申请/专利权人：江苏恩华药业股份有限公司

申请日：2013-11-08

公开（公告）日：2018-02-09

公开（公告）号：CN104628679B

主分类号：C07D295/192(2006.01)I

分类号：C07D295/192(2006.01)I;C07D295/205(2006.01)I;C07D213/74(2006.01)I

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2018.02.09#授权;2017.10.17#著录事项变更;2015.06.17#实质审查的生效;2015.05.20#公开

摘要：本发明公开了一种Bitopertin的新合成方法及其中间体，本发明中提供的合成Bitopertin的方法以5‑甲磺酰基‑2‑[1S‑2,2,2‑三氟‑1‑甲基乙氧基]苯甲酸为原料，通过氯代、酰化、脱保护、缩合和重结晶连续多步操作得到Bitopertin，各步中间体不需要进一步纯化，其总收率可达80%以上。

主权项：一种结构如式I所示化合物的制备方法，其特征在于化合物9通过氯代反应得到化合物17，化合物17再与化合物20反应，得到化合物III；然后以化合物III为原料，脱去其中的R保护基团，得到化合物II；最后化合物II与2,3‑二氟‑5‑三氟甲基吡啶在碱作用下于20～200℃下进行缩合反应，得到化合物I；其中R为叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苄氧羰基、苯氧羰基或苄基，并且当R为叔丁氧羰基时，以二氯甲烷或二氯乙烷为溶剂，在三氟乙酸、浓盐酸或氯化氢的乙醚溶液中酸解脱R保护基团；当R为甲氧羰基时，以四氢呋喃为溶剂，在甲基锂和溴化锂作用下脱R保护基团；当R为乙氧羰基时，以二氯甲烷为溶剂，在三甲碘硅烷作用下脱R保护基团；当R为苯氧羰基、苄氧羰基或苄基时，以醇为溶剂，用钯炭氢解脱R保护基团。

全文数据：Bitopertiη的合成方法及其中间体技术领域[000Ί]本发明属于有机化学领域，具体涉及Bitopertin的新合成方法，以及在合成过程中出现的重要中间体。背景技术[0002]Bitopertin的化学名称是⑸-[4-3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基昵嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基苯基]甲酮，是一种甘氨酸转运体1抑制剂，在专利TO2005014563中有描述。甘氨酸转运体1抑制剂可用于治疗精神分裂症、早发性痴呆、抑郁症等。Bitopertin的适应症是精神分裂症EmmanuelPinard等，J.MedChem2010,53，4603-4614。[0003]据文献报道，Bitopertin有如下两种制备方法。[0004]方法一:在专利W02005014563中，采用以下路线合成Bitopertin。[0006]方法一的主要缺点有：（1制备化合物9需要对化合物8进行HPLC手性分离；（2制备目标化合物Bitopertin时需要进行柱层析，不适合工业化生产；（3路线长，总收率低。[0007]方法二:在专利W02008107334中，采用以下路线合成Bitopertin。[0009]方法二克服了方法一的诸多缺点，但还存在一些缺陷，主要为:化合物10在与昵嗪进行取代反应时不可避免生成双取代杂质，即1，4-双3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基）昵嗪，从而在目标产物中引入相关杂质。发明内容[00Ί0]本发明的目的是提供一种可应用于制备Bitopertin的式（II化合物。[0011]本发明的另一目的是提供一类式II化合物的中间体化合物。[0012]本发明的另一目的是提供一种式II和式III化合物的制备方法。[0013]本发明的另一目的是提供一种应用式（II化合物制备Bitopertin的方法。[0014]本发明的目的可以通过以下措施达到：[0015]—种结构如式（II所示的化合物或其盐，以及结构如式（III所示的式（II化合物的中间体化合物，[0017]其中，R为Ch8烃氧基羰基或任意取代的苄基，其取代基为C1M烧基或芳基。