申请/专利权人：卡尔森图纳投资公司

申请日：2017-11-13

公开（公告）日：2019-08-16

公开（公告）号：CN110139673A

主分类号：A61K45/06(20060101)

分类号：A61K45/06(20060101);A61K31/444(20060101);A61K31/555(20060101);A61K31/675(20060101)

优先权：["20161114 US 62/497,214"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2022.03.22#授权;2019.12.03#实质审查的生效;2019.08.16#公开

摘要：公开根据式I的铂离子螯合二吡哆基化合物或其药学上可接受的盐，其中二吡哆基化合物是非配位的或与不是过渡金属的金属离子配位，用于在患者中预防或治疗化疗药物诱发的外周感觉神经病，其中化疗药物包含铂离子。此类化疗药物的示例是奥沙利铂oxaliplatin。消除了先前含有锰离子的金属络合化合物的缺点。由于消除了现有技术中累积锰神经毒性的问题，所以可以更频繁地使用药物。化合物可在时间上和空间上与化疗分开施用。

主权项：1.一种根据式I的铂离子螯合二吡哆基化合物或其药学上可接受的盐，其中所述二吡哆基化合物是非配位的或与不是过渡金属的金属离子配位，用于在患者中预防或治疗化疗药物诱发的外周感觉神经病，其中所述化疗药物包含铂离子，式I 其中X代表CH或N，每个R1独立地代表氢或–CH2COR5；R5代表羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每个R2独立地代表ZYR6，其中Z代表键或任选被R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基；Y代表键、氧原子或NR6；R6是氢原子、COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被选自COOR8、CONR82、NR82、OR8、＝NR8、＝O、OPOOR8R7和OSO3M的一个或更多个基团取代；R7是羟基、任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8是氢原子或任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基；M是氢原子或生理上可耐受的阳离子的一种等效物；R3代表任选被R7取代的C1-8亚烷基、1,2-亚环烷基或1,2-亚芳基；并且每个R4独立地代表氢或C1-3烷基。

全文数据：使用非过渡金属配位的二吡哆基化合物以预防和治疗化疗诱发的PSN技术领域本发明涉及非过渡金属配位的二吡哆基化合物，例如N,N'-双-吡哆基-5-磷酸酯-乙二胺-N,N'-二乙酸DPDP或福地吡fodipir或其它相关化合物诸如吡哆基乙二胺衍生物；PLED衍生物，供用于化疗药物损伤的治疗中，特别是由含有铂离子的化疗药物诸如奥沙利铂oxaliplatin诱发的外周感觉神经病PSN。背景技术奥沙利铂与5-氟尿嘧啶5-FU组合是治疗结直肠癌CRC的有效化疗药物，但奥沙利铂的临床使用受到严重外周感觉神经病PSN的影响。PSN背后的确切机制尚不清楚，但它与体内Pt2+的保留和随后的蛋白结合有关。奥沙利铂相关联的PSN与顺铂相关联的PSN不同。两者都引起外周长袜式-手套神经病，其随着累积剂量而恶化Loprinzi等人，《临床肿瘤学杂志JClinOncol》，2014；32:997-1005。奥沙利铂，不是顺铂，与急性神经病变问题相关联，急性神经病变问题通常发生在每次奥沙利铂剂量后并且通常在几天内消退。尽管急性形式可能非常麻烦，但慢性PSN却是一般的剂量限制问题，并且是奥沙利铂治疗完全停药的主要原因。慢性神经病的特征在于出现在脚和手中双侧对称的感觉症状例如，麻木、麻刺和疼痛。通常认为，是背根神经节中Pt2+的保留引起PSN。人暴露于诸如铅、镉、汞、锰、铝、铁、铜、铊、砷、铬、镍和铂的多种金属可能引起毒性作用，每种金属引起的毒性作用不同。在铂Pt的情况下，并且对于许多其他金属，金属不带电的非离子形式与任何主要的不利健康影响无关。然而，可溶性金属化合物诸如金属离子毒性较大，特别是含有Pt2+的配位络合物，诸如化疗药物奥沙利铂。含Pt药物的杀肿瘤活性取决于DNA链的Pt2+交联。PtII-Cl2，奥沙利铂的许多代谢物之一，是奥沙利铂的能够交联DNA的唯一代谢物。然而，只有小于3％的奥沙利铂转化为活性代谢物PtII-Cl2Shord等人，《抗癌研究AnticancerRes.》，2002；22:2301-2309。尽管PtII-Cl2可能有助于非分裂的外周神经细胞中的一些DNA交联，但是预期此类效果相当有限。因此，预期是非活性代谢物通过Pt2+与神经细胞中的细胞内蛋白质的结合而引起奥沙利铂诱发的PSN是合理的Shord等人，2002。螯合剂是与金属离子形成络合物的分子。螯合分子具有可用于与带正电的过渡金属离子形成键的电子。螯合治疗的主要目标是将具有生物配体的有毒金属络合物转化为新的无毒的有毒金属离子和螯合剂之间的络合物，该络合物可容易地从生物体中排泄出。然而，这些目标并不容易实现，但有临床可用于治疗例如铁和铜过载的配体Blanusa等人，《当今医药化学CurrentMedicinalChemistry》，2005；12:2771-2794。奥沙利铂的特征在于与二齿配体1,2-二氨基环己烷和二齿草酸根基团配位的正方形平面铂II；Pt2+中心。奥沙利铂衍生铂的主要排泄途径是通过肾脏。然而，大部分在体内累积相当长的时间。从文献和下文的讨论中，提出由奥沙利铂引起的毒性副作用例如神经毒性主要是由于除了杀肿瘤的PtII-Cl2代谢物之外的Pt代谢物的保留以及随后的Pt2+与正常细胞中的蛋白质的结合似乎是合理的。对于奥沙利铂或顺铂没有常规推荐的螯合疗法，但有限的人体数据表明DDTC二乙基二硫代碳酸钠作为接受高剂量顺铂疗法的患者中的可能的有效治疗，以便减轻毒副作用，而不会显著影响顺铂的杀肿瘤特性Blanusa等人，2005。然而，如下所讨论，奥沙利铂的毒性和治疗状况都与顺铂不同。这种差异最可能是由于奥沙利铂是比顺铂远更亲脂性的化合物，这对于这些化合物在施用后如何在体内分布具有相当大的影响。更亲脂性得多的奥沙利铂比顺铂更快地从细胞外区室消失，并且因此用肾脏可排泄的螯合剂即亲水性螯合剂更难以达到Pt衍生的奥沙利铂。这种差异显然决定处理这两种化合物毒性的可能性。与奥沙利铂相关联的表达“螯合疗法”是肿瘤学家之间经常使用的表达。然而，在这种情况下该表达的语义意义是奇怪的，并且在施用螯合化合物以治疗金属中毒的意义上与“螯合疗法”没有任何共同点。法国研究人员最初提出钙和镁的输注将有助于预防奥沙利铂诱发的神经病；假设奥沙利铂与顺铂的神经毒性差异的原因是草酸根由奥沙利铂代谢产生，并且已知草酸根螯合钙和镁，这些元素参与神经膜中离子通道的功能。因此，人们认为钙和或镁可预防或改善奥沙利铂诱发的神经毒性Gamelin等人，《临床癌研究ClinCancerRes》，2004；10:4055-4061。这种假设定义肿瘤学领域中的“螯合疗法”。尽管从理论观点来看，这种假设或多或少是不可能的，但这种特定的输注普遍使用超过10年。最终在III期临床试验N08CBAlliance中证明钙和镁输注不能预防奥沙利铂相关联的PSNLoprinzi等人，2014”。尚未证明其他治疗对奥沙利铂诱发的PSN有效Pachman等人，《临床研究杂志JClinInvest》，2014；124:72-74。最近的临床结果表明，锰福地吡mangafodipir，MnDPDP或钙锰福地吡calmangafodipir[MnCa4DPDP5]可用作针对该病症的有效疗法。一个示例是US9,187,509中数据的解释，表明锰福地吡可防止外周感觉神经病第3栏顶部。根据现有技术，这些化合物或其代谢物经由取决于过渡金属锰的催化活性来防止奥沙利铂诱发的PNS。在这个意义上，锰福地吡和钙锰福地吡通过将超氧化物O2-歧化为H2O2和H2O来模拟线粒体超氧化物歧化酶MnSOD，这是世界上最快的酶。在没有功能性SOD的情况下，没有好氧生物能存活。天然MnSOD和MnSOD模拟物都取决于锰Mn3+Mn2+，其在歧化作用期间催化单电子氧化和单电子还原。然而，锰可产生累积形式的脑毒性，其限制重复使用MnSOD模拟物。