申请/专利权人：宝洁公司

申请日：2014-07-10

公开（公告）日：2020-10-16

公开（公告）号：CN106535863B

主分类号：A61K8/02(20060101)

分类号：A61K8/02(20060101);A61Q11/00(20060101)

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2020.10.16#授权;2017.04.19#实质审查的生效;2017.03.22#公开

摘要：本发明提供了口腔组合物，其包含：a1重量％至60重量％的含钙磨料；b量足以提供至少100mM磷酸根离子PO43‑的捕获钙的磷酸盐源；c不超过20重量％的湿润剂；和d至少5重量％的水；其中所述口腔组合物具有8至11的pH。

主权项：1.一种口腔组合物，所述口腔组合物包含：a15重量%至60重量%的含钙磨料，其中所述含钙磨料选自碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、正磷酸钙、偏磷酸钙、聚磷酸钙、氧磷灰石钙以及它们的组合；b量足以提供至少120mM磷酸根离子PO43-的捕获钙的磷酸盐源，其中所述捕获钙的磷酸盐源选自焦磷酸盐源、聚磷酸盐源、多磷酸化肌醇源、聚膦酸盐源以及它们的组合；c不超过8重量%的湿润剂；和d至少5重量%的水；其中所述口腔组合物具有9至11的pH。

全文数据：抗结石口腔组合物技术领域[0001]本发明涉及包含含钙磨料的抗结石口腔组合物。背景技术[0002]牙结石或有时所说的牙垢是一种沉积物，其在牙龈缘处的牙齿表面上形成。齿龈上的结石主要出现在唾液腺导管的孔口附近;例如，在下前牙的舌面上和在上面的第一和第二磨牙的颊面上，以及在后磨牙的远中面上。[0003]成熟的结石由无机部分组成，该无机部分主要是在羟基磷灰石晶格结构内排列的磷酸钙，该结构类似于骨头、牙釉质和牙质。也存在有机部分，并且该有机部分由脱皮的上皮细胞、白细胞、涎沉积物、食物残渣和各类微生物组成。[0004]随着成熟结石的生长，其外观将变为明显的白色或微黄色（除非它被某些外来试剂染色或脱色）。这从美学观点来看是不可取的。解决该问题的一种途径是进行常规牙科就诊而机械除去结石沉积物。另一个解决方案是利用各种化学和生物试剂延缓结石或在结石形成之后将其除去。[0005]用于化学抑制结石的后一种方法通常包括螯合钙离子和或抑制晶体生长。该方法通过除去钙来防止结石形成和或用来破碎成熟的结石。存在多种已知能有效达到该目的螯合剂，例如焦磷酸盐和聚磷酸盐。[0006]二氧化硅是口腔护理组合物中常用的磨料。含钙磨料也已经用于口腔组合物（例如牙膏）。然而，含钙磨料存在的问题在于钙离子将与口腔组合物中的游离焦磷酸根或磷酸根离子及其它抗结石源复合，从而使抗结石功效可能减小。因此，含钙磨料例如碳酸钙并非是抗结石口腔组合物中优选的磨料。[0007]因此，需要一种具有改善的抗结石功效的口腔组合物。希望口腔组合物提供改善的清洁功效。发明内容[0008]在一个方面，本发明提供一种口腔组合物，所述口腔组合物包含：[0009]a1重量％至60重量％的含钙磨料，其中所述含钙磨料选自碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、正磷酸钙、偏磷酸钙、聚磷酸钙、氧磷灰石钙以及它们的组合；[0010]b量足以提供至少100mM磷酸根离子P0A的捕获钙的磷酸盐源；[0011]c不超过20重量％的湿润剂;和[0012]d至少5重量％的水；[0013]其中所述口腔组合物具有8至11的pH。[0014]在另一方面，本发明提供一种防治牙结石的方法，所述方法包括向受试者的口腔施用本发明的口腔组合物的步骤。[0015]在另一方面，本发明提供捕获钙的磷酸盐源用于制造抗结石口腔组合物的用途，其中所述抗结石口腔组合物包含含钙磨料并且具有8至11的pH，并且其中所述捕获钙的磷酸盐源以足以提供至少lOOmM磷酸根离子P〇A的量存在于抗结石口腔组合物中。[0016]通常认为捕获钙的磷酸盐源应当充分可溶并且生物可利用，以在含钙磨料存在下提供足够的抗结石功效。然而，基于pH引发的作用，即使存在极低浓度的在口腔组合物中可用的可溶性捕获钙的磷酸盐源，本发明也提供抗结石口腔组合物。根据本发明，当口腔组合物架存时，较高的pH使捕获钙的磷酸盐源失活为非有效的不溶性源，但是在使用时，pH的变化却形成了允许捕获另外的钙或钙离子的磷酸盐种类，因此提供抗结石益处。[0017]对于本领域的技术人员来说，通过下面的具体实施方式，本发明的这些和其它的特征、方面和优点将变得显而易见。具体实施方式[0018][0019]如本文所用，术语"口腔组合物"是指如下的产品：所述产品在通常的使用过程中在口腔中保留足够长的时间以接触某些或全部的牙齿表面和或口腔组织以用于口腔活性的目的。在一个实施方案中，组合物为"口腔护理组合物"，这是指当用于□腔中时，组合物提供益处。本发明的口腔组合物可为各种形式，包括牙膏、洁齿剂、牙胶、牙粉、片剂、漱口液、龈下凝胶、泡沫、摩丝、口香糖、唇膏、海绵、牙线、抛光糊剂、凡士林凝胶或义齿产品。