申请/专利权人：珍尔希斯股份有限公司

申请日：2012-06-07

公开（公告）日：2021-01-12

公开（公告）号：CN108484985B

主分类号：C08L1/28(20060101)

分类号：C08L1/28(20060101);C08K5/092(20060101);C08J3/075(20060101);C08J3/24(20060101)

优先权：["20110607 US 61/494,298","20111003 US 61/542,494"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2021.01.12#授权;2018.09.28#实质审查的生效;2018.09.04#公开

摘要：本发明提供了一种生产聚合物水凝胶的方法，包括以下步骤：1制备水溶性多糖衍生物和聚羧酸的水溶液；2任选搅动该溶液，举例来说，搅拌；3从溶液中分离多糖衍生物聚羧酸复合材料，和4在至少约80℃温度下，加热所述多糖衍生物聚羧酸复合材料，从而多糖与聚羧酸交联。同时，本发明提供了采用本发明方法生产的聚合物水凝胶。

主权项：1.一种生产聚合物水凝胶颗粒的方法，包括步骤：a制备水溶性多糖衍生物的水溶液，其中所述水溶性多糖衍生物的浓度为以相对于水的重量计的4％-8％wtwt，和一定量的聚羧酸，所述聚羧酸以相对于多糖衍生物的重量计的0.15％-0.35％wtwt，提供的所述水溶液不包含分子间隔物；b搅动该溶液；c从溶液中分离多糖衍生物聚羧酸复合材料；d研磨所述复合材料从而形成复合材料颗粒；e在至少80℃温度下加热所述复合材料颗粒，从而聚羧酸与多糖交联并形成聚合物水凝胶；f用水清洗所述聚合物水凝胶；g在升高的温度下干燥所述清洗的聚合物水凝胶；和h对步骤g的产物进行研磨，从而生产所述聚合物水凝胶颗粒。

全文数据：生产水凝胶的方法[0001]本申请是2012年6月7日递交的申请号为201280036565.4,发明名称为“生产水凝胶的方法”的分案申请。[0002]相关申请[0003]本申请要求享有提交于2011年6月7日的美国临时申请No.61494298,和提交于2011年10月3日的美国临时申请No.61542494的优先权。上述申请的全部教导通过引用并入本文。背景技术[0004]聚合物水凝胶是交联的亲水性聚合物，其能够吸收和保持大量的水。某些上述这些材料能够吸收每克干燥聚合物超过1千克水。高分子链之间的交联形成一种网络，保证了聚合物-液体体系的结构完整性，并防止聚合物的完全增溶，同时使水相保留在分子网格内。具有特别大容量的保水量的聚合物水凝胶被称为超吸收性聚合物水凝胶SAPS。高的负荷下吸收量AUL也是超吸收性聚合物凝胶SAP的一个共同特点，具有较低的容量的保水量的聚合物水凝胶一般不显示出高的负荷下吸收量。除了压力外，PH值和其它环境条件可能会影响聚合物水凝胶的保水量，如高吸水性聚合物凝胶SAP。高吸水性聚合物水凝胶的应用包括作为吸水性个人卫生用品领域的吸收芯（Masuda，F.,SuperabsorbentPolymers，Ed.JapanPolymerSociety,KyoritsuShuppann,1987，并作为水和营养物质进入干旱土壤的控制释放装置。[0005]羧基烷基纤维素材料和其它羧基多糖在本领域内是已知的。羧烷基纤维素材料可以通过将纤维素材料用羧烷基化剂处理，如氯代烷酸，通常是一氯醋酸，和碱，如氢氧化钠，任选醇存在下的氢氧化钠。羧烷基纤维素一般是水溶性的。呈现这种水溶性羧烷基纤维素水不溶性的多种方法是已知的。然而，这些方法依赖于一种稳定机构，它不包括任何交联剂的使用;所述过程包括选择温度和热处理时间的适宜的范围，将水溶性纤维素衍生物转换成非水溶性的形式。所得到的稳定性似乎主要由于物理而非化学作用。实际上，在一定的PH值下，一般从约pH=10或更高，该纤维素衍生物再次成为水溶性的。[FIory，J.P.PrinciplesofPolymerChemistry；CornellUniversity:Ithaca，NY,1953]〇[0006]用于不溶解性的羧基烷基纤维素材料的其它方法包括在过量羧烷基化反应物和羧基烷基化反应副产物存在下对羧基烷基纤维素的热处理，从而提供具有预期的液体吸收和保水性能和特征的水不溶性羧甲基纤维素。在这些情况下，使用加速剂和催化剂促进连接到交联度的非均匀分布的稳定化（即，永久交联），导致具有低溶胀能力的不溶性材料AnbergenU.,ff.Opperman,Polymer,31,18541990,Nijenhuis,K.te,AdvancesinPolymerScience,130,1997〇[0007]纤维素基水凝胶可以通过纤维素水溶液的物理或化学稳定化来获得。其他天然和或合成的聚合物与纤维素组合，得到具有特殊性能的复合水凝胶[Chen,H.;Fan，M.NovelthermallysensitivepH-dependentchitosancarboxymethyIcellulosehydrogels.J.Bioact.Compat.Polym.2008,23I,38-48.Chang,C.；Lue,[0008]A.；Zhang,L.Effectsofcross-1inkingmethodsonstructureandpropertiesofcellulosePVAhydrogels.Macromol.Chem.Phys.,2008,20912,1266-1273]A.Sannino,M.Madaghiele,F-ConversanojA-Maffezzoli,P.A.Netti,L.AmbrosioandL.Nicolais’“Cellulosederivative-hyaluronicacidbasedmicroporoushydrogelcross-linkedthroughdivinylsulfoneDVStomodulateequilibriumsorptioncapacityandnetworkstability”，Biomacromolecules，Vol·5，η〇1200492-96。物理热可逆凝胶通常是通过甲基纤维素和或羟丙基甲基纤维素的水溶液进行制备浓度以重量1_1〇%[Sarkar，N.Thermalgelationpropertiesofmethylandhydroxypropylmethylcellulose·J.Appl·Polym·Sci·，1979，24⑷，1073-1087]D凝胶化机制涉及具有甲氧基的大分子间的疏水性缔合作用。在低温下，溶液中的聚合物链是水合的，并简单地彼此缠结在一起。随着温度的升高，大分子逐渐失去水合的水，直到聚合物-聚合物疏水性缔合作用发生，从而形成水凝胶网络。溶胶-凝胶转变温度取决于纤维素醚的取代度以及盐的添加。纤维素衍生物较高程度的取代提供给它们更好的疏水性，从而降低转变温度，在转变温度下疏水性缔合作用发生。通过向聚合物溶液中加入盐可以得到类似的效果，因为盐通过收回其周围存在的水分子降低大分子的水化水平。可适当调整取代度和盐浓度，以获得37°C下特定胶凝，从而可用于生物医学[Tate，M.C.;Shear，D.A.;Hoffman，S.ff.；Stein,D.G.；LaPlaca,M.C.Biocompatibilityofmethylcellulose-basedconstructsdesignedforintracerebralgelationfollowingexperimentaltraumaticbraininjury.Biomaterials,2001,2210,1113-1123.Materials,2009,2,370Chen,C.；Tsai,C.；ChenjW.；Mi,F.；LiangjH.；ChenjS.；Sung,H.Novellivingcellsheetharvestsystemcomposedofthermoreversiblemethylcellulosehydrogels.Biomacromolecules,2006e73,736-743.Stabenfeldt,S.E.；Garcia,A.J.；LaPlacajM.C.Thermoreversiblelaminin-functionalizedhydrogelforneuraltissueengineering.J.Biomed.Mater.Res.，A2006,77⑷，718-725·]D然而，物理交联的水凝胶是可逆的[TeNijenhuis，K.Onthenatureofcross-linksinthermoreversiblegels.Polym.Bull.，2007,58I，27_42]，因此可能在给定条件下流动如机械载荷），并可能会以不可控制的方式降解。由于这些缺陷，并不建议在体内使用基于甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素HPMC的物理水凝胶。[0009]与物理水凝胶相对应的，显示出流动性，稳定的、刚性网络的纤维素可以通过诱导纤维素链间化学的、不可逆的交联形成制备得到。任意化学剂或物理处理例如，高能辐射）可用于形成稳定的纤维素基网络。交联度，其定义为每单位体积聚合物网络的交联位点的数目，除了吸附热力学之外，交联度影响水凝胶的扩散、机械和降解性能，在合成过程中可以将交联度控制在一定的程度内。纤维素主链的特定化学修饰可能在交联之前进行，以便获得具有给定属性的稳定的水凝胶。例如，水溶液的pH值降低，通过缩合反应交联，开发出甲硅烷基化HPMC。[0010]作为进一步的实施例，已经合成酪胺改性的羧甲基纤维素钠NaCMC，用来获得用于细胞递送的酶促胶凝制剂[Ogushi，Y.;Sakai，S.;Kawakami，K.Synthesisofenzymatically-gellablecarboxymethylcelluloseforbiomedicalapplications.J.Biosci.Bioeng·，2007，104I，30-33]D纤维素衍生物水溶液的光交联，可以实现纤维素的适当功能化。然而，使用化学交联剂和或官能化试剂得到了一种制品，这种产品不适合于口服给药，尤其是大剂量且长期使用。发明内容[0011]本发明涉及一种交联水溶性纤维素衍生物的发现，如羧甲基纤维素，具有低浓度的聚羧酸，如柠檬酸3-羧基-3-羟基-1，5-戊二酸）；下文中也指定为“CA”，形成具有显著吸水性能、机械稳定性和其它优势特性的高吸水性聚合物水凝胶的制剂。[0012]此外，本发明涉及由交联的可溶性多糖衍生物，如羧基多糖、羟烷基多糖或其组合，与多羧酸来制备聚合物水凝胶的改进方法，包括超吸水性聚合物水凝胶。本发明还涉及使用这些方法制得的聚合物水凝胶和具有优势特性的聚合物水凝胶。