理论假设表明应该可以安全地施用高达15次重复剂量的钙锰福地吡，但对于锰福地吡，这个数字较小Karlsson等人，《转化肿瘤学TranslOncol》，2017；10:641-649。这些络合物中的锰可能导致多种不期望的效果，包括锰诱发的神经毒性。结肠或直肠的癌症结肠直肠腺癌；CRC是美国和欧洲的第二常见癌症。约一半的结肠直肠癌患者将最终死于该疾病，每年相当于美国约50,000人O'Neil&Goldberg《肿瘤学家Oncologist》2008；13；1074-1083和欧洲200,000人Ferlay等人，《肿瘤学年刊史AnnOncol》，2006；18:581-592。从结肠直肠癌CRC中存活的机会取决于疾病的阶段，通常在限定到原发性部位I期和II期的癌症患者中高，而并且在晚期转移性疾病IV期中低O'Neil&Goldberg，2008。在诊断出的结肠直肠癌的约13中，疾病局部发展为一个或更多个淋巴结III期。III期结肠癌患者的术后辅助化疗，多年使用5-氟尿嘧啶5-FU或者单独使用卡培他滨capecitabine，并且现在与奥沙利铂组合使用，已大大提高该组的生存率，从约50％提高到超过70％。市场上其他含PtII的药物，即顺铂和卡铂单独或与其他化疗药物组合，未展现对CRC的功效。奥沙利铂加5-FUFOLFOX或奥沙利铂加卡培他滨XELOX分别以2周或3周的周期施用。在辅助治疗情形下，患者使用12次FOLFOX周期或9次XELOX周期治疗。由于严重的不良事件，特别是由奥沙利铂引起的PSN，剂量减少是常见的。在姑息治疗情形下，只要治疗有益，就要对患者进行治疗。然而，奥沙利铂与5-FU组合的功效由于显著的毒性风险，特别是奥沙利铂诱发的外周感觉神经病PSN而严重受损。毒性在超过一半的患者中代表不可耐受的负担，并引起剂量减少、延迟或在值得的情况下完全中止疗法。PSN是奥沙利铂完全停用的主要原因。残留慢性PSN是使用奥沙利铂的可怕后果。迄今为止，许多预防和治疗PNS的方法都被证明是不成功的Pachman等人，《临床研究杂志》，2014；124:72-74。奥沙利铂，第三代铂剂，被认为是在CRC的治疗中使用的两种最重要的新药之一Higa&Sypult，《临床医学见解：肿瘤学ClinicalMedicineInsight:Oncology》2016；10:27-34。尽管该药剂具有临床影响和伴随的热情，但奥沙利铂的适用性在很大程度上受PSN的限制。重要的是，神经毒性，而不是肿瘤进展，是迫使患者放弃用该药物进行进一步疗法的最常见原因。由于奥沙利铂的批准使用在50多年来首次提高在患有结直肠癌CRC的患者中的总体存活率，因此相对于奥沙利铂诱发的PNS的创新研究受到高度赞赏Higa&Sypult，2016。重要的是，临床数据指示Pt诱发的神经毒性和肿瘤反应之间明显缺乏相关性McWhinney等人，《分子癌症治疗学MolCancerTher》，2009；8:10-16，表明可以在不改变杀肿瘤功效的情况下预防神经毒性。然而，Coriat及其同事最近的出版物《临床研究杂志》，2014；124:262-272和Yri等人的先前病例报告《肿瘤学学报ActaOncol.》，2009；48:633-635描述与静脉内锰福地吡的共同治疗可减少CRC患者中奥沙利铂诱发的PSN。重要的是，来自Coriat等人研究的数据表明，锰福地吡不仅预防而且出人意料地还治愈正在进行的PSN。这些作者证明在组合的奥沙利铂和锰福地吡治疗后，患有预先存在的奥沙利铂诱发的PSN在1-3的尺度上，2级或值得的患者得到改善。由于奥沙利铂诱发的PNS的严重程度与累积剂量相关，因此单独用奥沙利铂的持续治疗预计会加剧PNS。两篇出版物表明，锰超氧化物歧化酶MnSOD模拟锰福地吡的活性Brurok等人，《生物化学与生物物理学研究通讯BiochemBiophysResCommun.》，1999；254:768-772；Bedda等人，《肝脏病学Hepatol.》，2003；39:765-772防止奥沙利铂诱发的PSN，方式类似于MnPLED衍生物防止分别由缺血再灌注Karlsson等人，《放射学学报ActaRadiol.》，2001；42:540-547和多柔比星doxorubicinKurz等人，《转化肿瘤学》，2012；5:252-259引起的心肌梗塞损伤、化疗诱发的骨髓抑制Alexandre等人，《国家癌症研究所杂志JNatlCancerInst.》，2006；98:236-244；Karlsson等人，《转化肿瘤学》，2012A；5:32-38；Karlsson等人，《转化肿瘤学》，2012B；5:492-502和扑热息痛paracetamol对乙酰氨基酚诱发的肝衰竭Bedda等人，2003。然而，预期外部施用的MnSOD模拟物导引起SOD活性的短暂增加，主要通过从体内消除MnPLED衍生物来控制即MnDPDP、MnDPMP和MnPLED。来自人类志愿者的药代动力学数据，如Toft等人所述《放射学学报》1997；38:677-689，表明在施用MnDPDP后10小时，体内几乎没有或没有DPDPDPMPPLED结合的Mn2+。因此基于理论背景，此类化合物仅当接近奥沙利铂施用施用时，预期具有预防功效，并且对已经建立的PSN不具有治愈功效。共同施用MnPLED衍生物不会对化疗的抗癌作用产生负面干扰。相反，MnPLED衍生物具有它们自身的抗癌作用Laurent等人，《癌症研究CancerRes.》，2005；65:948-956；Alexandre等人，《国家癌症研究所杂志》，2006；98:236-244；Karlsson等人，2012B。锰福地吡和其他MnPLED衍生物的抗癌作用不是完整锰络合物的固有特性，而是福地吡或其代谢物、DPMP和PLED的固有特性US8377969；US9,187,509；Karlsson等人，2012B，然而，例如，它的心脏保护作用取决于SOD模拟活性参见Karlsson等人，《今日药物发现DrugDiscoveryToday》，2015；20:411-421。锰Mn是必需的以及潜在的神经毒性金属Aschner等人，《毒理学评判性综述CritRevToxicol.》，2005；35:1-32。多年来已知，在长期暴露于锰的条件下，可发生类似于帕金森氏病Parkinson’sdisease，PD的锥体外功能障碍综合征。在接受肠外营养的患者中，Mn神经毒性已成功建立，其中超过1μmol天的剂量对应于70千克人中的14nmolkg与发生神经症状的风险升高相关联。Mn在脑中累积，消除半衰期超过50天。用于在猴子中累积静脉内Mn毒性的阈值严格定义5mgkg，对应于约100μmolkg。神经症状与基底神经节中Mn的累积紧密相关，在T1加权MRI上视为高强度信号Takagi等人，《美国临床营养学杂志AmJClinNutr.》，2002；35:112-118。上述病例报告中的患者Yri等人，2009在15个化疗周期中的14个周期中接受10μmolkg的锰福地吡，使得累积剂量为140μmolkg。使用锰福地吡进行14个周期后的脑MRI显示出基底神经节中T1加权信号强度增加。该患者示出如同PD的神经症状。Coriat等人，2014年报道，在使用5μmolkg锰福地吡共治疗8个周期后对应于累积剂量40μmolkg，平均血浆Mn含量从11.8±5.5nM增加到19.8±4.3nM，所有都在正常参考值范围内。然而，血浆Mn被认为是Mn神经毒性的弱预报算子Takagi等人，2002。可靠得多的预报算子是脑T1加权MRI。在Coriat等人的研究中没有进行MRI。本发明的两位发明人Karlsson和Jynge与JudyAschner和MichaelAschner锰神经毒性领域的两位著名专家一起在2014年致《临床研究杂志》的电子信件https:content.the-jci.orgelettersview68730中评述与Coriat论文相关的神经毒性的严重问题。与福地吡结合的Mn2+可能为非神经毒性的，但从福地吡释放的Mn2+可通过血脑屏障，引起神经毒性。在静脉内施用时释放约80％的锰福地吡的Mn2+含量Toft等人，1997。可以通过用Ca2+代替其45的Mn2+含量来稳定锰福地吡，得到称为钙锰福地吡的化合物[Ca4MnDPDP5]US9,187,509；Karlsson等人，2012B。在等效的静脉内注射锰剂量下，钙锰福地吡在大鼠脑中引起相当更少的Mn释放和保留，并且显著比锰福地吡更有效以保护小鼠免受化疗诱发的白细胞减少症。