在一个实施方案中，口腔组合物呈糊剂和凝胶的形式。在另一个实施方案中，口腔组合物呈洁齿剂形式。还可将口腔组合物掺入到带或膜上，以直接施用或粘附到口腔表面上，或掺入牙线中。[0020]如本文所用，除非另外指明，术语"洁齿剂"是指用于清洁口腔表面的糊剂、凝胶、粉末、片剂、或液体制剂。如本文所用，术语"牙齿"是指天然牙齿以及人造牙齿或义齿。[0021]在本文中，术语"牙垢"和"结石"可互换使用，并且是指矿物化的牙斑生物膜。[0022]除非另外指明，所有百分比、份数和比率均基于本发明组合物的总重量计。除非另外指明，所有这些涉及所列成分的重量均基于活性物质含量计，并因此不包括可包含于可商购获得的材料中的溶剂或副产物。本文中，术语"重量百分比"可表示为"重量％"。除非另外指明，如本文所用，所有分子量为重均分子量，其以克摩尔表示。[0023]如本文所用，当用于权利要求中时，包括"一个"和"一种"的冠词应被理解为是指一种或多种受权利要求书保护的或所述的物质。[0024]如本文所用，术语"包含（comprisecomprisescomprising"、"包括（includeincludesincluding"、和"含有（containcontainscontaining"旨在是非限制性的，即可加入不影响结果的其它步骤和其它成分。以上术语涵盖术语"由……组成"和"基本上由……组成"。[0025]如本文所用，单词"优选的"、"优选地"和它们的变体是指在特定环境下能够提供特定益处的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可为优选的。此外，一个或多个优选实施方案的表述并不表示其它实施方案是不可用的，并且不旨在从本发明的范围中排除其它的实施方案。[0026]除非另外指明，本文涉及的所有测量均在约25°C的室温下进行。[0027]含钙磨料[0028]口腔组合物尤其是牙膏、凝胶、或粉末形式通常包含磨料。凝胶通常包含二氧化硅，而不透明霜膏剂通常包含含钙磨料。[0029]本发明的口腔组合物包含1重量％至60重量％的含钙磨料，其中所述含钙磨料选自碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、正磷酸钙、偏磷酸钙、聚磷酸钙、氧磷灰石钙以及它们的组合。在一个优选的实施方案中，口腔组合物包含5重量％、10重量％、15重量％、20重量％或25重量％至35重量％、40重量％、50重量％、55重量％或60重量％的含钙磨料。[0030]在一个优选的实施方案中，含钙磨料选自经精细研磨的天然白垩、经研磨的碳酸钙、沉淀的碳酸钙以及它们的组合。[0031]经精细研磨的天然白垩FGNC是可用于本发明的更优选的含钙磨料之一。其可获自石灰石或大理石。还可在研磨期间通过涂覆或在研磨之后通过热处理对FGNC进行化学或物理改性。典型的涂覆材料包括硬脂酸镁或油酸酯。还可通过使用不同的研磨技术，例如球磨、空气分级器研磨或螺旋喷射研磨，在研磨过程期间对FGNC的形态进行改变。天然白垩的一个示例描述于PCT公开W003030850中，其中具有1至15mi的中值粒径和0.5至3m2g的BET表面积。天然碳酸钙可具有325至800目，或者选自325、400、600、800或它们的组合的目的粒度;另选地，颗粒为〇.1至30微米，或0.1至20微米，或5至20微米。[0032]根据预期的磨蚀程度，除含钙磨料之外，本发明口腔组合物中还可使用其它磨料。这些包括合成研磨抛光剂，例如无定形沉淀二氧化硅和硅胶。其它磨料包括碳酸镁、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸锆、偏磷酸钾、正磷酸镁、磷酸三钙、正磷酸镁、磷酸三镁、硅酸铝、硅酸锆和珍珠岩。[0033]捕获钙的磷酸盐源[0034]本文中，术语"捕获钙的"、"螯合钙的"和"结合钙的"可互换使用，并且是指化学或物理地附着于钙或钙离子的能力。优选地，本文所用的捕获钙的磷酸盐源是具有两个或更多个磷酸基团的磷酸盐源以便螯合钙离子。在口腔护理组合物中，捕获钙的磷酸盐源可用作预防结石的抗结石剂。[0035]牙结石的形成因唾液对牙斑的矿化而产生，由此来自唾液的钙和磷酸盐沉淀并积聚在牙斑上。所使用的捕获钙的磷酸盐源充当晶体生长抑制剂，以限制牙斑的矿化和随后牙垢的累积。在包含含钙磨料的口腔组合物内，捕获钙的磷酸盐源与口腔组合物内的游离钙结合，形成了不能进一步与钙结合的不溶性磷酸钙复合物，从而抑制晶体生长并提供抗结石益处。基于临床证实的抗牙垢牙膏，需要高含量的可用捕获钙的磷酸盐源。因此，通常认为在含钙磨料存在下，捕获钙的磷酸盐源不能提供足够的抗结石功效。然而，本发明人令人惊奇地发现，如果可溶形式或不溶形式的捕获钙的磷酸盐源提供至少l〇〇mM磷酸根离子P〇43'则可实现抗结石功效。在本文中，单位"mM"和"mmolL"可互换使用，并且是指口腔组合物中磷酸根离子P〇Z的摩尔浓度。[0036]在一个实施方案中，捕获钙的磷酸盐源在口腔组合物中的量足以提供至少120mM、优选14〇1^、2〇〇111]\1、3〇〇111]\1、或4〇〇111]\1至5〇〇111]\1、6〇〇111]\1、8〇〇111]\1或1〇〇〇111]\0粦酸根离子?