[0013]在一个实施方案中，本发明提供了一种生产聚合物水凝胶的方法，其包括步骤1制备水溶性多糖衍生物和聚羧酸的水溶液，（2任选搅动溶液，举例来说，搅拌；（3从溶液中分离多糖衍生物聚羧酸复合材料，和⑷在至少约80°C温度下，加热该多糖衍生物聚羧酸复合材料，从而多糖与聚羧酸交联。在一个实施方案中，该多糖衍生物聚羧酸复合物在进行步骤⑷之前造粒。在一个实施方案中，该多糖衍生物聚羧酸复合材料在步骤⑷加热至约100°C或更高的温度。[0014]多糖衍生物和聚羧酸的水溶液优选通过将多糖衍生物和聚羧酸加入水中进行搅拌，举例来说，通过搅拌，将所得混合物搅拌足够长时间制备均相溶液。[0015]该多糖衍生物优选存在于步骤（1的溶液中，浓度以相对于水的重量计至少约0.25%wtwt，优选至少约0.4%wtwt或0.5%wtwt。在一个实施方案中，该多糖衍生物的浓度为以相对于水的重量计约〇.25%¥1:\¥1:至约25%¥1:\¥1:，或约0.25%¥1:\¥1:至约30%¥1:wt，优选约0·4%wtwt至约20%wtwt，更优选约0·4%wtwt至约12%wtwt。在某些实施方案中，该多糖衍生物在溶液中的浓度至少约4%wtwt，举例来说，以相对于水的重量计约4%界1：'\¥1：至约30%¥1：\¥1：，约4%¥1：'\¥1：至约20%¥1：\¥1：，约4%¥1：\¥1：至约10%¥1：'\¥1：。在一个实施方案中，该多糖衍生物存在于步骤（1的溶液中，浓度以相对于水的重量计约6%wtWt。在某些实施方案中，所述多糖浓度以相对于水的重量计为约4%wtwt至约8%，约4.5%wtwt至约7·5%wtwt，约5%至约7%wtwt，或约5·5%wtwt至约6·5%wtwt。在其它实施方案中，多糖浓度以相对于水的重量计为〇.255^1:'\¥1:至约6%¥1:\¥1:，约0.4%¥1:\¥1:至约6%wtwt，或约0.5%wtwt至约6%wtwt。在一个实施方案中，所述多糖衍生物的浓度以相对于水的重量计约〇.5%¥1：\¥1：至约1%¥1：\¥1：，1.5%¥1：\¥1：或2%¥1：\¥1：。在一个实施方案中，该溶液包括未溶解的多糖衍生物，也就是说，多糖衍生物的量超过其溶解度，制成悬浮液或浆料。[0016]聚羧酸优选存在于步骤（1的溶液中，浓度以相对于多糖衍生物的重量计约0.01%¥1：\¥1：至约5%¥1：'\¥1：或约0.05%¥1：'\¥1：至约5%¥1：\¥1：。优选地，聚羧酸的浓度以相对于多糖衍生物的重量计约〇.3%¥1:\¥1:或更低，或0.35%¥1:\¥1:或更低。在一个实施方案中，聚羧酸存在于步骤⑴的溶液中，浓度以相对于该多糖衍生物的重量计约0.01%wtwt至约0·35%wtwt、约0·05%wtwt至约0·35%wtwt、约0·I%wtwt至约0·35%wtwt、0·01%wtwt至约0·3%wtwt、约0·05%wtwt至约0·3%wtwt、约0·I%wtwt至约0·3%wtwt、0·15%wtwt至约0·35%wtwt、约0·15%wtwt至约0·3%wtwt、0·2%wtwt至约0·35%界1:\¥1:、约0.25%¥1:'\¥1:至约0.35%¥1:\¥1:、约0.2%¥1:\¥1:至约0.3%¥1:\¥1:、或约0.25%¥1:«^至约O·3%wtwt。[0017]在另一个实施方案中，聚羧酸优选存在于步骤I的溶液中，浓度以相对于多糖衍生物单体单元计约〇.05%至约5%gg。优选地，聚羧酸的浓度以相对于多糖衍生物单体单元计约0.35%gg或0.3%，或更低。在一个实施方案中，聚羧酸存在于步骤（1的溶液中，浓度以相对于多糖衍生物单体单元计约〇.05%至约0.3%、约0.1%至约0.3%、0.2%至约0.3%或约0.25%至约0.3%gg。[0018]在一个实施方案中，该水溶液基本上由该多糖衍生物、聚羧酸和水组成。在一个优选的实施方案中，该溶液基本上由羧甲基纤维素、柠檬酸和水组成。[0019]在另一个实施方案中，该溶液基本上由羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、柠檬酸和水组成。在另一个实施方案中，该溶液基本上由羟乙基纤维素、柠檬酸和水组成。水优选纯化水，例如蒸馏水或去离子水。在本实施方案中，该方法在基本上不存在任何可能影响pH值的任何其他试剂下进行。在该实施方案中，该溶液基本上不含分子间隔物，如该术语被用在WO2009021701，包括糖类、多元醇、糖醇，如山梨醇。[0020]在另一个实施方案中，所述溶液包括一种分子间隔物，优选为多羟基化合物，如糖类、多元醇或糖醇。在一个实施方案中，分子间隔物是山梨醇。优选地，所述间隔物分子的浓度以相对于水的重量计从〇%wtwt至约20%wtwt。在一个实施方案中，分子间隔物的浓度以相对于水的重量计从约〇.l%wtwt至约20%wtwt。在另一个实施方案中，分子间隔物的浓度以相对于水的重量计从约4%¥1：\¥1：至约20%¥1：'\¥1：，或约8%¥1：\¥1：至20%¥1：'\¥1：。在另一个实施方案中，分子间隔物的浓度以相对于水的重量计低于〇.5%wtwt，例如，低于0·4%wtwt、0·3%wtwt、0·2%wtwt或0·I%wtwt。在较低浓度聚羧酸的某些实施方案中，一小部分多糖衍生物在该工艺结束时未交联，可以从水凝胶产物中洗出。在这种情况下，过量的多糖衍生物作为分子间隔物。这可能发生，举例来说，当多糖衍生物是羧甲基纤维素时，聚羧酸是柠檬酸，柠檬酸浓度以相对于羧甲基纤维素重量计约〇.5%wtwt或更低，约0·35%wtwt或更低，或约0·3%wtwt或更低。[0021]交联反应是优选在基本上不存在催化剂的条件下进行。在一个优选的实施方案中，交联反应是在基本上不存在次磷酸钠情况下进行。附图说明[0022]图1说明了纤维素聚合物与柠檬酸的交联作用机制。[0023]图2是一种曲线图，显示出可食用的聚合物水凝胶移动通过胃肠道时的理论上的介质摄取和坍塌。[0024]图3是实施例5中描述的典型压缩试验的σPa与Io-Iμ的散点图。[0025]图4是实施例5中描述的典型压缩试验的-σθ-Ια2-1与lα的的散点图。[0026]图5是一种曲线图，显示了采用两种不同起始CMC浓度制备柠檬酸交联的羧甲基纤维素的交联度随柠檬酸浓度的变化。[0027]图6是一种曲线图，显示了柠檬酸浓度0.3%，两种不同起始CMC浓度制备柠檬酸交联的羧甲基纤维素的交联度。[0028]图7是一种曲线图，显示了柠檬酸浓度0.3%，两种不同起始CMC浓度制备的羧甲基纤维素在比例为1:8的SGF水中的介质摄取率。[0029]图8显示了实施例6中样品C和样品D的HRMASNMR谱。[0030]图9显示了实施例6中样品A和样品B的HRMASNMR谱。[0031]图10显示了进行T2过滤的实施例6中样品C和样品D的HRMSNMR谱。[0032]图11显示了进行T2过滤的实施例6中样品A和样品B的HRMASNMR谱。[0033]图12说明了有效制备聚合物水凝胶的装置示意图。[0034]图13显示了弹性模量、溶胀、粘性模量和期望值与实施例9所述的柠檬酸浓度变化的预测相关性。具体实施方式[0035]本发明提供了聚合物水凝胶，制备聚合物水凝胶的方法，使用聚合物水凝胶的方法，以及制造包括所述聚合物水凝胶的制品。在某些实施方案中，本发明涉及多糖水凝胶的发现，如柠檬酸与羧甲基纤维素化学交联，具有优良特性，可以使用比本领域中教导的更低相对量的聚羧酸制备得到。[0036]在一个实施方案中，生产聚合物水凝胶的方法，包括以下步骤：（1制备水溶性多糖衍生物和聚羧酸的水溶液，（2任选地搅动溶液，（3从溶液中分离多糖衍生物聚羧酸复合材料，以及⑷在至少约80°C下，或至少约100°C下，加热该多糖衍生物聚羧酸复合材料，从而聚羧酸与多糖交联，形成聚合物水凝胶。在一个实施方案中，该多糖衍生物聚羧酸复合材料在进行步骤4之前造粒，任选过筛，得到预期粒度范围的颗粒。在一个实施方案中，步骤⑷的聚合物水凝胶产品进行造粒，举例来说，通过磨削或研磨，并任选过筛。[0037]在一个优选的实施方案中，本发明的方法包括步骤（1制备水溶性多糖衍生物和聚羧酸的水溶液，（2搅拌所述溶液，（3加热该溶液以除去水，得到多糖衍生物聚羧酸复合材料；（3a对多糖衍生物聚羧酸复合材料进行造粒，得到复合材料颗粒；（4在至少约80°：的温度下加热该复合材料颗粒，从而多糖衍生物与聚羧酸交联，形成聚合物水凝胶；（5洗涤聚合物水凝胶；（6干燥聚合物水凝胶，任选地，（7粒化聚合物水凝胶，得到水凝胶颗粒。步骤3a和步骤7中任意步骤中或者两个步骤中制备的水凝胶颗粒进行筛分，得到指定粒度范围内的颗粒。[0038]术语“多糖衍生物聚羧酸复合材料”或“复合材料”，如本文使用的，是指大体上干燥的材料，其包括多糖衍生物和聚羧酸的混合物。在该实施方案中，该复合材料通过对多糖衍生物和聚羧酸的水溶液蒸发干燥制得，复合材料是大体干燥的残余物，除去未结合的水后保留下来的。该组合物可以保留结合水，并且可以是，举例来说，多达以重量计5%wtwt、10%wtwt或20%wtwt的水。[0039]不被理论所束缚，因而认为，如本文所公开的聚合物水凝胶制备，通过多糖衍生物与聚羧酸共价交联进行。图1举例说明了可溶性的纤维素衍生物与柠檬酸的交联，纤维素衍生物如羧甲基纤维素。在该机制中，在中性PH值、高温下以及在非常少量水的存在下，并且在没有催化剂与纤维素的羟基反应形成的酯的情况下，柠檬酸的Cl-羧基通过形成酸酐被活化。C5羧基，然后通过形成酸酐被活化，并与另一个纤维素聚合物链的羟基反应，从而形成共价化学交联。因此，交联前，多糖衍生物聚羧酸溶液除去水必须形成酸酐发生酯化反应。这是在如上所述的步骤3与步骤4中进行。如下面实施例6中所示，未能在交联之前从溶液中除去水，导致水凝胶的物理交联，而不是化学交联。[0040]水溶性多糖衍生物优选是羧烷基多糖，羟烷基多糖或其组合。在某些实施方案中，所述水溶性多糖衍生物是纤维素衍生物，如羟烷基纤维素，举例来说，羟乙基纤维素，或羧基烷基纤维素，包括羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、和类似物，或者其混合物。优选的多糖衍生物是羧甲基纤维素或其盐，如钠盐。在某些实施方案中，该多糖衍生物基本上由羧甲基纤维素组成。在其他实施方案中，该多糖衍生物是羧甲基纤维素与另一种多糖衍生物的组合，如另一个纤维素衍生物，包括羟烷基纤维素。[0041]制备羧甲基纤维素的方法是本领域技术人员已知的。适当地，提供了一种纤维素材料，如木浆绒毛、棉、棉绒、以及类似物。纤维素材料可以是纤维形式或者已粉碎成颗粒形式的纤维。所述纤维素材料分散在惰性溶剂中，如乙醇，羧基烷化剂加入到分散液中。