尽管锰保留和脑保留降低至约50％，但其仍然发生并限制钙锰福地吡的使用。因此，仍然期望提供没有这些缺点的PSN治疗。钙锰福地吡目前在CRC患者的临床II期、IV期临床试验，政府标识符ClinicalTrials.govIdentifier：NCT01619423。迄今为止，该研究呈现的初步结果参见Karlsson等人，2017表明钙锰福地吡可改善奥沙利铂诱发的PSN。由PledPharmaAB呈现的其他数据，表明该化合物对PSN的慢性形式的效果比急性形式更明显。这些数据显然也支持钙锰福地吡的治疗效果而不是预防效果。在III期CRC患者中使用5-FU加奥沙利铂FOLFOX的标准化疗涉及12个连续周期。从风险-效益的角度来看，在这些周期的每个中包括钙锰福地吡共同施用似乎是合理的，以便降低PSN的发病率。对于更频繁使用，累积的Mn神经毒性最可能代表不可逾越的障碍。因此，现有技术中的问题是能够在奥沙利铂和包含铂离子的其他类似药物的频繁使用期间治疗PSN。发明内容本发明的目的减轻现有技术的至少一些缺点，并提供用于预防或治疗由包含铂离子的化疗药物引起的外周感觉神经病的改进方法。本发明提供非过渡金属配位化合物，供用于治疗来自含有铂离子的化疗药物的化疗诱发的药物损伤，诸如奥沙利铂诱发的PSN。在第一方面，提供根据式I的铂离子螯合二吡哆基化合物或其药学上可接受的盐，其中二吡哆基化合物是非配位的或与不是过渡金属的金属离子配位，用于在患者中预防或治疗化疗药物诱发的外周感觉神经病，其中化疗药物包含铂离子，式I其中，X代表CH或N，每个R1独立地代表氢或–CH2COR5；R5代表羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每个R2独立地代表ZYR6，其中Z代表键或任选被R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基；Y代表键、氧原子或NR6；R6是氢原子、COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被选自COOR8、CONR82、NR82、OR8、＝NR8、＝O、OPOOR8R7和OSO3M的一个或更多个基团取代；R7是羟基、任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8是氢原子或任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基；M是氢原子或生理上可耐受的阳离子的一种等效物；R3代表任选被R7取代的C1-8亚烷基、1,2-亚环烷基或1,2-亚芳基；并且每个R4独立地代表氢或C1-3烷基。在第二方面，提供用于在患者中预防或治疗化疗药物诱发的外周感觉神经病的方法，其中化疗药物包含铂离子，方法包括向患者施用有效量的如上所述的根据式I的铂离子螯合二吡哆基化合物或其药学上可接受的盐，其中二吡哆基化合物是非配位的或与不是过渡金属的金属离子配位。在第三方面，提供如上所述的根据式I的铂离子螯合二吡哆基化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中二吡哆基化合物是非配位的或与不是过渡金属的金属离子配位，用于制造在患者中预防或治疗化疗药物诱发的外周感觉神经病的药剂，其中化疗药物包含铂离子。在第四方面，提供如上所述的根据式I的铂离子螯合二吡哆基化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中所述二吡哆基化合物是非配位的或与不是过渡金属的金属离子配位，用于在患者中预防或治疗化疗药物诱发的外周感觉神经病，其中化疗药物包含铂离子。本发明的优点包括有效减少包含铂离子的化疗药物诸如奥沙利铂的缺点的可能性。此外，消除了先前含有锰离子的化合物的缺点。另一个优点在于，因为消除了具有累积锰神经毒性的先前治疗的缺点，所以可以更频繁地使用药物。因此与含锰化合物诸如例如锰福地吡和钙锰福地吡相比，可以更频繁地施用。又一个优点是根据式I的化合物可在时间上和空间上与化疗分开施用。附图说明本发明参考以下附图描述，在附图中：图1示意性地说明如示例1中所述的结肠癌细胞CT26中的福地吡的癌细胞杀伤活性，视为细胞活力下降，图2示意性地说明如示例1中所述的在结肠癌细胞CT26中不存在和存在各种浓度的福地吡的情况下奥沙利铂的癌细胞杀伤活性，视为活力下降，图3示出在大鼠中在静脉内施用奥沙利铂2mgkg、与盐水对照物、锰福地吡26.4μmolkg或福地吡26.4μmolg静脉内共同施用后，尿液中铂的0-24小时回收率给定剂量的％，图4示出式I，在说明书中解释各种基团的含义。图5示出如何在患有CRC的患者中使用本发明的本发明示例，通过在FOLFOX周期的第6天、第8天和第10天的每一天静脉内输注15μmolkg福地吡，单独或与在第1天用静脉内输注锰福地吡或者钙锰福地吡的预处理组合。当涉及到福地吡时，目前的治疗方案提供螯合和增加累积的神经毒性Pt的排泄以及因此降低奥沙利铂相关联的剂量限制性PSN的严重问题的有吸引力的可能性。图6示出如何在患有CRC的患者中使用本发明的示例性示例，通过在FOLFOX周期的第6天、第8天和第10天的每一天经口服施用肠溶包衣CaPLED，单独或与用静脉内输注锰福地吡的预处理组合。当涉及肠溶包衣的CaPLED时，本治疗方案提供螯合和增加累积的神经毒性Pt的排泄以及因此降低奥沙利铂相关联的剂量限制性PSN的严重问题的有吸引力的可能性。预期50％的生物利用度，合理的经口服剂量为每个治疗日30μmolkg。具体实施方式在详细地公开和描述本发明之前，应理解本发明不限于本文公开的特定化合物、构型、方法步骤、基材和材料，因为此类化合物、构型、方法步骤、基材和材料可稍有变化。还应理解，本文采用的术语仅用于描述特定实施例的目的，而不旨在是限制性的，因为本发明的范围仅受所附权利要求书及其等效物的限制。必须注意，如在本说明书和所附权利要求书中使用的，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一种a”、“一个an”和“所述the”包括复数指示物。如果没有其他定义，则本文使用的任何术语和科学术语旨在具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。如本文所用术语“烷基”和“亚烷基”包括直链和支链、饱和以及不饱和的烃。术语“1,2-亚环烷基”包括顺式和反式亚环烷基以及具有5-8个碳原子的烷基取代亚环烷基。术语“1,2-亚芳基”包括苯基和萘基及其具有6-10个碳原子的烷基取代衍生物。除非另有说明，否则任何烷基、亚烷基或链烯基部分可方便地含有1至20个、更具体地1-8个、更具体地1-6个、并且甚至更具体地1-4个碳原子。环烷基部分可方便地含有3-18个环原子，具体地5-12个环原子，并且甚至更具体地5-8个环原子。优选包含苯基或萘基的芳基部分。作为芳烷基，优选苯基C1-8烷基，特别是苄基。在基团可任选被羟基取代的情况下，这可为单取代或多取代，并且在多取代的情况下，烷氧基和或羟基取代基可由烷氧基取代基携带。如本文所用，术语“过渡金属”表示其原子具有部分填充的d子壳的元素。示例包括但不限于Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Y、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、La、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au和Hg。“非过渡金属”表示不是过渡金属的金属。除非上下文另有明确规定，否则如本文所用的术语“金属”包括离子以及元素金属。如本文所用，术语“螯合”表示化合物形成螯合络合物也称为配位络合物的特性。示例包括铂离子螯合二吡哆基化合物，该化合物具有与化合物和铂离子形成螯合络合物即配位络合物的能力。铂螯合化合物可能也能够螯合其他金属离子，例如本发明的二吡哆基化合物能够螯合铂离子以及其他离子。因此“铂离子螯合二吡哆基化合物”意指二吡哆基化合物具有与铂离子螯合并形成螯合物即络合物的能力，然而这并不意指该化合物限于仅与铂形成螯合物，相反该化合物也能够与其他离子形成螯合物。金属离子对化合物的亲和力可随不同离子变化。如本文所用，术语“配位”表示化合物和金属离子形成配位络合物。此类配位络合物也称为螯合络合物。