[0018]优选的，C^8烃氧基羰基选自叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苄氧羰基或苯氧羰基。进一步优选的，R为叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苄氧羰基、苯氧羰基或苄基。[0019]本发明化合物的盐是指该化合物在药学上可接受的盐，其表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：[0020]1与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、（D或L苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。[0021]2存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、奎宁等。[0022]本发明公开了一种式（III化合物的制备方法:化合物9通过氯代反应得到化合物17，化合物17再与化合物20反应，得到化合物III，[0024]其中，R的定义如上所述。[0025]进一步的，在氯代反应中化合物9在氯化试剂作用下于20〜200°C下进行氯代反应，得到化合物17;其中氯化试剂可选自氯化亚砜或草酰氯，氯化试剂的用量可以为化合物9的2〜8倍体积质量比，mlg，其反应溶剂可选择甲苯、二氯甲烷等中的一种或几种。[0026]进一步的，在化合物17与化合物20的反应中，二者在碱性条件下于-20〜40°C下进行反应，得到化合物（III;其中所述碱可选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠或碳酸钠，优选三乙胺;碱的用量可以为化合物20质量的1〜5倍，优选1〜2倍;其反应溶剂可选择二氯甲烷、甲苯等，优选采用二氯甲烷。[0027]本发明还公开了一种式（II化合物的制备方法：以式（III化合物为原料，脱去其中的R保护基团，得到式II化合物。[0028]进一步的，脱除式III化合物中R保护基团的反应可根据不同的R基团有所不同，以下提供了几种脱除R基团的方法，但该反应并不局限于下述方法：[0029]1当R为叔丁氧羰基时，以二氯甲烷或二氯乙烷为溶剂，在三氟乙酸、浓盐酸或氯化氢的乙醚溶液中酸解脱R保护基团；[0030]2当R为甲氧羰基时，以四氢呋喃为溶剂，在甲基锂和溴化锂作用下脱R保护基团；[0031]3当保护基为乙氧羰基时，以二氯甲烷为溶剂，在三甲碘硅烷作用下脱R保护基团；[0032]4当R为苯氧羰基、苄氧羰基或任意取代的苄基时，以醇为溶剂，用钯炭氢解脱R保护基团。[0033]上述脱除R基团的方法，其反应温度均可以常温下或20〜30°C下进行，为了提高反应效率或达到特定效果，也可对反应温度进行调整。各方法中溶剂和脱除剂的用量可在常规技术领域中进行选择。[0034]本发明还提供了一种式（II化合物的制备方法:化合物9通过氯代反应得到化合物17，化合物17再与化合物20反应，得到化合物（III;然后以式（III化合物为原料，脱去其中的R保护基团，得到式II化合物；[0036]其中，R的定义如上所述。制备式III化合物的反应以及脱除R基团的反应的进程以及各优选条件如上所述。[0037]本发明还提供了一种式（II化合物的应用，即以化合物（II为原料进行制备Bitopertin的方法:化合物（II与2，3-二氟-5-三氟甲基吡啶在碱作用下于20〜200°C下进行缩合反应，得到化合物I。[0039]进一步的，在缩合反应中，其反应溶剂可选为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMS0或甲苯，缩合反应中的碱可以为碳酸钾或碳酸钠，该反应优选在回流状态下进行。[0040]本发明还提供了另一种Bitopertin的制备方法:化合物9通过氯代反应得到化合物17，化合物17再与化合物20反应，得到化合物（III;然后以化合物（III为原料，脱去其中的R保护基团，得到化合物（Π;最后化合物（II与2,3-二氟-5-三氟甲基吡啶在碱作用下于20〜200°C下进行缩合反应，得到化合物（I;[0042]其中，R的定义如上所述。制备式III化合物的反应、脱除R基团的反应以及缩合反应的进程以及各优选条件如上所述。