羧基烷化剂通常包括氯代烷酸如一氯乙酸和氢氧化钠。以这种方式进行初始多糖的羧基烷基化是可行的，直接形成羧甲基纤维素水溶液。即羧烷基化工艺可以在水性介质中进行，一旦形成羧基烷基纤维素，它溶解在水中。以这种方式，在形成羧基烷基纤维素和形成羧基烷基纤维素水溶液之间没有回收步骤。[0042]羧甲基纤维素或其盐优选具有的平均取代度为约0.4至约1.2，更优选为约0.3至约1.5。取代度是指存在于纤维素材料的脱水葡萄糖单元上的羧基的平均数。具有平均取代度在约0.3至约1.5范围内的羧甲基纤维素通常是水溶性的。如本文所用，羧烷基纤维素，如羧甲基纤维素，当它在水中溶解形成真溶液时，被认为是“水溶性的”。[0043]市售的羧甲基纤维素具有较宽范围的分子量。优选用于本发明的羧甲基纤维素具有相对高的分子量。通常羧甲基纤维素的分子量以1.0%wtwt水溶液中的粘度来表示。适于在本发明中使用的羧甲基纤维素在1.0%wtwt水溶液中的粘度优选为约50厘泊至10，〇〇〇厘泊，更优选为约500厘泊到约10，000厘泊，最优选约1，000厘泊至约2，800厘泊。在一个优选的实施方案中，羧甲基纤维素具有加权平均分子量SOO'-SOOKd值。[0044]适宜的羧基烷基纤维素可购自许多供应商。市售的羧基烷基纤维素的实施例是羧甲基纤维素，地理区域销售商品名为AQUALON™、Blanose和B0NDWELL™，购自AshlandAqualon公司。聚羧酸优选是含有两个或多个羧基COOH的有机酸并且羧基相连的链或环中具有2至9个碳原子，当确定链或环内碳原子的数目时羧基不包括在内（例如，1，2,3_丙三羧酸将被认为是含有3个羧基的C3聚羧酸，1，2，3，4丁烷四羧酸将被认为是含有4个羧基的C4聚羧酸）。可替换地，杂原子如氧原子或硫原子，可以在聚羧酸中取代为亚甲基。更具体地，优选用作本发明中的交联剂的聚羧酸包括脂肪族和脂环族酸，其是饱和的或者烯属不饱和的，每分子具有至少3个羧基或每分子具有两个羧基和碳-碳双键存在α、β—个或两个羧基。进一步优选地，该聚羧酸是具有羧基的脂肪族或脂环族聚羧酸，这个羧基与第二个羧基之间由2或3个碳原子隔开。不被理论所束缚，但据信，该聚羧酸的羧基可以优选形成5-元或6-元环酐，相邻聚羧酸分子中羧基。其中两个羧基由碳-碳双键分开或者都连接到同一个环上，以这种方式进行交互作用，两个羧基相对于彼此必须是顺式构型的。[0045]适宜的聚羧酸包括柠檬酸也称2-羟基-1，2,3_丙三羧酸）、酒石酸单琥珀酸、氧联二琥珀酸也被称为2,2’_氧双丁二酸）、硫代琥珀酸、琥珀酸、马来酸、柠康酸也被称为甲基马来酸、柠檬酸、衣康酸也称为亚甲基丁二酸、三羧酸也称为1，2,3_丙三羧酸、反乌头酸也被称为反式-1-丙烯-1，2,3-三羧酸、1，2,3,4_丁烷四羧酸、全顺式-1，2,3,4-环戊烷四羧酸、苯六甲酸也被称为苯六羧酸，和氧联二琥珀酸也被称为2,2’_氧双丁二酸）。酒石酸单琥珀酸，酒石酸二琥珀酸，以及其盐的更详细描述，可以在Bushe等人的美国专利No.4,663，W中找到，其通过引用并入本文中。[0046]优选地，聚羧酸是饱和的并且每个分子包含至少三个羧基。优选的聚羧酸是柠檬酸。其它优选的聚羧酸包括1，2,3_丙三羧酸和1，2,3,4_丁四羧酸。柠檬酸是尤其优选的，因为它提供了具有较高水平的润湿性、吸水性和弹性的水凝胶，这种水凝胶是安全的、对人体组织无刺激，并且提供了稳定的交联键。此外，柠檬酸可大批量以相对较低价格购买，从而其用作交联剂是商业上可行的。[0047]以上列表的特异性聚羧酸仅用于示例目的，并且不旨在是包括一切。重要的是，交联剂必须能与两个相邻的纤维素分子的最接近位于纤维素链的至少两个羟基反应。本领域技术人员将认识到，如上所述的脂族和脂环族C2-C9聚羧酸交联剂可以以各种形式反应，以产生交联聚合物水凝胶，如游离酸形式和其盐。尽管游离酸形式是优选的，所有这些形式都意在包括在本发明的范围之内。[0048]在一个实施方案中，该多糖衍生物和聚羧酸均为食品级或药品级材料。举例来说，羧甲基纤维素和柠檬酸都被用作食品添加剂和药物赋形剂，因此，该形式适合于这些用途使用。[0049]术语“羧甲基纤维素”（CMC中，如本文所使用的，指的是以酸形式的羧甲基纤维素羧甲基纤维素醚），作为其盐或作为酸形式和盐的组合。优选的盐形式包括羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钾。在尤其优选的实施方案中，羧甲基纤维素是存在于溶液中的钠盐NaCMC〇[0050]纤维素衍生物和聚羧酸的水溶液可以在任何温度下形成，其中纤维素衍生物是可溶于水的。通常，该温度是在约l〇°C至约100°C的范围内。优选地，该溶液基本上在室温下制备，举例来说，20°C和30°C之间。[0051]溶液的pH值优选在5至8之间，更优选在6和7之间。[0052]从水溶液中分离出的多糖衍生物聚羧酸复合材料适合于化学交联，以形成聚合物水凝胶，具有由于链间缠结而改进的吸收性能。不被理论所束缚，可以认为增溶提供了分子缠结，能产生更密实网络以及多糖衍生物与聚羧酸之间羧基和羟基的优选分配。该多糖衍生物链的更大的缠结一经热处理而产生更均匀的交联，继而得到具有较大的介质摄取能力的超水性和显著改善的机械性能和流变性能的聚合物水凝胶。[0053]该多糖衍生物聚羧酸复合材料可通过避免所得到的聚合物水凝胶的吸水特性大幅恶化的任何方法从溶液中分离出。这种方法的实施例包括蒸发干燥、冷冻干燥、沉淀、离心、喷雾干燥、临界点干燥，和类似方法。[0054]优选的多糖衍生物聚羧酸复合材料在约HTC至约100°C范围内的温度下由蒸发干燥分离，优选从约45°C至约80°C。在某些实施方案中，干燥是在初始温度高于80°C时进行，举例来说，从80°C至KKTC，明显减少溶液体积，然后将温度降低至低于80°C，完成干燥。举例来说，该溶液可以最初在85°C下干燥，然后温度可降低至50°C，完成干燥。自然地，如果溶液放置在压力下可使用较高温度。如果该溶液置于真空下可使用较低的温度。在一个优选的实施方案中，蒸发干燥是在约70°C的温度下进行。[0055]当溶液被加热干燥时，分离该多糖衍生物聚羧酸复合材料的步骤和复合材料交联的步骤可以在一个步骤中组合进行，优选伴随温度变化。举例来说，干燥步骤可以在第一温度下进行，然后一旦干燥完成，温度可以提高到第二温度、较高的温度。或者，所述溶液可最初在较高的温度下干燥，举例来说，从约80°C至约100°C，然后，在干燥完成前，温度可以降至低于80°C，以完成干燥。温度可以被升高至大于80°C以引发交联。在一个实施方案中，干燥是在初始温度约85°C下进行，干燥完成之前，该温度降低至约50°C，然后，一旦干燥完成，温度升高至约120°C。[0056]分离复合材料的其它方法包括沉淀，其中沉淀剂非溶剂），如甲醇、乙醇或丙酮被加入到水溶液中，以从溶液中沉淀出来复合材料。然后，该复合材料可通过过滤回收。如果沉淀是用来回收复合材料，该复合材料可任选用水洗涤以除去沉淀剂。这取决于回收复合材料的形式，它可能是必要的或期望的在交联步骤前改变其形式。举例来说，如果采用蒸发干燥，复合材料可以以薄膜或片材的形式被回收。然后，交联步骤前，该薄膜或片材可以造粒、破碎、研磨或粉碎成复合颗粒、薄片或微粒。在一个实施方案中，该复合颗粒基本上是球形的。[0057]如果通过喷雾干燥进行蒸发干燥被采用，交联步骤前，复合材料可以以颗粒、薄片或微粒的形式被回收。[0058]在一个实施方案中，该复合颗粒基本上是球形的。在另一个实施方案中，所述颗粒形式基本上不规则。[0059]复合材料颗粒优选具有最大横截面直径或最大尺寸在约5微米至约2,000微米的范围内，优选在约100微米至约1，〇〇〇微米范围内，优选的平均颗粒截面直径应约300微米至约800微米。[0060]不被理论所束缚，但据信，交联步骤前，制粒复合材料步骤提供了交联点的均匀分布以及交联反应开始前增强水分蒸发，产生具有高保守模量G’）和均一化学稳定性的材料。由于这一事实，细微粒化颗粒的温度梯度比在本体结构中更均匀，从而获得均匀的交联动力学和效率。这也消除了最终产品中更硬和更弱区域形成的问题，分别与更高或更低的交联度有关。这种效果可能导致对应于不同刚度表面的水凝胶本体中残余应力形成的另一问题，除了已经提到的高保守模量G’减少之外，进而导致介质摄取过程中该材料分层。[0061]分离的多糖衍生物聚羧酸复合材料在高温下进行热处理使多糖衍生物交联。温度和时间的任意组合实现预期的交联度，但没有多糖衍生物的不良损害，适合于在本发明中使用。优选地，所述复合材料保持在80°C或更高的温度下，举例来说，100°C或更高。在某些实施方案中，温度范围从约100°C至约250°C内，优选从约120°C至约200°C，和更优选从约120°C至约170°C。在一个尤其优选的实施方案中，复合材料保持在约120°C。实现预期交联度，采用更高温度、较短时间是必要的。通常，热处理过程会延长一段时间，从约1分钟至约600分钟范围内，优选约1分钟至约240分钟，更优选约5分钟至约120分钟。[0062]热处理过程使多糖衍生物链通过聚羧酸交联，成为水不溶性的。热处理过程优选产生具有吸收含水溶液能力，尤其具有吸收胃液能力的聚合物水凝胶，胃液具有高盐度和低pH值。[0063]产生具有水性介质的预期吸收度的聚合物水凝胶的时间和温度的任意组合，可在本发明中使用。聚合物水凝胶的吸收水性介质的能力是由其吸水率或介质摄取率表示。术语“自由膨润倍率”是指其中1克干燥的聚合物水凝胶可以于37°C温度下在60分钟内无负载下吸收指定的水性介质的量，以克为单位。优选地，含有约11%模拟胃液的水溶液中（SGF与水的比例为1:8，本发明的聚合物水凝胶具有至少约50克的吸液量，更优选至少约70克，并且最优选至少约100克。用于确定自由膨润倍率的方法列于下面的实施例中。[0064]介质摄取率MUR是在一个特定的温度下聚合物水凝胶吸收水分或指定水溶液的能力的另一度量方法。MUR是通过平衡状态下溶胀测量（，举例来说，使用Sartorius微观尺度灵敏度lT5g中得到，采用下面的公式MUR=WSWd进行计算，其中，Ws为浸泡在蒸馏水中或在指定介质中之后直至达到平衡状态24小时，除非另有规定，所述聚合物水凝胶的重量。除非另有规定，MUR在室温下，或约25°C下测定。Wd是浸渍前聚合物水凝胶的重量，该聚合物水凝胶已预先干燥以除去任何残余的水分。[0065]在一个优选的实施方案中，该方法用于制备本发明的聚合物水凝胶，其包括下列步骤a提供一种水溶液，基本上由以下组成：（a—种纤维素衍生物，如羧甲基纤维素或其盐，或羟乙基纤维素或其组合，聚羧酸，如柠檬酸，和水；（b搅拌该水溶液；（C从所述溶液中蒸发游离水，以产生干燥的聚合物羧酸复合材料〆d研磨该干燥的复合材料，以形成复合材料颗粒；以及e加热该复合材料颗粒到至少约80°C的温度，或至少约100°C，从而交联纤维素衍生物，形成聚合物水凝胶。