在根据本发明的化合物的情况下，如果化合物它配位，则一个金属离子与一个分子配位。本发明的二吡哆基化合物是非配位的或与金属离子配位以形成配位络合物或螯合络合物。在第一方面，提供根据式I的铂离子螯合二吡哆基化合物或其药学上可接受的盐，其中二吡哆基化合物是非配位的或与不是过渡金属的金属离子配位，用于在患者中预防或治疗化疗药物诱发的外周感觉神经病，其中化疗药物包含铂离子，式I其中，X代表CH或N，每个R1独立地代表氢或–CH2COR5；R5代表羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每个R2独立地代表ZYR6，其中Z代表键或任选被R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基；Y代表键、氧原子或NR6；R6是氢原子、COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被选自COOR8、CONR82、NR82、OR8、＝NR8、＝O、OPOOR8R7和OSO3M的一个或更多个基团取代；R7是羟基、任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8是氢原子或任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基；M是氢原子或生理上可耐受的阳离子的一种等效物；R3代表任选被R7取代的C1-8亚烷基、1,2-亚环烷基或1,2-亚芳基；并且每个R4独立地代表氢或C1-3烷基。认为二吡哆基化合物是非配位的或与不是过渡金属的金属离子配位。因此，在一个实施例中，二吡哆基化合物是非配位的，即不与任何金属离子配位。在另一个实施例中，二吡哆基化合物与不是过渡金属离子的金属离子配位。如果二吡哆基化合物是配位的，那么一个二吡哆基化合物通常与一个金属离子配位。在一个实施例中，化疗药物包含奥沙利铂。还涵盖化疗药物的组合，诸如5-FU和奥沙利铂的组合。在一个实施例中，不是过渡金属的金属包含选自由钙和镁组成的组中的至少一种。需要重点指出的是，非过渡金属或不是过渡金属的金属的限制不包括诸如锰的金属。在一个实施例中，不是过渡金属的金属是钙。在一个实施例中，不是过渡金属的金属是镁。在一个实施例中，不是过渡金属的金属是钙和镁的混合物，使得一些络合物包含钙离子并且一些络合物包含镁离子。钙和镁是合适的金属离子，因为它们对根据式I的螯合化合物的亲和力是合适的。预期它们的亲和力低于铂离子的亲和力，但铂离子对这些化合物的亲和力尚不清楚。然而，当存在铂离子时，平衡应该移动，使得相当多的配位钙和或镁离子被铂离子替换。同时钙和镁离子在相关浓度下不可能引起任何显著的负面作用。相反，在快速静脉内施用时，配位的钙可能实际上防止非配位的福地吡诱发的游离钙的胞外浓度的降低。因为心脏完全依赖于胞外钙用于心脏的血液泵送活动，所以游离钙的胞外含量的快速降低可诱发急性心力衰竭。这可通过使用钙配位的福地吡或代谢物容易地解决US9,187,509。在一个实施例中，不是过渡金属的金属是已知不会引起任何显著不利作用的金属。在一个实施例中，化合物以1至100μmolkg体重的化合物施用。在替代实施例中，化合物以5至50μmolkg体重的化合物施用。在替代实施例中，化合物以5至30μmolkg体重的化合物施用。在一个实施例中，化合物口服施用。在另一个实施例中，化合物静脉内施用。在一个实施例中，化合物在用于注射的溶液中的浓度间隔为1-100mM。根据式I的化合物，例如福地吡或其他PLED衍生物适合以药物组合物施用。任选地，包含该化合物的药物组合物可以以本领域技术人员公知的方式包括一种或更多种生理上可接受的载体和或赋形剂。在一个实施例中，化合物可例如悬浮或溶解在液体介质中，任选地添加药学上可接受的赋形剂。用于药物组合物的合适赋形剂包括任何常规的药物或兽医学制剂赋形剂，包括但不限于稳定剂、抗氧化剂、渗透压浓度调节剂、缓冲剂、pH调节剂、粘结剂、填充剂等。药物组合物可为适合于施用的形式，包括胃肠外和肠内施用。在具体实施例中，组合物是适合例如注射或输注的形式。因此，包含本发明化合物的药物组合物可为常规的药物施用形式，诸如片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液、分散液、糖浆、栓剂、气溶胶、软膏、膏药等。此类组合物可通过各种途径施用，例如口服、透皮、直肠、鞘内、体表或通过吸入或注射，特别是皮下、肌肉内、腹膜内或血管内注射。也可使用其他施用途径，包括鼓室内和鼻内，并且优选提高产品有效性、生物利用度或耐受性的途径。本领域技术人员可根据使用的特定制剂选择最合适的途径。目前使用锰福地吡Karlsson等人，2012A；Coriat等人，2014或钙锰福地吡临床试验政府标识符：NCT01619423作为FOLFOX的附加物是通过胃肠外施用。FOLFOX在医院作为静脉内输注施用，因此与静脉内锰福地吡或钙锰福地吡共同治疗几乎没有问题。然而，当涉及到在时间上和空间上与化疗分开治疗时，这对于口服活性制剂具有很大优势。这将允许出院治疗。从理论起点，优选肠溶包衣的Ca2+配位的PLED。这是在中性pH附近的相对小的Mw518和不带电的化合物Rocklage等人，《无机化学InorgChem.》，1988；27:3530-3534。胃中的低pH将引起Ca2+从PLED解离，并且这将导致PLED的电荷增加，这继而将负面地影响化合物的胃肠吸收。利用本领域技术人员已知的方法，这可通过耐受胃酸但当到达小肠时开始溶解的肠溶包衣来解决。胃肠道衬有上皮细胞。药物必须通过或渗透通过这些细胞以便被吸收到循环系统中。间接证据显示，MnPLED必须轻松地通过心脏细胞膜，以便保护心脏免受缺血再灌注损伤Karlsson等人，2001以及多柔比星引起的损伤Kurz等人，2012。这实际表明，MnPLED以及CaPLED将在肠道中吸收。这两种化合物的大小和总电荷或多或少相同。在US6310051中描述未包衣的MnPLED在已经滴入大鼠胃中后的胃肠道吸收。正如所预期的，完整的MnPLED的吸收或多或少不存在，并且尽管在施用100μmolkg后5分钟至2小时血浆中检测到PLED，但浓度不高于1μm。然而，由于上述原因，预期CaPLED的肠溶包衣制剂的生物利用度良好。在一个实施例中，根据本发明的治疗方法包括施用约1至100μmolkg体重的化合物。在更具体的实施例中，根据本发明的治疗方法包括施用约5至50μmolkg，或约5至30μmolkg体重的化合物。口服施用途径将可能需要比胃肠外途径更高的剂量，因为前者的生物利用度较低。根据本说明书，技术人员能够调整剂量。在一个实施例中，根据本发明的治疗方法包括施用约1至100μmolkg体重的化合物。在更具体的实施例中，根据本发明的治疗方法包括施用约5至50μmolkg，或约5至30μmolkg体重的化合物。口服施用途径将可能需要比胃肠外途径更高的剂量，因为前者的生物利用度较低。根据本说明书，技术人员能够适应剂量。在一个实施例中，用根据式I的化合物治疗与用化疗药物治疗同时进行。在另一个实施例中，用根据式I的化合物治疗与用化疗药物治疗部分地同时进行。在又一个实施例中，在用化疗药物治疗之前，进行用根据式I的化合物治疗。在另一个实施例中，在用化疗药物治疗之后，进行用根据式I的化合物治疗。在又一个实施例中，根据上述实施例的任何可能组合进行治疗。假设奥沙利铂可能与其他化疗药物一起在至少一个14天周期期间内给药，那么在一个非限制性实施例中，从第6-10天开始施用根据式I的化合物。在一个实施例中，R5是羟基、C1-8烷氧基、乙二醇、甘油、氨基或C1-8烷基酰氨基；Z是键或选自CH2、CH22、CO、CH2CO、CH2CH2CO和CH2COCH2的基团；Y是键；R6是单或多羟基或烷氧基化的烷基或具有式OPOOR8R7；并且R7是羟基、或未取代的烷基或氨基烷基。在一个实施例中，R3是亚乙基，并且每个基团R1代表-CH2COR5，其中R5是羟基。在一个实施例中，式I的化合物是选自由N,N'-双-5-磷酸吡哆醛-乙二胺-N,N'-二乙酸DPDP；福地吡、N,N'-二吡哆基乙二胺-N,N'-二乙酸PLED及其药学上可接受的盐组成的组中的一种。在又一个实施例中，式I的化合物为N,N'-双-5-磷酸吡哆醛-乙二胺-N,N'-二乙酸DPDP；福地吡或其药学上可接受的盐。