[0043]其中中间体5-甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酸化合物9的制备参考文献JournalofMedicinalChemistry;vol.53;nb.l2;2010;ρ·4603_4614，合成路线如下：[0045]中间体（S-1，1，1-三氟异丙醇的制备参考文献（JournaloftheChemicalSociety;1965;p.4280-4283，合成路线如下：[0047]中间体2,3-二氟-5-三氟甲基吡啶（10的制备参考文献伽4480102，合成路线如下：[0049]总之，本发明中提供的合成Bitopertin的方法以5-甲磺酰基-2-[IS-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酸9为原料，通过氯代、酰化、脱保护、缩合和重结晶连续多步操作得到Bitopertin，各步中间体不需要进一步纯化，总收率可达80%以上。特别是本方法先将5-甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酸9与N保护的昵嗪20缩合后，再与2,3_二氟-5-三氟甲基吡啶（10进行缩合反应，避免了方法二中存在的双取代副反应。具体实施方式[0050]以下结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的范围并不以下述各例为限。[0051]参考实施例1:S-㈠-二氣异丙醇（14的制备[0052]1.制备3-1-三氟甲基乙氧基丙腈[0053]将230g三氟异丙醇加入至500ml反应瓶中，分批加入0.8g金属钾;再加入106g丙烯腈，于室温放置13天;搅拌，滴加2.Ig浓硫酸，产生固体，30分钟后过滤，滤液减压浓缩出未反应完的原料;减压蒸馏，得无色液体260.4g，沸程74-76°C，收率77.99%。[0054]2.制备3-1-三氟甲基乙氧基丙酸[0055]将200g3-l-三氟甲基乙氧基）丙腈和246.4g浓盐酸加入至IOOOml反应瓶中，搅拌，油浴加热，90°C搅拌1小时。然后冷却至30°C，加入水210ml，固体溶解，分液，水相用二氯甲烷萃取3次（100ml次），合并有机相，用无水硫酸镁干燥;过滤，滤液旋转蒸发溶剂至尽，得淡黄色液体;减压蒸馏，真空度0.〇95Mpa，120-126°C馏分163g，收率73.2%，为无色透明液体。[0056]3.制备+-3-α-三氟甲基乙氧基丙酸[0057]于5L反应瓶中，将74.4g3-a_三氟甲基乙氧基丙酸和129.6g奎宁加入至60°C20%正丙醇2800ml中，全溶，再加热至回流，缓慢降温至20°C。过滤，得白色固体;用20%正丙醇重结晶6次，得49.6g白色固体;结晶母液回收得到的有机盐，用20%正丙醇重结晶6次，可得28.4g白色固体；合计得78g+-3-1-三氟甲基乙氧基）丙酸奎宁盐，收率为51.0%，[αβ°=-124.7M甲醇）。[0058]在500ml烧杯中，将58.3g+-3-1-三氟甲基乙氧基）丙酸奎宁盐加入至稀盐酸27ml浓盐酸和120ml水）中，搅拌，全溶，有少许油状物，用乙醚萃取3次（30ml次），再用30ml稀盐酸和30ml水洗涤，无水硫酸镁干燥；过滤，旋转蒸干，得18.Sg无色液体，收率88.4%,Mn=+3.67%[0059]4.制备㈠-三氟异丙醇[0060]将301g⑴-3-1-三氟甲基乙氧基）丙酸和2N氢氧化钠溶液1240ml加入2000ml反应瓶中，搅拌，溶解，通过30cm蒸馏柱安装蒸馏装置，升温至回流，收集馏分;所得的馏分用无水氯化钙干燥，过滤，得无色液体155g，收率84.0%，[«]〖‘=-5.40°.[0061]参考实施例2:2,3-二氟-5-三氟甲基吡啶（10的制备[0062]1.制备2-氣-3-氯-5-二氣甲基R比啶[0063]将1500mlDMS0、250g氟化絶和25g碳酸钾加入至5000ml反应瓶中，油浴加热，减压浓缩出500mlDMSO;氮气保护下，加入250g2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶，于120°C反应4小时；减压蒸馏，得无色液体206g，收率89.2%。[0064]2.