2实施例化合物的肝微粒代谢评价实验结果如上表2所示，本发明化合物的半衰期较长，清除率较小，在人肝微粒体与大鼠肝微粒体实验中都表现出较优的代谢稳定性，更适合作为抗HIV和或HBV感染的药物。4大鼠药代动力学实验实验目的：研究大鼠给予实施例化合物后，考察本发明化合物的药代动力学行为。实验动物：种类及品系：SD大鼠等级：SPF级性别及数量：雄性，6只体重范围：180～220g实际体重范围为187～197g来源：上海西普尔必凯实验动物有限公司实验及动物合格证号：SCXK沪2013-0016实验过程：在血样采集之前，预先在EDTA-K2抗凝管中加入20L的2M氟化钠溶液酯酶抑制剂，于80℃烘箱内烘干后，置于4℃冰箱存放。大鼠，雄性，体重187～197g，随机分为2组，于实验前一天下午开始禁食过夜但可自由饮水，给药后4h给食物。A组给予参考化合物，B组给予实施例化合物3mgkg，分别于给药后15min、30min、1、2、3、5、8、10h从大鼠眼眶静脉取血100-200L左右，置于经EDTA-K2抗凝的0.5mL的Eppendorf管中，立即混匀，抗凝后，尽快将试管轻轻颠倒混匀5-6次后,血取好后放置在冰盒中，30min内把血样本在4000rpm，10min，4℃条件下离心分离血浆，收集全部血浆后立即于-20℃保存。所有时间点样品采集后测定每个时间点的血浆中的血药浓度。根据上述所得的给药后平均血药浓度-时间数据，采用Winnonin软件，按非房室统计矩理论求算雄性SD大鼠分别i.g给予实施例化合物3mgkg后的药代动力学相关参数。实验表明，本发明化合物具有优良的活性，并且具有优异的药代动力学性质，因此更适合作为抑制核苷类逆转录酶的化合物，进而适合制备治疗抗病毒感染的药物。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

权利要求：1.式I化合物，其中，R1选自OH或NR5R6；其中，R5和R6各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C6碳环基，或者R5和R6与它们相连的氮原子一起形成任选取代的3至6元杂环基；R2和R3独立地选自H、NH2、OH、卤素、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C5-C10杂芳基；R4选自H、卤素、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；Y选自以下结构：其中R7选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6酰基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C7碳环基、任选取代的C3-C7杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C5-C10杂芳基，只要化学上允许；R8和R9独立地选自H、卤素、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C3-C7碳环基；m选自2至6；n选自10至21；或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式I-1化合物：其中，R4选自H或任选取代的C1-C6烷基；Y选自以下结构：其中，R7选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C7碳环基或任选取代的C3-C7杂环基，只要化学上允许；m选自2至6；n选自10至21；或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R4为甲基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R7选自任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C7碳环基；优选地，R7选自以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选地，R7选自以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、环戊基或环己基；最优选地，R7选自异丙基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，m选自2、3、4或5；优选地，m选自2、3或4；更有选地，m选自2。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，n选自11至19；优选地，n选自11、13、15或17；更优选地，n选自15。7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物的磷原子具有手性，其构型选自S-构型、R-构型或者S-构型和R-构型的混合物。8.根据权利要求1所述化合物，其可选自下式化合物：或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物。9.药物组合物，其含有权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物，和药学上可接受的赋形剂。10.权利要求9的药物组合物，其还含有其他治疗剂。11.试剂盒，其包括第一容器，其中含有权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物；和任选地，第二容器，其中含有其他治疗剂；和任选地，第三容器，其中包含有用于稀释或悬浮所述化合物和或其它治疗剂的药用赋形剂。12.权利要求1-8中任一项化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物，或权利要求9或10的药物组合物在制备用于治疗和或预防病毒感染的药物中的用途。13.权利要求12的用途，其中，所述病毒感染是人类免疫缺陷病毒HIV或乙型肝炎病毒HBV。

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