在第二方面，提供用于在患者中预防或治疗化疗药物诱发的外周感觉神经病的方法，其中化疗药物包含铂离子，该方法包括向患者施用有效量的根据式I的铂离子螯合二吡哆基化合物或其药学上可接受的盐，其中二吡哆基化合物是非配位的或与不是过渡金属的金属离子配位，式I其中，X代表CH或N，每个R1独立地代表氢或–CH2COR5；R5代表羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每个R2独立地代表ZYR6，其中Z代表键或任选被R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基；Y代表键、氧原子或NR6；R6是氢原子、COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被选自COOR8、CONR82、NR82、OR8、＝NR8、＝O、OPOOR8R7和OSO3M的一个或更多个基团取代；R7是羟基、任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8是氢原子或任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基；M是氢原子或生理上可耐受的阳离子的一种等效物；R3代表任选被R7取代的C1-8亚烷基、1,2-亚环烷基或1,2-亚芳基；并且每个R4独立地代表氢或C1-3烷基。在方法的一个实施例中，化疗药物包含奥沙利铂。在方法的一个实施例中，不是过渡金属的金属包含选自由钙和镁组成的组中的至少一种。在方法的一个实施例中，方法包括施用约1至100μmolkg体重的化合物。在方法的另一个实施例中，方法包括施用约5至50μmolkg体重的化合物。在方法的又一个实施例中，方法包括施用约5至30μmolkg体重的化合物。在方法的一个实施例中，R5是羟基、C1-8烷氧基、乙二醇、甘油、氨基或C1-8烷基酰氨基；Z是键或选自CH2、CH22、CO、CH2CO、CH2CH2CO和CH2COCH2基团；Y是键；R6是单或多羟基或烷氧基化的烷基或具有式OPOOR8R7；并且R7是羟基、或未取代的烷基或氨基烷基。在方法的一个实施例中，R3是亚乙基，并且每个基团R1代表-CH2COR5，其中R5是羟基。在方法的一个实施例中，式I的化合物是选自由N,N'-双-5-磷酸吡哆醛-乙二胺-N,N'-二乙酸DPDP；福地吡、N,N'-二吡哆基乙二胺-N,N'-二乙酸PLED及其药学上可接受的盐组成的组中的一种。在方法的另一个实施例中，方法在方法的一个实施例中，式I的化合物为N,N'-双-5-磷酸吡哆醛-乙二胺-N,N'-二乙酸DPDP；福地吡或其药学上可接受的盐。在方法的一个实施例中，化疗药物包含奥沙利铂。在第三方面，提供根据式I的铂离子螯合二吡哆基化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中二吡哆基化合物是非配位的或与不是过渡金属的金属离子配位，其中，X代表CH或N，每个R1独立地代表氢或–CH2COR5；R5代表羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每个R2独立地代表ZYR6，其中Z代表键或任选被R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基；Y代表键、氧原子或NR6；R6是氢原子、COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被选自COOR8、CONR82、NR82、OR8、＝NR8、＝O、OPOOR8R7和OSO3M的一个或更多个基团取代；R7是羟基、任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8是氢原子或任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基；M是氢原子或生理上可耐受的阳离子的一种等效物；R3代表任选被R7取代的C1-8亚烷基、1,2-亚环烷基或1,2-亚芳基；并且每个R4独立地代表氢或C1-3烷基，用于制造在患者中预防或治疗化疗药物诱发的外周感觉神经病的药剂，其中化疗药物包含铂离子。在第四方面，提供根据式I的铂离子螯合二吡哆基化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中二吡哆基化合物是非配位的或与不是过渡金属的金属离子配位，其中，X代表CH或N，每个R1独立地代表氢或–CH2COR5；R5代表羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每个R2独立地代表ZYR6，其中Z代表键或任选被R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基；Y代表键、氧原子或NR6；R6是氢原子、COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被选自COOR8、CONR82、NR82、OR8、＝NR8、＝O、OPOOR8R7和OSO3M的一个或更多个基团取代；R7是羟基、任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8是氢原子或任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基；M是氢原子或生理上可耐受的阳离子的一种等效物；R3代表任选被R7取代的C1-8亚烷基、1,2-亚环烷基或1,2-亚芳基；并且每个R4独立地代表氢或C1-3烷基，用于在患者中预防或治疗化疗药物诱发的外周感觉神经病，其中化疗药物包含铂离子。上述每个不同的实施例可与所有其他实施例自由组合。不同方面的实施例可自由组合，例如化合物的实施例可与方法的实施例组合。式I的化合物可在两个吡啶环上具有相同或不同的R2基团，并且这些基团可连接在相同或不同的环位。在具体实施例中，取代是在5-位和6-位，或更具体地，6-位，与羟基对位。在具体实施例中，R2基团相同且位置相同，更具体地是在6,6'-位。在又更具体的实施例中，每个R6是单或多羟基或烷氧基化的烷基或式OPOOR8R7的基团。在一个实施例中，R5是羟基、C1-8烷氧基、乙二醇、甘油、氨基或C1-8烷基酰氨基；Z是键或选自CH2、CH22、CO、CH2CO、CH2CH2CO和CH2COCH2的基团；Y是键；R6是单或多羟基或烷氧基化的烷基或具有式OPOOR8R7；并且R7是羟基、或未取代的烷基或氨基烷基。在更具体的实施例中，R3是亚乙基，并且每个基团R1代表-CH2COR5，其中R5是羟基。在进一步的实施例中，式I的化合物为N,N'-双-5-磷酸吡哆醛-乙二胺-N,N'-二乙酸DPDP或其药学上可接受的盐。在再进一步的实施例中，化合物是N,N'-双-5-磷酸吡哆醛-乙二胺-N,N'-二乙酸或其盐。奥沙利铂对福地吡抗癌活性的抑制作用之前未被认识到，尽管已经在2012年公布结果，今天根据新知识实际上指示此类抑制作用。发明人Karlsson和AnderssonKarlsson等人，2012B最初解释当前的实验，如下：“奥沙利铂以浓度依赖性方式杀死CT26细胞文章中的图6。10、30和100μM福地吡都没有对奥沙利铂的癌细胞杀伤能力产生负面干扰。在奥沙利铂的较低浓度范围内观察到10μM福地吡的附加效应。”当涉及单独和与10μM福地吡组合使用奥沙利铂时，这是正确的解释，但Karlsson、Andersson和共同作者无意中看到100μM和30μM奥沙利铂对福地吡的癌细胞杀伤活性的抑制作用。然而，Coriat等人2014的令人惊讶的发现示出锰福地吡的治疗作用已经明确并更新该特定方面。如示例1中所示，浓度为100μM的福地吡对CT26结肠癌细胞具有几乎完全的细胞杀伤活性。在100μM福地吡存在下，添加浓度从0.1μM增加到30μM的奥沙利铂，引起癌细胞杀伤活性连续降低。奥沙利铂的拮抗活性在100μM消失。在经典药理学中，奥沙利铂的此类作用称为部分激动作用。然而，解释奥沙利铂与福地吡之间如何发生此类相互作用是很难的任务。已知在与福地吡结合的金属存在下，福地吡的癌细胞杀伤活性消失。相较于具有较低结合亲和力的金属诸如Mn2+，具有高结合亲和力的金属诸如Zn2+是更有效的抑制剂Karlsson等人，2012B。奥沙利铂对福地吡的拮抗作用的一个似乎可信的解释可以是Pt2+与福地吡结合。