制备2,3-二氟-5-三氟甲基吡啶[0065]将1500mlDMS0、363g氟化絶和8g碳酸钾加入至5000ml反应瓶中，油浴加热，减压浓缩出DMS0600ml，冷却至80°C以下；在氮气保护下，加入318g1.58mol2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶，于Il〇°C左右反应48小时;减压蒸馏，所得淡黄色液体，加入600ml水，分液，有机相用无水硫酸镁干燥;过滤，得粗品188g，蒸馏得100〜102°C馏分139g，即为2,3_二氟-5-三氟甲基吡啶，收率47.6%。[0066]实施例1:5-甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酸⑼的合成[0067]1.制备2-氟-5-氯磺酰基苯甲酸[0068]将416g氯磺酸加入IOOOml反应瓶中，用冰盐水冷却至TC以下，搅拌，分批加入IOOg0.71mol邻氟苯甲酸；用油浴加热，升温至75°C，搅拌5小时;冷却至室温，将反应液滴入300g冰中，产生白色固体，过滤，水洗，干燥，得类白色固体123g，收率72.2%。[0069]2.制备2-氟-5-甲磺酰基苯甲酸[0070]将125g亚硫酸钠和630ml水加入至2000ml反应瓶中，在水浴冷却下，搅拌，分批加入63g2-氟-5-氯磺酰基苯甲酸，再于室温下搅拌2hr;在室温下，用20%硫酸调pH至2;旋转蒸干水，得白色固体，加入600ml甲醇，搅拌2hr;过滤，浓缩干甲醇，再加入甲醇600ml，加入无水硫酸钠干燥;过滤，浓缩干甲醇，得白色固体，按理论产量54g计算，直接进行下步反应。[0071]将上述固体，500mlDMF和IlOg碳酸钾加入至2000ml反应瓶中，搅拌，加入113g碘甲烷;室温搅拌过夜;旋转蒸干大部分DMF，得类白色奖状物;水浴冷却，加入水300ml，搅拌IOmin;过滤，水洗3次75ml次），得白色固体45g，为2-氟-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯。[0072]将45g2-氟-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯，90mlTHF和90ml水加入IOOOml反应瓶中，搅拌，溶解，溶液呈黄色，再加入12.5g—水氢氧化锂，室温搅拌Ihr;蒸出THF后，溶液用盐酸调至pH2,析出白色固体，过滤，水洗2次50ml次），干燥得2-氟-5-甲磺酰基苯甲酸40g，总收率69.4%,熔点192-193°C。[0073]3.制备5-甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-卜甲基乙氧基]苯甲酸⑼[0074]将20g2-氟-5-甲磺酰基苯甲酸，38g碳酸钾，500mlDMA和40mL2S-1，1，1-三氟异丙醇加入至IOOOml反应瓶中，搅拌，油浴加热，于150°C搅拌4hr;减压浓缩DMA，加入500ml水，搅拌，全溶，用浓盐酸调至pH2，析出白色固体;过滤，水洗，干燥得类白色固体26g，收率91·2%。[α]『=+16,87。（甲醇）；1HMffi400MHz，DMSO-I6δ:13·3s，IH，-CO2H，8·15d，Ji=2.8Hz，lH，ArH，8.05dd，Ji=2.4Hz，j2=9.2Hz，lH，ArH，7.58d，J=9.2Hz，lH，ArH，5.55-5.46m，lH，CH，3.24s，3H，-S〇2CH3，1.46d，J=6.4Hz，3H，CH3。[0075]实施例2:4-{5-甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-I-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪-1-甲酸叔丁酯的制备[0076]将18g5-甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酸、180ml甲苯、90ml氯化亚砜和2滴DMF加入1000ml反应瓶中，油浴加热回流4hr;减压浓缩至干，得黄色油状物。[0077]将Hgl-叔丁氧羰基昵嗪、19g三乙胺和180ml二氯甲烷加入至IOOOml反应瓶中，在温度〇°C下，加入油状物;滴加完毕;在0°C左右搅拌30min，室温搅拌2小时。