[0066]在某些实施方案中，研磨步骤e的产物，产生颗粒，颗粒被任选地过筛。这是特别理想的情况下，其中步骤e使步骤⑹所产生的颗粒团聚。该颗粒可以过筛，以得到包括预期粒度范围内的颗粒样品。颗粒的尺寸可以是，举例来说，影响适合口服剂型胶囊的水凝胶的量。粒径也影响流变性质，如弹性模量，和水凝胶的溶胀动力学。在一个实施方案中，所述水凝胶基本由粒度范围为1微米至2000微米，优选10微米至2000微米，更优选为100微米至1000微米的颗粒组成。当水凝胶为大于指定粒度范围的微粒质量的50%时，水凝胶的样品由指定粒度范围的颗粒组成。优选地，所述水凝胶为至少60%、70%、80%、90%或95%的指定粒度范围内的颗粒质量。[0067]纤维素衍生物在水溶液中的浓度以水的重量计优选4%wtwt或更高，优选从约4%wtwt至约8%wtwt，5%wtwt至约7%wtwt，5·5%wtwt至约6.5%wtwt，或约6%wtwt来制备溶液。优选地，聚羧酸存在于溶液中的浓度以纤维素衍生物的重量计约0.5%wtwt或更少、更优选约0.35%wtwt或更少、或约0.3%wtwt或更低重量）。优选地，纤维素衍生物是羧甲基纤维素，浓度以水的重量计约5%wtwt至约7%¥1:\¥1:，更优选约5.5%¥1:«^至约6.5%wtwt，最优选约6%wtwt，聚羧酸是梓檬酸，其浓度以羧甲基纤维素重量计约0·15%wtwt至约0·35%wtwt，优选约0·2%wtwt至约0·35%wtwt，0·15%wtwt至约0·3%wtwt，或约0·3%wtwt。[0068]该水溶液的pH值优选保持在约5至约9、约6至8、从约6.5至约7.5，或约5.5至约7。[0069]在本发明方法的一个实施方案中，所述水溶液干燥以形成干燥复合材料如薄片，其研磨以形成复合材料颗粒。优选地，所述复合材料颗粒具有最大直径在10微米和1000微米之间，更优选地介于100微米和1000微米之间，平均尺寸300微米和600微米。复合材料颗粒任选过筛，提供预期粒度范围内的颗粒。该复合材料颗粒在升温下交联，优选80°C或更高，或者IOOtC或更高。在优选的实施方案中，所产生的颗粒基本上均匀地交联。据信，颗粒形状内交联生成优先紧密交联的颗粒外边界，改善颗粒的弹性并且仍保持微颗粒核心良好的吸水性能。[0070]颗粒交联需要的时间取决于交联温度和聚羧酸的浓度。举例来说，在180°C温度下，柠檬酸浓度〇.3%wtwt柠檬酸与羧甲基纤维素的重量百分比），大约需要2〜10分钟，或者在120°C温度下，羧甲基纤维素交联，大约需要2〜5小时。在80°C温度下，柠檬酸浓度2.5%wtwt，时间为4小时，或者柠檬酸浓度1%wtwt，时间为20小时。[0071]该方法的步骤⑹-e可以单一操作。步骤a的溶液可以，举例来说，进行喷雾干燥。也就是说，可将溶液喷入腔室内，以形成液滴，液滴进行干燥，通过热空气流进行交联。在本实施方案中，复合材料形成之前，溶液进行破碎。[0072]在一个实施方案中，通过大幅干燥水溶液，复合材料从水溶液中分离出，举例来说，通过加热，如上所述。[0073]在优选的实施方案中，分离该复合材料之前，所述水溶液放置在托盘上，如不锈钢盘、聚丙烯盘或特氟隆盘。这增加了溶液的表面积，促进水分蒸发。在一个实施方案中，溶液保持在升高的温度下，直到它开始形成固体或半固体，举例来说，形成凝胶。然后，凝胶任选倒在托盘内，继续加热至大体干燥。加热优选可在适宜的烘箱或真空烘箱中进行。[0074]该复合材料是颗粒状，例如通过压碎、研磨或粉碎，以形成复合材料颗粒和颗粒保持在升高的温度下，从而进行交联，并产生聚合物水凝胶颗粒。优选地，所述交联步骤e在约80°C或更高温度下进行，或者约100°C或更高温度下进行，更优选的温度从约100°C至约160°C，并且还更优选为约115°C至约125°C，或约120°C。[0075]在优选的实施方案中，大体干燥的复合材料研磨成适当尺寸的颗粒。研磨颗粒被放置在托盘上，如一个不锈钢托盘，或放置在一个旋转的烘箱内。这增大了表面积，促进优先表面交联反应。在一个实施方案中，所述颗粒根据步骤e保持在升高的温度下，直至交联完成。加热优选在适宜的烘箱或真空烘箱内进行。[0076]研磨颗粒是任选的尺寸大小，例如通过筛分，交联步骤之前或之后，以获得预期的粒度范围内的颗粒。[0077]本发明的方法可以进一步包括提纯聚合物水凝胶的步骤，例如，通过在极性溶剂中洗涤聚合物水凝胶，例如水，极性有机溶剂，举例来说，醇，如甲醇或乙醇，或其组合。聚合物水凝胶浸泡在极性溶剂中溶胀并释放杂质，例如副产物或未反应的柠檬酸。优选水作为极性溶剂，蒸馏水和或去离子水是更优选的。在该步骤中使用的水的体积优选至少到达凝胶最大介质摄取度的体积，或至少约2倍至20倍以上的溶胀凝胶本身的初始体积。聚合物水凝胶洗涤步骤可以重复超过一次，任选改变所使用的极性溶剂。举例来说，所述聚合物水凝胶可以用甲醇或乙醇洗涤，然后用蒸馏水洗涤，这两个步骤任选重复一次或多次。[0078]聚合物水凝胶可以进一步干燥以除去大部分或大体上所有的水。[0079]在一个实施方案中，通过将充分溶胀的聚合物水凝胶浸渍在纤维素非溶剂中进行干燥步骤，被称为相转化法。“纤维素非溶剂”，如本文中使用的该术语，是不溶解纤维素衍生物，并且不溶胀聚合物水凝胶的液体化合物，但优选与水混溶。适宜的纤维素非溶剂包括，举例来说，丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯。由相转化法干燥该聚合物水凝胶提供了一种微孔结构，该结构改善了通过毛细管作用聚合物水凝胶的吸收特性。此外，如果孔隙是相互连接的或开放的，即微细孔彼此连通，所述凝胶的吸附解吸动力学也将被提高。当完全或部分溶胀凝胶浸入到非溶剂中，凝胶经受了相转化并伴随水排出，直至凝胶沉淀物以玻璃质固体的形式沉淀，为白色着色颗粒。在非溶剂中多种冲洗可能是必要的，以便在较短的时间周期内获得干燥的凝胶。举例来说，当溶胀的聚合物水凝胶浸泡在非溶剂丙酮中，水丙酮混合物形成，聚合物水凝胶干燥时增加了水含量;在一定的丙酮水浓度下，举例来说，在丙酮中约55%，水能够不再从聚合物水凝胶中退出，因而新的丙酮已被添加到聚合物水凝胶中进行干燥处理。在干燥过程中增加丙酮水的比例增加了干燥速率。孔尺寸受到干燥过程的速率和聚合物凝胶颗粒的初始大小的影响:较大的颗粒和更快的过程往往会增加孔尺寸;在微尺度范围内的孔隙尺寸是优选的，因为在这个尺寸范围内的孔表现出强烈的毛细管作用，从而导致较高的吸附和保水能力。[0080]在其它实施方案中，所述聚合物水凝胶不采用相转化法干燥。在这些实施方案中，所述聚合物水凝胶采用另一个方法干燥，如空气干燥、真空干燥、冷冻干燥，或通过升高温度干燥，举例来说，在烘箱或真空烘箱中干燥。这些干燥方法可以单独使用或组合使用。在某些实施方案中，这些方法与上述非溶剂干燥步骤组合使用。举例来说，聚合物水凝胶可以在非溶剂中进行干燥，然后进行空气干燥，冷冻干燥，烘箱干燥，或其组合干燥，以消除非溶剂的任何残留痕迹。烘箱干燥，可以进行在一定温度下干燥，举例来说，约30-45Γ，直至水或残留非溶剂完全除去。洗涤和干燥后的聚合物水凝胶可以被使用，或可以被研磨，以生成预期尺寸的聚合物水凝胶颗粒。[0081]在优选的实施方案中，纤维素衍生物是羧甲基纤维素，更优选羧甲基纤维素钠盐。在另一个实施方案中，所述纤维素衍生物为羟乙基纤维素。[0082]在另一个实施方案中，纤维素衍生物是羧甲基纤维素和羟乙基纤维素的组合。羧甲基纤维素与羟乙基纤维素的重量比可从约1:10至约10:1。优选羧甲基纤维素与羟乙基纤维素的重量比为约1或更低，更优选从约1:5至约1:2,更优选约1:3。[0083]本发明方法的一个尤其优选的实施方案包括以下步骤:第1步，羧甲基纤维素钠盐和朽1檬酸溶于纯净水中，生成主要含有以水的重量计约5%wtwt至约7%wtwt，优选约6%wtwt的羧甲基纤维素的溶液，柠檬酸的量以羧甲基纤维素的重量计约0.15wt%至约0·35%wtwt或约0·15%wtwt至约0·30%wtwt;步骤2,保持溶液的温度在约40°C至约70°：或40°：至约80°C，优选约70°C，蒸发水并形成大体上干燥的羧甲基纤维素柠檬酸复合材料;步骤3，研磨复合材料，以形成复合材料颗粒;步骤4，保持复合材料颗粒在一定温度下，从约80°C至约150°C或约100°C至约150°C，优选约120°C，保持一个足够长的时间以达到预期交联度，形成聚合物水凝胶。该方法可任选地进一步包括步骤5,用纯净水洗涤聚合物水凝胶;步骤6，在升高的温度下干燥提纯的聚合物水凝胶。[0084]本发明还提供了使用本发明的方法制备的聚合物水凝胶。该聚合物水凝胶包括交联的羧甲基纤维素、羟乙基纤维素或羧甲基纤维素和羟乙基纤维素的组合。在一个优选的实施方案中，所述聚合物水凝胶基本上由柠檬酸交联的羧甲基纤维素组成。[0085]在另一个实施方案中，本发明提供了聚合物水凝胶，包括超吸水性聚合物水凝胶，可使用本发明的方法来制备。本发明包括制品、药物组合物、食品、食物和医疗设备、农业和园艺产品、包括该聚合物水凝胶的个人卫生产品。本发明还包括使用本发明的聚合物水凝胶来制备食品和治疗肥胖症的方法。[0086]在某些实施方案中，由文中所述方法制得的聚合物水凝胶形成具有比采用其它方法制得的羧甲基纤维素干凝胶密度更大的干凝胶，同时保留显著吸水性能。[0087]本发明的方法生产聚合物水凝胶，结合物理和化学交联，并具有良好的机械性能，在干燥和溶胀形式下长期稳定，具有良好的容量保持率和生物相容性。[Demitrietal.，JournalofAppliedPolymerScience,Vol.110,2453-24602008]本发明的聚合物水凝胶表现出游离状态下良好介质吸收性能，高的体积密度，有成本效益的生产。此外，聚合物水凝胶具有在体液中快速的介质吸收动力学。[0088]在优选的实施方案中，本发明的聚合物水凝胶在蒸馏水中具有至少约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100的介质摄取率。例如，在某些实施方案中，本发明的聚合物水凝胶在蒸馏水中具有约20至约1000，约20至约750，约20至约500，约20至约250，约20至约100的介质摄取率。在某些实施方案中，本发明的聚合物水凝胶在蒸馏水中的介质摄取率为约20、30、40、50、60、70、80、90或100至约120、150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或更大，或通过这些下限值中任何一项和这些上限值中任一项限定的任意范围内。