然而，没有公布的数据显示Pt2+与福地吡或其代谢物DPMP和PLED结合。根据现有技术，预期MnPLED衍生物对奥沙利铂诱发的PSN的保护作用取决于完整的Mn络合物US9,187,509；Yri等人，2009；Coriat等人，2014。然而，如示例1中所述，重新解释旧数据Karlsson等人，2012B并预期Pt2+与福地吡或其代谢物的结合，揭示新的并且非常令人兴奋和新颖的治疗奥沙利铂诱发的PSN的可能性。锰福地吡最初是作为MRI造影剂开发的参见Karlsson等人，2015。当将MRI剂量即5-10μmolkg注射到人或大鼠中时，约80％的锰IIMn2+从福地吡或其代谢物中释放，并且仅20％保持结合。事实上，顺磁性Mn2+的释放是用于诊断对比增强特性的先决条件Wendland，《NMR生物医学NMRBiomed.》，2004；17:581-594。另一方面，MnSOD模拟活性完全取决于完整的锰络合物，即，福地吡和单独的Mn2+都不具有任何此类活性Brurok等人，1999。在MnSOD反应中，氧化还原活性Mn2+首先通过O2-超氧化物氧化成Mn3+。因此形成的Mn3+随后通过第二O2-还原成Mn2+，使得该反应成为真正的金属催化的歧化反应，类似于通过含过渡锰、铜或铁的SOD酶催化。主要量的静脉内施用奥沙利铂经历快速和广泛的非酶促生物转化Graham等人，《临床癌研究》，2000；6:1205-2018并且在血液和血浆中形成各种反应活性的中间体。在来自患者的血浆超滤液样品中检测到多达17种含铂的代谢物。这些代谢物除二氯单水单氯monoaquamonochloro络合物外在任何更大程度上都不认为具有杀肿瘤活性。对于铂药物，通常接受DNA损伤是它们的杀肿瘤特性的主要原因Raymond等人，《分子癌治疗学MolecularCancerTherapeutics》，2002；1:227-235。此外，认为活性代谢物，即奥沙利铂的PtII-Cl2络合物不太可能在任何更大程度上促进PSN，因为只有有限量3％的奥沙利铂经过生物转化成PtII-Cl2络合物Shord等人，《抗癌研究》，2002；22:2301-2309。类似于顺铂另一种PtII-Cl2，奥沙利铂的主要作用机制是通过DNA加合物的形成介导的Raymond等，《肿瘤学年报AnnalofOncology》，1998；9:1053-1071。当PtII-化合物进入细胞时，一个氯配体解离以形成反应性单水单氯络合物，该络合物与DNA上的鸟嘌呤迅速反应形成单加合物。第二氯配体的随后解离允许短暂形成的单加合物转化为各种稳定的二加合物。这些链内加合物有效地阻断DNA复制和转录，并且认为是主要的细胞毒性病变。Pt2+的消除主要发生在尿液而不是粪便中Graham等人，2000。执行质量平衡研究以确定单剂量奥沙利铂后患者体内铂消除的主要途径。在5天期间内，53.8％的Pt剂量排泄在尿液中，仅2.1％排泄在粪便中。这意味着在5天期间内，仅约一半的给定Pt剂量从体内消除。在11天期间研究中，该量仅略有增加。还不清楚为什么顺铂而不是奥沙利铂是高度肾毒性的。也还不清楚为什么顺铂而不是奥沙利铂引起耳毒性。尽管顺铂引起PSN，但顺铂的毒理学特性不同于奥沙利铂的毒理学特性，原因不明。然而，顺铂和奥沙利铂之间的药代动力学特性存在一些明显的差异，这可解释这两种化合物的不同毒性特性。与顺铂约为20升相比，奥沙利铂具有大的分布体积，约600升Graham等人，2000。这种差异意味着与顺铂相比，奥沙利铂的亲脂性高得多。这继而可意味着前者的细胞膜渗透性和细胞保留率要高得多。与顺铂不同，奥沙利铂在红细胞RBC中累积Pt2+，终末Pt半衰期为约50天，或多或少与RBC的终末Pt半衰期相同Gamelin等人，《临床癌研究》，1997；3:891-899，这指示不可逆的积累。Pt2+似乎通过与球蛋白的共价结合而被捕获在RBC中。顺铂的代谢物以及奥沙利铂的代谢物与具有巯基基团的小蛋白质诸如谷胱甘肽、半胱氨酸和蛋氨酸反应，然后通过共价连接与高分子量蛋白质反应Boisdron-Celle等人，《癌症通报BullCancer.》，2001；88规格编号SpecNo：S14-19。因此，它们的终末半衰期很长。血浆中的Pt累积在顺铂施用后发生，但在奥沙利铂施用后更大程度不再发生。这种差异也可有助于解释两种药物的不同毒理学特性。尽管已经广泛研究基于PtII的药物作为癌症化疗剂，但是仍然缺乏控制该药物在细胞中累积机制的准确了解。几年来，已经提出Cu转运蛋白涉及PtII化疗剂的细胞输入和输出，以及它们的抗性机制Spreckelmeyer等人，《分子Molecules》，2014；19:15584-15610。人类Cu转运蛋白1hCtr1的表达引起对顺铂敏感性的增加，而输出ATP酶即ATP7A和ATP7B的两种CuI蛋白的表达涉及对顺铂的抗性，要么通过隔离药物远离其目标ATP7A，要么通过从细胞中输出药物ATP7B。然而，奥沙利铂与顺铂的不同之处在于奥沙利铂对hCtr1的依赖性在较高浓度下削弱。这可表明奥沙利铂的被动扩散程度更高，这是由于奥沙利铂比顺铂亲脂性更高。Yokoo等人《生化药理学BiochemPharmacol》，2007；74:477-487报道，与奥沙利铂相比，在顺铂施用后大鼠肾脏中的Pt2+的累积要高得多。这种差异可能解释了前者的较高的肾毒性潜力。最近在动物模型中的研究表明转运机制在铂诱发的神经毒性中的作用。Sprowl等人，《美国国家科学院汇编ProcNatlAcadSciUSA.》，2013；110:11199-11204报道，奥沙利铂在神经元细胞中的累积和对神经元细胞的损伤与有机阳离子转运蛋白2OCT2有关，有机阳离子转运蛋白2是在背根神经节的神经元中表达的蛋白质。OCT2的过度表达导致奥沙利铂的神经元摄取量显著高达35倍增加，而OCT2基因敲除防止外周神经毒性的发展。总之，上述顺铂和奥沙利铂之间在肾毒性、PNS和耳毒性方面的毒理学特性的显著差异可能是由于这些药物及其Pt-代谢物的摄取量和细胞保留率的差异。福地吡或其代谢物的金属络合物通过GFR控制的过程Toft等人，1997通过肾脏排泄，即通过非常有效的过程排泄。血浆中Pt-代谢物的PK通常在人体中是三相的，该PK特征在于短的初始分布阶段和长终末消除阶段，半衰期为约11天。长终末半衰期可能代表在细胞大分子降解后低分子量铂-氨基酸偶联物的缓慢释放Graham等人，2000。Pt2+-氨基酸偶联物的缓慢释放可解释锰福地吡的治疗功效。似乎可信的是，福地吡或其代谢产物可在长消除阶段期间通过对Pt2+或其他氧化阶段具有足够高的亲和力以部分或完全代替Mn2+而增加Pt2+消除，这继而可实质上增加Pt2+的肾排泄。此类过程可解释锰福地吡对预先存在的PNS的高地令人惊讶地治疗作用，如Coriat等人2014年的工作以及可能由PledPharmaAB进行的NCT01619423研究中所揭示的。从上面的描述中似乎可以合理地提出，由奥沙利铂引起的毒性副作用，例如神经毒性，主要是由于在正常细胞中Pt代谢物除杀肿瘤的PtII-Cl2外的保留以及Pt2+与蛋白质的不可逆结合。因此理论上，降低奥沙利铂副作用的一种选择是找到降低正常细胞中Pt代谢物保留的方法，但不会对这些药物的杀肿瘤功效产生负面干扰。考虑到施加奥沙利铂后Pt2+的非常高的体内保留程度，合理的方法是“选择性地”增加“非活性”Pt部分的排泄。出于显而易见的原因，此类方法远非直接的方法。如示例2中所示，当接近奥沙利铂施用时，锰福地吡和福地吡分别使肾Pt排泄增加8.0％和40.6％，这继而可解释为什么锰福地吡预防和治疗奥沙利铂诱发的PSN，如Coriat等人，2014所述。由于预期“裸”螯合剂比已被过渡金属占用的螯合剂更容易结合Pt2+，因此预期发现福地吡比锰福地吡更多地增加Pt排泄。由于奥沙利铂的高亲脂性分布体积为约600升，预期Pt2+相当迅速地从水室中消失并且在很大程度上逃离水溶性螯合剂诸如福地吡。从这个观点看，在福地吡的存在下增加Pt2+的肾排泄是很有前景的。在Pt2+蛋白质加合物被破坏的长期消除阶段期间Graham等人，2000，实际上Pt2+可更容易用于福地吡。这继而可对Pt2+和PSN的肾排泄产生甚至更深远的影响，特别是当福地吡或其他PLED衍生物随时间重复施用时。然而，与现有技术Yri等人，2009；Coriat等人，2014；US9,187,509相反，本发明表明锰福地吡防止PNS的能力不是完整Mn络合物的属性，而是单独福地吡或其代谢物DPMP和PLED的属性。