浓缩干溶剂，加入500ml乙酸乙酯和200ml水，分液，有机相分别用15%梓檬酸水溶液洗涤2次（150ml次），盐水洗涤2次（150ml次），无水硫酸镁干燥;浓缩干溶剂，加入IOOml乙醚，搅拌，再加入200ml石油醚，过滤，石油醚洗涤2次（100ml次），干燥得类白色固体26g，收率93.99LMS:mz481[M+H]+;1HNMR400MHz，DMSO-I6δ:7·98dd，Ji=2·OHz，J2=8·8Hz，IH，ArH，7·8卜7·80m，lH，ArH，7.55t，J=9.6Hz，lH，ArH，5.57-5.49m，lH，CH，3.63-3.29m，8H，Piperazine-H，3·23s，3H，-SO2CH3，I·48-1·38m，12H，CH3。实施例3:4-苄基-I-{5-甲磺酰基-2-[lS-2,2,2-三氟-l-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪的制备[0078]将18g5-甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酸、180ml甲苯、90ml氯化亚砜和2滴DMF加入1000ml反应瓶中，油浴加热回流4hr;减压浓缩至干，得黄色油状物。[0079]将12gl-苄基昵嗪、19g三乙胺和180ml二氯甲烷加入至IOOOml反应瓶中，在温度0°：下，加入上述制得的油状物；滴加完毕，在TC左右搅拌30min，在于室温搅拌2小时；加入200ml水和200ml二氯甲烷，分液，有机相分别用3%柠檬酸水溶液洗涤2次（150ml次），水洗涤1次（I50ml，无水硫酸镁干燥;浓缩干溶剂，加入IOOml乙醚，搅拌，再加入200ml石油醚，过滤，石油醚洗涤2次（100ml次），干燥得类白色固体26g，收率95.9%。1^:1112471[M+H]+;1HNMR400MHz,DMSO-deδ：7.96ddji=2.OHzJ2=8.8Hz,1H,ArH,7.76s,lH,ArH,7.56-7.51m，lH，ArH，7.34-7.23m，5H，Ph-H，5.54-5.48m，lH，CH,3.50-3.20m，8H，Piperazine-H，3·13s，2H，CH2，3·32s，3H，-SO2CH3，I·42dd，Ji=6·4Hz，J2=27·2Hz，CH3[0080]实施例4:1-{5-甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪II及其盐酸盐的制备[0081]将12g4-{5-甲磺酰基-2-[lS-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪-1-甲酸叔丁酯、90mL二氯甲烷和34mL三氟乙酸加入至1000ml反应瓶中，室温搅拌3小时;浓缩干溶剂，得黄色粘稠状物质，再加入300ml水，用碳酸钠调pH至8-9,用二氯甲烷萃取4次200ml次），合并有机相，用250ml盐水洗涤，无水硫酸镁干燥;浓缩干溶剂得淡黄色油状物，为1-{5-甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪。MS:mz381[M+Η]+;1HMlR400MHz，DMSO-I6δ:7·95dd，Ji=2·4Hz，J2=8·8Hz，IH，ArH，7·82dd，Ji=I·6Hz，J2=13·2Hz，1H，ArH，7·58-7·54m，1H，ArH，5·59-5·52m，1H，CH，4·00-3·35m，8H，Piperazine-H，3.25s，3H，-S〇2CH3，1.91s，lH，N-H，1.45dd，Ji=6.4Hz，J2=36.0Hz，3H，CH3[0082]上述油状物中加入IOOml丙酮，溶解，用氯化氢乙醚溶液调pH至2，析出白色固体，冷却，过滤，干燥得白色固体8g，即1-{5-甲横酰基_2_[IS-2，2，2-二氣-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪盐酸盐，收率76·8%。