[0089]在某些实施方案中，本发明的聚合物水凝胶可以吸收一种或多种体液，如血液、血浆、尿液、肠液或胃液，以其干燥的重量计至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、或100倍。聚合物水凝胶吸收体液的能力，可以使用常规手段测量，包括测试来自一个或多个对象的体液样本，或测试模拟体液，如模拟尿液或胃液。在某些优选实施方案中，所述聚合物水凝胶可以吸收显著量液体，该液体是由模拟胃液SGF与8倍体积的水混合制备得到。模拟胃液可以使用本领域已知的技术USPTestSolutions方法制备。在一些实施方案中，本发明的聚合物水凝胶在比例为1:8的模拟胃液水中具有10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、或150的介质摄取率。在一些实施方案中，本发明的聚合物水凝胶在比例为1:8的模拟胃液水中具有10至300、20至250、30至200、50至180或50至150的介质摄取率。在优选的实施方案中，水凝胶在体积比为1:8的模拟胃液水中具有50或更大的介质摄取率。[0090]本发明的聚合物水凝胶包括具有不同水化程度的交联聚合物。举例来说，聚合物水凝胶可以以水合状态下范围从基本干燥或无水状态，如干凝胶或以水或含水液体重量计从约0%wtwt至约5%wtwt，或直到约10%wtwt的聚合物水凝胶的状态，到包括大量的水或含水液体的状态，包括直到聚合物水凝胶吸收最高量的水或含水液体的状态。[0091]在一个实施方案中，本发明的聚合物水凝胶优选是玻璃状，基本上干燥或干凝胶形式时无定形的或玻璃状材料。在一个实施方案中，本发明的聚合物水凝胶具有堆积密度大于约0.5gCm3。在优选的实施方案中，如按照美国药典〈616描述的方法确定，堆积密度为约0.55至约0.8gmL，通过引用并入本文中。在一个优选实施方案中，堆积密度大约为0.6gcm3或更大，举例来说，从约0.63gcm3至约0.8gcm3。[0092]本发明的一种优选的水凝胶由与柠檬酸交联的羧甲基纤维素组成。优选地，水凝胶具有以重量计含水量小于约10%wtwt，堆积密度至少约0.6gmL，弹性模量至少约350Pa，或者体积比例为1:8的模拟胃液水中介质摄取率至少约50。更优选地，所述聚合物水凝胶具有上述各性能。在一个尤其优选的实施方案中，聚合物水凝胶由颗粒组成，颗粒基本上在100微米至1000微米的粒度范围内。在一个实施方案中，以重量计至少约95%的水凝胶由100微米至1000微米粒度范围内的颗粒组成。[0093]交联聚合物的交联度d.c.被定义为连接聚合物链变为永久结构的连接点的数量密度。根据这个定义，交联度由下式给出：[0094]公式I[0095]其中u2为化学交联的总数，并且V为聚合物的总体积。[0096]弹性有效链元素的浓度，px=%V对应于所有化学交联聚合物片断的浓度VV:[0097]公式2[0098]其中为该聚合物的比容为交联之间的平均分子量，并且WV为每个网络单位体积的弹性有效链的摩尔数。[0099]交联度可以通过对溶胀水凝胶的单轴压缩测量方法进行评价。事实上，一旦固定电荷相互作用并且一定量的被吸收的水的释放相关的自由能变化，当施加单轴压缩载荷时，溶胀水凝胶显示其变形行为，变形行为取决于变形链的弹性响应。通过简单假设，一旦溶胀的水凝胶压缩没有发生体积变化，基于高斯统计和仿射变形得到的假设，弗洛里推导出溶胀的交联聚合物压缩应力与压缩变形之间的关系：[0100]公式3[0101]其中O=FAo是单轴压缩应力（其中F是牵引力并且Ao是溶胀样品横截面的初始面积），其中，Ct=LL1的L，被压缩的溶胀样品的实际厚度，U，溶胀样品的初始厚度，R，普适气体常数，T，绝对温度，φ2,8，压缩下溶胀状态中的聚合物的体积分数，可被假定为等于未变形的溶胀凝胶的值，ueV〇,每立方厘米的干聚合物网络的弹性有效链的摩尔数，G为溶胀网络的剪切模量。实施例5描述了使用相同浓度的羧甲基纤维素和不同量的柠檬酸制备的柠檬酸交联的羧甲基纤维素样品的交联度。在某些实施方案中，其中使用较低浓度的柠檬酸，举例来说，以相对于羧甲基纤维素重量计小于约0.5%或0.4%的柠檬酸，一小部分的羧甲基纤维素不参与交联网络的形成，并且可以通过水凝胶产物洗涤被除去。[0102]本发明的水凝胶优选具有交联的且单健柠檬酸与羧甲基纤维素的比例为0.05%wtwt至1%wtwt，更优选比例为1%wtwt至0·4%wtwt。仍更优选地，所述交联的且单健朽1檬酸与羧甲基纤维素的比例为〇.225%¥1:\¥1:至0.375%¥1:\¥1:。[0103]本发明的水凝胶优选具有的交联度约2.5x10_5molcm3至约5x10_5molcm3,更优选约4x10_5molcm3至约5x10_5molcm3。[0104]本发明的聚合物水凝胶可以在治疗肥胖症的方法中使用，减少食物或卡路里摄取量，或实现或保持饱腹感。本发明的水凝胶也可以用于改善血糖控制，治疗或预防糖尿病或辅助体重控制。该方法包括给受试者的胃施用本发明的有效量的聚合物水凝胶的步骤，优选通过口服给药，举例来说，通过使受试者，如哺乳动物，包括人类，咽下聚合物水凝胶，任选与一定体积的水一起吞下。一经接触水或含水胃内容物，所述聚合物水凝胶溶胀并占据胃的容积，减小胃对食品的容量和或食物吸收率。当与食物组合摄取时，所述聚合物水凝胶增加食物团块的体积而不增加食物的卡路里含量。进食之前，受试者可以将聚合物水凝胶与食物组合摄取，举例来说，聚合物水凝胶与食物的混合物。[0105]聚合物水凝胶可以单独摄取，与液体或干食品的混合物，或作为食品或可食用基质的成分，在干燥的、部分溶胀或充分溶胀状态下，但优选以水合状态下摄取，显著低于它的流体容量，更优选地，聚合物水凝胶以基本上无水的状态下摄取，也就是以重量计约10%或更少的水。聚合物水凝胶可以配制成胶囊、香囊或片剂或悬浮液口服给药。当以基本上无水的形式给药时，聚合物水凝胶在胃中占的体积会显著大于受试者摄入的聚合物水凝胶的体积。本发明的聚合物水凝胶也可以占用体积，和或通过从胃移动到小肠施加压力于小肠壁，并吸收介质。优选地，所述聚合物水凝胶充分收缩从身体排泄之前，会在小肠内保持溶胀一段时间，抑制受试者摄入食物的量。足以抑制受试者摄取食物的时间通常将是受试者吃饭和被摄入的食物通过小肠所需要的时间;这种收缩可以发生，举例来说，通过交联损耗降解产生收缩，从而释放流体并减小体积足够从身体内排泄出。图2列出了描述该水凝胶当它通过胃肠道时的理论行为的示意图。[0106]本发明的聚合物水凝胶优选显示pH依赖性介质摄取，观察到高pH值比低pH值具有更大的介质摄取量。因此，这种聚合物在胃内不会显著膨胀，除非食物和或水的存在提高胃内容物的PH值并将进入小肠。当与食物一起摄入时，所述聚合物水凝胶最初优选在胃中溶胀，胃中排空食物时收缩，PH值下降，然后从胃转移到小肠。在小肠的高pH值环境中，聚合物水凝胶将再次溶胀，占用小肠内的体积和或向小肠壁施加压力。[0107]聚合物水凝胶可任选地与pH改性剂组合施用，改变聚合物水凝胶的微环境pH值的试剂，从而改变其吸收液体的能力。举例来说，对于包括阴离子聚合物的聚合物水凝胶，增加微环境PH值的试剂可以提高聚合物水凝胶的溶胀性。与本发明的聚合物水凝胶一起使用的适宜的PH调节剂包括缓冲剂、H2阻断剂、质子栗抑制剂、抗酸剂、蛋白质、营养奶昔、以及其组合。适宜的缓冲剂和抗酸剂包括碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化钙、氢氧化铝、碳酸铝、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠和其组合。适宜的H2阻断剂，包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和其组合。适宜的质子栗抑制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、以及其组合。[0108]本发明的聚合物水凝胶，可以以片剂或胶囊或适于口服给药的其它制剂的形式施用于受试者。片剂或胶囊可进一步包括一种或多种附加剂，如PH调节剂，和或制药学上可用的载体或赋形剂。聚合物水凝胶也可作为食品或饮料的组分施用，如在W02010059725中描述的，其全部内容通过引用并入本文中。[0109]在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包括本发明的聚合物水凝胶。所述药物组合物可包括作为活性剂的聚合物水凝胶，任选地与制药学上可用的赋形剂或载体组合。举例来说，该药物组合物可以适用于口服给药来治疗肥胖，增强饱腹感，改善血糖控制，治疗或预防糖尿病或辅助体重控制。在另一个实施方案中，所述药物组合物包括与另一活性剂组合的聚合物水凝胶。聚合物水凝胶可以作为一种基质，举例来说，用于活性剂的持续释放。[0110]本发明的范围包括本发明方法制得的作为吸收材料的聚合物水凝胶的使用，当接触水和或水溶液时能够吸收水和或水溶液和或能够摄取介质。本发明的聚合物水凝胶可以用作以下领域的吸收材料，其中作为非限制性实施例被提供:膳食补充剂举例来说，作为膳食补充剂的填充剂保留在胃内一段有限时间能够赋予持久的饱腹感，或作为水和低分子量化合物补充剂，如矿物盐或维生素，以干燥或溶胀的形式被加入在饮品中）；在农产品中，举例来说，用于水和或营养物和或植物化学物的控制释放装置中，尤其是用于干旱、荒芜地区种植，在所有情况下，不可能进行频繁地灌溉;这样的产品，以一个干燥形式与围绕植物根部区域的土壤混合，灌溉过程中吸收水分，并且能够保持水分，在某些情况下连同对培育有用的营养素和植物化学物一起，慢慢地释放水分;在个人卫生和家庭吸收制品中，例如，举例来说，作为尿布、卫生巾等的吸收芯;在玩具和设备中，举例来说，一经与水或水溶液接触能够显著改变其大小的产品；在生物医学领域中，举例来说，在生物医药和或医疗设备中，例如用于处理高渗出性伤口的吸收性敷料，如溃疡和或烧伤，适于眼科使用的缓慢释放液体的适宜的缓释聚合物膜;体内液体管理领域中，例如，用于控制生物体液体的量，举例来说，能够促进消除体液的产品，例如，举例来说，在水肿的情况下，CHF充血性心脏衰竭）、透析以及家庭清洁产品。[0111]上述产品，含有本发明的吸水性材料聚合物水凝胶，也落入本发明的范围之内。[0112]本发明还包括本发明的聚合物水凝胶在药物中的使用。这种使用包括用于治疗肥胖症或任何医学病症或疾病的药物制备中使用的聚合物水凝胶，其中热量限制具有治疗性、姑息性或预防性益处。[0113]实施例_4]实施例1制备柠檬酸交联的羧甲基纤维素[0115]材料[0116]NaCMCEV,目录号72537-7H3SXF[0117]柠檬酸Sigma,目录号43309268[0118]纯净水ChimicaD’AgostinoBari-Italy[0119]越[0120]10千克纯净水加入到10升霍巴特搅拌机内，以30rpm转速搅拌。