〇43-。[0037]优选的捕获钙的磷酸盐源包括焦磷酸盐源、聚磷酸盐源、多磷酸化肌醇源、聚膦酸盐源、或它们的组合。捕获钙的磷酸盐源可单独地存在或与附加抗结石剂一起存在。[0038]焦磷酸盐源[0039]本发明中可用的焦磷酸盐源包括焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐以及它们的组合。优选的物类为焦磷酸二氢二钠Na2H2P207、焦磷酸四钠Na4P207和焦磷酸四钾K4P2〇7，它们均为未水合以及水合形式。在本发明的口腔组合物中，焦磷酸盐源可以三种形式中的一种存在:大部分溶解、大部分不溶解、或溶解和未溶解焦磷酸盐的混合物。[0040]包括基本上溶解的焦磷酸盐的口腔组合物是指其中至少一种焦磷酸根离子源具有足够的量以提供至少1.0重量％游离焦磷酸根离子的口腔组合物。游离焦磷酸根离子可存在为1重量％、1.5重量％、2重量％、或3重量％至5重量％、6重量％、10重量％、或15重量％。根据组合物的pH，游离焦磷酸根离子可以各种质子化状态存在。在具体的实施方案中，优选地用于口腔组合物的Na2H2P2〇7的量存在为0.5重量％至13.8重量％，并且Na4P2〇7存在为0.5重量％至6重量％全部为未水合形式）。在一个另选的实施方案，Na2H2P2〇7的量存在为1重量％、1.5重量％、3重量％、或4重量％至5重量％、6重量％、8重量％、或10重量％。在另一个另选的实施方案，Na4P20?的量存在为1重量％或2重量％至3重量％或5重量％。[0041]包含基本上不溶解的焦磷酸盐的口腔组合物是指包含不超过20重量％的溶解于组合物中的总焦磷酸盐、优选少于15重量％、或更优选少于10重量％的溶解于口腔组合物中的总焦磷酸盐的口腔组合物。在这些口腔组合物中，焦磷酸四钠是优选的焦磷酸盐。在口腔组合物中，焦磷酸四钠可为无水形式或十水合物形式、或任何其它以固体形式稳定的种类。盐为其固体颗粒形式，该形式可为其结晶和或非晶形状态，盐的粒径优选足够小以在美观上可接受并且在使用中易溶解。可用于制备这些口腔组合物的焦磷酸盐的量为任何能有效控制牙垢的量，并且通常存在为1.5重量％、2重量％、2.5重量％、3.5重量％或5重量％至6重量％、7重量％、8重量％、10重量％或15重量％。[0042]口腔组合物还可包含溶解的和未溶解的焦磷酸盐的混合物。可使用上述提及的任何焦磷酸盐。[0043]聚磷酸盐源[0044]如本文所讨论，可用于本发明的聚磷酸盐源包括具有以直链和或环状构型排列的三个或更多个磷酸盐分子的那些。优选的无机聚磷酸盐包括直链和或环状构型的三聚磷酸盐、四聚磷酸盐和六偏磷酸盐。比四聚磷酸盐大的聚磷酸盐通常以无定形玻璃态材料出现。本发明中优选的是具有下式的直链"玻璃状"聚磷酸盐或它们的混合物：[0045]X0XP03nX[0046]其中"X"为钠或钾，并且"n"是平均为3至125,优选6至21的整数。优选的是商品名为Sodaphos"n为约6vHexaphos®n为约13和GlassH#n为约21的聚磷酸盐，它们均由FMCCorporationandAstaris制造。这些聚磷酸盐可单独使用或者组合使用。[0047]聚磷酸盐源通常存在为0.5重量％、2重量％、4重量％、6重量％、或7重量％至9重量％、10重量％、12重量％、15重量％或20重量％。[0048]多磷酸化肌醇源[0049]本发明可用的多磷酸化肌醇源包括植酸、肌肉肌醇五磷酸二氢酯）、肌肉肌醇四磷酸二氢酯）、肌肉肌醇三磷酸二氢酯）以及它们的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。本文优选的是植酸以及它的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐，所述植酸还被称为肌肉肌醇1，2，3，4，5,6_六磷酸二氢酯或肌醇六磷酸。本文中，术语"植酸盐"包括植酸和其盐以及其它多磷酸化肌醇化合物。[0050]多磷酸化肌醇盐源通常存在为0.1重量％至35重量％、优选2重量％、5重量％、6重量％或10重量％至15重量％、20重量％、25重量％或30重量％。在一个另选的实施方案，多磷酸化肌醇源存在为1重量％至9重量％、或7重量％至12重量％、或16重量％至28重量％、或它们的组合。[0051]聚膦酸盐源[0052]如本文所用，聚膦酸盐包括二膦酸盐、聚二膦酸盐和聚膦酸盐。所使用的这些材料可为其酸或水溶性盐。另外适用的是基于膦酸盐的合成聚合物，包括二膦酸与聚膦酸的聚合物。膦酸盐是特征如下的化合物:包含P--C共价键，该P--C共价键连接磷酸盐基团与分子。二膦酸盐的特征在于包含P--C--P键。优选的二膦酸盐包括杂环烷二膦酸盐。这些材料的合成在1976年3月2日授予Ploger等人的美国专利3,941，772中有所描述。氮杂环亚庚基-2,2-二膦酸AHP和乙烷-1-羟基-l，l-二膦酸盐EHDP的钠盐是优选的。聚膦酸盐的进一步描述见于1994年8月16日授予White,Jr.等人的美国专利5，338,537和1972年7月18日授予町1〇^^等人的美国专利3,678，154。