1HNMR400MHz，DMS〇-d6δ:9·46s，2H，NH2+，8·00dd，J1=2.4Hz，J2=8.8Hz，lH，ArH，7·91dd，Ji=1.6Hz，J2=13.2Hz，lH，ArH，7.60-7.56m，lH，ArH，5·59-5·52m，IH，CH，4·09-3·32m，8H，Piperazine-H，3·23s，3H，-SO2CH3，I·44dd，Ji=6.4Hz，j2=36.0Hz，3H，CH3[0083]实施例5:l-{5-甲磺酰基-2-[lS-2,2,2-三氟-I-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪II及其盐酸盐的制备[0084]将20g4-苄基-1-{5-甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪、400ml乙醇和4gl0%铯炭含水50%加入至IOOOml反应瓶中，通入氢气，室温搅拌过夜。过滤，浓缩干溶剂得淡黄色油状物，加入150ml丙酮，溶解，用氯化氢乙醚溶液调pH至2,析出白色固体，冷却，过滤，干燥得白色固体，即1-{5-甲横酰基_2_[IS-2，2，2-二氣-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪盐酸盐16g，收率90.4%。[0085]实施例6:1-{5_甲磺酰基-2-[lS-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪II及其盐酸盐的制备[0086]将10g5-甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酸、IOOml甲苯、50ml氯化亚砜和2滴DMF加入500ml反应瓶瓶，油浴加热回流4hr;减压浓缩至干，得黄色油状物。[0087]将6gl-甲氧羰基昵嗪、10.5g三乙胺和IOOml二氯甲烷加入至500ml反应瓶中，在温度0°C下，加入上述油状物；滴加完毕，在0°C左右搅拌30min，室温搅拌2小时。浓缩干溶剂，加入250ml乙酸乙酯和IOOml水，分液，有机相分别用15%梓檬酸水溶液洗涤2次75ml次），盐水洗涤2次75ml次），浓缩干溶剂，得淡黄色油状物13g，即4-{5-甲磺酰基-2-[IS-2，2,2_三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪-1-甲酸甲酯（不需要进一步纯化，用于下一步反应。[0088]在氮气保护下，将上述油状物、IOOmL无水四氢呋喃和9g无水溴化锂加入至500ml反应瓶中，搅拌;在0°C下，滴加64ml甲基锂乙醚溶液（I.6M，室温搅拌2小时;在0°C下，滴加150ml氯化铵饱和溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取3次（100ml次），合并有机相，无水硫酸镁干燥;浓缩干溶剂得淡黄色油状物，加入75ml丙酮，溶解，用氯化氢乙醚溶液调pH至2，析出白色固体，冷却，过滤，干燥得白色固体，即1-{5_甲磺酰基-2-[lS-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪盐酸盐12g，总收率89.9%。[0089]实施例7:1-{5_甲磺酰基-2-[lS-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪II及其盐酸盐的制备[0090]将10g5-甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酸、IOOml甲苯、50ml氯化亚砜和2滴DMF加入500ml反应瓶瓶，油浴加热回流4hr;减压浓缩至干，得黄色油状物。[0091]将6.6gl-乙氧羰基昵嗪、10.5g三乙胺和IOOml二氯甲烷加入至500ml反应瓶中，在温度〇°C下，加入上述油状物；滴加完毕，在TC左右搅拌30min，室温搅拌2小时。浓缩干溶剂，加入250ml乙酸乙酯和IOOml水，分液，有机相分别用15%柠檬酸水溶液洗涤2次（75ml次），盐水洗涤2次（75ml次），浓缩干溶剂，得淡黄色油状物13g，即4-{5_甲磺酰基ΙΕIS-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪-1-甲酸乙酯（不需要进一步纯化，用于下一步反应）。