1.8克柠檬酸加入到水中并溶解。然后，600克NaCMC加入到该溶液中，将所得混合物在室温下以60rpm转速搅拌90分钟，然后以30rpm转速搅拌15小时。将所得溶液加入到IOml不锈钢盘每盘1.030千克溶液）。托盘放置在SalvisThermocenterTC240烘箱中，在45°C下放置24小时。从烘箱中取出托盘，将内容物倒出，托盘被放回烘箱中，保持在45°C下30小时。干燥后，材料通过配备Imm筛子的切割研磨机Retsch切割研磨机进行粉碎。粒化材料随后分散在托盘上，并在120°C下在SalvisThermocenterTC240烘箱中交联4小时。由此得到的交联聚合物水凝胶用纯净水洗涤24小时，以除去未反应的试剂通过改变洗涤液4次）。洗涤阶段使交联聚合物的介质吸收通过增加网络松弛从而增加进一步的干燥步骤之后得到的最终材料的介质吸收量。洗涤后，材料被放置在托盘内，并放入烘箱内在45°C下干燥。干燥材料然后粉碎并筛分，粒径为0.Imm至Imm。[0121]介质摄取率MUR[0122]在这个实施例中，使用Sartorius微量天平灵敏度HT5，对所有样品进行了体积比为1:8的模拟胃液SGF和水的混合物平衡介质摄取测量。通过称量在体积比为1:8的模拟胃液水中浸泡之前和之后的样品过筛400微米和600微米之间），测量介质摄取率。[0123]结果表明，随着时间的增加并在30分钟后达到其最大值，样品介质摄取率增加。对于每个测试样品的介质摄取率列于下表1。[0124]表1[0126]过途[0127]数据显示吸收能力与长达30分钟的时间的关系。在1小时和2小时的样本之间没有注意到相关差异。这是高吸水性水凝胶表现出典型的行为，是由于Donnan效应。聚合物骨架上典型的聚电解质凝胶）的固定电荷的存在，导致水中的聚合物显著迅速膨胀。这种现象是由于凝胶和外部溶液之间建立的Donnan平衡，其离子强度强烈地影响溶胀度。在这种情况下，聚合物水凝胶可以被看作是一个半透膜，它允许水进入以稀释连接到聚合物骨架中的固定电荷。由于电荷是固定的，它们不能在相反的方向移动，更多的水是必要的，以达到平衡，从而使聚合物水凝胶溶胀。[0128]这里和实施例8中所呈现的数据支持这一想法，洗涤的显著作用是从水凝胶中除去未反应的聚合物。未反应的聚合物可以作为交联过程的一种分子间隔物，起到增加交联点之间的距离的作用。它也被认为洗涤延伸交联聚合物网络，增加聚合物的流动性和吸收动力学。[0129]实施例2洗涤方法对柠檬酸交联的羧甲基纤维素性质的影响的研究[0130]除了洗涤过程之外，该样品按照实施例1所述方法制备。在此制备中，样品分成4份，其中每一份用蒸馏水洗涤1、2、3或4次。第3次洗涤进行3小时，最后一次洗涤进行14小时。该方法的产率按下面公式计算：[0131][0132]其中Whydrogel是该过程之后得到的干材料的重量，Wcmc是起始混合物中的羧甲基纤维素的重量。每个洗涤样品的介质摄取率在体积比为1:8的模拟胃液水中进行测定，结果列于表2中。[0133]表2[0135]过造[0136]^表明，随着洗涤次数增加，介质摄取率增加。这是由于减少了交联度。水凝胶网络包括物理缠结和化学交联。不受理论的限制，据信通过洗涤由于链间静电斥力减小以及由于水凝胶体积增加这些链流动性增大，物理缠结减少。增强吸水能力的直接结果是该方法的产率降低。据信由于洗涤过程中未反应的羧甲基纤维素的溶解，降低了产品的最终重量。产率减少也可能涉及由材料所需的额外洗涤步骤的操作带来的损失。[0137]实施例3交联时间对柠檬酸交联的羧甲基纤维素性质的影响[0138]越[0139]10千克纯净水加入到10升霍巴特搅拌机内，以30rpm转速搅拌。1.8克柠檬酸加入到水中并溶解。然后，600克NaCMC加入到该溶液中，将所得混合物在室温下以60rpm转速搅拌90分钟，然后以30rpm转速搅拌15小时。将所得溶液加入到IOml不锈钢盘每盘1.030千克溶液）。托盘放置在SalvisThermocenterTC240烘箱中，在45°C下放置24小时。从烘箱中取出托盘，将内容物倒出，托盘被放回烘箱中，保持在45°C下30小时。干燥后，部分材料通过配备Imm筛子的切割研磨机Retsch切割研磨机进行粉碎，为控制目的，一个样品以片状存储样品C。然后剩余的材料进行筛分，并根据表3分为两部分。[0140]表3[0142]样品A、B和C各分为三部分。样品A、B和C的这些部分，然后涂渍于托盘上，并在120°C下在SalvisThermocenterTC240烘箱内交联2、3或4个小时。所得到的交联聚合物水凝胶用蒸馏水洗涤24小时，以除去未反应的试剂通过改变洗涤液4次）。洗涤后，该材料放置在托盘内，放入烘箱中，在45°C下，直到完全干燥。然后，干燥材料研磨，尺寸在100微米和1000微米之间的颗粒过筛。[0143]讨论[0144]这些样品在体积比为1:8的模拟胃液水中的介质摄取率，示于表4。[0145]表4[0147]显而易见的是，介质摄取能力随交联时间增加而减小。然而，主粒径不是影响介质摄取的最主要参数。[0148]实施例4交联粒度对柠檬酸交联的羧甲基纤维素性质的影响[0149][0150]10千克纯净水加入到10升霍巴特搅拌机内，以30rpm转速搅拌。1.8克柠檬酸加入到水中并溶解。然后，600克NaCMC加入到该溶液中，将所得混合物在室温下以60rpm转速搅拌90分钟，然后以30rpm转速搅拌15小时。将所得溶液加入到IOml不锈钢盘每盘1.030千克溶液）。托盘放置在SalvisThermocenterTC240烘箱中，在45°C下放置24小时。从烘箱中取出托盘，将内容物倒出，托盘被放回烘箱中，保持在45°C下30小时。部分材料通过配备Imm筛子的切割研磨机Retsch切割研磨机进行粉碎，为控制目的，一个样品以片状存储（样品D。然后，研磨材料进行筛分，根据表5分为三部分。[0151]表5[0153]然后，样品A-D涂渍于托盘上，并在120°C下SalvisThermocenterTC240烘箱内交联4小时。所得到的交联聚合物水凝胶用蒸馏水洗涤24小时，以除去未反应的试剂通过改变洗涤液4次）。洗涤后，该材料铺在托盘内放入烘箱中，在45°C下，直到干燥。然后，干燥材料研磨，尺寸在100微米和1000微米之间的颗粒过筛。[0154]讨论[0155]样品A-D在体积比为1:8的模拟胃液水中的介质摄取率，示于表6。[0156]表6[0158]样品A、B和C在介质摄取中的差异可以忽略不计（约15%，这可以归因于实验误差）。样品D，交联薄片，表现出介质摄取能力增加。[0159]结论：[0160]就证明了介质摄取率与交联密度效率直接相关，样品进行了交联，由于颗粒的均匀性，颗粒表现出更大的交联效率。该薄片顶侧交联，而其背面几乎不交联，造成更大的介质摄取率超过35%。[0161]实施例5测定柠檬酸交联的羧甲基纤维素的交联度[0162]方法:[0163]通过旋转流变仪ARES流变科学公司），配备平行板工具，溶胀水凝胶的圆盘通过单轴压缩载荷进行测试。该圆盘是由干的交联片材浸泡在蒸馏水中24小时来制备。溶胀片材是通过PE冲切成直径25mm圆形盘。圆盘放置在流变仪的平行板上进行压缩试验，压缩率为O.OOlmms。假设压缩试验过程中试样体积没有变化，基于高斯统计和仿射变形得到的假设，弗洛里推导出溶胀的交联聚合物压缩应力与压缩变形之间的关系公式3:[0164]虽然这种方法是过于简单，由于定容实际上，通过压缩，一些水被挤出溶胀样品）的假设，可以用来理解凝胶变形α=1-1〇1〇，1和1分别是压缩前与压缩后起始样品的高度），小变形情况下单轴压缩下的行为，可用于评价比率ueVo和Px见公式3。[0165]使用现象表达描述单轴延伸溶胀交联网络的行为考虑大变形高斯统计的偏差。这种表达源自溶胀橡胶的Mooney-Rivlin应变能函数，说明由于肿胀变形和由于压缩变形。假定不可压缩性，单轴应力未变形溶胀样品的截面积与伸长比的表达式，a，可以导出：[0167]其中〇具有与公式（3—样的定义，K1值和K2值与样品的溶胀率成比例。根据公式⑷，基于实验数据，σθ-ΐΑ^Γ1与lα的曲线应该是线性的。图3给出了来自典型实验中的〇Pa与Io-Iμ的曲线。图4给出典型实验中^α-Ια2-1与lα的曲线。[0168]实验数据的线性拟合的斜率给出了公式3中的G值。该值可以评估溶胀水凝胶网络的交联度。使用不同的CMC浓度和不同量的柠檬酸完成测量，结果列于图5。对每个浓度下的五个样品进行了评价，图5的曲线是排除测量得到的较高值和较低值后的平均值。结果表明，利用双脱水双酯化机制，交联度随柠檬酸浓度的增加而增加，这与柠檬酸在聚合物网络中起到一种化学交联剂作用的假设一致。[0169]交联度随起始溶液中聚合物CMC浓度的变化进行评价，如图6所示，在固定的柠檬酸浓度下相对于CMC的0.3%wtwt。[0170]可以观察到，在固定的交联剂浓度下，交联度随聚合物浓度的增加而增加，并且这种相关度不是线性的。这是因为稳定化反应发生在收缩状态下，如上所述。因此，聚合物的浓度增加，相邻的两个聚合物分子之间的平均距离较低，分子之间产生共价键，一旦聚合物网络溶胀被潜在地定位在更高的距离处，从而防止该材料溶胀至胀限，提高交联的有效性程度，即后续交联点之间的平均距离降低。因此，非线性关系解释为聚合物分子之间的平均距离的变化与反应物料的固体部分的体积变化有关。[0171]根据以上所述，预计该水凝胶的介质摄取量依赖于起始溶液中聚合物CMC的浓度。这由图7中的图表确定，其中在交联剂柠檬酸的固定浓度下聚合物的0.3%，所述水凝胶的介质摄取率报告为随起始溶液中聚合物浓度变化。图7中的数据来自压缩测量使用的同一样品。这些圆盘形样品放置于去离子水中24小时，然后在45°C下干燥48小时。使用称重前和干燥后的重量计算介质摄取率。[0172]表7对比了以相对于羧甲基纤维素的重量计0.3%wtwt的柠檬酸浓度制备的本实施例的材料与实施例10中制备的材料的性质。[0173]表7[0174][0〃5]据观察，除了起始溶液中非常低浓度的0.25%CMC，该聚合物网络的充分化学稳定是未预期的，介质摄取率随CMC的量而减少。这种减少是由于交联度值更高导致弹性组分增加。这表明合成过程中使用的CMC浓度随交联剂浓度变化的合理相关性，其目的为了找出能够提供在最接近该材料水、水溶液、胃肠液，等等实际使用条件下聚合物高吸水性性能的反应物的浓度范围。[0176]实施例6对比不同方法制备的水凝胶的结构特性[0177]在这个实施例中，使用本发明方法制备的水凝胶的性能与W00187365实施例IX中阐述的方法制备的水凝胶的性能进行比较，样品202和203。