[0053]聚膦酸盐可以以0.1重量％、0.3重量％、0.5重量％或0.8重量％至1重量％、2重量％、6重量％或12重量％的量存在。[0054]丞[0055]在本文中，本发明的口腔组合物包含至少5重量％、优选10重量％、20重量％、30重量％、或40重量％至60重量％、65重量％、70重量％或80重量％的总水。在一个实施方案中，组合物中所存在的水量为5重量％至20重量％、或15重量％至38重量％、或35重量％至50重量％、或45重量％至68重量％、或它们的组合。可将水添加到制剂中并且或者可从所含的其它成分进入组合物中。优选地，水为USP水。[0056]甜味剂[0057]本文的口腔组合物可包含甜味剂。这些包括诸如以下物质的甜味剂:糖精、右旋糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、左旋糖、天冬甜素、环己氨基磺酸钠、D-色氨酸、二氢查耳酮、丁磺氨、三氯蔗糖、纽甜neotame以及它们的混合物。甜味剂一般以按所述口腔组合物的重量计0.005%至5%，或者0.01%至1%，或者0.1%至0.5%，或者它们的组合的含量用于口腔组合物中。[0058]氟离子源[0059]口腔组合物可包含有效量的抗龋齿剂。在一个实施方案中，抗龋齿剂是氟离子源。氟离子可以足以提供在25°C下的组合物中的氟离子浓度存在，并且或者在一个实施方案中能够以按所述口腔组合物的重量计约〇.0025%至约5%，或者按所述口腔组合物的重量计约0.005%至约2.0%的浓度使用，以提供抗龋齿效果。适宜的产生氟离子的材料的示例公开于美国专利3,535，421和3，678,154中。代表性的氟化物离子源包括:氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠、氟化锌以及它们的组合。在一个实施方案中，口腔组合物包含氟化物源，其选自氟化亚锡、氟化钠以及它们的混合物。在本发明的一个优选实施方案中，氟化物离子源为单氟磷酸钠，并且其中所述口腔组合物更优选地包含按所述口腔组合物的重量计0.0025%至2%，或者0.5%至1.5%，或者0.6%至1.7%，或者它们的组合的单氟磷酸钠。在一个实施方案中，口腔组合物包含百万分之1ppm至15,000ppm、或者lOOppm至8，OOOppm、或者5，OOOppm至10，OOOppm、或者7，000至9，OOOppm的单氟磷酸根MFP离子。[0060]PH值[0061]本发明的口腔组合物的pH优选地在8至11、或者8.0、8.5、9.0或9.5至10.5、10.7、11.0或11.3的范围内。[0062]pH优选地通过捕获钙的磷酸源的适当平衡或添加碱性剂或酸性剂来实现。据信较高的pH使含钙磨料与捕获钙的磷酸盐源的结合稳定化，其产生不溶性磷酸钙复合物，例如，磷酸钙氧化物氢氧化物物类。在pH变化时，不溶性磷酸钙复合物趋于形成允许捕获另外的钙离子的不同磷酸盐物类，并因此提供抗结石益处。[0063]希望本发明的组合物在分散之前保持碱性pH，但是之后在施用于口腔时pH相对较快地变为酸性水平（即低于7。在一个另选的实施方案中，在暴露于低pH的口腔环境时，据信本发明的口腔组合物的高含水量有利于更快降低组合物的PH，从而能够形成允许捕获另外的钙离子的不同磷酸盐物类。这是很重要的，因为口腔组合物通常并未长时间的容纳于口腔中，因此期望在相对短的时间内发生碱性到酸性的pH变化。[0064]描述了用于评估洁齿剂pH的方法。经由具有自动温度补偿ATC探头的pH计，测定pH。所述pH计能够读至O.OOlpH单位。pH电极可选自以下项的一种：（iOrionRossSure-Flow复合电极（combination:玻璃体一VWR#34104-8340rion#8172BN或VWR#10010-7720rion#8172BNWP;环氧树脂体一VWR#34104-8300rion#8165BN或VWR#10010-7700rion#8165BNWP;半微量环氧树脂体一VWR#34104-8370rion#8175BN或VWR#10010-7740rion#3175BNWP;或（iiOrionPerpHect复合电极:VWR#34104-8430rion#8203BN半微量玻璃体；或（iii适当的同等物。自动温度补偿探头为FisherScientific，Cat#13-620_16。[0065]采用去离子水制备按重量计25%的洁齿剂浆液，然后使用S0RVALLRC28S离心机和SS-34转子或等效重力，在24149g力下）以15000转每分钟离心10分钟。在一分钟之后或获取的读数稳定之后，测定上清液中的pH。在每次pH测定assessment之后，用去离子水冲洗电极。用实验室级薄纸擦拭多余的水。在不使用时，将电极保持浸入pH7缓冲液或适当的电极储存液中。[0066]pH调节剂[0067]本文的口腔组合物可包括有效量的pH调节剂，或者其中所述pH调节剂为pH缓冲剂。如本文所用，pH调节剂是指可用于将口腔组合物的pH调节至以上确定的pH范围的试剂。