[0092]在氮气保护下，将上述油状物和IOOmL二氯甲烷加入至500ml反应瓶中，搅拌;在室温下，滴加IOml三甲基碘硅烷，室温搅拌过夜；在0°C下，滴加150ml碳酸氢钠饱和溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取3次（100ml次），合并有机相，无水硫酸镁干燥;浓缩干溶剂得淡黄色油状物，加入75ml丙酮，溶解，用氯化氢乙醚溶液调pH至2，析出白色固体，冷却，过滤，干燥得白色固体，即1-{5_甲磺酰基-2-[1幻-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪盐酸盐Ilg，总收率82.4%。[0093]实施例8:1-{5_甲磺酰基-2-[lS-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪II及其盐酸盐的制备[0094]将10g5-甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酸、IOOml甲苯、50ml氯化亚砜和2滴DMF加入500ml反应瓶瓶，油浴加热回流4hr;减压浓缩至干，得黄色油状物。[0095]将8.6gl-苯氧羰基昵嗪、10.5g三乙胺和IOOml二氯甲烷加入至500ml反应瓶中，在温度〇°C下，加入上述油状物；滴加完毕，在TC左右搅拌30min，室温搅拌2小时。浓缩干溶剂，加入250ml乙酸乙酯和IOOml水，分液，有机相分别用15%柠檬酸水溶液洗涤2次（75ml次），盐水洗涤2次75ml次），浓缩干溶剂，得类白色固体15g，即4-{5-甲磺酰基-2-[IS-2,2,2_三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪-1-甲酸苯酯（不需要进一步纯化，用于下一步反应。[0096]将上述固体、200ml甲醇、13ml浓盐酸和2gl0%铯炭（含水50%加入至500ml反应瓶中，通入氢气，室温搅拌过夜。过滤，浓缩干溶剂得淡黄色油状物，加入150ml丙酮，冷却，析出白色固体，过滤，干燥得白色固体，即1-{5-甲横酰基_2_[IS-2，2，2-二氣-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪盐酸盐11.5g，总收率86.1%。[0097]实施例9:1-{5_甲磺酰基-2-[lS-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪II及其盐酸盐的制备[0098]将10g5-甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酸、IOOml甲苯、50ml氯化亚砜和2滴DMF加入500ml反应瓶瓶，油浴加热回流4hr;减压浓缩至干，得黄色油状物。[0099]将9.2gl-苄氧羰基昵嗪、10.5g三乙胺和IOOml二氯甲烷加入至500ml反应瓶中，在温度〇°C下，加入上述油状物；滴加完毕，在TC左右搅拌30min，室温搅拌2小时。浓缩干溶剂，加入250ml乙酸乙酯和IOOml水，分液，有机相分别用15%柠檬酸水溶液洗涤2次（75ml次），盐水洗涤2次75ml次），浓缩干溶剂，得类白色固体16g，即4-{5_甲磺酰基-2-[lS_2,2,2_三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪-1-甲酸苄酯（不需要进一步纯化，用于下一步反应。[0100]将上述固体、200ml甲醇、13ml浓盐酸和2gl0%铯炭（含水50%加入至500ml反应瓶中，通入氢气，室温搅拌过夜。过滤，浓缩干溶剂得淡黄色油状物，加入150ml丙酮，溶解，用氯化氢乙醚溶液调PH至2,析出白色固体，冷却，过滤，干燥得白色固体，S卩1-{5_甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪盐酸盐12.4g，总收率92.9%。[0101]实施例10:S-[4-3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基）昵嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基苯基]甲酮Bitopertin的制备[0102]将20g5-甲磺酰基-2-[lS-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酸、200ml甲苯、IOOml氯化亚砜和2滴DMF加入IOOOml反应瓶瓶中，油浴加热回流4hr;减压浓缩至干，得黄色油状物。