[0178]样品A和B的制备[0179]材料:羧甲基纤维素钠-Aqualon7H0F，医药级[0180]柠檬酸-CarloErba，美国药典级[0181]样品A和B是按照W00187365实施例IX所描述的样品202和样品203来制备的。对于这两个样品，在水中制备，通过混合直至完全溶解，样品A为2%wtwt以水的重量计）的羧甲基纤维素钠和〇.6%wtwt的柠檬酸（以CMC的重量计）的溶液，样品B为1.0%wtwt的柠檬酸似CMC的重量计）。将溶液倒入聚丙烯托盘内，并保持在95°C下16小时。然后，将干燥的片材用QuadroModelU5CoMi11研磨，将所得的粉末过筛。收集粒径在100微米〜1000微米之间的部分。[0182]样品C的制备[0183]材料:羧甲基纤维素钠-Aqualon7H3SXF，医药级[0184]柠檬酸-CarloErba，美国药典级[0185]制备6%wtwt以水的重量计）的羧甲基纤维素钠和0.3%wtwt的柠檬酸似CMC的重量计的水溶液，混合12小时。然后将溶液倒入聚丙烯托盘内，并保持在45°C下12小时。使用磨粉机研磨残余物，得到一种细粉末，颗粒尺寸在100微米〜1000微米之间。粉末在120°C下保持5小时，然后用去离子水洗涤3次，水与粉末按体积比80:1混合恒定搅拌。然后，将粉末在45°C下干燥48小时。将干燥的材料用QuadroModelU5C〇Mill研磨，粉末进行筛分，收集粒径在100微米〜1000微米之间的部分。[0186]样品D的制备[0187]材料:羧甲基纤维素钠-Aqualon7H3SXF，医药级[0188]柠檬酸-CarloErba，美国药典级[0189]山梨糖醇ADEASrl公司-食品级）[0190]制备2%wtwt以水的重量计）的羧甲基纤维素钠、4%wtwt的山梨糖醇似水的重量计和l%wtwt柠檬酸（以CMC的重量计）的水溶液，搅拌12小时。然后将溶液倒入聚丙烯托盘内，并保持在45°C下48小时。将残余物保持在80°C下进行12小时，研磨，然后用去离子水洗涤3次，水与粉末以体积比例80:1混合恒定搅拌。然后将粉末在45°C下干燥48小时。将该材料注入装有丙酮的玻璃烧杯中，每2小时进行3次干燥步骤:每次干燥步骤，材料与丙酮的比例分别为I1、I1、I10。此后，使用Quadr〇ModeIU5CoMi11将干燥材料再次研磨。将粉末进行筛分，收集粒径在100微米〜1000微米之间的部分。[0191]水凝胶的表征[0192]核磁共振分析[0193]约0.02克各水凝胶样品在室温下转移到装有2mLD2O的小玻璃瓶中。溶胀的水凝胶在转移到NMR转子videultra之前静置至少24小时。[0194]HR-MASNMR[0195]半固体样品水凝胶体系的1HNMR谱记录于BrukerAvance光谱仪，采用500MHz质子频率，装有双1H13CHRMAS高分辨率魔角旋转）探头（LippenS，G.etal.，M.Curr.Org.Chem.1999，3，147。这种方法的基本原理可以概括如下。样品在所谓的魔角54.7°，相对于NMR磁体杂散场的z方向）下快速旋转，平均偶极-偶极相互作用和易感性扭曲，造成光谱分辨率的显著改善（Viel，S.;ZiarelIi，F.;Caldarelli，S.，Proc·Natl.Acad·Sci·U·S·A.2003，100，9696。如上所述制备的水凝胶转移到含有约50微升体积的4毫米氧化锆转子内。采用4kHz旋转速度，以消除偶极影响，获得所有1H谱。[0196]使用经典的Carr-Purcell-Meiboom-Gill自旋回波脉冲序列，Ims回波时间，实现T2过滤。[0197]基于脉冲梯度场自旋回波PGSE方法，扩散排序谱DOSY实验检测水自扩散系数。能够产生z方向上高达53G.cnT1的磁场脉冲梯度的脉冲梯度单元被使用。[0198]HRMS-NMR:脉冲采集与水预饱和[0199]水凝胶样品C和D的谱图示于图8中。样品A和B的相应谱图示于图9中。通过残余水4.76ppm的高信号的预饱和得到谱图。谱图表示了聚合物凝胶的指纹。标有*的峰值一些天后消失了。因此，它们可能是由于随时间变化一些亚稳状态演变成达到平衡。显著特征表征这些样本。在样品A和B的谱图中，柠檬酸钠的AB四重峰，在图谱中表明“SC”。这意味着这些水凝胶具有大量的游离柠檬酸钠。为了双重校验归属，也给出了参考标准水凝胶制剂琼脂糖-卡波姆和重水中的纯柠檬酸钠的谱图（分别为图上部的第一条和第二条谱线）。有重要的一点要强调的是样品C和D中不存在游离柠檬酸盐的信号videultra。[0200]HRMAS-NMR:T2过滤[0201]在交联的、可溶胀的聚合物的一般情况下，采集T2过滤后的NMR信号可以提取以下方面所产生的磁化强度：[0202]a.多分散聚合物的低分子量的级分；[0203]b.具有较高流动性的聚合物的主链的部分；[0204]c.主链运动速度更快的任何悬吊链或基团；和[0205]d.吸收、吸附、包埋或封装在聚合物基体中的任何小分子。[0206]对于样品A、B和C，T2过滤后的谱图信号可能由于因素b和d。[0207]图10显示了T2过滤收集的样品C和D的谱图的叠加。作为总体性评论，样品C显示了一些峰，可能是由于亚稳状态。样品静置48小时后标有*的峰消失了。样品D的谱图显示出谱区中葡萄糖主链的尖锐峰，这表明类似链动力学。样品C的解释不太清楚，可能是上述原因。T2过滤HRMAS核磁共振谱¾证实样品C和D不包含游离柠檬酸根。图10的顶部迹线显示出参照凝胶中的柠檬酸钠的信号椭圆框）。如果存在，箭头表示信号在这些样品谱图中的位置。[0208]样品A和B的结果示于图10中。通常情况下，该信号比样品C和D中观察到的信号丰度低，表明较慢的链动力学。样品C和D中所观察到的是不同的，样品A和B都含有可检测量的游离柠檬酸根。相应的核磁共振信号在图11中的椭圆形框架内。[0209]POSYHRMAS-NMR[0210]水凝胶中的水分子的自扩散系数D也进行了测定。在某些情况下，水分子可以与聚合物基体强烈相互作用，从而根据传输行为而产生不同类型的水:本体水和结合水。如果两种类型的水在核磁共振时间-尺度上快速交换，观察到的D是Dbound和Dbulk的人口加权平均值，而如果结合水和本体水在核磁共振时间-尺度上慢速交换，两种不同的核磁共振信号被观察，Dbound与Dbulk系数可以被测量（Mele，A.;Castiglione，F.etalJ·Incl.Phenom.Macrocyc.Chem·,2011，69,403-409〇[0211]在本研究中，测定各样品的实验D落在范围2.3XIOVs1—2.6X10_Vs1内。鉴于与测量相关联的不确定性，可以得出结论:该水凝胶内的水的自扩散系数与文献中报道的在同一温度下的本体水一致，（Holz，M.;Heil，S.R.;Sacco，A.Phys·Chem.Chem.Phys·，2000，2，4740-4742。因此，说明这些体系中没有特异性的水聚合物相互作用。[0212]结论[0213]HRMAS-匪R方法适于由柠檬酸交联的CMC聚合物水凝胶制成的的水凝胶的指纹鉴定。样品C未显示可检测痕量的游离柠檬酸柠檬酸根，样品A和B清楚明确地显示出柠檬酸根的NMR信号。这证实了这些样品的交联反应阶段样品A和B中水存在抑制了双脱水双酯化反应，其与交联阶段之前没有干燥和磨削步骤有关。[0214]样品C显示出相比于样品A和B更快的链动力学，这是没有任何洗涤并在这些样品的合成中进一步干燥步骤的结果。这与样品C所观察到的水的更快吸收有关[0215]聚合物基体内部的水分子显示出接近游离状态的输运性质，本体水，从而表明这些水凝胶中存在水分子与聚合物的无特异性相互作用。[0216]数据表明，相比于样品C的化学稳定、低交联和高移动性网络结构，样品A和B在稳定的、紧凑的网络中是物理交联的。如下所示，相比于样品A和B，这导致样品C的较高的溶胀能力和快速溶胀动力学。[0217]溶胀动力学[0218]如上所述，一经重水处理，每个样品提供了均匀、透明、高粘性水凝胶。相比于样品A，样品B和样品C吸收水分能力下降0.02克样品吸收1毫升水）。[0219]在样品制备中，相比于样品A和B，对样品C的不同溶胀行为进行了观察。加入水后样品C几乎立即得到了一种致密的、粘性水凝胶，而样品A和B需要更长的时间才能达到一种单相、均匀的凝胶状态。[0220]平衡溶胀[0221]对浸泡在不同介质（去离子水、0.9%NaCl、体积比为1:8的SGF水）中30分钟的粉末形式100微米-1000微米粒度分布的样品进行了介质摄取测量。SGF是一种模拟胃液。通过混合7毫升浓度37%的盐酸、2gNaCl和993毫升水得到1升SGF。氯化钠溶解后，加入3.2克胃蛋白酶。每个样品的3等分试样的结果列于表8-10中。[0222]表8[0224]表9[0226]表1〇[0228]相比于样品A和B，样品C在所有三种介质中的介质摄取率显著更大。这是由于前面章节讨论的分子结构的差异，尤其是高分子网络稳定性机制和高分子基团流动性增加中的差异。这些性质又与这些样品的不同合成过程相关联，尤其是样品C的合成中包括干燥、研磨、洗涤和第二道干燥工序。[0229]机械性能[0230]每个样品的3等分试样浸泡在体积比为1:8的模拟胃液水中30分钟后，对储能模量G’）、损耗模量G”）和样品的粘度进行评价。配备有平行板直径25mm的流变仪用于分析。频率范围固定在lrads至50rads之间，而张力固定在0.5%其中参数在应变扫描试验中呈现线性特性:IHz固定频率和可变张力）。在频率10rads登记G’-G”-粘度值。样品A、B和C的结果分别列于表11-13。[0231]表11[0233]表12[0235]表13[0237]保守模量G’）和耗散模量G”）的数值较大与样品A和样品B的低溶胀能力是一致的。由于交联之后缺乏清洗步骤，相比于样品C，预期这些样品具有二级化学键的更紧凑、高度缠结和强稳定性结构。这导致对样品A和B溶胀能力的更大化学约束。与这些样品的不同结构相关联的低化学流动性还导致其更大的机械性能。[0238]结论[0239]样品A和B和样品C之间合成工艺的差异导致不同的水凝胶特性。主要差异是由于样品A和B缺少干燥、磨削、洗涤和干燥步骤。不被理论所束缚，认为导致双脱水双酯化反应的抑制，需要从反应混合物中去除水，因为水本身是该反应的产物。这也被认为，相比于样品C，导致了样品A和B的不同稳定机制、不同分子结构和溶胀动力学、溶胀能力和机械性能。[0240]实施例7水凝胶大规模制备[0241]使用图12示出的示意性装置实施几千克规模生产水凝胶颗粒的工艺。6%wtwt的羧甲基纤维素钠（以水的重量计）、〇.3%wtwt的柠檬酸（以羧甲基纤维素钠的重量计和水在低剪切混合容器内常温常压下混合混合器，1，直至形成均相溶液。