pH调节剂可包括碱金属氢氧化物、氢氧化铵、有机铵化合物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐以及它们的混合物。具体的pH试剂包括磷酸一钠磷酸二氢钠）、磷酸三钠磷酸三钠十二水合物或TSP、苯甲酸钠、苯甲酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、葡糖酸钠、乳酸、乳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、或磷酸。在一个实施方案中，使用按所述口腔组合物的重量计0.01%至3%，优选0.1%至1%的TSP，和按所述口腔组合物的重量计〇.001%至2%，优选0.01%至0.3%的磷酸一钠。不受理论的束缚，TSP和磷酸一钠还可具有钙离子螯合活性，从而提供一定的单氟磷酸盐稳定性在包含单氟磷酸盐的那些制剂中）。[0068]表面活性剂[0069]本文口腔组合物可包含表面活性剂。所述表面活性剂可选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、或它们的混合物。所述口腔组合物可以按所述总口腔组合物的重量计约〇.1%至约10%，约〇.025%至约9%，约0.05%至约5%，约0.1%至约2.5%，约0.5%至约2%，或约0.1%至约1%的含量包含表面活性剂。阴离子表面活性剂的非限制性示例可包括在美国专利申请公开US20120082630A1第32、33、34和35段所描述的那些。两性离子或两性表面活性剂的非限制性示例可包括描述于美国专利申请公开US20120082630A1第36段的那些；阳离子表面活性剂可包括描述于所述参考文献第37段的那些;并且非离子表面活性剂可包括描述于所述参考文献第38段的那些。在一个实施方案中，口腔组合物包含按所述口腔组合物的重量计0.1%至5%，优选0.1%至3%，或者0.3%至3%，或者1.2%至2.4%，或者1.2%至1.8%，或者1.5%至1.8%，或它们的组合的阴离子表面活性剂月桂基硫酸钠SLS。[0070]增稠剂[0071]本文的口腔组合物可包含一种或多种增稠剂。增稠剂可以以0.01重量％至20重量％、或0.01重量％、0.1重量％或0.3重量％至3重量％、10重量％或20重量％、或0.1重量％至5重量％的量使用。非限制性示例可包括在US20080081023A1中第134至137段以及其中引用的参考文献所描述的那些。[0072]在一个实施方案中，增稠剂选自：黄原胶、纤维素聚合物、角叉菜胶、聚丙烯酸、交联的聚丙烯酸、聚卡波非、藻酸盐、粘土、葡萄糖、果胶、明胶以及它们的组合。[0073]在另一个实施方案中，口腔组合物包含直链的硫酸化多糖作为增稠剂。角叉菜胶或鹿角菜胶为直链硫酸化多糖的一个示例。一般来讲，角叉菜胶可以根据硫酸化程度而变化，其包括:角叉菜胶、t-角叉菜胶和A-角叉菜胶。可使用角叉菜胶的组合。在一个实施方案中，组合物包含按所述组合物的重量计〇.1%至3%，优选0.5%至2%，或者0.6%至1.8%，或者它们的组合的直链硫酸化多糖。在一个实施方案中，使用I-角叉菜胶。[0074]在另一个实施方案中，口腔组合物包含二氧化硅试剂，优选通过用酸去稳定化以产生极细颗粒而由硅酸钠溶液获得的增稠二氧化硅。一个可商购获得的示例是ZEODENT®品牌的二氧化硅，得自HuberEngineeredMaterials例如ZEODENT®103、124、113、115、163、165、167。在另一个实施方案中，口腔组合物包含按所组合物的重量计0.5%至5%，优选1%至4%，或者1.5%至3.5%，或者2%至3%，或者2%至5%，或者1%至3%，或者它们的组合的二氧化硅试剂。[0075]在另一个实施方案中，口腔组合物包含羧甲基纤维素（"CMC"）XMC通过用碱和单氯乙酸或其钠盐处理而由纤维素制得。不同种类的商业特征为粘度。一个可商购获得的示例为Aqualon™品牌的CMC，得自AshlandSpecialIngredients例如Aqualon™7H3SF;Aqualon™9M3SFAqualon™TM9A;Aqualon™TM12A。在一个实施方案中，口腔组合物包含按所述口腔组合物的重量计〇.1%至3%，优选0.5%至2%，或者0.6%至1.8%，或者它们的组合的CMC。[0076]在另一个实施方案中，为了节约成本并同时实现粘度和弹性的适当平衡，增稠剂可包括直链硫酸化多糖例如角叉菜胶），CMC，并且还优选增稠二氧化硅。在一个实施方案中，口腔组合物包含增稠剂，所述增稠剂包括：（a按所述口腔组合物的重量计0.01%至少于1.4%，优选0.1%至1.3,更优选0.5%至1.3%的角叉菜胶;和d按所述口腔组合物的重量计大于0.4重量％至2重量％，优选0.5%至1.8%，更优选0.6%至1.8%的羧甲基纤维素CMC。在另一个实施方案中，前述增稠剂还包括按所述口腔护理组合物的重量计0.5%至5%，优选1%至4%的增稠二氧化娃。[0077]较少或不含湿润剂[0078]本文的口腔组合物可基本上不含或不含湿润剂，或者包含较低含量的湿润剂。