[0103]将15gl-叔丁氧羰基昵嗪、21g三乙胺和200ml二氯甲烷加入至1000ml反应瓶中，在温度〇°C下，加入上述油状物；滴加完毕，在TC左右搅拌30min，室温搅拌2小时。浓缩干溶剂，加入500ml乙酸乙酯和200ml水，分液，有机相分别用15%柠檬酸水溶液洗涤2次（150ml次），盐水洗涤2次（150ml次），浓缩干溶剂，得类白色固体28g，即4-{5_甲磺酰基-2-[lS_2,2,2_三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪-1-甲酸叔丁酯（不需要进一步纯化，用于下一步反应）。[0104]将上述固体、200ml二氯甲烷和80mL三氟乙酸加入至IOOOml反应瓶中，室温搅拌3小时;浓缩干溶剂，得黄色粘稠状物质，再加入300ml水，用碳酸钠调pH至8-9，用二氯甲烷萃取4次200ml次），合并有机相，用250ml盐水洗涤，浓缩干溶剂得淡黄色油状物24g，即为1-{5-甲磺酰基-2-[IS-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苯甲酰基}昵嗪不需要进一步纯化，即可用于下一步反应）。[0105]将上述油状物、llg2,3-二氟-5-三氟甲基吡啶、16g碳酸钾和350ml乙腈加入至IOOOml反应瓶中，搅拌，加热回流4小时。冷却，过滤，滤液浓缩至干，得黄色油状物，用乙醇重结晶，得288白色固体，即为目标产物8丨七〇?6^丨11，总收率80.4%。熔点149-150°：;Mn'=-0.38°；MS：mz544[M+H]+；1HNMR400MHz,DMS〇-d6δ：8.37-7.55m,5H,ArH，5.58-5.49m，lH，CH，3.80-3.29m，8H，Piperazine-H，3.24s，3H，-S〇2CH3,1.45dd，Ji=6·OHz，J2=33·2Hz，3H，CH3。

权利要求：1.一种结构如式（I所示化合物的制备方法，其特征在于化合物9通过氯代反应得到化合物17,化合物17再与化合物20反应，得到化合物（III;然后以化合物（III为原料，脱去其中的R保护基团，得到化合物（Π;最后化合物（II与2,3-二氟-5-三氟甲基吡啶在碱作用下于20〜200°C下进行缩合反应，得到化合物（I;其中R为叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苄氧羰基、苯氧羰基或苄基，并且当R为叔丁氧羰基时，以二氯甲烷或二氯乙烷为溶剂，在三氟乙酸、浓盐酸或氯化氢的乙醚溶液中酸解脱R保护基团；当R为甲氧羰基时，以四氢呋喃为溶剂，在甲基锂和溴化锂作用下脱R保护基团；当R为乙氧羰基时，以二氯甲烷为溶剂，在三甲碘硅烷作用下脱R保护基团；当R为苯氧羰基、苄氧羰基或苄基时，以醇为溶剂，用钯炭氢解脱R保护基团。2.—种如式III所示化合物的制备方法，其特征在于化合物9通过氯代反应得到化合物17,化合物17再与化合物20反应，得到化合物III，其中，R为叔丁氧幾基、乙氧幾基、甲氧幾基、节氧幾基、苯氧幾基或节基。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于化合物9在氯化试剂作用下于20〜200°C下进行氯化反应，得到化合物17;化合物17与化合物20在碱性条件下于-20〜40°C下进行反应，得到化合物（III;其中所述氯化试剂选自氯化亚砜或草酰氯，化合物17与化合物20反应所用的碱选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠或碳酸钠。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于制备化合物（I的缩合反应中的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO或甲苯，缩合反应中的碱为碳酸钾或碳酸钠。

百度查询： 江苏恩华药业股份有限公司 Bitopertin的合成方法及其中间体

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