将溶液转移到托盘内，保持溶液深度约30mm。托盘被放置在一个大气压强制空气烘箱盘式干燥器，2，并在85°C下干燥16至24小时，然后将温度降至50°C，直至烘干完成。总的干燥时间约为60小时。所得到的残余物是片材形式，它用粗研磨机⑶和细研磨机4研磨并筛分筛子，5，得到包括100微米至1600微米尺寸的颗粒样品。颗粒被放置在交联反应器⑹内，并保持在120°C和大气压下3—10小时。将所得水凝胶转移至清洗罐⑺内，并在常温和常压下用聚合物重量的150倍和300倍的一定量的水洗涤。游离水从水凝胶中通过过滤除去过滤器，8。所述水凝胶放置在托盘上，其厚度约40毫米。托盘放置在大气压强制空气烘箱盘式干燥器，9内，并在85°C下干燥24-30小时，然后将温度降至50°C，直至烘干。总的干燥时间约为60小时。干燥后的材料用细研磨机10研磨成颗粒并机械筛分筛子，11，得到100微米至1000微米之间的颗粒组分。[0242]使用该方法，以大于4千克的羧甲基纤维素钠开始，产率是70%以上的粉末，粒度范围100微米至1000微米之间。粉末状水凝胶产物符合产品规格，如表14详细说明的。[0243]表14最终产品规格[0245]实施例8洗涤程序对柠檬酸交联的羧甲基纤维素性质的影响的研究[0246]按照实施例7中所述的方法制备水凝胶样品。[0247]100克干燥水凝胶与5000克去离子水搅拌90分钟。此湿法料浆通过大网眼不锈钢过滤器500微米〜900微米孔径）。2.31千克水凝胶被收集。将滤液保存，供日后分析。120分钟内湿凝胶中再加入5000克去离子水。依旧过滤该物质，2.28千克凝胶被收集。将滤液保存，供日后分析。[0248]2次洗涤的滤液倾到进玻璃干燥盘中，并放置在强制空气烘箱中105°C下干燥过夜。[0249]结果：[0250]第一次洗涤：[0251]•皮重:764.3克[0252]•样品重量:778.4克[0253]•差值:14.1克[0254]第二次洗涤：[0255]•皮重:764.3克[0256]•样品重量:764.4克[0257]•差值O.lg[0258]观察：[0259]这可能是一些凝胶颗粒通过过滤器滑落下，因为在干燥时，观察到第一滤液样品中的少量颗粒。第二滤液的干燥残余物中没有观察到凝胶颗粒。[0260]结论：[0261]1约15%的CMC没有发生反应，并从凝胶中洗出。[0262]2在该实验中，99.5%的未反应的CMC在90分钟的洗涤后被冲洗掉。[0263]实施例9柠檬酸浓度对水凝胶性能的影响[0264]羧甲基纤维素钠与具有不同浓度的柠檬酸的水溶液混合。将混合物在烘箱内45°C下干燥，然后研磨，形成100微米〜1000微米之间的颗粒。这些颗粒在120°C下交联4小时。测定这些凝胶颗粒的弹性储能）模量G’）、损耗模量G“）、粘度η以及在体积比为1:8的SGF水中（30分钟后记录的介质摄取量。[0265]该结果列于表15中，其中提出了以水的重量计NaCMC的浓度、以NaCMC的重量计柠檬酸浓度。MUR是体积比为8:1的水模拟胃液中的介质摄取率。[0266]表15[0267][0268].采用实验设计软件JMP，美国SAS软件研究所对上述数据进行了分析。其结果示于图13,表明增加柠檬酸浓度导致弹性和粘性模量增加，但以溶胀能力为代价。考虑到弹性模量、粘性模量和溶胀能力、或比例为1:8的SGF水中的介质摄取率的目标范围，以羧甲基纤维素的重量计0.3%wtwt的柠檬酸浓度表现为最大值，具有从约0.15%至约0.35%的相对小的变化值。[0269]结论：[0270]结果表明NaCMC的浓度和柠檬酸的浓度之间相关性较强。当对使用类似咀嚼食品未洗涤颗粒l〇〇〇Pa-5000Pa，洗涤颗粒350Pa_1000Pa进行人类治疗效果弹性模量优化时，6%NaCMC、柠檬酸浓度在0.15%至0.3%之间介质摄取量最大。[0271]实施例10[0272]为了验证实施例9的结果，采用6%他01：、0.3%04重复该研究。如实施例9中所述方法制备水凝胶，然后用去离子水洗涤3次，然后再干燥处理。结果列于表16中，证实了体积比为1:8的SGF水中超过70的较好的介质摄取值，弹性模量大于lOOOPa。表17介绍这种材料在比例为1:8的SGF水中的溶胀动力学的研究结果。该结果证明了这种水凝胶在该介质中快速溶胀。[0273]表16[0275]表17[0277]实施例11[0278]按照W02009021701—般性描述，制备柠檬酸交联的羧甲基纤维素的水凝胶。2%wtwt的羧甲基纤维素钠（以水的重量计）、l%wtwt的柠檬酸（以羧甲基纤维素的重量计），或者没有山梨糖醇或者4%wtwt山梨糖醇（以羧甲基纤维素的重量计的水溶液进行搅拌，将溶液倒入盘中，在30°C下干燥24小时，然后在80°C保持24小时。按照W02009021701中描述的方法，所得到的水凝胶进行洗涤，用丙酮干燥。[0279]用4%山梨糖醇制备的水凝胶的性质列于表18中。无法确定无山梨糖醇制备水凝胶的性能，因为该水凝胶在洗涤步骤中溶解在水中。[0280]表18[0281][0282]这些结果表明，在低浓度的羧甲基纤维素下，举例来说，2%wtwt以水的重量计），生产稳定的水凝胶需要一种物理间隔物如山梨糖醇，以及较高浓度的柠檬酸和或更高的交联温度。据认为，山梨糖醇作为羧甲基纤维素的增塑剂，增加链的移动性，从而减少了交联所需的能量。[0283]实施例12[0284]按照实施例9所述的方法制备水凝胶，羧甲基纤维素的浓度为以水的重量计柠檬酸浓度为以羧甲基纤维素的重量计0.1%wtwt。交联时间为4小时或6小时。水凝胶产品都没有洗过。水凝胶对在比例为1:8的SGF水中的介质摄取量、G’、G“和η进行表征。结果列于表19和表20中。[0285]表19[0287]表20[0289]结果表明，低浓度的柠檬酸，需要较长的交联时间。相比于较低浓度的CMC和较长交联时间制备的水凝胶，增加CMC浓度导致了稳定的水凝胶。

权利要求：1.一种生产聚合物水凝胶的方法，包括步骤：（a制备水溶性多糖衍生物和一定量的聚羧酸的水溶液，聚羧酸以相对于多糖衍生物的重量计低于约〇.5%wtwt;b搅动该溶液；c从溶液中分离多糖衍生物聚羧酸复合材料，以及d在至少约80°C温度下加热该多糖衍生物聚羧酸复合材料，从而聚羧酸与多糖交联。2.根据权利要求1所述的方法，其中该多糖聚羧酸复合材料在进行步骤d之前造粒。3.根据权利要求1所述的方法，其中该多糖衍生物存在于步骤a的溶液中，浓度为以相对于水的重量计约4%¥1:\¥1:，或大于8%¥1:\¥1:。4.根据权利要求1所述的方法，其中聚羧酸存在于步骤a的溶液中，浓度以相对于多糖衍生物的重量计约〇.3%wtwt，或更低。5.根据权利要求1所述的方法，其中聚羧酸存在于步骤a的溶液中，浓度为以相对于多糖衍生物的重量计约0.05%wtwt至约0.3%wtwt。6.根据权利要求3所述的方法，其中多糖衍生物存在于步骤a的溶液中，浓度为以相对于水的重量计约4%wtwt至约8%wtwt。7.根据权利要求6所述的方法，其中多糖衍生物存在于步骤a的溶液中，浓度为以相对于水的重量计约5%wtwt至约7%wtwt。8.根据权利要求7所述的方法，其中多糖衍生物存在于步骤a的溶液中，浓度为以相对于水的重量计约6%wtwt。9.根据权利要求1至8中的任意一项所述的方法，其中聚羧酸存在于步骤a的溶液中，浓度为以相对于多糖衍生物的重量计约〇.15%wtwt至约0.3%wtwt。10.根据权利要求1至9中的任意一项所述的方法，其中多糖衍生物是羧甲基纤维素。11.根据权利要求10所述的方法，其中聚羧酸是柠檬酸。12.根据权利要求11所述的方法，其中羧甲基纤维素存在于步骤a的溶液中，浓度为以相对于水的重量计约6%wtwt，柠檬酸存在于步骤a的溶液中，浓度为以相对于羧甲基纤维素的重量计约〇·15%wtwt至约0·3%wtwt。13.根据权利要求12所述的方法，其中柠檬酸存在于步骤a的溶液中，浓度为以相对于羧甲基纤维素的重量计约〇.3%wtwt。14.根据权利要求1所述的方法，其中多糖衍生物是羟乙基纤维素和羧甲基纤维素的组合。15.根据权利要求13所述的方法，其中聚羧酸是柠檬酸。16.根据权利要求1所述的方法，进一步包括多糖衍生物聚羧酸复合材料在进行步骤01之前造粒形成复合材料颗粒的步骤。17.—种生产聚合物水凝胶的方法，包括以下步骤：（a制备羧甲基纤维素的水溶液，其中羧甲基纤维素的浓度以相对于水的重量计至少约4%wtwt，柠檬酸用量以多糖衍生物的重量计小于〇.5%wtwt;⑹搅动该溶液；（c干燥该溶液，形成羧甲基纤维素柠檬酸复合材料；（d研磨该复合材料，以形成复合材料颗粒；（e在至少约80°C的温度下，或至少约100°C的温度下，加热该复合材料颗粒，从而纤维素衍生物与柠檬酸交联，形成聚合物水凝胶。18.根据权利要求16所述的方法，其中步骤a中的羧甲基纤维素的浓度以相对于水的重量计约4%wtwt至约8%wtwt，步骤a中的柠檬酸的浓度以羧甲基纤维素的重量计约0·15%wtwt至约0·3%wtwt。19.根据权利要求17所述的方法，其中步骤a中的羧甲基纤维素的浓度以相对于水的重量计约6%wtwt，步骤a中的柠檬酸浓度以羧甲基纤维素的重量计约0.3%wtwt。20.根据权利要求16所述的方法，进一步包括用水洗涤聚合物水凝胶。21.—种根据权利要求1至15中的任意一项所述的方法生产的聚合物水凝胶。22.—种根据权利要求16至19中的任意一项所述的方法生产的聚合物水凝胶。23.—种基本上由柠檬酸交联的羧甲基纤维素组成的聚合物水凝胶，其具有下列中一个或多个：a至少堆积密度0.5gcm3;⑹37°C温度下体积比为1:8的模拟胃液水中的介质摄取率至少约为50;c至少约350Pa的弹性模量。24.根据权利要求17所述的聚合物水凝胶，以水的重量计至少约10%wtwt。25.根据权利要求23所述的聚合物水凝胶，其中以重量计95%的水凝胶由粒度范围在100微米至1000微米的颗粒组成。26.—种基本上由柠檬酸交联的羧甲基纤维素组成的聚合物水凝胶，其特征在于下列中的至少一个：a健合梓檬酸与羧甲基纤维素的比例为0.05%wtwt至1%wtwt;和⑹交联度约2·5X10_5molcm3至约5X10_5molcm3〇27.根据权利要求24所述的聚合物水凝胶，具有健合的柠檬酸与羧甲基纤维素的比例0·I%wtwt至0·4%wtwt〇28.根据权利要求25所述的聚合物水凝胶，具有健合的柠檬酸与羧甲基纤维素的比例0.225%«^\¥1:至0.375%¥1:\¥1:。29.根据权利要求24所述的聚合物水凝胶，具有交联度约4X10_5molcm3至约5X10_5molcm3〇

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