此外，本发明表明，这种作用是由于福地吡或其代谢物结合Pt2+并且通过肾排泄其的能力，并且因此降低累积量。化疗诱发的PSN发生在跨具有明显不同的抗肿瘤机制的药物类别的化疗剂的情况下，诸如紫杉烷和铂化合物。尽管在PSN的发展下存在潜在不同的机制，但是当外周神经系统的正常过程和能量递送机制中断时，可触发常见的退化性途径。实验研究表明，这些神经病发展中的潜在机制是由线粒体生物能能量减少引起的原发性神经感觉轴突中的氧化应激和随后的线粒体毒性，例如三磷酸腺苷ATP的产生参见Karlsson等人，2017。在奥沙利铂诱发的PSN的情况下，假定Pt2+的细胞内累积为有害的氧化应激和随后的细胞死亡的要因似乎是合理的。临床和临床前数据均表明MnSOD模拟物锰福地吡是PSN治疗中的有效化合物。然而，考虑到锰福地吡及其锰代谢物在施用后数小时内消除，用锰福地吡间歇性地增加MnSOD活性并不预期具有任何主要的治疗作用。根据本发明，Pt2+与福地吡或其代谢物的螯合以及随后的肾消除是更似乎可信的解释。这提供许多优点，诸如可排除锰，而锰以前认为是必不可少的。奥沙利铂和顺铂是正方形平面金属络合物，其中PII在奥沙利铂的情况下与两个二齿配体结合，并且在顺铂的情况下与两个单齿配体结合。Pt2+和DPDP或其代谢物DPMP以及PLED之间的亲和力是未知的。考虑到现有技术显示锰福地吡对奥沙利铂的杀肿瘤活性没有负面影响Laurent等人，2005；Alexandre等人，2006；Karlsson等人，2017，本发明发现可以“选择性地”增加“非活性”Pt2+的肾排泄，而不干扰“活性”部分，这显然是令人惊讶的发现。然而，本发明解决奥沙利铂诱发的PNS和其他Pt诱发的副作用的严重问题。此外，由于这可单独用螯合剂福地吡DPDP或其代谢物DPMP和PLED实现，确实地消除锰诱发的神经毒性的问题。此外，本发明开启更有效的治疗方案，其中福地吡或其衍生物可在时间上和空间上与化疗分开施用。最重要的是，福地吡或其衍生物可比锰福地吡和钙锰福地吡更频繁地施用。示例3和4说明利用静脉内施用福地吡单独或与锰福地吡组合的几种可能治疗方案中的两种图5和6。如由Karlsson等人，2012A和2012B在人类患者和小鼠中所证明的，使用锰福地吡或钙锰福地吡降低与急性FOLFOX诱发的氧化应激诸如白细胞减少症相关联的剂量限制性毒性可以是有动机的。然而，必须从这些化合物的锰毒性可能性中仔细考虑其益处。示例1该示例重新解释以前公布的数据Karlsson等，2012B。卡尔森等人，《转化翻译肿瘤学》，2012B；5:492-502在此全部内容以引用的方式并入本文。另一个非常重要但迄今未被认识到的组合福地吡和奥沙利铂的方面是后者抑制前者的抗癌作用Karlsson等，2012B，如该示例1中示意性说明的。原始解释发明人Karlsson和AnderssonKarlsson等，2012B解释当前的实验，如下：“奥沙利铂以浓度依赖性方式杀死CT26细胞图6。10、30和100μM福地吡都没有对奥沙利铂的癌细胞杀伤能力产生负面干扰。在奥沙利铂的较低浓度范围内观察到10μM福地吡的附加效应。”当涉及单独和与10μM福地吡组合使用奥沙利铂时，这是正确的解释，但Karlsson、Andersson和共同作者无意中看到100μM和30μM奥沙利铂对福地吡癌细胞杀伤活性的抑制作用。然而，Coriat等人2014的令人惊讶的发现示出锰福地吡的治疗作用已经明确并且更新该特定方面。新解释如图1中示意性所示，浓度为100μM的福地吡对CT26结肠癌细胞具有几乎完全的细胞杀伤活性。在100μM福地吡的存在下，添加浓度从0.1μM增加到30μM的奥沙利铂，引起癌细胞杀伤作用连续降低图2。奥沙利铂的拮抗活性在100μM消失。在经典药理学中，奥沙利铂的此类作用为部分拮抗激动作用。Karlsson等人，2012B描述在与福地吡结合的金属的存在下，福地吡的癌细胞杀伤活性消失。相较于具有较低结合亲和力的金属诸如logKML为15的Mn2+，具有高结合亲和力诸如对数形成常数logKML为18的Zn2+的金属是更有效的抑制剂Karlsson等，2012B。对于福地吡具有低结合亲和力logKML＝9的Ca2+，其结合亲和力比Mn2+的结合亲和力低约100万倍，没有显示出对奥沙利铂的癌细胞杀伤活性的任何抑制作用，如Karlsson等人，2012B所示。奥沙利铂对福地吡的拮抗作用的有吸引力和似乎可信的解释可以是Pt2+与福地吡结合。示例2该示例测量在静脉内注射锰福地吡20mgkg、福地吡17.4mgkg或盐水对照后，在静脉内i.v.接受2mgkg奥沙利铂的动物中的铂Pt尿排泄。方法2只雄性Wistar大鼠约250g经由其中一条尾部静脉静脉内注射0.25ml锰福地吡20mgkg；批号Lotno.303001，NycomedImagingAS或福地吡17.4mgkg；批号PKJ1285113-14，NycomedImagingAS，每个与26.4μmolkg相对应。另一只对照大鼠接受盐水而不是锰福地吡或福地吡。5分钟后，所有动物静脉内接受0.25ml奥沙利铂2mgml；用5％葡萄糖稀释，与2mgkg相对应。然后立即将大鼠置于代谢笼中，在0-24小时期间内收集尿液。然后将尿液样品储存在-80℃下直至Pt分析。在分析之前，将样品解冻并且充分震荡以获得均匀样品。从每个样品中取出5ml等分试样并且添加5ml浓硝酸。然后将样品在微波炉中分解，并且然后用蒸馏水稀释。通过ICP-MS电感耦合等离子体质谱法分析每个样品的Pt含量。将与注射在大鼠体内的奥沙利铂相同的样品即0.25ml取出并注射到试管中。以与尿液样品相同的方式处理该样品并且分析该样品Pt含量。结果呈现为总的0-24小时尿液Pt含量，表达为总量，以及表达为注射剂量的百分比。结果静脉内注射0.25ml锰福地吡26.4μmolml或福地吡26.4μmolml或对应体积的盐水24小时后，随后静脉内注射0.25ml2mgml奥沙利铂，在盐水处理的动物的尿液中奥沙利铂衍生的Pt的回收率为86.84μg，对应于奥沙利铂衍生的Pt的施用剂量277.5μg的31.3％。在用锰福地吡或福地吡处理的动物的对应回收率分别增加至93.72μg和120.36μg，分别对应于33.8％和43.4％图3。这些回收率分别对应于Pt排泄增加8.0％和40.6％。结论用锰福地吡或福地吡预处理都增加Pt的肾排泄，并且由此降低体内Pt的累积，这继而可能减少奥沙利铂的严重副作用，特别是PSN。由于非金属配位化合物诸如福地吡预期比金属配位化合物诸如锰福地吡更容易结合“竞争性”Pt2+，因此预期在该特定意义上福地吡比锰福地吡更有效的发现。然而，福地吡和锰福地吡之间的差异很可能在使用的模型中被夸大，该模型仅研究在奥沙利铂施用后这些化合物对Pt2+排泄的早期作用。由于其高亲脂性，奥沙利铂迅速从细胞外水室消失，并且因此Pt2+将在很大程度上逃离螯合剂促进的肾排泄。在半衰期超过10天的终末消除阶段期间的情况可以是非常有利的。示例3和4这两个示例说明本发明的许多可能的治疗方案中的两个，如在图5和图6的图解中更详细描述的。

权利要求：1.一种根据式I的铂离子螯合二吡哆基化合物或其药学上可接受的盐，其中所述二吡哆基化合物是非配位的或与不是过渡金属的金属离子配位，用于在患者中预防或治疗化疗药物诱发的外周感觉神经病，其中所述化疗药物包含铂离子，式I其中X代表CH或N，每个R1独立地代表氢或–CH2COR5；R5代表羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每个R2独立地代表ZYR6，其中Z代表键或任选被R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基；Y代表键、氧原子或NR6；R6是氢原子、COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被选自COOR8、CONR82、NR82、OR8、＝NR8、＝O、OPOOR8R7和OSO3M的一个或更多个基团取代；R7是羟基、任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8是氢原子或任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基；M是氢原子或生理上可耐受的阳离子的一种等效物；R3代表任选被R7取代的C1-8亚烷基、1,2-亚环烷基或1,2-亚芳基；并且每个R4独立地代表氢或C1-3烷基。