用于本发明的术语"湿润剂"包括可食用的多元醇诸如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、丙二醇以及它们的组合。在一个实施方案中，湿润剂选自甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇以及它们的组合。在另一个实施方案中，所述湿润剂为山梨醇。在一个实施方案中，口腔组合物包含按所述口腔组合物的重量计0%至少于20%，优选按所述口腔组合物的重量计0%至10%，或者0%至5%，或者0%至3%，或者0%至2%，或者0%至1%，或者少于20%，或者少于19%、18%、15%、12%、8%、7%、6%、4%、3%、2%、1%、或少于0.5%;或大于1%、或大于2%、5%、10%、或15%;或它们的组合的湿润剂。在另一个实施方案中，口腔组合物包含按所述口腔组合物的重量计少于20%的山梨醇。[0079]在一个另选的实施方案中，本发明的口腔组合物包含优选地按所述口腔组合物的重量计1%至15%的湿润剂。[0080]着色剂[0081]本文口腔组合物可包含着色剂。二氧化钛为着色剂的一个示例。二氧化钛是能给组合物增加不透明度的白色粉末。二氧化钛通常可占所述口腔组合物重量的约〇.25%至约5%〇[0082]风味剂[0083]本文的口腔组合物可包含按所述口腔组合物的重量计约0.001%至约5%，或者约0.01%至约4%，或者约0.1%至约3%，或者约0.5%至约2%，或者1%至1.5%，或者0.5%至1%，或它们的组合的风味剂组合物。在最广泛的意义上，使用术语风味剂组合物包括风味剂成分、或感觉剂、或感觉试剂、或它们的组合。风味剂成分可包括US20120082630A1第39段中描述的那些;并且感觉剂和感觉剂成分可包括40-45段所述的那些，将所述文献以引用方式并入本文。不包括在风味剂组合物定义之内的是"甜味剂"（如上所述）。[0084]抗微生物活性物质[0085]本发明还可包括抗微生物活性物质。水不溶性非阳离子抗微生物活性物质和水溶性抗微生物活性物质诸如季铵盐和双二胍盐适于包括在其中。三氯生一磷酸盐是附加的水溶性抗微生物活性物质。在某些优选的实施方案中，抗微生物活性物质选自：卤化鲸蜡基吡啶鑰、卤化杜灭芬、亚锡离子源、锌离子源、铜离子源以及它们的组合。这些抗微生物活性物质可以按重量计0.01%、〇.05%、0.1%或0.2%至0.5%、1.0%、1.2%或1.5%的含量存在。[0086]方法和使用[0087]本发明还涉及防治牙结石或牙垢的方法，所述方法包括向受试者的口腔施用本发明的口腔组合物的步骤。[0088]在一个具体的实施方案中，所述方法包括使本发明的口腔组合物与受试者的牙齿接触超过1秒，优选超过5秒，更优选超过10秒，或最优选超过30秒的步骤。当反复使用口腔组合物时，本发明口腔组合物的益处可随时间而增加。[0089]受试者可以是其牙齿表面和口腔需要用本发明口腔组合物处理的任何人或动物。"动物"旨在包括家庭宠物或其它家畜，或关在笼中的动物。[0090]本发明还涉及捕获钙的磷酸盐源用于制造抗结石口腔组合物的用途，其中所述抗结石口腔组合物包含含钙磨料并且具有8至11的pH，并且其中所述捕获钙的磷酸盐源以足以提供至少l〇〇mM磷酸根离子P〇A的量存在于抗结石口腔组合物中。[0091]实施例[0092]本文的实施例旨在例示本发明，但不用于限制或限定本发明的范围。[0093]口腔组合物[0094]根据本发明的口腔组合物在表1中示出。比较口腔组合物显示于表2中。除非另外指明，所有的成分量以重量百分比（重量％进行描述。口腔组合物如下制备:将水和水溶性盐添加至主混合槽中，充分混合并确保所有盐已溶解;将增稠剂和或焦磷酸盐添加到主混合槽中，混合均化直至充分分散且均匀;将月桂基硫酸钠溶液、风味剂和着色剂添加至主混合槽中，混合直至均匀;并且冷却批料至低于35°C。[0095]表1:本发明的口腔组合物[0098]表2:比较口腔组合物[0096][0097][0099][0100]功效测量[0101]两种测量方法用于展示和比较抗结石性能的功效。晶体生长抑制（CGI测试为体外结石抑制测试方法，而改良牙斑生长和矿化模型（ModifiedPlaqueGrowthandMineralizationModel，mPGM为与临床结石减少结果相关联的方法。[0102]㈧晶体生长抑制CGI测试[0103]CGI测试设计用于检测恒定溶液pH下的矿物质生长或溶解动力学。CGI测试包括以下步骤：[0104]1制备25重量重量％的组合物浆液并在10,OOOrpm下离心15分钟。[0105]2将10克上清液置入清洁的试管中。[0106]3将3ml的羟基磷灰石HAP浆液约0.3g添加至上清液中并混合1分钟。[0107]4将20g的水添加到管中以"猝灭"反应。[0108]5使处理混合物以10,OOOrpm离心15分钟并滗出流体。[0109]6通过使HAP塞状物重悬于30mL的水中洗涤两次并以10,000rpm离心15分钟。[0110]7使所得的HAP塞状物在37°C下于试管中干燥24小时或者直至干燥。[0111]8用研钵和研杵研磨种子。[0112]9称取0.050g的经处理HAP种子并注入包含50mL人造唾液（1.75mMf丐、1.05mM磷酸盐和0.15MNaCl的反应容器中。