2.根据权利要求1所述的铂离子螯合二吡哆基化合物，其中所述化疗药物包含奥沙利铂oxaliplatin。3.根据权利要求1至2中任一项所述的铂离子螯合二吡哆基化合物，其中所述不是过渡金属的金属包含选自由钙和镁组成的组中的至少一种。4.根据权利要求1至3中任一项所述的铂离子螯合二吡哆基化合物，其中所述化合物以1至100μmolkg体重的所述化合物施用。5.根据权利要求1至4中任一项所述的铂离子螯合二吡哆基化合物，其中所述化合物以5至50μmolkg体重的所述化合物施用。6.根据权利要求1至5中任一项所述的铂离子螯合二吡哆基化合物，其中所述化合物以5至30μmolkg体重的所述化合物施用。7.根据权利要求1至6中任一项所述的铂离子螯合二吡哆基化合物，其中R5是羟基、C1-8烷氧基、乙二醇、甘油、氨基或C1-8烷基酰氨基；Z是键或选自CH2、CH22、CO、CH2CO、CH2CH2CO和CH2COCH2的基团；Y是键；R6是单或多羟基或烷氧基化的烷基或具有式OPOOR8R7；并且R7是羟基或未取代的烷基或氨基烷基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的铂离子螯合二吡哆基化合物，其中R3是亚乙基，并且每个基团R1代表-CH2COR5，其中R5是羟基。9.根据权利要求1至8中所述的铂离子螯合二吡哆基化合物，其中所述式I的化合物是选自由N,N'-双-5-磷酸吡哆醛-乙二胺-N,N'-二乙酸DPDP；福地吡fodipir、N,N'-二吡哆基乙二胺-N,N'-二乙酸PLED及其药学上可接受的盐组成的组中的一种。10.根据权利要求1至9所述的铂离子螯合二吡哆基化合物，其中所述式I的化合物是N,N'-双-5-磷酸吡哆醛-乙二胺-N,N'-二乙酸DPDP；福地吡或其药学上可接受的盐。11.一种用于在患者中预防或治疗化疗药物诱发的外周感觉神经病的方法，其中所述化疗药物包含铂离子，所述方法包括向所述患者施用有效量的根据式I的铂离子螯合二吡哆基化合物或其药学上可接受的盐，其中所述二吡哆基化合物是非配位的或与不是过渡金属的金属离子配位，式I其中X代表CH或N，每个R1独立地代表氢或–CH2COR5；R5代表羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每个R2独立地代表ZYR6，其中Z代表键或任选被R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基；Y代表键、氧原子或NR6；R6是氢原子、COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被选自COOR8、CONR82、NR82、OR8、＝NR8、＝O、OPOOR8R7和OSO3M的一个或更多个基团取代；R7是羟基、任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8是氢原子或任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基；M是氢原子或生理上可耐受的阳离子的一种等效物；R3代表任选被R7取代的C1-8亚烷基、1,2-亚环烷基或1,2-亚芳基；并且每个R4独立地代表氢或C1-3烷基。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述化疗药物包含奥沙利铂。13.根据权利要求11至12中任一项所述的方法，其中所述不是过渡金属的金属包含选自由钙和镁组成的组中的至少一种。14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，所述方法包括施用约1至100μmolkg体重的所述化合物。15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，所述方法包括施用约5至50μmolkg体重的所述化合物。16.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，所述方法包括施用约5至30μmolkg体重的所述化合物。17.根据权利要求11至16中任一项所述的方法，其中R5是羟基、C1-8烷氧基、乙二醇、甘油、氨基或C1-8烷基酰氨基；Z是键或选自CH2、CH22、CO、CH2CO、CH2CH2CO和CH2COCH2的基团；Y是键；R6是单或多羟基或烷氧基化的烷基或具有式OPOOR8R7；并且R7是羟基或未取代的烷基或氨基烷基。18.根据权利要求11至17中任一项所述的方法，其中R3是亚乙基，并且每个基团R1代表-CH2COR5，其中R5是羟基。19.根据权利要求11至18中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物是选自由N,N'-双-5-磷酸吡哆醛-乙二胺-N,N'-二乙酸DPDP；福地吡、N,N'-二吡哆基乙二胺-N,N'-二乙酸PLED及其药学上可接受的盐组成的组中的一种。20.根据权利要求11至19中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物是N,N'-双-5-磷酸吡哆醛-乙二胺-N,N'-二乙酸DPDP；福地吡或其药学上可接受的盐。21.根据权利要求11至20中任一项所述的方法，其中所述化疗药物包含奥沙利铂。22.根据式I的铂离子螯合二吡哆基化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中所述二吡哆基化合物是非配位的或与不是过渡金属的金属离子配位，其中X代表CH或N，每个R1独立地代表氢或–CH2COR5；R5代表羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每个R2独立地代表ZYR6，其中Z代表键或任选被R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基；Y代表键、氧原子或NR6；R6是氢原子、COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被选自COOR8、CONR82、NR82、OR8、＝NR8、＝O、OPOOR8R7和OSO3M的一个或更多个基团取代；R7是羟基、任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8是氢原子或任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基；M是氢原子或生理上可耐受的阳离子的一种等效物；R3代表任选被R7取代的C1-8亚烷基、1,2-亚环烷基或1,2-亚芳基；并且每个R4独立地代表氢或C1-3烷基，用于制造在患者中预防或治疗化疗药物诱发的外周感觉神经病的药剂，其中所述化疗药物包含铂离子。23.根据式I的铂离子螯合二吡哆基化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中所述二吡哆基化合物是非配位的或与不是过渡金属的金属离子配位，其中X代表CH或N，每个R1独立地代表氢或–CH2COR5；R5代表羟基、任选羟基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每个R2独立地代表ZYR6，其中Z代表键或任选被R7取代的C1-3亚烷基或氧代亚烷基；Y代表键、氧原子或NR6；R6是氢原子、COOR8、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基，任选被选自COOR8、CONR82、NR82、OR8、＝NR8、＝O、OPOOR8R7和OSO3M的一个或更多个基团取代；R7是羟基、任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8是氢原子或任选羟基化的、任选烷氧基化的烷基；M是氢原子或生理上可耐受的阳离子的一种等效物；R3代表任选被R7取代的C1-8亚烷基、1,2-亚环烷基或1,2-亚芳基；并且每个R4独立地代表氢或C1-3烷基，用于在患者中预防或治疗化疗药物诱发的外周感觉神经病，其中所述化疗药物包含铂离子。

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