[0113]10将晶体生长速度与非抑制生长曲线进行比较。[0114]测试除比较例6之外的所有刚制备的组合物，并且结果示于表3中。[0115]表3:刚制备的组合物的CGI值[0116][0117][0118]*未测试。[0119]从表3中，可以看出，所有刚制备的根据本发明的组合物经由CGI测定提供良好的结石抑制。P〇43^T得自各种源，例如焦磷酸四钠（如在实施例1至实施例7中）、三聚磷酸钠如在实施例8中）、聚磷酸钠如在实施例9中）、和植酸如在实施例10中）。实施例3至5的数据示出本发明应用于较宽的CaC03范围。[0120]根据本发明的实施例1至10的CGI值显著高于比较例1至4的那些。比较例1至4中的每者为具有碳酸钙作为磨料）的口腔组合物。比较例1不包含捕获钙的磷酸盐源。比较例2和3各自具有小于100mM磷酸根离子P〇Z的摩尔浓度。比较例4具有7.6的pH，该pH低于如本发明所需的pH范围。[0121]根据本发明的实施例1至10的CGI值可与比较例5的那些相同或甚至更高。比较例5为这样的口腔组合物:具有二氧化硅作为磨料，和已经临床证实可有效防治牙结石的酸式焦磷酸二钠作为抗结石剂。如表3所示，比较例5的口腔组合物具有比根据本发明的口腔组合物更高水平的可溶性焦磷酸根离子P2〇_。先前，据信抗结石益处得以实现是由于口腔组合物中存在可溶性P2〇74_。可溶性P2〇74_的浓度越高，口腔组合物可提供的抗结石益处越大。然而，本发明人令人惊奇地发现，虽然本发明的口腔组合物具有极低浓度的可溶性P2〇74、但是却可实现能与之相比的抑制晶体生长和结石的功效。[0122]为了证实组合物就抗结石功效而言的贮存稳定性，将实施例2的组合物装载到塑性层压管中，密封并然后于25°C陈化12周。在陈化之后，实施例2的CGI值为20.2,其几乎与陈化之前相同（例如，如表3中所示的23.1。[0123]⑶改良的牙斑生长和矿化模型mPGM测试[0124]改良的牙斑生长和矿化模型mPGM是其中在设计用于促进牙斑矿化的条件下由人唾液生长牙斑的技术。[0125]该技术的目的在于：1定义化合物的牙垢功效;2检测抑制剂反应的动力学；以及3定义牙垢的活性机制。用于该方法的方案如下：[0126]1将一端被600粒度的碳化硅砂纸粗糙化的玻璃棒用作生长牙斑的基体。将玻璃棒浸入人唾液中，并且在前4天使牙斑在生长介质中于37°C生长。[0127]2在玻璃棒端部形成牙斑之后，通过以下方法用洁齿剂浆液处理棒端部:将棒端部浸入浆液中30秒，并然后洗涤2次，每次将其浸入包含DI水的试管中10秒以除去所有洁齿剂残余。每天将具有牙斑的棒端部置入矿化溶液中6小时，并然后在人唾液中储存过夜。重复该过程6天。[0128]3将牙斑风干并用0.9MK0H溶液，然后用1MHC1:1MHAc溶液溶解。[0129]4在317.933nm下采用电感耦合等离子体发射光谱法（ICP-0ES测量溶液中的钙水平。钙标准物在2:10.9MK0H1MHC1:1MHAc基质中以5、10、25、50、100和20^口111的浓度制备。[0130]5结果记录为mg^平均值，以及mg^mg干沉积物重量。最终结果记录为mg^相对阴性对照的减小百分比（或者如果牙斑生长由于过度刮擦而不均匀或下降，mg钙mg干沉积物重量的减小百分比）。[0131]通过mPGM测试实施例2和比较例1、2、5和6,并且结果示于表4中。mPGM值与CGI值基本一致。基于mPGM值，本发明的口腔组合物实施例2提供比比较例1和2显著更好的抗结石功效，以及能与比较例5和6相比的抗结石功效。[0132]表4:刚制备的组合物的mPGM值[0133][0134][0135]除非另外指明，所有百分比、比率和比例均基于总组合物的重量计。除非另外指明，所有温度均以摄氏度（°C为单位。除非另外指明，所有的测量均在25°C下进行。所有组分或组合物含量是指该组分或组合物的活性物质含量，并且不包括市售来源中可能存在的杂质，例如残余溶剂或副产物。[0136]应该理解，在本说明书中给出的每一最大数值限度包括每一更低数值限度，如同此类更低数值限度在本文中被明确地表示。在本说明书中给出的每一最小数值限度将包括每一更高数值限度，如同此类更高数值限度在本文中被明确地表示。在本说明书中给出的每一数值范围将包括落在此类更宽数值范围内的每一更窄数值范围，如同此类更窄数值范围在本文中被明确地表示。[0137]本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为"40mm"的量纲旨在表示"约40mm"。[0138]除非明确地排除或以其它方式限制，否则本文所引用的每个文档，包括该申请要求其优先权或权益的任何交叉引用或相关的专利或申请和任何专利申请或专利，均全文以引用的方式并入本文。任何文献的引用不是对其相对于任何本发明所公开的或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其单独地或以与任何其它参考文献或多个参考文献的组合提出、建议或公开了任何此类发明的认可。此外，如果此文献中术语的任何含义或定义与以引用方式并入本文的文献中相同术语的任何含义或定义相冲突，将以此文献中赋予该术语的含义或定义为准。[0139]虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域的技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可做出多个其它改变和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有这些改变和修改。

权利要求：1.一种口腔组合物，所述口腔组合物包含：a1重量％至6〇重量％的含钙磨料，其中所述含钙磨料选自碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、正磷酸钙、偏磷酸钙、聚磷酸钙、氧磷灰石钙以及它们的组合；b量足以提供至少lOOmM磷酸根离子P〇43-的捕获钙的磷酸盐源；c不超过20重量％的湿润剂;和d至少5重量％的水；其中所述口腔组合物具有8至11的pH。2.根据权利要求1所述的口腔组合物，其中所述含钙磨料选自经精细研磨的天然白垩、经研磨的碳酸钙、沉淀的碳酸钙以及它们的组合。3.根据权利要求1所述的口腔组合物，其中所述捕获钙的磷酸盐源选自焦磷酸盐源、聚磷酸盐源、多磷酸化肌醇源、聚膦酸盐源以及它们的组合。4.根据权利要求3所述的口腔组合物，其中所述捕获钙的磷酸盐源选自焦磷酸二氢二钠、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、植酸盐、肌肉肌醇五（磷酸二氢酯）、肌肉肌醇四（磷酸二氢酯）、肌肉肌醇三磷酸二氢酯）以及它们的组合。5.根据权利要求3所述的口腔组合物，其中所述捕获钙的磷酸盐源选自直链三聚磷酸盐、环状三聚磷酸盐、直链四聚磷酸盐、环状四聚磷酸盐、直链六偏磷酸盐、环状六偏磷酸盐以及它们的组合。6.根据权利要求1所述的口腔组合物，其中所述捕获钙的磷酸盐源以足以提供至少120mM、或优选1401^、200111]\1、300111]\1、或400111]\1至500111]\1、600111]\1、800111]\1或1，000111]\1磷酸根离子P〇43-的量存在。7.根据权利要求1所述的口腔组合物，其中所述湿润剂以不超过15重量％，优选不超过10重量％，或更优选不超过5重量％的量存在。8.根据权利要求1所述的口腔组合物，其中所述湿润剂选自甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇、丙二醇以及它们的组合。9.根据权利要求1所述的口腔组合物，其中所述水以10重量％、20重量％、30重量％、或40重量％至60重量％、65重量％、70重量％或80重量％的量存在。10.根据权利要求1所述的口腔组合物，其中所述口腔组合物具有8.0、8.5、9.0或9.5至10·5、10·7、11·0或11.3的pH。11.根据权利要求1所述的口腔组合物，其中所述含钙磨料以10重量％、15重量％、或20重量％至40重量％、50重量％或55重量％的量存在。12.根据权利要求1所述的口腔组合物，所述口腔组合物还包含选自以下项的氟化物离子源:氟化钠、氟化亚锡、单氟磷酸钠、氟化胺以及它们的组合。13.根据权利要求1所述的口腔组合物，所述口腔组合物还包含选自以下项的增稠剂：黄原胶、纤维素聚合物、角叉菜胶、聚丙烯酸、交联的聚丙烯酸、聚卡波非、藻酸盐、粘土、葡萄糖、果胶、明胶以及它们的组合。14.根据权利要求13所述的口腔组合物，其中所述增稠剂以0.01重量％、0.1重量％、或0.3重量％至3重量％、10重量％或20重量％的量存在。15.根据权利要求1所述的口腔组合物，所述口腔组合物还包含选自以下项的抗微生物活性物质：卤化鲸蜡基吡啶鑰、卤化杜灭芬、亚锡离子源、锌离子源、铜离子源以及它们的组合。16.-种防治牙结石的方法，所述方法包括向受试者的口腔施用根据权利要求1至15中任一项所述的口腔组合物的步骤。17.根据权利要求16所述的方法，所述方法还包括使所述口腔组合物与所述受试者的牙齿接触超过1秒，优选超过5秒，更优选超过10秒或最优选超过30秒的步骤。18.捕获钙的磷酸盐源用于制造抗结石口腔组合物的用途，其中所述抗结石口腔组合物包含含钙磨料并且具有8至11的pH，并且其中所述捕获钙的磷酸盐源以足以提供至少100mM磷酸根离子POA的量存在于所述抗结石口腔组合物中。19.根据权利要求18所述的用途，其中所述捕获钙的磷酸盐源选自焦磷酸二氢二钠、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸盐、四聚磷酸盐、六偏磷酸盐、植酸盐、肌肉肌醇五磷酸二氢酯）、肌肉肌醇四（磷酸二氢酯）、肌肉肌醇三磷酸二氢酯）以及它们的组合。20.根据权利要求18所述的用途，其中所述捕获钙的磷酸盐源以足以提供至少120mM、优选140mM、200mM、300mM或400mM至500mM、600mM、800mM或Ι,ΟΟΟιήΜ磷酸根离子P〇43-的量存在。

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